Läkemedelsverket 2015-05-20
PRODUKTRESUMÉ
1.
LÄKEMEDLETS NAMN
Irinotecan Seacross 20 mg/ml koncentrat till infusionsvätska, lösning
2.
KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING
En ml koncentrat innehåller 20 mg irinotekanhydrokloridtrihydrat, motsvarande 17,33 mg irinotekan.
Varje 2 ml, 5 ml, 15 ml eller 25 ml injektionsflaska Irinotecan Seacross innehåller 40 mg, 100 mg, 300
mg respektive 500 mg av irinotekanhydrokloridtrihydrat.
Hjälpämne(n) med känd effekt:
Sorbitol (E420) 45 mg/ml och natrium (se avsnitt 4.4)
För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.
3.
LÄKEMEDELSFORM
Koncentrat till infusionsvätska, lösning: (pH 3,0–4,0).
Klar, gul lösning
4.
KLINISKA UPPGIFTER
4.1
Terapeutiska indikationer
Irinotecan Seacross är indicerat för behandling av patienter med avancerad kolorektalcancer:
i kombination med 5-fluorouracil och folinsyra till patienter utan tidigare kemoterapi för
avancerad sjukdom
som monoterapi till patienter som har sviktat på etablerad 5-fluorouracilbaserad behandlingsregim.
Irinotecan Seacross i kombination med cetuximab är indicerat för behandling av patienter med
metastaserande kolorektalcancer som uttrycker epidermal tillväxtfaktorreceptor (EGFR) och KRAS
vildtyp, som ej fått någon tidigare kemoterapi för avancerad sjukdom eller efter terapisvikt med
irinotekaninnehållande cytotoxisk behandling (se avsnitt 5.1).
Irinotecan Seacross i kombination med 5-fluorouracil (5-FU), folinsyra och bevacizumab är indicerat
som primär behandling av patienter med metastaserande kolorektalcancer.
Irinotecan Seacross i kombination med capecitabin med eller utan bavacizumab är indicerat som
primär behandling av patienter med metastaserande kolorektalcancer.
4.2
Dosering och administreringssätt
Enbart till vuxna. Irinotecan Seacross infusionsvätska, lösning ska infunderas i en perifer eller central
ven.
Administreringssätt
Försiktighetsåtgärder före hantering eller administrering av läkemedlet
Irinotekan är ett cytostatikum. Information om spädning och särskilda anvisningar för destruktion och
övrig hantering finns i avsnitt 6.6.
Irinotekan ska inte ges som en intravenös bolusdos eller en intravenös infusion under kortare tid än 30
minuter eller längre tid än 90 minuter.
Rekommenderad dos
Läkemedelsverket 2015-05-20
Monoterapi (till tidigare behandlade patienter):
Den rekommenderade dosen Irinotecan Seacross är 350 mg/m2 som ges som intravenös infusion under
30 till 90 minuter var 3:e vecka (se avsnitt 4.4 och 6.6).
Kombinationsbehandling (till förut obehandlade patienter):
Säkerhet och effekt av irinotekan i kombination med 5-fluorouracil (5-FU) och folinsyra (FA) har
utvärderats med följande dosschema (se avsnitt 5.1): Irinotekan plus 5FU/FA enligt tvåveckorsschema
Den rekommenderade dosen av irinotekanhydroklorid är 180 mg/m2 givet en gång varannan vecka
som en intravenös infusion under en 30 till 90 minuters period, följt av infusion av folinsyra och 5fluorouracil.
För dosering och administreringssätt vid kombinationsbehandling med cetuximab, se produktresumén
för detta läkemedel.
Vanligtvis ges samma dos av irinotekan som under de senaste cyklerna av den tidigare
irinotekanbehandligen. Irinotekan ska administreras tidigast 1 timme efter avslutad infusion av
cetuximab. För dosering och administreringssätt av bevacizumab, se produktresumén för
bevacizumab.
För dosering och administreringssätt vid kombinationsbehandling med capecitabin, se avsnitt 5.1 och
produktresumén för capecitabin.
Dosjustering
Irinotekan bör ges när tillfredsställande återhämtning har skett av samtliga biverkningar till grad 0 eller
1 på NCI-CTC-skalan (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria) och när
behandlingsrelaterad diarré har gått tillbaka fullständigt.
Inför start av nästa behandlingskur bör dosen av Irinotecan Seacross, och av 5FU i förekommande fall,
reduceras i enlighet med den svåraste graden av biverkan efter föregående infusion.
Behandlingsuppehåll bör göras under 1-2 veckor för att tillåta återhämtning från behandlingsrelaterade
biverkningar.
Följande biverkningar bör medföra en dosreduktion på 15 till 20 % för irinotekanhydroklorid och/eller
5FU i förekommande fall:
hematologisk toxicitet (neutropeni grad 4), neutropeni med feber (neutropeni grad 3-4 och
feber grad 2-4), trombocytopeni och leukopeni (grad 4)
icke hematologisk toxicitet (grad 3-4).
Rekommendationer för dosjusteringar av cetuximab vid kombinationsbehandling med irinotekan
måste följas, se produktresumén för detta läkemedel.Vid kombinationsbehandling med capecitabin när
det gäller patienter 65 år eller äldre, rekommenderas en dosreduktion på startdosen av capecitabin till
800 mg/m2 två gånger dagligen i enlighet med produktresumén för capecitabin. Se även
rekommendationer för dosjustering vid kombinationsbehandling angivet i produktresumén för
capecitabin.
Behandlingstidens längd
Behandling med Irinotekan bör fortsätta till dess att en objektiv progression av sjukdomen eller
oacceptabel toxicitet föreligger.
Speciella patientgrupper
Patienter med nedsatt leverfunktion:Vid monoterapi: Bilirubinvärden i blodet (upp till 3 gånger det
övre normalvärdet) hos patienter med allmäntillstånd ≤ 2 bör bestämma startdosen av Irinotecan
Seacross. Hos dessa patienter med hyperbilirubinemi och en protrombintid längre än 50 % är clearance
av irinotekan minskat (se avsnitt 5.2) och risken för hematologisk toxicitet ökad. Därför bör fullständig
blodbild bestämmas varje vecka hos dessa patienter.
Läkemedelsverket 2015-05-20
Hos patienter med bilirubin värden upp till 1,5 gånger över det övre normalvärdet är den
rekommenderade dosen för irinotekanhydroklorid 350 mg/m2.
Hos patienter med bilirubinvärden upp till 1,5 till 3 gånger över det övre normalvärdet är den
rekommenderade dosen för irinotekanhydroklorid 200 mg/m2.
Patienter med bilirubinvärden högre än 3 gånger över det övre normalvärdet ska inte
behandlas med Irinotecan Seacross (se avsnitt 4.3 och 4.4).
Data för patienter med leverfunktionsnedsättning som fått kombinationsbehandling med irinotekan
saknas.
Patienter med nedsatt njurfunktion:Irinotekan rekommenderas inte för användning hos patienter
med nedsatt njurfunktion eftersom studier på denna patientgrupp saknas (se avsnitt 4.4 och 5.2).
Äldre:Inga specifika farmakokinetiska studier har utförts på äldre. Dosen till dessa patienter ska dock
väljas med omsorg, då nedsatta organfunktioner är vanliga hos äldre. Äldre patienter bör övervakas
mer noggrant (se avsnitt 4.4).
Pediatrisk population: Irinotekan ska inte ges till barn.
4.3
Kontraindikationer
Kronisk inflammatorisk tarmsjukdom och/eller tarmobstruktion (se avsnitt 4.4).
Överkänslighet mot irinotekanhydrokloridtrihydrat eller mot något hjälpämne i Irinotecan
Seacross koncentrat till infusionsvätska, lösning.
Amning (se avsnitt 4.4 och 4.6).
Bilirubin > 3 gånger det övre normalvärdet (se avsnitt 4.4).
Allvarlig benmärgssvikt.
Allmäntillstånd enligt WHO > 2.
Samtidig användning av johannesört (Hypericum perforatum) (se avsnitt 4.5).
För ytterligare kontraindikationer för cetuximab, bevacizumab eller capecitabin, se
produktinformationen för dessa läkemedel.
4.4
Varningar och försiktighet
Användning av Irinotecan Seacross 20 mg/ml bör endast ske vid enheter som är specialiserade
på administrering av cytostatika och läkemedlet bör endast administreras under överseende av
läkare med specialistkompetens inom onkologi.
Med beaktande av biverkningarnas art och frekvens ska Irinotecan Seacross endast förskrivas i
följande fall efter att den förväntade nyttan vägts mot de möjliga riskerna med behandlingen:
till patienter som har en riskfaktor, särskilt de med allmäntillstånd enligt WHO = 2.
i de sällsynta fall där det bedöms att patienten troligen ej kommer att följa anvisningarna för
hantering av biverkningar (behov av omedelbar och förlängd anti-diarrébehandling kombinerad
med högt vätskeintag vid uppkomst av fördröjd diarré). Strikt övervakning på sjukhus
rekommenderas för dessa patienter.
När Irinotekan Seacross används som monoterapi ges det vanligtvis med ett treveckors dosschema.
Emellertid kan ett veckodosschema (se avsnitt 5) övervägas hos patienter som behöver noggrannare
uppföljning eller som har uttalad risk för svår neutropeni.
Fördröjd diarré
Läkemedelsverket 2015-05-20
Patienterna ska uppmärksammas på risken för fördröjd diarré som kan inträffa när som helst 24
timmar efter administrering av irinotekan och fram till nästa behandlingskur. Vid monoterapi var
mediantiden till den första flytande avföringen 5 dagar efter infusion av irinotekan. Patienterna ska
snarast informera sin läkare om att de har fått diarré och omedelbart påbörja lämplig behandling.
Patienter som löper ökad risk för diarré är de som tidigare fått strålbehandling mot buk eller bäcken,
som initialt har hyperleukocytos, som har ett allmäntillstånd enligt WHO ≥ 2 samt kvinnor. Utan
adekvat behandling kan diarrén vara livshotande, framför allt hos patienter med samtidig neutropeni.
Så snart den första flytande avföringen inträffar ska patienten börja dricka stora volymer vätska
innehållande elektrolyter och en adekvat behandling mot diarrén ska inledas omedelbart. Denna
behandling mot diarrén bör ordineras av den avdelning som gett irinotekan. Hemskrivna patienter bör
få tillgång till de ordinerade läkemedlen för att omgående behandla diarrén så fort den inträffar.
Dessutom måste patienterna informera sin läkare eller avdelningen som givit irinotekan när/om diarré
uppkommit.
Den nuvarande rekommenderade behandlingen mot diarrén består av höga doser av loperamid (4 mg
som endos och därefter 2 mg varannan timme). Denna behandling bör fortsätta i 12 timmar efter den
sista flytande avföringen och bör inte ändras. I inget fall bör loperamid ges i mer än 48 timmar i följd
vid dessa doser och inte heller kortare än 12 timmar på grund av risken för paralytisk ileus.
Profylaktisk behandling med ett bredspektrumantibiotikum bör ges som ett tillägg till behandlingen av
diarrén om diarrén åtföljs av svår neutropeni (neutrofilantal < 500 celler/mm3).
Sjukhusvård som tillägg till antibiotikabehandling vid diarré rekommenderas i följande fall:
om diarrén åtföljs av feber
vid allvarlig diarré (som kräver intravenös hydrering)
om diarrén inte upphör efter 48 timmars behandling med loperamid i högdos.
Loperamid bör inte ges profylaktiskt, inte ens till patienter som har haft fördröjd diarré under tidigare
cykler.
Minskad dos rekommenderas vid påföljande cykler till patienter som har fått allvarlig diarré (se avsnitt
4.2).
Hematologi
Kontroller varje vecka av fullständig blodstatus rekommenderas under behandling med irinotekan.
Patienterna bör uppmärksammas på risken för neutropeni och betydelsen av feber. Neutropeni med
feber (temperatur > 38 ˚C och neutrofilantal < 1000 celler/mm3) bör behandlas akut på sjukhus med
intravenösa bredspektrumantibiotika.
Dosreduktion rekommenderas för påföljande behandling för patienter som haft allvarliga
hematologiska biverkningar (se avsnitt 4.2).
Det föreligger en ökad risk för infektioner och hematologisk toxicitet hos patienter med allvarlig
diarré. Hos patienter med allvarlig diarré bör fullständig blodstatus genomföras.
Nedsatt leverfunktion
Leverfunktionsprov bör utföras inför behandlingsstart samt därefter före varje cykel. Veckovis
övervakning med komplett blodstatus bör utföras hos patienter med bilirubinvärde mellan 1,5 och 3
gånger det övre normalvärdet, beroende på minskad clearance av irinotekan (se avsnitt 5.2) och
därmed ökad risk för hematologisk toxicitet hos dessa patienter. Irinotekan ska inte ges till patienter
med ett bilirubinvärde > 3 gånger det övre normalvärdet (se avsnitt 4.3).
Illamående och kräkningar
Läkemedelsverket 2015-05-20
Profylaktisk behandling med antiemetika rekommenderas före varje behandling med irinotekan.
Illamående och kräkningar är vanligt förekommande. Patienter med kräkningar i samband med
fördröjd diarré ska läggas in på sjukhus för behandling så fort som möjligt.
Akut kolinergiskt syndrom
Om akut kolinergiskt syndrom uppträder (definierat som tidig diarré och en varierande symtombild
som svettningar, bukkramper, mios och salivering), bör atropinsulfat (0,25 mg subkutant) ges om inte
kliniska kontraindikationer föreligger (se avsnitt 4.8). Försiktighet bör iakttas hos patienter med astma.
Till patienter som drabbats av akut och allvarligt kolinergiskt syndrom rekommenderas profylaktiskt
atropinsulfat vid påföljande cykler med irinotekan.
Sjukdomar i andningsorganen
En mindre vanlig biverkan av irinotekanbehandling är interstitiell lungsjukdom, påvisbar i form av
lunginfiltrat. Interstitiell lungsjukdom kan få dödlig utgång. Riskfaktorer som möjligen kan associeras
med utveckling av interstitiell lungsjukdom inkluderar användandet av pneumotoxiska läkemedel,
strålbehandling, samt kolonistimulerande faktorer. Patienter med riskfaktorer bör övervakas noggrant
med avseende på respiratoriska symtom före och under irinotekanbehandling.
Extravasering
Även om irinotekan inte är ett känt blåsbildande medel ska försiktighet iakttas för att undvika
extravasering och infusionsstället ska följas upp för tecken på inflammation. Om extravasering
inträffar rekommenderas spolning av infusionsstället och kylning med is.
Äldre patienter
Eftersom nedsatt organfunktion, framför allt leverfunktion, är vanligare hos äldre patienter bör
dosering av Irinotecan Seacross ske med försiktighet till denna patientgrupp (se avsnitt 4.2).
Kronisk inflammatorisk tarmsjukdom och/eller tarmobstruktion
Patienter får inte behandlas med irinotekan förrän eventuell tarmobstruktion är hävd (se avsnitt 4.3).
Nedsatt njurfunktion
Studier på denna patientgrupp har inte utförts (se avsnitt 4.2 och 5.2).
Hjärtsjukdomar
Ischemiska hjärthändelser har observerats efter irinotekanbehandling, främst hos patienter med en
underliggande hjärtsjukdom, andra kända riskfaktorer för hjärtsjukdom eller tidigare cytotoxisk
kemoterapi (se avsnitt 4.8).
Patienter med kända riskfaktorer ska därför uppföljas noga och åtgärder vidtas för att försöka
minimera alla kända riskfaktorer som går att påverka (t.ex. rökning, hypertoni och hyperlipidemi).
Immunsupprimerande effekter/ökad infektionskänslighet
Administrering av levande eller levande och försvagade vacciner till patienter med nedsatt
immunförsvar på grund av kemoterapeutiska medel, däribland irinotekan, kan leda till allvarliga eller
dödliga infektioner. Vaccination med levande vaccin ska undvikas hos patienter som får irinotekan.
Avdödade eller inaktiverade vacciner kan ges men svaret på dessa vacciner kan vara försämrat.
Övrigt
Eftersom detta läkemedel innehåller sorbitol är det olämpligt att ge vid ärftlig fruktosintolerans.
I sällsynta fall har njursvikt, blodtrycksfall eller cirkulationssvikt förekommit hos patienter i samband
med dehydrering i anslutning till diarré och/eller kräkning eller sepsis.
Läkemedelsverket 2015-05-20
Adekvat preventivmetod måste användas under behandlingen och minst tre månader efter slutförd
behandling (se avsnitt 4.6).
Samtidig administration av irinotekan tillsammans med en stark hämmare (t.ex. ketokonazol) eller
inducerare (t.ex. rifampicin, karbamezepin, fenobarbital, fenytoin, johannesört) av CYP3A4 kan
förändra metabolismen av irinotekan och bör undvikas (se avsnitt 4.5).
4.5
Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner
Interaktion mellan irinotekan och neuromuskulärt blockerande medel kan inte uteslutas. Eftersom
irinotekanhydroklorid har antikolinesterasaktivitet, så kan läkemedel med antikolinesterasaktivitet
förlänga den neuromuskulära blockerande effekten av suxametonium och den neuromuskulära
blockaden av icke-depolariserande läkemedel kan motverkas.
Flertalet studier har visat att samtidig administrering av CYP3A-inducerande antiepileptiska läkemedel
(t.ex. karbamazepin, fenobarbital eller fenytoin) leder till minskad exponering av irinotekan, SN-38
och SN-38-glukuronid med reducerade farmakodynamiska effekter som följd. Effekten av dessa
antiepileptiska läkemedel återspeglades i en minskning av AUC för SN-38 och SN-38G med 50 %
eller mer. Som tillägg till induktionen av cytokrom P450 3A enzymer, kan en förhöjd glukuronidering
och gallutsöndring bidra till minskad exponering av irinotekan och dess metaboliter.
En studie har visat att samtidig administrering av ketokonazol resulterade i en minskning av AUC för
APC med 87 % och en ökning av AUC för SN-38 med 109 % jämfört med administrering av enbart
irinotekan.
Försiktighet ska iakttas för de patienter som samtidigt tar läkemedel som hämmar (t.ex. ketokonazol)
eller inducerar (t.ex. rifamipicin, karbamazepin, fenobarbital eller fenytoin) läkemedelsmetabolismen
genom cytokrom P450 3A4. Samtidig administrering av irinotekan tillsammans med en
hämmare/inducerare av denna metaboliska väg kan ändra metabolismen av irinotekan och bör
undvikas (se avsnitt 4.4).
I en liten farmakokinetisk studie (n=5) i vilken irinotekan 350 mg/m2 administrerades samtidigt med
johannesört (Hypericum perforatum) 900 mg, observerades en minskning av plasmakoncentrationerna
med 42 % av den aktiva metaboliten av irinotekan, SN38. Johannesört minskar plasmanivåerna av SN38. Som ett resultat av detta bör johannesört inte administreras med irinotekan (se avsnitt 4.3).
Administrering tillsammans med 5-fluorouracil/folinsyra förändrar inte farmakokinetiken för
irinotekan.
Atazanavirsulfat
Samtidig administrering av atazanavirsulfat, en CYP3A4- och UGT1A1-hämmare, kan öka den
systemiska exponeringen för SN-38, den aktiva metaboliten av irinotekan. Läkare bör beakta detta vid
samtidig administrering av dessa läkemedel.
Interaktioner som är gemensamma för alla cytotoxiska läkemedel
På grund av den ökade risken för trombotiska händelser vid tumörsjukdomar används ofta
antikoagulantia. Om behandling med antikoagulantia av typ vitamin K-antagonister är indicerad måste
INR (International Normalised Ratio) kontrolleras med tätare mellanrum på grund av det snäva
terapeutiska indexet, den stora intra-individuella variationen gällande benägenhet för blodproppar och
risken för interaktion mellan orala antikoagulantia och kemoterapi mot cancer.
Samtidig användning kontraindicerad
Vaccin mot gula febern: risk för dödlig allmän reaktion mot vacciner.
Samtidig användning rekommenderas inte
Läkemedelsverket 2015-05-20
Levande försvagade vacciner (förutom mot gula febern): risk för systemisk, möjligen dödlig,
sjukdom (t.ex. infektioner). Denna risk är förhöjd hos personer som redan har försvagat immunförsvar
på grund av sin underliggande sjukdom.
Använd inaktiverat vaccin om sådant finns (poliomyelit).
Fenytoin: risk för förvärrade kramper på grund av minskat upptag av fenytoin i
magtarmkanalen orsakat av det cytotoxiska läkemedlet eller risk för ökad toxicitet på grund av ökad
levermetabolism av fenytoin.
Samtidig användning som ska övervägas
Cyklosporin, takrolimus: kraftig immunsuppression med risk för lymfproliferation.
Det finns inga belägg för att säkerhetsprofilen för irinotekan påverkas av cetuximab och vice versa.
Resultat från en därför avsedd läkemedel-läkemedelinteraktionsprövning uppvisade ingen signifikant
effekt av bevacizumab på farmakokinetiken för irinotekan och dess aktiva metabolit SN-38. Detta
utesluter emellertid inte eventuell ökning av toxicitet på grund av farmakologiska egenskaper.
4.6
Fertilitet, graviditet och amning
Graviditet
Erfarenhet av användning av irinotekan hos gravida kvinnor saknas.
Irinotekanhydroklorid har visats vara embryotoxiskt och teratogeniskt hos djur. Baserat på resultat från
djurstudier och irinotekans verkningsmekanism ska Irinotecan Seacross inte användas under graviditet
om det inte är absolut nödvändigt (se avsnitt 4.3 och 4.4).
Kvinnor i fertil ålder
Kvinnor i fertil ålder och män måste använda effektiva preventivmedel under behandling och upp till 1
månad respektive 3 månader efter behandling.
Amning
14
C-irinotekan har detekterats i mjölk hos digivande råttor. Det är inte känt om irinotekan utsöndras i
human bröstmjölk. På grund av risken för biverkningar hos ammande spädbarn ska amning avbrytas
under den tid behandlingen med irinotekan pågår (se avsnitt 4.3).
Fertilitet
Det saknas data om irinotekans effekt på fertiliteten hos människa. Hos djur har irinotekan visats ha
negativa effekter på avkommans fertilitet (se avsnitt 5.3).
4.7
Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner
Patienterna bör varnas för att yrsel och synrubbningar kan inträffa inom 24 timmar efter administrering
och rådas att inte köra bil eller sköta maskiner om dessa symtom uppträder.
4.8
Biverkningar
Biverkningar beskrivna i detta avsnitt gäller irinotekan. Det finns inga belägg för att säkerhetsprofilen
för irinotekan påverkas av cetuximab eller vice versa. Vid kombinationsterapi med cetuximab finns
rapporter om biverkningar som är förväntade vid behandling med cetuximab (som t ex acneliknande
utslag 88 %). För information om biverkningar i kombination med cetuximab, se även produktresumén
för cetuximab.
För information om biverkningar i kombination med bevacizumab, se produktresumén för
bevacizumab.
Läkemedelsverket 2015-05-20
Biverkningar som har rapporterats bland patienter som får capecitabin i kombinationsbehandling med
irinotekan utöver de biverkningar som ses vid monoterapi med capecitabin eller som ses vid en högre
frekvens vid kombinationsbehandling inkluderar:
De mycket vanliga, biverkningar av varje grad: trombos/emboli
De vanliga, biverkningar av varje grad: överkänslighet, kardiell ischemi/infarkt,
Vanliga, biverkningar av grad 3 och 4: febril neutropeni
För komplett information om biverkningar som gäller capecitabin, se produktresumén för capecitabin.
Grad 3 och 4 biverkningar som har rapporterats hos patienter som behandlats med capecitabin i
kombination med irinotekan och bevacizumab utöver de biverkningar som ses vid capecitabin
monoterapi eller som ses vid en högre frekvens jämfört med vid capecitabin monoterapi inkluderar:
Vanliga, biverkningar av grad 3 och 4: neutropeni, trombos/emboli, förhöjt blodtryck och kardiell
ischemi/infarkt.
För komplett information om biverkningar som gäller capecitabin och bevacizumab, se
produktresumén för capecitabin och bevacizumab.
Följande biverkningar bedöms ha möjligt eller troligt samband med administrering av irinotekan som
har rapporterats från 765 patienter som erhållit den rekommenderade dosen av 350 mg/m2 som
monoterapi och från 145 patienter som behandlats med den rekommenderade dosen 180 mg/m2 i
irinotekan i kombination med 5FU/folinsyra varannan vecka.
Frekvensuppskattning: mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100 till < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1
000 till < 1/100), sällsynta (≥ 1/10 000 till < 1/1 000) och mycket sällsynta (< 1/10 000).
Magtarmkanalen
Fördröjd diarré
Diarré (som inträffar mer än 24 timmar efter administrering) är en dosbegränsande toxicitet för
irinotekan.
Monoterapi:
Mycket vanliga: Vid monoterapi observerades svår diarré hos 20 % av patienterna som följt
anvisningarna för hantering av diarré. I de evaluerbara behandlingscyklerna hade 14 % svår diarré.
Mediantiden innan den första flytande avföringen uppträdde var 5 dagar efter infusion med irinotekan.
Kombinationsbehandling:
Mycket vanliga: Vid kombinationsbehandling observerades svår diarré hos 13,1 % av patienterna som
följt anvisningarna för hantering av diarré. Av de evaluerbara behandlingscyklerna hade 3,9 % svår
diarré. Sällsynta fall av pseudomembranös kolit har rapporterats, en av dessa har dokumenterats
bakteriellt (Clostridium difficile).
Illamående och kräkning
Monoterapi:
Mycket vanliga: Allvarligt illamående och kräkning rapporterades hos ungefär 10 % av patienterna
som behandlades med antiemetika.
Kombinationsbehandling:
Vanliga: En lägre frekvens av allvarligt illamående och kräkning rapporterades (2,1 % och 2,8 %).
Dehydrering
Vanliga: Episoder av dehydrering vanligtvis i samband med diarré och/eller kräkning har rapporterats.
Mindre vanliga: Fall av njursvikt, blodtrycksfall eller hjärt-cirkulationssvikt har rapporterats bland
patienter som har genomgått episoder av dehydrering i anslutning till diarré och/eller kräkning.
Andra gastrointestinala störningar
Läkemedelsverket 2015-05-20
Vanliga: Förstoppning i samband med irinotekanhydroklorid och/eller loperamid har rapporterats,
fördelat som nedan:
I monoterapi: bland mindre än 10 % av patienterna
I kombinationsterapi: 3,4 % av patienterna
Mindre vanliga: Fall av tarmobstruktion, ileus eller gastrointestinal blödning.
Sällsynta: Kolit, inkluderande tyflit, ischemisk och ulcerös kolit samt tarmperforation. Andra lindriga
biverkningar inkluderar anorexi, buksmärta och mukosit.
Sällsynta fall av symtomatisk eller asymtomatisk pankreatit har associerats med irinotekanbehandling.
Blodet och lymfsystemet
Neutropeni är en dosbegränsande toxisk effekt. Neutropeni är reversibel och inte kumulativ;
mediantiden till nadir är åtta dagar både vid mono- och kombinationsterapi.
Monoterapi:
Mycket vanliga: Neutropeni observerades hos 78,7 % av patienterna och var svår (neutrofil antal <500
celler/mm3) hos 22,6 % av patienterna. I 18 % av de evaluerbara cyklerna var antalet neutrofiler under
1 000 celler/mm3 och i 7,6 % av cyklerna var antalet neutrofiler < 500 celler/mm3. Fullständig
återhämtning hade vanligtvis skett dag 22.
Vanliga: Feber med svår neutropeni rapporterades hos 6,2 % av patienterna och i 1,7 % av cyklerna.
Episoder med infektioner förekom hos cirka 10,3 % av patienterna (2,5 % av cyklerna) och var
förknippade med svår neutropeni hos cirka 5,3 % av patienterna (1,1 % av cyklerna) och resulterade i
två dödsfall.
Anemi rapporterades hos ungefär 58,7 % av patienterna (8 % med hemoglobin < 8 g/dl och 0,9 % med
hemoglobin < 6,5 g/dl).
Trombocytopeni (< 100 000 celler/mm3) rapporterades hos 7,4 % av patienterna och i 1,8 % av
cyklerna med 0,9 % med blodplättsvärde ≤ 50000 celler/mm3 och 0,2 % av cyklerna. Nästan alla
patienterna hade återhämtat sig dag 22.
Kombinationsbehandling:
Mycket vanliga: Neutropeni observerades hos 82,5 % av patienterna och var svår (neutrofilantal <500
celler/mm3 ) hos 9,8 % av patienterna. I de evaluerbara cyklerna hade 67,3 % ett neutrofilantal under 1
000 celler/mm3 inklusive 2,7 % med ett neutrofilantal < 500 celler/mm3. Fullständig återhämtning
hade i regel skett inom 7–8 dagar.
Vanliga: Feber med svår neutropeni rapporterades hos 3,4 % av patienterna och i 0,9 % av cyklerna.
Episoder med infektioner förekom hos cirka 2 % av patienterna (0,5 % av cyklerna) och var
förknippade med svår neutropeni hos cirka 2,1 % av patienterna (0,5 % av cyklerna) och resulterade i
ett dödsfall.
Anemi rapporterades hos 97,2 % av patienterna (2,1 % med hemoglobin < 8 g/dl).
Trombocytopeni (< 100 000 celler/mm3 har observerats hos 32,6 % av patienterna och i 21,8 % av
cyklerna. Svår trombocytopeni (< 50 000 /mm3) har inte observerats.
Mycket sällsynta: Ett fall av perifer trombocytopeni med trombocytantikroppar har rapporterats efter
marknadsföring.
Infektioner och infestationer
Mindre vanliga: Njursvikt, blodtrycksfall eller hjärt-cirkulationssvikt har observerats hos patienter
med sepsis.
Läkemedelsverket 2015-05-20
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället
Akut kolinergiskt syndrom
Övergående allvarligt akut kolinergiskt syndrom rapporterades hos 9 % av patienterna som
behandlades med monoterapi och 1,4 % som behandlades med kombinationsterapi. De huvudsakliga
symtomen definierades som tidig diarré och diverse andra, varierande symtom som buksmärta,
konjunktivit, rinit, lågt blodtryck, vasodilation, svettningar, frossa, sjukdomskänsla, yrsel,
synrubbningar, mios, tårflöde och ökad salivering som inträffar under infusion eller inom de första 24
timmarna efter infusion av irinotekan. Dessa symtom upphör efter atropinadministrering (se avsnitt
4.4).
Svår asteni förekom bland färre än 10 % av patienterna som behandlades med monoterapi och bland
6,2 % av patienterna som behandlades med kombinationsterapi. Orsakssambandet med irinotekan har
inte klart fastställts.
Feber i frånvaro av infektion och utan samtidig svår neutropeni förekom i 12 % av patienterna
behandlade i monoterapi och i 6,2 % av patienterna i kombinationsbehandling.
Mindre vanliga: Lindriga reaktioner på infusionsstället har rapporterats.
Hjärtat
Sällsynta fall av hypertoni under eller efter infusion har rapporterats.
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum
Mindre vanliga: Interstitiell lungsjukdom, påvisbar i form av lunginfiltrat. Tidiga effekter som dyspné
har rapporterats (se avsnitt 4.4).
Hud och subkutan vävnad
Mycket vanliga: Reversibel alopeci.
Mindre vanliga: Lindriga hudreaktioner.
Immunsystemet
Mindre vanliga: Lindriga allergiska reaktioner.
Sällsynta: Anafylaktiska reaktioner.
Muskuloskeletala systemet och bindväv
Sällsynta: Tidiga effekter som muskelkontraktioner eller kramper och parestesi har rapporterats.
Undersökningar
Vanliga: Vid monoterapi har övergående och lindrig till måttlig ökning av serumnivåer av
transaminaser, alkaliska fosfataser eller bilirubin iakttagits hos 9,2 %, 8,1 % respektive 1,8 % av
patienterna utan progredierande levermetastaser. Övergående och lindrig till måttlig ökning av
serumnivåerna av kreatinin har observerats hos 7,3 % av patienterna. Vid kombinationsbehandling har
övergående serumnivåer av grad 3 av bilirubin observerats hos 1 % av patienterna.
Mycket vanliga: Vid kombinationsbehandling har övergående förhöjningar (grad 1 och 2) av antingen
ALAT (alaninaminotransferas), ASAT (aspartataminotransferas), ALP (alkalisk fosfatas) eller
bilirubin observerats hos 15 %, 11 %, 11 % respektive 10 % av patienterna utan progredierande
Läkemedelsverket 2015-05-20
levermetastaser. Övergående förhöjning till grad 3 av bilirubin observerades hos 1 % av patienterna
och hos 0 % för S-ALAT, S-ASAT och S-ALP. Ingen grad 4 förhöjning observerades
Mycket sällsynta: Ökning av amylas och/eller lipas.
Sällsynta: Hypokalemi och hyponatremi oftast i samband med diarré och kräkningar.
Centrala och perifera nervsystemet
Mycket sällsynta: Övergående talrubbning som satts i samband med infusion av irinotekan har
rapporterats.
Rapportering av misstänkta biverkningar
Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt
att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas
att rapportera varje misstänkt biverkning via:
Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala
Webbplats: www.lakemedelsverket.se
4.9
Överdosering
Rapporter om överdosering med dos ungefär två gånger den terapeutiska dosen, vilket kan ha dödlig
utgång, har förekommit. De viktigaste biverkningarna som rapporterades var svår neutropeni och svår
diarré. Det finns ingen känd antidot mot irinotekan. Maximalt understödjande behandling bör sättas in
för att förebygga uttorkning orsakad av diarré och för att behandla infektiösa komplikationer.
5.
FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER
5.1
Farmakodynamiska egenskaper
Farmakoterapeutisk grupp: Övriga cytostatiska/cytotoxiska medel
ATC-kod: L01XX19
Prekliniska data
Irinotekan är ett semisyntetiskt derivat av camptothecin. Det är ett medel mot cancer som verkar som
specifik hämmare på DNA topoisomeras I. Det metaboliseras av karboxylesteras i de flesta vävnader
till metaboliten SN-38, som har visat sig vara mer aktiv än irinotekan mot renat topoisomeras I och
mer cytotoxiskt än irinotekan mot många murina och humana tumörcellslinjer. Hämningen av DNA
topoisomeras I av irinotekan eller SN-38 förorsakar enkelsträngsbrott på DNA, vilket blockerar DNAreplikationen och är anledningen till den cytotoxiska aktiviteten. Denna cytotoxiska aktivitet är
tidsberoende och specifik för S-fasen.
In vitro irinotekan och SN-38 blev inte signifikant identifierade av P-glykoprotein MDR och visar
cytotoxisk aktivitet mot doxorubicin- och vinblastinresistenta cellinjer.
Dessutom har irinotekan en bred tumörhämmande effekt in vivo i murina tumörmodeller (P03adenokarcinom i pankreas, MA16/C-mammar-adenokarcinom, C38- och C51-kolon-adenokarcinom)
och på humana xenografter (Co-4-kolon-adenokarcinom, Mx-1 mammar-adenokarcinom, ST-15 och
SC-16 ventrikel-adenokarcinom).
Irinotekan är också aktivt mot tumörer som uttrycker P-glykoprotein MDR (vinkristin- och
doxorubicinresistenta P388-leukemier).
Utöver den tumörhämmande aktiviteten är den mest relevanta farmakologiska effekten av irinotekan
hämning av acetylkolinesteras.
Läkemedelsverket 2015-05-20
Kliniska data
I kombinationsterapi som primär behandling av metastaserande kolorektalcancer
I kombinationsterapi med folinsyra och 5-fluorouracil:
En fas III-studie genomfördes med 385 tidigare obehandlade patienter med metastaserande kolorektal
cancer som behandlades antingen med dosering varannan vecka (se avsnitt 4.2) eller med dosering
varje vecka. Under behandlingen med dosering varannan vecka, gavs dag 1 180 mg/m2 Irinotekan,
varannan vecka följt samma dag av infusion med folinsyra (200 mg/m2 som en intravenös infusion
under 2 timmar) samt 5-fluorouracil (400 mg/m2 som intravenös bolusinjektion åtföljt av 600 mg/m2
infunderat intravenöst under 22 timmar). Dag 2 gavs folinsyra och 5-fluorouracil i samma doser och på
samma sätt. Vid behandling varje vecka gavs 80 mg/m2 irinotekan åtföljt av folinsyra (500 mg/m2 som
intravenös infusion under 2 timmar) och sedan 5-FU (2300 mg/m2 som intravenös infusion under 24
timmar) i sex veckor.
I studien av kombinationsbehandling med de två ovanstående regimerna utvärderades effekten av
irinotekan hos 198 behandlade patienter:
Responsfrekvens (%)
p värde
Mediantid till progress
(månader)
p värde
Median responsduration
(månader)
p värde
Medianduration av
respons och stabilisering
(månader)
p värde
Mediantid till
terapimisslyckande
(månader)
p värde
Medianöverlevnad
(månader)
p värde
5FU: 5-fluorouracil
Samtliga patienter
(n = 198)
Irinotekan
5FU/
+5FU/
folinsyra
folinsyra
40,8 *
23,1 *
p<0,001
6,7
4,4
Veckovis behandling
(n = 50)
Irinotekan
5FU/
+5FU/
folinsyra
folinsyra
51,2 *
28,6 *
p=0,045
7,2
p<0,001
9,3
8,9
NS
p<0,001
8,5
5,0
19,2
5,6
p=0,003
5,1
NS
14,0
9,5
NS
6,7
5,4
p=0,0014
p=0,028
9,3
NS
3,8
16,8
6,7
8,3
3,7
p=0,001
p=0,043
6,2
5,3
6,5
NS
8,8
8,6
6,5
Behandling varannan vecka
(n=148)
Irinotekan
5FU/
+5FU/
folinsyra
folinsyra
37,5 *
21,6 *
p=0,005
3,0
p<0,001
14,1
NS
15,6
13,0
p=0,041
NS: Icke signifikant
*: Enligt protokollsanalys
I gruppen med veckovis behandlade patienter var incidensen svår diarré 44,4 % hos patienter som fått
irinotekan i kombination med 5-FU/folinsyra och 25,6 % hos patienter som enbart behandlats med 5FU/folinsyra. Incidensen av svår neutropeni (neutrofilantal < 500 celler/mm3) var 5,8 % hos patienter
som behandlats med irinotekan i kombination med 5-FU/folinsyra och 2,4 % hos patienter som enbart
behandlats med 5-FU/folinsyra. Dessutom var mediantiden till försämrat allmäntillstånd signifikant
längre i gruppen som erhållit kombinationsbehandling med irinotekan jämfört med den som enbart
erhållit 5-FU/folinsyra (p=0,046).
Livskvalitet utvärderades i denna fas III-studie med hjälp av formuläret EORTC QLQ-C30. Tid till
definitiv försämring inträffade konsekvent senare i de grupper som behandlats med irinotekan.
Utvecklingen av ”globalt hälsotillstånd”/”livskvalitet” var något bättre i gruppen som erhållit
Läkemedelsverket 2015-05-20
irinotekan i kombination, även om skillnaden inte var statistiskt signifikant; vilket visar att effekten av
kombinationsbehandling med irinotekan kan uppnås utan försämring av livskvaliteten.
I kombinationsterapi med bevacizumab:
En randomiserad, dubbelblind, aktivt kontrollerad klinisk fas III-studie utvärderade bevacizumab i
kombination med irinotekan/5-FU/folinsyra som första linjebehandling vid metastaserande
kolorektalcancer (studie AVF2107g). Tillägg av bevacizumab till kombinationen irinotekan/5FU/folinsyra resulterade i en statistiskt signifikant ökning av överlevnaden. Den kliniska fördelen,
mätt som överlevnad noterades i alla fördefinierade undergrupper av patienter, inkluderande de som
definierats via ålder, kön, allmäntillstånd, lokalisering av primärtumör, antal involverade organ och
durationen av den metastaserande sjukdomen. Se även produktresumén för bevacizumab. Effektdata
för studie AVF2107g sammanfattas i tabellen nedan.
AVF2107g
Antal patienter
Överlevnad
Mediantid (månader)
95 % konfidensintervall
Hazard ratiob
p-värde
Progressionsfri överlevnad
Mediantid (månader)
Hazard ratio
p-värde
Responsfrekvens
Frekvens (%)
95 % konfidensintervall
p-värde
Responsduration
Mediantid (månader)
25–75 percentil (månader)
a
5 mg/kg varannan vecka
b
relativt kontrollarmen
Arm 1
Arm 2
Irinotekan/5FU/FA +
placebo
411
Irinotekan/5FU/FA +
avastin a
402
15,6
14,29–16,99
20,3
18,46–24,18
0,660
0,00004
6,2
10,6
0,54
< 0,0001
34,8
30,2–39,6
44,8
39,9–49,8
0,0036
7,1
4,7–11.8
10,4
6,7–15,0
I kombinationsterapi med cetuximab:
EMR 62 202-013: I denna randomiserade studie på patienter med metastaserande kolorektalcancer
som inte tidigare behandlats för metastaserande sjukdom jämfördes behandling med kombinationen av
cetuximab och irinotekan plus 5-fluorouracil/folinsyra (5-FU/FA) givet som infusion (599 patienter)
med behandling med enbart kemoterapi (599 patienter). Hos den patientpopulation som kunde
utvärderas för KRAS-status var andelen patienter vars tumörer uttryckte KRAS vildtyp 64 %.
Effektdata från denna studie är sammanfattade i tabellen nedan:
Variabel/statisk
ORR
% (95 %CI)
p-värde
PFS
Total population
Cetuximab
plus FOLFIRI
(N=599)
46,9 (42,9; 51,0)
0,0038
FOLFIRI
(N=599)
38,7 (34,8; 42,8)
Population med KRAS vildtyp
Cetuximab
FOLFIRI
plus FOLFIRI
(N=172)
(N=176)
59,3 (51,6; 66,7)
0,0025
43,2 (35,8; 50,9)
Läkemedelsverket 2015-05-20
Hazard Ratio (95
% CI)
p-värde
0,85 (0,726; 0,998)
0,68 (0,501; 0,934)
0,0479
0,0167
CI = konfidensintervall, FOLFIRI = irinotekan plus infunderat 5-FU/FA, ORR = objective response
rate (patienter med komplett respons eller partiell respons), PFS = progressionsfri överlevnad
I kombinationsterapi med capecitabin
Data från en randomiserad, kontrollerad fas-III studie (CAIRO) stödjer användningen av
capecitabin i en startdos om 1 000 mg/m2 i 2 veckor var tredje vecka i kombination med
irinotekan vid första linjens behandling av patienter med metastaserad kolorektalcancer. 820
patienter randomiserades till att få antingen sekventiell behandling (n=410) eller
kombinationsbehandling (n=410). Sekventiell behandling bestod av första linjens behandling med
capecitabin (1 250 mg/m2 två gånger dagligen i 14 dagar), i andra linjen irinotekan (350 mg/m2 på
dag 1) och i tredje linjen kombination med capecitabin (1 000 mg/m2 två gånger dagligen i 14
dagar) och oxaliplatin (130 mg/m2 på dag 1). Kombinationsbehandling bestod av första linjens
behandling med capecitabin (1 000 mg/m2 två gånger dagligen i 14 dagar) kombinerat med
irinotekan (250 mg/m2 på dag 1) (XELIRI) och i andra linjen med capecitabin (1 000 mg/m2 två
gånger dagligen i 14 dagar) plus oxaliplatin (130 mg/m2 på dag 1). Samtliga behandlingscykler
administrerades i intervall om 3 veckor. I första linjens behandling var mediantid till
progressionsfri överlevnad i ”intent-to-treat”-populationen 5,8 månader (95 % konfidensintervall
5,1 - 6,2 månader) för capecitabin monoterapi och 7,8 månader (95 % konfidensintervall 7,0 - 8,3
månader) för XELIRI (p=0,0002).
Data från en interimsanalys från en multicenter, randomiserad, kontrollerad fas-II studie (AIO
KRK 0604) stödjer användningen av capecitabin i en startdos om 800 mg/m2 i 2 veckor var tredje
vecka i kombination med irinotekan och bevacizumab vid första linjens behandling av patienter
med metastaserad kolorektalcancer. 115 patienter randomiserades till behandling med capecitabin
kombinerat med irinotekan (XELIRI) och bevacizumab: capecitabin (800 mg/m2 två gånger
dagligen i två veckor följt av en 7-dagars viloperiod), irinotekan (200 mg/m2 som en 30 minuters
infusion dag 1 var tredje vecka) och bevacizumab (7,5 mg/kg som en 30-90 minuters infusion på
dag 1 var tredje vecka); totalt var 118 patienter randomiserade till behandling med capecitabin
kombinerat med oxaliplatin plus bevacizumab: capecitabin (1 000 mg/m2 två gånger dagligen i två
veckor följt av en 7-dagars viloperiod), oxaliplatin (130 mg/m2 som en 2 timmars infusion på dag
1 var tredje vecka) och bevacizumab (7,5 mg/kg som en 30-90 minuters infusion på dag 1 var
tredje vecka). Progressionsfri överlevnad vid 6 månader i ”intent-to-treat”-populationen var 80 %
(XELIRI plus bevacizumab) jämfört med 74 % (XELOX plus bevacizumab). Responsfrekvens
(komplett respons plus delvis respons) var 45 % (XELOX plus bevacizumab) jämfört med 47 %
(XELIRI plus bevacizumab).
I monoterapi som andra hands behandling av metastaserande koloncancer:
Kliniska fas II/III-studier har genomförts med irinotekan doserat var tredje vecka på mer än 980
patienter med metastaserande kolorektal cancer, som sviktat på kemoterapi baserad på 5-FU. Effekten
har utvärderats på 765 patienter som hade dokumenterad progression under behandling med 5-FU när
de inkluderades i studien.
Fas III
Irinotekan kontra understödjande behandling
Irinotekan kontra 5-FU
Understödjande
Irinotekan
Irinotekan
5-FU
behandling
p-värden
p-värden
Överlevnad utan
progression vid 6
månader (%)
N = 183
N = 90
N = 127
N = 129
NA
NA
33,5*
26,7
p=0,03
Läkemedelsverket 2015-05-20
Överlevnad utan
progression vid 12
månader (%)
Median överlevnad
(månader)
36,2*
13,8
p=0,0001
44,8*
32,4
p=0,0351
9,2*
6,5
p=0,0001
10,8 *
8,5
p=0,0351
NA: Ej analyserat
*: Statistiskt signifikant skillnad
I fas II-studier utförda på 455 patienter som behandlats med dosering var tredje vecka var
progressionsfri överlevnad vid 6 månader 30 % och medianöverlevnad 9 månader. Mediantid till
progress var 18 veckor.
Därutöver har icke jämförande fas II-studier genomförts med veckovis dosering till 304 patienter, som
givits 125 mg/m2 som intravenös infusion under 90 minuter under fyra på varandra följande veckor
följda av en tvåveckors viloperiod. I dessa studier var mediantiden till progress 17 veckor, och
medianöverlevnaden var 10 månader. Liknande biverkningsprofil har observerats vid veckovis
dosering hos 193 patienter med begynnelsedosen 125 mg/m2 jämfört med patienter som behandlats
med en dos var 3:e vecka. Mediantiden till den första flytande avföringen var elva dagar.
I kombination med cetuximab efter misslyckad irinotekan-inkluderande cytotoxisk behandling
Effekten vid behandling med cetuximab i kombination med irinotekan undersöktes i två kliniska
studier. Totalt 356 patienter med metastaserande kolorektalcancer som uttryckte EGFR och där
cytotstatikabehandling med irinotekan nyligen sviktat och vilka hade ett Karnofsky index på minst 60,
men majoriteten hade Karnofsky index på ≥ 80, behandlades med kombinationsterapi.
EMR 62 202-007: Denna randomiserade studie jämförde kombination cetuximab och irinotekan (218
patienter) med monoterapi med cetuximab (111 patienter).
IMCL CP02-9923: Denna ”single-arm”, öppna studie undersökte kombinationsterapi hos 138
patienter.
Effektdata från dessa studier sammanfattas i tabellen nedan:
Studie
N
Cetuximab + irinotekan
EMR 62 202-007
218
IMCL CP02-9923
138
Cetuximab
EMR 62 202-007
111
n (%)
ORR
95 % CI
n (%)
DCR
95 % CI
PFS (månader)
Median 95 % CI
OS (månader)
Median 95 % CI
50
(22,9)
21
(15,2)
17,5,
29,1
9,7,
22,3
121
(55,5)
84
(60,9)
48,6,
62,2
52,2,
69,1
4,1
2,8, 4,3
8,6
7,6, 9,6
2,9
2,6, 4,1
8,4
7,2,
10,3
12
(10,8)
5,7,
18,1
36
(32,4)
23,9,
42,0
1,5
1,4, 2,0
6,9
5,6, 9,1
CI = konfidensintervall,
DCR = Disease Control Rate (patienter med komplett respons, partiell respons eller stabil sjukdom i minst 6 veckor),
ORR = objektiv responsfrekvens (patienter med komplett respons eller partiell respons),
OS = överlevnad,
PFS = progressionsfri överlevnad.
Effekten var bättre med kombinationsterapi än med monoterapi med cetuximab, avseende objektiv
respons (ORR), DCR = Disease Control Rate (DCR) och progressionsfri överlevnad (PFS). Den
randomiserade studien påvisade ingen effekt på total överlevnad (hazard ratio 0,91, p=0,48).
Farmakokinetiska/farmakodynamiska data
Intensiteten av de huvudsakliga biverkningarna som ses med irinotekan (t.ex. leukoneutropeni och
diarré) är relaterade till exponeringen (AUC) för modersubstansen och för metaboliten SN-38.
Signifikant korrelation observerades mellan hematologisk toxicitet (minskning av vita blodkroppar och
neutrofiler vid nadir) samt diarréintensitet och AUC-värden för både irinotekan och metaboliten SN-38
vid monoterapi.
Läkemedelsverket 2015-05-20
Patienter med nedsatt UGT1A1-aktivitet
Uridindifosfatglukuronosyltransferas 1A1 (UGT1A1) är en metabolisk väg att inaktivera irinotekans
aktiva metabolit SN-38 till den inaktiva metaboliten SN-38-glukuronid (SN-38G). UGT1A1-genen är
starkt polymorfisk vilket leder till att olika individer har olika metabolisk kapacitet. En specifik
variation av UGT1A1-genen omfattar en polymorfism i promotorregionen som kallas UGT1A1*28varianten. Denna variant och andra medfödda brister på UGT1A1-uttryck (t.ex. Crigler-Najjars och
Gilberts syndrom) associeras med nedsatt aktivitet av detta enzym. Data från en metaanalys tyder på
att individer som har Crigler-Najjars syndrom (typ 1 och 2) eller är homozygota för UGT1A1*28allelen (Gilberts syndrom) löper ökad risk för hematologisk toxicitet (grad 3 och 4) efter
administrering av irinotekan i måttliga eller höga doser (> 150 mg/m2). Förhållandet mellan genotyp
UGT1A1 och förekomsten av irinotekaninducerad diarré har inte fastställts.
Patienter som är känt homozygota för UGT1A1*28 ska administreras den normala startdosen av
irinotekan. Dessa patienter ska dock följas upp avseende hematologisk toxicitet. Hos patienter som har
haft hematologisk toxicitet vid tidigare behandling bör en lägre startdos av irinotekan övervägas. Den
exakta minskningen av startdosen för denna patientpopulation har inte fastställts och påföljande
dosjusteringar bör därför övervägas baserat på den individuella toleransen för behandlingen (se avsnitt
4.2 och 4.4).
Data är för närvarande otillräckliga för att fastställa den kliniska nyttan av UGT1A1-gentypning.
5.2
Farmakokinetiska egenskaper
I en fas I studie hos 60 patienter där dosen 100 till 750 mg/m2 gavs som intravenös infusion under 30
minuter var tredje vecka, visade irinotekan en eliminationsprofil som antingen var bifasisk eller
trifasisk. Medelvärdet för clearance i plasma var 15 liter/timme/m2 och distributionsvolymen vid
steady state (Vss): 157 liter/m2. Medelvärdet för halveringstiden i plasma var 12 minuter för den första
fasen av den trifasiska modellen, 2,5 timmar för den andra fasen och 14,2 timmar för den terminala
fasen. SN-38 visade en bifasisk eliminationsprofil med ett medelvärde på 13,8 timmar för den
terminala halveringstiden. Medelvärdet för de högsta koncentrationerna av irinotekan och SN-38 i
plasma som uppnåddes i slutet av infusionen av den rekommenderade dosen av 350 mg/m2 var 7,7
mikrogram/ml respektive 56 ng/ml vardera, och medelvärdet på arean under kurvan (AUC) var
34 µg/timme/ml respektive 451 ng/timme/ml, vardera. Stora individuella skillnader av
farmakokinetiska parametrar observerades, framförallt för SN-38.
En farmakokinetisk analys av irinotekan hos 148 patienter med metastaserande kolorektal cancer,
ingående i en fas II studie, som behandlats med olika scheman och med olika doser, har utförts.
Farmakokinetiska parametrar som uppskattades med en trekompartmentmodell liknande de som
observerades i fas I studier. Alla studier har visat att exponeringen för irinotekan (CPT-11) och SN-38
ökar proportionellt med den administrerade dosen, CPT-11; farmakokinetiken är oberoende av antal
tidigare cykler och av administrationsschemat. In vitro var plasmaproteinbindningen för irinotekan och
SN-38 cirka 65 % respektive 95 %.
Massbalans och metabolismstudier med 14C-märkt läkemedel har visat att mer än 50 % av en
intravenöst administrerad dos av irinotekan utsöndras som oförändrat läkemedel, varav 33 % i faeces
främst via gallan och 22 % via urinen. Två metaboliska huvudvägar svarar vardera för åtminstone 12
% av dosen:
Hydrolys med karboxylesteras till den aktiva metaboliten SN-38, vilken elimineras främst via
glukuronidering och vidare med biliär och renal utsöndring (mindre än 0,5 % av
irinotekanmängden). Glukuroniden, SN-38, hydrolyseras troligen sedan i tarmen.
Cytokrom P450 3A-beroende oxidationer som resulterar i öppnandet av den yttersta
piperadinringen vid bildning av APC (aminopentansyraderivat) och NPC (primära aminderivat)
(se avsnitt 4.5).
I plasma förekommer främst oförändrat irinotekan, följt av APC, SN-38-glukuronid och SN-38. Av
metaboliterna har endast SN-38 signifikant cytotoxisk aktivitet.
Clearance av irinotekan sjunker med ungefär 40 % hos patienter med hyperbilirubinemi med ett
bilirubinvärde mellan 1,5 och 3 gånger det övre normalvärdet. Hos dessa patienter leder en dos på 200
mg/m2 irinotekan till en exponering som är jämförbar med 350 mg/m2 hos cancerpatienter med
normala levervärden.
Läkemedelsverket 2015-05-20
5.3
Prekliniska säkerhetsuppgifter
Irinotekan och SN-38 har visat sig vara mutagena både in vitro i kromosomarberrationstest på CHOceller och in vivo i mikrokärntest på möss.
Emellertid har det påvisats avsaknad av mutagenisk potential i Ames test.
Hos råttor, som behandlades en gång i veckan under 13 veckor med den maximala dosen 150 mg/m2
(vilket är mindre än hälften av den rekommenderade dosen till människa), rapporterades inga
behandlingsrelaterade tumörer, 91 veckor efter avslutad behandling.
Toxicitetsstudier av enkeldos och upprepade doser av irinotekanhydroklorid har genomförts på möss,
råttor och hundar. De viktigaste toxiska effekterna sågs i de blodbildande och lymfatiska systemen.
Hos hundar rapporterades fördröjd diarré i samband med atrofi och fokal nekros av tarmslemhinnan.
Alopeci observerades också hos hundar. Svårighetsgraden av dessa effekter var dosrelaterad och
reversibel.
Reproduktion
Irinotekan var teratogent för råtta och kanin vid doser lägre än den terapeutiska dosen för människa.
Hos råtta visade avkommor till behandlade djur med yttre abnormiteter en minskad fertilitet. Detta
uppvisades inte hos morfologiskt normala avkommor. Hos dräktiga råttor förekom en minskning av
placentavikt och hos avkomman en minskning av fosterlivsduglighet och ökning av
beteendestörningar.
6.
FARMACEUTISKA UPPGIFTER
6.1
Förteckning över hjälpämnen
Sorbitol E420
Mjölksyra
Natriumhydroxid (för pH-justering)
Vatten för injektionsvätskor
Saltsyra (för pH-justering)
6.2
Inkompatibiliteter
Detta läkemedel får inte blandas med andra läkemedel förutom de som nämns under avsnitt 6.6. (se
även avsnitt 4.2)
6.3
Hållbarhet
Hållbarhet för oöppnad injektionsflaska: 3 år.
Öppnad flaska:
Innehållet i injektionsflaskan ska användas direkt efter att flaskan öppnats.
Efter spädning:
Kemisk och fysikalisk stabilitet för produkten efter spädning (se avsnitt 6.6) har visats upp till 6
timmar vid 25 °C ± 2° C och för 24 timmar vid 2–8 °C.
Ur mikrobiologisk synpunkt, såvida metoderna för öppning och spädning inte utesluter risken för
mikrobiell kontaminering, ska produkten användas direkt efter spädning. Om blandningen inte
används direkt, är användningstid och förvaringsförhållanden före användning användarens ansvar.
6.4
Särskilda förvaringsanvisningar
Förvara injektionsflaskan i ytterkartongen. Ljuskänsligt.
Se avsnitt 6.3 angående förvaring av spädd infusionslösning.
Läkemedelsverket 2015-05-20
Får ej frysas.
6.5
Förpackningstyp och innehåll
Irinotekan koncentrat till infusionsvätska, lösning tillhandahålls som antingen 40 mg/2 ml, 100 mg/5
ml, 300 mg/15 ml eller 500 mg/25 ml gulfärgad glasinjektionsflaska, typ 1, med propp klädd med
teflon och ett aluminiumföreseglat avtagbart lock.
Förpackningsstorlekar:
1 x 2 ml injektionsflaska
1 x 5 ml injektionsflaska
1 x 15 ml injektionsflaska
1 x 25 ml injektionsflaska
Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.
Injektionsflaskor kan vara inneslutna i lämpligt omslag.
6.6
Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering
Liksom andra cytostatika måste Irinotecan Seacross beredas och hanteras med försiktighet.
Användning av skyddsglasögon, ansiktsmask och skyddshandskar krävs.
Skölj omedelbart och noggrant med tvål och vatten om irinotekanlösning eller infusionslösning
kommer i kontakt med huden. Skölj omedelbart med vatten om irinotekanlösning eller
infusionslösning kommer i kontakt med slemhinnorna.
Beredning för administrering av intravenös infusion
Liksom andra injicerbara läkemedel måste lösningen beredas sterilt (se avsnitt 6.3).
Om det observeras någon fällning i injektionsflaskorna efter spädning ska läkemedlet kasseras enligt
standardprocedurer för kassering av cytostatika.
Sug under sterila förhållanden upp önskad mängd av Irinotecan Seacross lösning från injektionsflaskan
med hjälp av en kalibrerad spruta och injicera i en 250 ml infusionspåse eller flaska innehållande
antingen 0,9 % natriumkloridlösning eller 5 % dextroslösning. Infusionen ska sedan blandas noggrant
genom manuell rotation.
Destruktion
Allt material som används vid spädning och administrering ska kasseras enligt gällande
sjukhusanvisningar gällande cytotoxiska läkemedel.
7.
INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING
Seacross Pharmaceuticals Limited
Bedford Business Centre
61-63 St Peters Street
Bedford, MK40 2PR
Storbritannien
8.
NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING
43861
9.
DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE
Läkemedelsverket 2015-05-20
2011-03-18
10.
DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN
2015-05-20
