Nr 4 • APRIL 2016
Läkemedelsbulletinen
Utgiven av Läkemedelsrådet Region Skåne
www.skane.se/lakemedelsradet
Immunterapi – nyheter inom cancerområdet
Det finns ungefär 200 olika typer av
cancersjukdomar och dessa omfattar
både solida tumörer och hematologiska
maligniteter. I Sverige är prostatacancer,
bröstcancer, tjock- och ändtarmscancer,
hudcancer och lungcancer de vanligaste
cancerformerna.
Traditionellt sett har behandlingsalternativen vid solida tumörer bestått av kirurgi,
strålning, hormonhämmande medel och
cytostatika, vilka ges antingen i kurativt
syfte eller som palliativ behandling. För
att nå så bra resultat som möjligt används
ofta en kombination av dessa behandlingar. Kirurgi är fortfarande den vanligaste behandlingsformen vid solida
tumörer. Ungefär hälften av alla cancerpatienter får någon gång strålning under
sjukdomsförloppet. Hormonhämmande
medel används framför allt vid bröstcancer och prostatacancer. Cytostatika,
som används vid de flesta cancersjukdomarna, påverkar alla celler som delar sig
snabbt. Därför påverkas även friska celler
och behandlingarna är förknippade med
biverkningar såsom påverkan på blodvärdet, håravfall och magtarmbesvär.
På senare år har mer riktade biologiska
läkemedel (monoklonala antikroppar och
proteinkinashämmare) tagits fram. Dessa
läkemedel hämmar specifikt olika typer
av tillväxtsignaler hos cancercellerna.
Vid hematologiska maligniteter utgörs
behandlingsalternativen av cytostatika,
stamcells-transplantation, riktade biologiska läkemedel och strålning. Även här
kombineras ofta de olika behandlingarna
för att nå bästa möjliga resultat.
Immunterapi
I kroppens immunförsvar finns så kallade
”check point”-proteiner som till exempel CTLA-4 (cytotoxiskt T lymfocytantigen 4) och PD-1 (programmerad död
1) receptorer som gör att immunförsvaret inte attackerar de kroppsegna cellerna. Cancerceller kan dra nytta av
denna mekanism vilket leder till att de inte
attackeras av immunförsvaret. På senare
år har ett nytt sätt att behandla cancersjukdomar introducerats; immunterapi
eller immunonkologi. Immunterapin riktar inte in sig specifikt på cancercellerna
utan utövar istället sin effekt genom
att häva deras hämning av immunförsvaret och på så sätt bekämpa tumörerna. I
denna artikel ges exempel på några läkemedelsgrupper inom immunterapin.
För fem år sedan introducerades den
första monoklonala antikroppen inom
immunterapin; Yervoy (ipilimumab) vid
behandling av malignt melanom. Ipilimumab hämmar CTLA-4 vilket leder till
att tumörcellernas hämning av T-cellerna
hävs och immunförsvaret reaktiveras.
Ipilimumab ges totalt vid fyra tillfällen
med tre veckors mellanrum.
Ipilimumab förlänger totalöverlevnaden
hos patienter med tidigare behandlat
avancerat malignt melanom. Det förefaller
också vara så att vissa patienter svarar
på behandlingen över lång tid, men hittills saknas prediktiv markör för att kunna
identifiera dessa patienter.
Under 2015 godkändes de första två
läkemedlen med en helt ny verkningsmekanism; Opdivo (nivolumab) vid
malignt melanom och icke-småcellig
lungcancer av skivepiteltyp samt Keytruda (pembrolizumab) vid malignt
melanom. Dessa läkemedel hämmar
PD-1 receptorn. Vissa ämnen som produceras av tumörcellerna (liganderna
PD-L1 och PD-L2) binder till T-cellerna
och hämmar dessa. Nivolumab och pembrolizumab binder till PD-1-receptorn och
minskar ligandernas möjlighet att binda
till densamme, vilket i sin tur minskar
hämningen av T-cellerna och förstärker
T-cellssvaret. Läkemedlen ges varannan
respektive var tredje vecka till sjukdomsprogress eller oacceptabel toxicitet.
PD-1-hämmarna har visats förlänga
totalöverlevnaden både vid melanom och
lungcancer. Även här verkar det som att
3
1
vissa patienter svarar på behandlingen
över lång tid, men prediktiv markör saknas.
Förra året kom ytterligare ett läkemedel med ny verkningsmekanism inom
immunterapin; Imlygic (talimogen laherparepvek) vid malignt melanom. Detta
läkemedel är ett onkolytiskt virus som
replikeras inuti tumörceller och producerar det immunstimulerande cytokinet
GM-CSF. Talimogen laherparepvek
dödar tumörcellerna vilket i sin tur leder
till frisättning av tumörantigen. Dessa
två verkningsmekanismer leder till ett
ökat immunsvar, en form av cancervaccin. Substansen injiceras i tumören
men en eventuell systemisk effekt på övriga tumörer har observerats.
När det gäller läkemedlets effekt har det
visats ökat behandlingssvar hos dem som
fick talimogen laherparepvek men effekt
på progressionsfri överlevnad eller totalöverlevnad har ännu inte visats.
Fler nyheter väntar
Immunterapin är ett område som utvecklas i snabb takt. Ytterligare en CTLA4-hämmare, tremelimumab, är under
utveckling och ipilimumab studeras vid
andra indikationer, se Tabell 1.
För PD-1-hämmarna väntas flera nya
indikationer bli godkända inom den
närmsta tiden. I början av april 2016
fick nivolumab även följande indikationer
godkända i Europa; njurcellscancer och
icke-småcellig lungcancer av icke-skivepiteltyp. Substanserna finns dessutom i
klinisk utveckling vid ett flertal andra
indikationer, se Tabell 1.
Nästa grupp av nya immunonkologiska
läkemedel utgörs av PD-L1-hämmarna.
Dessa substanser binder till liganden
PD-L1 och förhindrar denne att binda
till PD-1-receptorn på T-cellerna. I och
med detta bryts tumörcellernas hämning
av T-cellerna och immunsvaret förstärks.
Här finns också flera substanser under
Tabell 1. Check-point immunterapi – status i Europa mars 2016
CTLA-4-hämmare
PD-1-hämmare
ipilimumab
tremelimumab
nivolumab
pembrolizumab
PDR001
Godkänd
Fas III
Godkänd
Godkänd
Fas II
Lungcancer (icke-småcellig)
Fas III
Fas III
Godkänd
Fas III
Fas II
Lungcancer (småcellig)
Fas III
Malignt melanom
PD-L1-hämmare
INCSHR1210
AMP514
atezolizumab
durvalumab
avelumab
Fas II
Fas III
Fas III
Fas II
Fas III
Fas III
Fas III
Mesoteliom
Fas III
Fas II
Huvud och halscancer
Fas III
Fas III
Nasopharyngeal
Fas III
Fas II
Hjärntumörer
Fas II
Njurcellscancer
Fas III
Fas II
Godkänd
Fas III
Fas III
Fas II
Fas III
Cancer i urinvägar
och urinblåsa
Fas II
Fas III
Fas III
Fas III
Fas III
Fas III
Fas III
Prostatacancer
Fas III
Fas II
Fas II
Gastrointestinal cancer
Fas II
Fas II
Fas III
Fas III
Fas II
Fas II
Fas III
Esofaguscancer
Fas II
Fas II
Fas III
Fas III
Fas II
Fas II
Fas III
Fas II
Fas III
Fas II
Fas II
Levercancer
Kolorektalcancer
Fas II
Fas II
Fas III
Analcancer
Fas II
Fas II
Pankreascancer
Fas II
Fas II
Fas II
Bröstcancer
Fas II
Fas II
Fas II
Gynekologisk cancer
Fas II
Fas II
Fas III
Fas III
Fas II
Solida tumörer, ospec
Fas II
Hodgkins lymfom
Fas II
Kronisk lymfatisk leukemi
Fas III
Fas II
Fas II
Fas II
Fas II
Fas II
Myelom
Fas II
Fas II
Sarkom
Non-Hodgkin’s lymfom
Fas II
Fas II
Fas II
Fas II
Fas III
Fas II
Fas II
Fas II
Fas II
Fas II
Fas II
Fas II
Myelodysplastiskt syndrom
Fas II
Fas II
Akut myeloisk leukemi
Fas II
Fas II
Kronisk myeloisk leukemi
Fas II
Merckelcellscarcinom
Leukemi, ospec
Fas III
Fas III
Fas II
Tabellen visar status (aktiv klinisk utveckling fas II-III samt regulatoriskt) för läkemedlen i Europa och baseras på information från databasen Pharmaprojects och clinicaltrials.gov i mars 2016.
Såvitt författaren vet är detta en uppdaterad bild över den kliniska utvecklingen, men det kan naturligtvis finnas sådant som författaren inte känner till.
klinisk utveckling vid ett flertal indikationer och dessa är summerade i Tabell 1.
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
tisagenlecleucel-t vid ALL och B-cellslymfom
tisagenlecleucel-t vid KLL och Hodgkin’s lymfom KTE-C19 CAR vid B-cellslymfom, mantelcellslymfom och AML JCAR-014 vid KLL, non-Hodgkin’s lymfom och ALL EGFRvII CAR vid hjärntumörer CAR-NKG2D vid AML, MDS och myelom JCAR-015 vid ALL JCAR-017 vid ALL CAR-T CD20 vid B-cellslymfom CAR-T EGFR vid NSCLC, pankreascancer,
njurcellscancer och cancer i gallvägarna • AU-105 vid hjärntumörer och sarkom Även när det gäller terapeutiska cancervaccin finns flera olika
preparat i klinisk utveckling, se Tabell 2. Dessa vacciner är tänkta att ges vid behandling av redan sjuka patienter. Vaccinerna
har olika ursprung. En del vaccin baseras på patientens egna
tumörceller som (efter kirurgi) modifieras och injiceras tillbaka
till patienten. Immunförsvaret får då lättare att känna igen dem
och attackera dem och liknande celler i kroppen. Andra vaccin
utgår från en eller några få antigen istället för hela tumörceller
och är inte specifika för en viss patient. En tredje typ av vaccin
består av patientens egna dendritiska celler som modifieras och
sedan injiceras till patienten varefter T-cellerna lättare känner
igen cancercellerna och kan angripa dem.
fas III
fas II
fas II
fas II
fas II
fas II
fas II
fas II
fas II
fas II
fas II
De nya cancerläkemedlen testas inte bara som monoterapi utan
det finns en rad kliniska studier i vilka läkemedlen används i
kombination, dels med varandra och dels med redan godkända
läkemedel. Ett sådant exempel är kombinationen av nivolumab
och ipilimumab vid malignt melanom som är under regulatorisk värdering av EMA. Kombinationsbehandlingen har visats
öka den progressionsfria överlevnaden jämfört med när läkemedlen användes var för sig men förekomsten av biverkningar
ökade också.
Lite längre fram i horisonten finns också det som kallas för
CAR (chimeric antigen receptor)-T-cellsterapi. Här tas T-celler från patientens eget blod och modifieras genom att det på
cell-ytan kopplas antigen som känner igen cancercellerna. När
dessa T-celler sedan injiceras tillbaka till patienten söker de upp
cancercellerna och attackerar dem. Exempel på läkemedel med
denna verkningsmekanism är:
Nya typer av biverkningar
Biverkningsmönstret för de traditionella cancerläkemedlen är
4
2
Tabell 2. Cancervaccin – status i Europa mars 2016
Melanom
Imlygic
Lunga
NSCLC
Mesoteliom
Huvud
hals
Hjärna
Njurcell
Urinblåsa
Prostata
Gastro
Esofagus
Lever
Kolorektal
Anal
Pankreas
Bröst
Gyn
AML
Godkänd
belagenpumatucel-L
Fas III
TG-4010
Fas III
IDM-2101
Fas III
GV-1001
Fas III
Fas II
Fas III
rilimogen
galvacirep.
Fas III
TroVax
Fas II
Fas II
rocapuldencel T
Fas
II
Fas III
DCVax-Brain
Fas III
rindopepimut
Fas III
IMP-321
Fas III
nelipepimut-S
Fas II
Fas III
MelCancerVac
Fas III
OncoVAX
Fas III
stapuldencel-T
Fas III
S-588410
Fas II
Fas III
emepepimut-S
Fas II
GSK-2130579A
MGN-1601
Fas II
CVac
Fas II
VX-001
SCIB-1
Fas
II
Fas II
Fas II
axalimogen
filolisbak
Fas II
Fas II
Fas II
Fas
III
Fas
III
GP2
Fas II
CV-9103
Fas II
HPV-SLP vaccin
Trivax
Fas II
VXM-101
Fas II
Targovax
Fas II
Procure
Fas
II
P16_37-63
Fas II
Fas
II
Micoryx
Fas II
Intuvac
Fas II
S-488210
Fas II
Fas II
DCVAC/OvCa
Fas
II
CV-9104
UV1
Fas II
Fas II
APVACvaccines
Fas II
Fas II
Fas II
dendritic cellvaccin
RB_0003
Fas
II
Fas II
Tabellen visar status (aktiv klinisk utveckling fas II-III samt regulatoriskt) för läkemedlen i Europa och baseras på information från databasen Pharmaprojects och clinicaltrials.gov i mars 2016.
Såvitt författaren vet är detta en uppdaterad bild över den kliniska utvecklingen, men det kan finnas sådant som författaren inte känner till.
Utveckling av diagnostiska metoder
välkänt inom sjukvården. För de immunonkologiska medlen ses
däremot en del nya biverkningar. Ipilimumab är behäftat med
en del svåra immunologiska biverkningar till följd av en alltför hög immunaktivitet. De flesta av dessa är dock reversibla.
När det gäller PD-1-hämmarna ses en mildare biverkningsprofil än för ipilimumab men en rad immunrelaterade biverkningar
(såsom nefrit, kolit, hypotyreos och pneumonit) har observerats.
Parallellt med utvecklingen av immunterapi fortsätter utvecklingen av de specifika biologiska behandlingarna med monoklonala antikroppar och proteinkinashämmare. Dessa nya läkemedel riktar mer och mer in sig på olika typer av mutationer i
tumören och blir därför mer specifika. Att kunna diagnosticera
tumören rätt är därför viktigt för att kunna välja rätt behand 5
3
ling till rätt patient. Ofta sker en utveckling av diagnostiskt test parallellt med
utvecklingen av själva läkemedlet.
Även vid behandling med PD-1-hämmare och PD-L1-hämmare undersöks
tumörens status vad avser uttryck av PD1-receptorn och PD-L1, för att på så vis
se om vissa tumörtyper svarar bättre på
behandling.
Sammanfattningsvis går utvecklingen av
nya läkemedel och tillhörande diagnostik
inom cancerområdet framåt i högt tempo. Detta är glädjande och gagnar patienten men det utgör också en utmaning
för vården i form av ökade läkemedelskostnader och behov av resurser för att
genomföra diagnostik och hantera nya
former av biverkningar.
Anna Bergkvist Christensen
Enheten för läkemedelsstyrning
Ökad biverkningsrapportering från Skåne 2015!
Skåne, rapporterade läkemedel, allvarliga biverkningar
Warfarin19
Ticagrelor 13
Rivaroxaban
12
Apixaban 12
Gardasil12
Trombyl9
Dabigatran 9
Iohexol9
En bra biverkningsrapportering bidrar till ökad patientsäkerhet. Biverkningsrapportering är ett viktigt instrument
för att öka vår kunskap om de läkemedel som används.
Rapporter från Er ute i sjukvården är den vanligaste källan
till information som leder till indragning eller begränsning
av användningen av ett läkemedel på grund av säkerhetsproblem. Antal inrapporterade läkemedelsbiverkningar från Skåne ökade 2015 med nästan 40% jämfört med 2014. Totalt
rapporterade sjukvården i Skåne 648 biverkningar. Framförallt är det rapporteringen från Skånes universitetssjukhus som mer än fördubblats till 185 rapporter jämfört med
81 rapporter 2014. Under 2015 har ett projekt för att underlätta rapporteringen startats på Skånes universitetssjukhus. Projektet innebär att läkare/sjuksköterska/farmaceut
skickar ett meddelande om misstänkt läkemedelsbiverkan
via bevakningsfunktionen i Melior till biverkningsombudet
som rapporterar biverkan till Läkemedelsverket. För mer
information om projektet ta kontakt med Elisabet Ekman,
för kontaktuppgifter se nedan.
Det enskilda läkemedlet som rapporterats mest är Iohexol
med 33 rapporter medan vacciner är den grupp som genererat flest rapporter. När det gäller läkemedel under utökad
övervakning (markerade med svart triangel i FASS) är det
bara Xarelto (rivaroxaban) som hamnar på topplistan.
Knappt hälften av de 648 rapporterna har klassats som allvarliga, dvs biverkningar som leder till döden, är livshotande,
leder till sjukhusvård eller förlängd sjukhusvård, leder till
missbildning eller bedöms vara en annan viktig medicinsk
händelse. Tolv av rapporterna gäller misstänkta dödsfall, 8
av dessa avser blödningar av antikoagulantia, där både warfarin och NOAK finns representerade.
Antal biverkningsrapporter från Skåne 2011-2015
Trettioåtta procent (247 rapporter) gäller individer 65 år
eller äldre. För den pediatriska populationen rapporterades
109 rapporter (17%). Rapporter från vissa kvalitetsregister
registreras i den svenska biverkningsdatabasen, 20 rapporter
från SRQ/ARTIS och 11 rapporter från svenska neuroregistret ingår i statistiken.
En broschyr om hur man rapporterar misstänkta läkemedelsbiverkningar och mer information om läkemedelsbiverkningar finns på Vårdgivare Skåne: http://vardgivare.skane.
se/vardriktlinjer/lakemedel/lakemedelssakerhet/#35013
Önskas broschyren i pappersversion eller mer information
om biverkningsrapportering kontakta:
Elisabet Ekman, FoU-centrum Skåne,
Skånes universitetssjukhus, 221 85 LUND
E-post: [email protected]
Tel: 046-175338
Skåne, rapporterade läkemedel, samtliga biverkningar
Iohexol33
Tetravac22
Rivaroxaban
21
Gardasil21
Warfarin20
Apixaban 17
Ticagrelor 13
6
4
Lokala steroider – en säker terapi, även vid samtidig graviditet
Kortisonkrämer tillhör de
mest förskrivna läkemedlen
vid hudsjukdomar och
följaktligen
behandlas
också många gravida,
med hudåkommor, med
dessa preparat. Lokala
kortikosteroider indelas
i fyra grupper utefter
styrka. De svagaste (milda) benämns grupp I,
medelstarka II, starka
III och de starkaste
(extra
starka)
IV.
Cochrane har nyligen
uppdaterat sin föregående
review från 2009, där de gör
en sammanfattande värdering
av hur säkert det är att ge topikala steroider
till gravida. Den nya sammanställningen
(Ref 1) bygger på en metaanalys av 14
studier, inkluderande drygt 1,6 miljoner
graviditeter. Cochrane har inte funnit
något samband mellan moderns användande av kortisonkräm, oavsett styrka,
under graviditeten och förekomst av fostermissbildningar, risk för fosterdöd,
val av förlossningssätt, risk för förtidsbörd eller låg Apgarpoäng. Dock noterades i tre av de ingående studierna en möjlig koppling mellan, främst extensivt,
bruk av starka respektive extra starka steroider under graviditeten och en ökad risk
för låg födelsevikt hos fostret. Likaså såg
man i två av de inkluderade studierna en
potentiell association mellan moderns
användande av milda och medelstarka
lokala steroider under graviditeten och en
minskad risk för fosterdöd. Bakgrunden
till dessa båda sistnämnda fynd är dock
ofullständigt känd och man efterlyser fler
studier för att eventuellt kunna fastställa
sambanden och bakomliggande orsaker.
Sammanfattningsvis talar ovanstående
för att det är säkert att fortsätta ordinera
lokala steroider, även till gravida med
hudsjukdomar, när behov därav uppstår.
Anders Johansson
överläkare terapigrupp Hud,
Läkemedelsrådet
Vårdprogram osteoporos 2 år – förändringar och förväntningar
I december 2013 sjösattes vårdprogrammet osteoporos och
frakturprevention, med syfte att via screening av akuta frakturpatienter identifiera högriskindivider lämpliga för frakturförebyggande åtgärder inklusive läkemedelsbehandling. Frakturkoordinatorer finns nu på samtliga akutsjukhus och screeningen
är igång men ännu ej heltäckande. Så här långt har drygt 3000
patienter screenats, ca 50 % har utretts vidare och behandlingsrekommendationer har utfärdats och skickats till primärvårdsläkaren. Alla frakturpatienter får information om hur man själv
kan förebygga fraktur genom livsstilsförändringar och fallförebyggande åtgärder.
remiss till fysioterapeut för fallprevention och fysisk aktivitet
planeras också att införas.
För lämpliga frakturpatienter över 80 år kan läkemedelsbehandling bli ordinerad redan under sjukhusvistelsen, med uppföljning
via ordinarie läkare. För polikliniska screeningpatienter kommer läkemedel att förskrivas vid behov efter utredning på liknande sätt.
Revisionen beräknas vara klar under sommaren och träda ikraft
i höst.
Sedan vårdprogrammet infördes har medvetenheten om osteoporos ökat både bland patienter och vårdgivare, efterfrågan på
utredning ökar, allt går åt rätt håll!
Vi ser en liten ökning av osteoporosläkemedelsförskrivningen,
men mer behövs.
Vårdprogrammet kommer nu att revideras. För att konformera
oss med andra screeningprogram kommer åldersgräns för frakturscreening ökas till 50 år. Rekommendationer och remisser
som skickas ut till patientens behandlande läkare kommer att
bli tydligare när det gäller behandlings-typ och –längd. Separat
Vi hoppas på fortsatt ökat engagemang för osteoporos frakturprevention!
För terapigrupp Osteoporos,
Anna Holmberg (ordförande)
Möjlighet för ST-läkare att auskultera i terapigrupp
I den nya ST-läkarutbildningen betonas värdet av en fördjupad
kunskap om läkemedel. Läkemedelsrådet och ST-utbildningsorganisationen i Region Skåne har därför tagit fram en rad
förslag till samarbete. En av idéerna är att låta speciellt intresserade ST-läkare auskultera 1-2 år i någon av våra terapigrupper. ST-läkaren skulle därmed få inblick i ett brett spektrum
av läkemedelsfrågor och uppfylla flera av ST-utbildningens
delmål kring läkemedel.
Läkemedelsrådet har ett tjugotal terapigrupper med expertis
inom olika områden. Dessa arbetar evidensbaserat och bevakar kontinuerligt sitt område, tar fram underlag till Skånelistan och arbetet med introduktion av nya läkemedel, anordnar utbildningar samt medverkar i Läkemedelsrådets årliga
mässa och olika publikationer. Mer information om terapigrupperna och kontaktuppgifter finns på http://vardgivare.
skane.se/kompetens-utveckling/sakkunniggrupper/terapigrupper/#8814
Vi erbjuder därför en ST-läkare per terapigrupp att under ett
år med möjlighet till förlängning auskultera vid en lämplig
grupp. Man lyder under samma sekretess- och jävsregler som
övriga terapigruppsledamöter och beslut om deltagande tas
av Läkemedelsrådet. Deltagandet måste också godkännas av
arbetsgivaren.
Intresserade ST-läkare kan vända sig antingen till ordföranden
i den aktuella terapigruppen eller till mig.
Bengt Ljungberg
Ordförande Läkemedelsrådet
5
B
ADRESSÄNDRING
Uppgifter sänds till
Läkemedelsrådet
se adress nedan.
OBS! Ange även din
gamla adress.
Läkemedel i Skåne 2016
– ny lokal och fler besökare än någonsin!
Årets mässa gick av stapeln på MalmöMässan i Hyllie. Totalt kom ca 2000 personer till Läkemedel i Skåne den 9-10
mars för att lyssna på seminarierna och för att träffa kollegor från hela Skåne.
Föreläsarbilder finns under utbildningsmaterial på: http://vardgivare.skane.se/vardriktlinjer/lakemedel/
Välkomna åter 2017! Även då onsdag-torsdag i vecka 10 d v s den 8-9 mars på MalmöMässan i Hyllie.
Upphandlade blodsockermätare och teststickor – uppdaterad information finns på Vårdgivare Skåne
I förra numret av Läkemedelsbulletinen angavs tyvärr felaktiga priser.
För uppdaterad information, se: http://vardgivare.skane.se/vardriktlinjer/lakemedel/avtal-lakemedel/
Ansvarig utgivare: Bengt Ljungberg, Läkemedelsrådet, Region Skåne, 291 89 Kristianstad. Tel: 040-675 30 00.
E-post: [email protected] Hemsida: www.skane.se/lakemedelsradet
Redaktör: Emma Kolbus och Lena Persson. Grafisk form: Wilma Designbyrå. Tryckeri: Exakta Printing
2
6
