Autoimmunitet och immunomodulation

Autoimmunitet och
immunomodulation
Inger Gjertsson
Avdelning för reumatologi och
inflammationsforskning
Vad är autoimmunitet?
Förlust av tolerans mot sig själv
Organspecifika sjukdomar
Systemiska sjukdomar
Principiella patogenetiska mekanismer
• Antikroppar riktade mot
specifika vävnadsproteiner
Opsonisering och fagocytos av celler
Komplement och Fc receptor medierat
rekrytering och aktivering av celler (mo,
neutro)
Förändrad cellfunktion, t ex stimulering av
hormon-receptor
• Immunkomplex
• Cellmedierad
CD4 T celler
CD8 T celler
Komplement och Fc receptor medierat
rekrytering och aktivering av celler (mo,
neutro)
Makrofag-aktivering, cytokinmedierad
inflammation
Direkt cell-lys, cytokinmedierad inflammation
Antikroppar riktade mot specifika vävnadsproteiner
C3
C3bR
FcR
•
Opsonisering och fagocytos av celler, t ex
Autoimmun hemolytisk anemi, autoimmun trombocytopen purpura,
Rh-inkompatibilitet
Antigenen kan också vara bundna till en organyta som t ex vid pemfigus vulgaris
(antigenet är ett protein i junctions mellan epidermala celler - epidermalt cadhering)
C5a, C3a
Komplement
aktivering
FcR
Autoantikroppar som ger upphov till onormalt fysiologiskt svar
1. Stimulerande antikroppar
Graves sjukdom, thyreotoxikos
Lab:
TSH
T3, T4
Symptom:
Ökad ämnesomsättning
Hjärtklappning
Viktnedgång
Nervositet
Feber
Diarré
Tremor
Svettningar
Autoantikroppar som ger upphov till onormalt fysiologiskt svar
2. Blockerande antikroppar
Diagnos: AChR antikroppar
Tensilon test
Symptom: Muskelsvaghet
Immunkomplex medierade sjukdomar
Ex. SLE
Deponering i olika
vävnader, ex
blodkärl, lungor,
njurar
Rekrytering av
PMN, frisättning
av syreradikaler, etc
ImmunKomplex
deposition
i njuren
Vävnadsskada
Cellsönderfall
Nya antigen exponeras
Patogenetiska mekanismer vid SLE
DNA
DNA
BCR
B cell
BCR
Defekta apoptosmekanismer
DNAse defekter
Defekter i komplementsystemet
DNA
BCR
GC-rika delar av DNA
binder till TLR 9 och
cellen aktiveras
T cells medierade sjukdomar
Delayed-type hypersensitivity reaction
Reumatoid artrit
Diabetes mellitus
Ex: Insulinberoende diabetes mellitus, T cells sjukdom
HLADQ1 57=Asp
Resistens
Asp bildar saltbrygga
till Arg
57=Val, Ser, Ala
Saltbrygga formeras inte
Molekylen blir instabil
Känslighet för diabetes
Diabetes mellitus
Dagliga insulinsprutor
Noggrann mathållning
Begränsar tillvaron,
Risk för hypo/hyperglykemier
Senkomplikationer:
Retinopati
Nefropati
Polyneuropati
Ökad sjuklighet i hjärt-kärlsjukdomar
Autoimmunitet är förlust av tolerans Vad är det som händer?
Priset vi får betala för att ha ett flexibelt immunsystem som kan
skydda oss mot en mångfald av patogener är risken för
autoimmuna sjukdomar!
Men, de flesta autoimmuna sjukdomar debuterar först i vuxen
ålder.
Kroppens kontrollsystem - toleransmekanismer:
1. Thymus
2. Perifert
3. Benmärg
Central tolerans - thymus
Thymocytes from
bone marrow
Stromal cell
APC presenting
peripheral Ag
Thymus
CD4 8
CD4
Negative selection
Positive selection
CD8
peptide
conc
Death by neglect
Export to periphery
Pos
neglect selection
Neg
selection
Antigenpresentation i thymus är en
förutsättning för tolerans
Aire - autoimmune regulator (transkriptions faktor)
• presentation av perifera antigen i thymus
• avsaknad ger upphov till en svår autoimmun sjukdom
APECED (autoimmune polyendocrinopathycandidiasis-ectodermal dystrophy
CD4+CD25+ T regulatoriska celler
Utbildas i thymus
Uttryck av Foxp3 (transkriptionsfaktor)
Högre affinitet än de som genomgår pos selektion
Reglerar immunsvaret genom antigen specifik
cellkontakt, produktion av IL-10 och TGF-
Avsaknad ger IPEX (immunedysregulatory
polyendocrinopathy)
Perifer tolerans
Låg nivå av antigen - ignorans
Kostimulation?
Överuttryck av antigen - klonal deletion av reactive T cells
T cells anergi
Regulatoriska T celler (Treg, Tr1, Th3)
- standby suppression,
- cytokinmedierad suppression av T celler
NK celler
NKT celler
B celler
Vem får autoimmuna sjukdomar och varför?
Arv
Kön
Miljö
Vem får autoimmuna sjukdomar och varför?
Genetik
• Multipla gener, ex RA, SLE, diabetes
• Enstaka mutation, ex APS (Autoimmune Polyglandular Syndrome) (Aire)
• IPEX (immunodysregulation polyendocinopathy and eneteropathy X-linked (Foxp3)
MHC
Kön
Unga kvinnor,
Sjuka av östrogen
Äldre kvinnor
Friska av östrogen
Miljö
Läkemedel ex procainamid
Tungmetaller - guld, kvicksilver
Mineralolja?
Infektioner – aktivering av ”bystander cells” via costimuleratoriska molekyler och mitogener
Specifika effekter av patogenerna som t ex
förhindrar apoptos, ändrar balansen i
cytokinproduktionen
Molecular mimicry
Vanligen övergående autoimmuna tillstånd,
men…….
Rätt mikrobiellt tryck tidigt i livet skyddar?
Immunomodulation
Vad händer i leden?
Reumatisk faktor
Brosk
Ben
T
cell
B
cell
Fibroblast
Fibroblast
Ledhinnecell
Fibroblast
Ledhinnecell
Fibroblast
Ledhinnecell
Ledhinnecell
Fara
Signalämnen
TNF, IL-1
Enzymer
T cell
APC
T cell
Vit
Blodkropp
007
Nytt blodkärl
T cell
T cell
Vit
Vit
Blodkropp Blodkropp
007
007
Ospecifika (oftast äldre) läkemedel
Anti-inflammatoriska läkemedel
Kortison
Cellgifter (ex metotrexate)
Annat, ex klorokinfosfat, guldbehandling
Fördelar: Välkända, effektiva
Nackdelar: Biverkningar
Ersättningsämnen
Insulin
Thyroideahormoner
Vad händer i leden?
Reumatisk faktor
T cell
B cell
Signalämnen
Fara
Fibroblast
Fibroblast
Ledhinnecell
Fibroblast
Ledhinnecell
Fibroblast
Ledhinnecell
Ledhinnecell
Signalämnen
TNF, IL-1
Enzymer
T cell
T cell
Vit
Blodkropp
007
Nytt blodkärl
T cell
Vit
Blodkropp
007
Specifika läkemedel (nyare)
Signalämneshämmare (cytokinhämmare)
Fördelar: Effektiva, specifika, få andra celler i
kroppen påverkas
Nackdelar: Dyra, biverkningar (infektioner), nya
Vad händer i leden?
Reumatisk faktor
T cell
B cell
Signalämnen
Fara
Fibroblast
Fibroblast
Ledhinnecell
Fibroblast
Ledhinnecell
Fibroblast
Ledhinnecell
Ledhinnecell
Signalämnen
TNF, IL-1
Enzymer
T cell
T cell
Vit
Blodkropp
007
Nytt blodkärl
T cell
Vit
Blodkropp
007
Ta bort vissa celltyper
B celler (Mabthera)
Antigenpresenterande celler
T celler (hjälparceller)
Vad händer i leden?
Reumatisk faktor
T cell
B cell
Fibroblast
Fibroblast
Ledhinnecell
Fibroblast
Ledhinnecell
Fibroblast
Ledhinnecell
Ledhinnecell
Fara
Signalämnen
TNF, IL-1
Enzymer
T cell
T cell
Vit
Blodkropp
007
Nytt blodkärl
T cell
Vit
Blodkropp
007
Fler tänkbara sätt att behandla på
Förhindra att vita blodkroppar kan vandra ut från blodet
Förhindra att nya blodkärl bildas
Förhindra ohämmad överlevnad av ledhinneceller
Förhindra enzymernas verkan
Lugna ner immunförsvaret, CTLA4-Ig
Tillförsel av inflammationshämmande signalämnen
Autolog benmärgstransplantation
Vad händer i leden?
Reumatisk faktor
T cell
B cell
Fibroblast
Fibroblast
Ledhinnecell
Fibroblast
Ledhinnecell
Fibroblast
Ledhinnecell
Ledhinnecell
Fara
Signalämnen
TNF, IL-1
Enzymer
T cell
T cell
Vit
Blodkropp
007
Nytt blodkärl
T cell
Vit
Blodkropp
007
Vilka utmaningar står vi inför?
1. Att förstå varför man blir sjuk och identifiera
personer som kommer bli sjuka och förhindra
sjukdom
2. Bota sjukdomen så att patienten blir helt
symptomfri
3. Finna markörer så att man vet hur aggressiv
sjukdom en person kommer att få och
skräddarsy behandlingen
4. Effektiv lindring/behandling av sjukdom med
läkemedel/vaccin som ej ger en generell
nedsättning av hela immunförsvaret
Kommer vi kunna bota autoimmuna sjukdomar?
Tack för uppmärksamheten!