Läkemedelsverket 2014-01-07
PRODUKTRESUMÉ
1.
LÄKEMEDLETS NAMN
Buprenorphine Sandoz 2 mg resoriblett, sublingual
Buprenorphine Sandoz 8 mg resoriblett, sublingual
2.
KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING
En resoriblett innehåller 2 mg buprenorfin (som buprenorfinhydroklorid).
Hjälpämne: 73,2 mg laktosmonohydrat.
En resoriblett innehåller 8 mg buprenorfin (som buprenorfinhydroklorid).
Hjälpämne: 292,7 mg laktosmonohydrat.
För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.
3.
LÄKEMEDELSFORM
Resoriblett, sublingual.
Vit till benvit oval resoriblett med brytskåra på båda sidorna (9,4 x 4.0 mm).
Vit till benvit oval resoriblett med brytskåra på båda sidorna (13,5 x 6,6 mm).
Resoribletterna på 2 mg och 8 mg kan delas i två lika stora delar.
4.
KLINISKA UPPGIFTER
4.1
Terapeutiska indikationer
Substitutionsbehandling vid opioidberoende i samband med medicinsk, social och psykologisk
behandling.
Behandlingen är avsedd för vuxna och ungdomar som är 15 år eller äldre och som samtyckt till
behandling mot sitt missbruk.
4.2
Dosering och administreringssätt
Behandlingen måste ske under övervakning av läkare med erfarenhet av behandling av personer med
opiatberoende/missbruk.
Resultatet av behandlingen är beroende av den föreskrivna dosen och de kombinerade medicinska,
psykologiska, sociala och utbildningsåtgärderna i övervakningen av patienten.
När behandling inleds, ska läkaren vara medveten om den partiella agonistprofilen hos buprenorfin
och att buprenorfin kan utlösa abstinenssymtom hos opioidberoende patienter. Buprenorfin binder till
my- och kappa-opioidreceptorerna.
Buprenorphine Sandoz administreras sublingualt. Läkaren måste upplysa patienten om att den
sublinguala vägen är den enda effektiva och säkra administreringsvägen för detta läkemedel.
Resoribletten ska ligga under tungan till dess den lösts upp, vilket vanligen tar 5–10 minuter.
1
Läkemedelsverket 2014-01-07
Initieringsbehandling
Leverfunktionstester vid baseline och dokumentation av hepatitserologi rekommenderas innan
behandling påbörjas. Patienter med positiv hepatitserologi, som samtidigt behandlas med andra
läkemedel (se avsnitt 4.5) och/eller har nedsatt leverfunktion riskerar att få en accelererande
leverskada. Regelbunden övervakning av leverfunktionen rekommenderas (se avsnitt 4.4).
Induktion
Före behandlingsinduktion bör man beakta typen av opioidberoende (dvs. lång- eller kortverkande
opioid), hur lång tid som gått sedan den senaste opioidanvändningen och graden av opioidberoende.
För att undvika att utlösa abstinenssymtom bör induktion med buprenorfin göras när objektiva och
tydliga tecken på abstinens föreligger.
Den initiala dagliga engångsdosen är 1–4 mg.
Opioidberoende drogmissbrukare som inte har genomgått abstinens: En dos buprenorfin ska
administreras sublingualt tidigast 6 timmar efter den senaste användningen av opioiden, eller
när de första tecknen på abstinens uppträder.
Patienter som får metadon: Innan behandling med buprenorfin inleds ska metadondosen
reduceras till maximalt 30 mg/dag. Buprenorfin kan utlösa symtom på abstinens hos patienter
som är metadonberoende och det ska därför gå minst 24 timmar efter den senaste metadondosen
innan buprenorfin ges.
Dosjustering och underhåll
Dosen buprenorfin ska successivt ökas baserat på den kliniska effekten hos den individuella patienten.
Den genomsnittliga dagliga underhållsdosen är 8 mg. Majoriteten av patienterna behöver inte högre
doser än 16 mg/dag, dock har effekt och säkerhet hos buprenorfintabletter undersökts i kliniska
prövningar i doser upp till 24 mg/dag.
Dosen titreras efter återkommande bedömningar av patientens kliniska status och totala behandling.
Om dosen 16 mg/dag inte ger tillfredsställande stabilisering kan detta bero på eventuellt missbruk
eller samtidiga psykiatriska störningar. I sådana fall bör alternativ behandling övervägas.
Det rekommenderas att buprenorfin utdelas dagligen, särkilt i början av behandlingen. När
stabilisering uppnåtts kan patienten få så mycket av läkemedlet med sig att det räcker för flera dagar.
Dock rekommenderas att mängden läkemedel som dispenseras på en gång begränsas till högst
7 dagars behov eller enligt lokala föreskrifter.
Dosering mer sällan än dagligen
När tillfredsställande stabilisering har uppnåtts kan doseringsfrekvensen minskas till varannan dag
med två gånger den individuellt titrerade dagliga dosen. Till exempel kan en patient som stabiliserats
på en daglig dos på 8 mg ges 16 mg varannan dag, med doseringsuppehåll varannan dag. Hos vissa
patienter kan doseringsfrekvensen minskas till 3 gånger i veckan (t.ex. måndag, onsdag och fredag)
efter det att tillfredsställande stabilisering har uppnåtts. Dosen på måndagen och onsdagen ska vara
två gånger den individuellt titrerade dagliga dosen, och dosen på fredagen ska vara tre gånger den
individuellt titrerade dagliga dosen. De övriga dagarna ges ingen dos. Dosen som ges under en dag får
dock aldrig överskrida 24 mg. Patienter som behöver en titrerad daglig dos > 8 mg/dag kanske inte
upplever att denna doseringsregim är tillräcklig.
Dosreduktion och avslutande av behandling
Efter att en tillfredsställande period med stabilisering har uppnåtts, kan dosen gradvis reduceras till en
lägre underhållsdos. När det bedöms vara lämpligt kan behandlingen sättas ut hos vissa patienter.
Tillgången på resoribletter på 2 mg (som kan delas i 2 x 1 mg) samt 8 mg (som kan delas i 2 x 4 mg)
tillåter nedtitrering av dosen. Patienter ska uppföljas efter avslutad buprenorfinbehandling på grund av
risken för återfall.
Patienterna måste därför också informeras om att opioidtoleransen försvinner då behandlingen
avslutas och om vilken fara detta innebär om återfall inträffar.
2
Läkemedelsverket 2014-01-07
Patienter med nedsatt leverfunktion
Inverkan av leverinsufficiens på farmakokinetiken för buprenorfin är inte känd. Eftersom buprenorfin
genomgår omfattande metabolism, förväntas halterna i plasma vara högre hos patienter med
medelsvår och svår leverinsufficiens.
Eftersom farmakokinetiken för buprenorfin kan påverkas av leverinsufficiens, rekommenderas för
patienter med lindrig eller medelsvår leverinsufficiens lägre inledningsdoser och försiktig dostitrering.
Patienter med nedsatt njurfunktion
Dosjustering av buprenorfin är inte nödvändig hos patienter med nedsatt njurfunktion. Försiktighet
rekommenderas vid dosering till patienter med gravt nedsatt njurfunktion (CLcr < 30 ml/min (se
avsnitt 4.4).
4.3
Kontraindikationer
Överkänslighet mot buprenorfin eller mot något hjälpämne
Barn och ungdomar under 15 års ålder
Grav respiratorisk insufficiens
Grav leverinsufficiens
Akut alkoholism eller delirium tremens
4.4
Varningar och försiktighet
Varningar
Buprenorphine Sandoz resoribletter rekommenderas enbart för behandling av opioidberoende.
Det rekommenderas också att behandlingen förskrivs av läkare som har erfarenhet av behandling av
missbrukare.
Särskilda risker vid substitutionsbehandling
Patienten måste informeras om den potentiellt dödliga risk som kombinering av medel som
inverkar centralt hämmande (t.ex. alkohol, olagliga opiater, bensodiazepiner, hypnotika) med
buprenorfin medför.
Patienten måste informeras om de eventuella riskerna med intravenöst missbruk: andningsförlamning, chock, tromboflebit, emboli, endokardit, sepsis, leverskada
Läkaren ska beakta risken för missbruk och felaktig användning (t.ex. intravenös
administrering), särskilt i början av behandlingen. På grund av risken för felaktig användning,
särskilt intravenös administrering, och anpassning av doseringen, ska förskrivningen gälla
endast kortvarigt bruk, särkilt i början av behandlingen. Om möjligt ska kontrollerad eller
partiell expediering genomföras också i syfte att befrämja behandlingsföljsamheten.
Om höga doser används, måste särskild försiktighet iakttas för att förhindra läkemedelssvinn.
Om patienten har samtidiga sjukdomar, kan symtomen på dessa sjukdomar maskeras av
buprenorfinets analgetiska effekt. Därför är lämplig uppföljning nödvändig.
Andningsdepression: Några fall av död på grund av andningsdepression har rapporterats, i
synnerhet vid användning i kombination med bensodiazepiner (se avsnitt 4.5) eller när
buprenorfin inte används enligt ordination.
Hepatit, störning i leverfunktionen: Allvarliga fall av akut leverskada har rapporterats i
samband med felaktig användning, särkilt intravenös administrering. Dessa fall av leverskada
har främst konstaterats vid höga doser och kan bero på mitokondriell toxicitet. Befintlig eller
förvärvad mitokondriell störning (ärftlig sjukdom, virusinfektioner i synnerhet kronisk Chepatit, alkoholmissbruk, anorexi, associerade mitokondrietoxiner, t.ex. acetylsalicylsyra,
isoniazid, valproat, amiodaron, antiretrovirala nukleosidanaloger) kan befrämja uppkomsten av
dessa leverskador. Dessa samtidigt verkande omständigheter måste beaktas innan
Buprenorphine Sandoz ordineras och då läkemedelseffekten uppföljs under behandling. Då
misstanke om leverpåverkan uppstår, krävs närmare biologisk och etiologiskt utredning.
3
Läkemedelsverket 2014-01-07
Beroende på kliniska fynd kan läkemedlet avslutas försiktigt i syfte att undvika abstinenssymtom, vilka kunde leda till att patienten återgår till sitt läkemedelsberoende. Om läkemedelsbehandlingen fortsätter, ska leverfunktionen uppföljas noggrant. Detta läkemedel kan leda till
opiatabstinenssymtom, om det administreras till en opiatberoende patient tidigare än 4 timmar
efter senaste droganvändningsepisoden (se avsnitt 4.2).
Avbruten behandling kan leda till sena abstinenssymtom.
Buprenorphine Sandoz kan orsaka dåsighet som kan förvärras av andra centralt verkande medel
såsom alkohol, lugnande medel, sedativa, hypnotika (se avsnitt 4.5).
Buprenorphine Sandoz kan orsaka ortostatisk hypotension.
Djurstudier liksom också klinisk erfarenhet har visat att buprenorfin kan ge upphov till beroende, men
i lägre grad än morfin. Därför är det viktigt att följa rekommendationerna får inledning av behandling,
dosjustering och uppföljning av patienten (se avsnitt 4.2).
Pediatrisk användning
Inga data finns tillgängliga för barn under 15 års ålder. Buprenorfin ska därför inte användas hos barn
under 15 år.
Försiktighet vid användning
Buprenorphine Sandoz ska användas med försiktighet hos patienter med:
Astma eller respiratorisk insufficiens (fall av andningsdepression har rapporterats med
buprenorfin).
Njurinsufficiens (30 % av den administrerade dosen elimineras via den renala vägen). Renal
eliminering kan därför vara förlängd).
Leverinsufficiens (levermetabolismen av buprenorfin kan vara förändrad).
Såsom med andra opioider ska man iaktta försiktighet hos patienter som får buprenorfin och har:
En huvudskada eller ökat kraniellt tryck.
Hypotension.
Prostatahypertrofi eller uretralstenos.
Produkten innehåller laktos. Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte
använda detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption.
4.5
Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner
Kombinationer som inte rekommenderas
Naltrexon: risk för abstinenssymtom.
Alkohol: Alkohol förstärker den sedativa effekten hos buprenorfin som kan vara farligt vid
bilkörning eller då maskiner används.
Förhindra intag av Buprenorphine Sandoz med alkoholhaltiga drycker eller med preparat som
innehåller alkohol.
Kombinationer som förutsätter särskild försiktighet
Bensodiazepiner: kombination kan ha dödlig utgång på grund av förlamning av andningen i
centrala nervsystemet. Därför ska lägsta doser användas, och denna kombination ska inte alls
användas om det finns risk för läkemedelsmissbruk (se avsnitt 4.4). Lämplig medicinsk
bedömning av förhållandet mellan nytta och risk ska ske innan denna kombination ordineras.
Andra hämmare av centrala nervsystemet: andra opioidderivat (analgetika och antitussiva
läkemedel); vissa depressionsmediciner, H1-receptor antagonister med sedativ verkan,
barbiturater, bensodiazepiner och andra anxiolytika, neuroleptika, klonidin och liknande
substanser: dessa kombinationer ökar hämningen av centrala nervsystemet. Detta kan försämra
vaksamheten och leda till fara vid bilkörning och användning av maskiner.
MAOI (monoaminoxidashämmare): På basis erfarenheter med morfin kan effekterna av
opioider eventuellt förstärkas.
4
Läkemedelsverket 2014-01-07
CYP3A4-hämmare: En interaktionsstudie med buprenorfin och ketokonazol (kraftig CYP3A4hämmare) ökade Cmax och AUC för buprenorfin (med ca 70 % respektive 50 %). Denna
inverkan var mindre framträdande för norbuprenorfin. Patienter som använder Buprenorphine
Sandoz i kombination med kraftiga CYP3A4-hämmare (t.ex. proteashämmare såsom ritonavir,
nelfinavir eller indinavir eller svampmediciner av azoltyp såsom ketokonazol eller itrakonazol)
ska uppföljas noga och dosen måste eventuellt minskas.
CYP3A4-induktorer: Samverkan mellan buprenorfin och CYP3A4-induktorer har inte
undersökts, och därför rekommenderas att patienter som använder buprenorfin samtidigt med
enzyminduktorer (t.ex. fenobarbital, karbamazepin, fenytoin och rifampicin) kontrolleras noga.
Effekt av buprenorfin på andra läkemedel: Buprenorfin har visat sig hämma CYP2D6 och
CYP3A4 in vitro. Risken för hämning vid terapeutiska koncentrationer förefaller låg,
men kan inte uteslutas. När buprenorfin (särskilt vid höga doser) kombineras med
läkemedel som är CYP2D6- eller CYP3A4-substrat kan plasmanivåerna av dessa
läkemedel öka och dosberoende biverkningar uppträda. Effekter på andra enzymer som
bryter ner läkemedel har inte undersökts.
Hittills har ingen anmärkningsvärd interaktion observerats för buprenorfin med kokain.
4.6
Fertilitet, graviditet och amning
Graviditet
Det finns inte tillräckligt med humandata som skulle tillåta en bedömning av vilka eventuella
missbildande eller fetotoxiska verkningar buprenorfin kan ha om det administreras under graviditet.
Mot slutet av graviditeten kan höga doser, även efter en kort behandlingsperiod, orsaka andningsdepression hos nyfödda. Under de tre sista månaderna av graviditeten, kan kronisk användning av
buprenorfin av modern, oberoende av dos, orsaka abstinenssymtom hos det nyfödda barnet.
Behandling med Buprenorphine Sandoz rekommenderas därför inte under den 2:a och 3:e trimestern
av graviditeten.
Amning
Buprenorfin och dess metaboliter utsöndras i modersmjölken. Hos råtta har man funnit att buprenorfin
hämmar laktering. Därför ska amning avbrytas under den tid som patienten behandlas med
Buprenorphine Sandoz.
4.7
Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner
Buprenorphine Sandoz kan orsaka dåsighet, speciellt när det tas samtidigt med alkohol eller centralt
dämpande substanser. Därför ska patienter varnas för att inte köra bil eller använda maskiner (se
avsnitt 4.5).
4.8
Biverkningar
Biverkningarna är indelade enligt följande frekvenser:
Mycket vanliga (>1/10), vanliga (>1/100, <1/10), mindre vanliga (>1/1 000, <1/100), sällsynta
(>1/10 000, <1/1 000), mycket sällsynta (<1/10 000)
Biverkningarna som förekom efter intag av buprenorfin observerades i kliniska studier och i studier
efter att preparatet kommit ut på marknaden.
Organsystem
Biverkningar
Immunsystemet
Mycket sällsynta
anafylaktisk chock, angioödem
5
Läkemedelsverket 2014-01-07
Psykiska störningar
Mycket vanliga
Vanliga
Mindre vanliga
Centrala och perifera nervsystemet
Vanliga
Ögon
Vanliga
Hjärtat
Vanliga
Blodkärl
Vanliga
Andningsvägar, bröstkorg och
mediastinum
Vanliga
Mindre vanliga
Mycket sällsynta
Magtarmkanalen
Vanliga
Lever och gallvägar
Mindre vanliga
Hud och subkutan vävnad
Vanliga
sömnlöshet
ångest, nervositet, dåsighet
hallucinationer
yrsel, huvudvärk
lakrimationsstörning
QT-förlängning
svimning, ortostatisk hypotension
snuva
andningsdepression
bronkospasm
förstoppning, diarré, illamående, kräkning, buksmärta
levernekros, hepatit*
svettning
Allmänna symtom och symtom vid
administreringsstället
Mycket vanliga
asteni, abstinenssymtom
vanliga
ryggvärk, frossbrytningar
* Vid intravenöst missbruk har lokala reaktioner (ibland septiska) samt potentiellt allvarlig akut
hepatit rapporterats (se avsnitt 4.4).
4.9
Överdosering
I händelse av oavsiktlig överdosering ska allmänna stödjande åtgärder vidtas, vilket inkluderar
noggrann uppföljning av patientens kardiella och respiratoriska status. Det symtom som främst kräver
behandling är andningsdepression som kan leda till andningsstillestånd och död. Om patienten kräks
måste man se till att förhindra aspiration av kräkningen.
Behandling: Symtomatisk behandling av andningsdepression ska sättas in i enlighet med normala
intensivvårdsåtgärder. Öppna luftvägar och andningshjälp eller ventilationskontroll måste säkerställas.
Patienten ska flyttas till en avdelning med fullständiga resurser för återupplivning. Användning av en
opioidantagonist (d.v.s. naloxon) rekommenderas trots den måttliga effekt den kan ha för att häva
andningssymtomen orsakade av buprenorfin jämfört med dess effekt på opioider med fullständig
agonistisk effekt.
Den långa verkningstiden för buprenorfin ska tas i betraktande vid bedömning av hur lång behandling
patienten behöver för upphävning av inverkan av överdosering.
6
Läkemedelsverket 2014-01-07
5.
FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER
5.1
Farmakodynamiska egenskaper
Farmakoterapeutisk grupp: Medel vid opioidberoende
ATC-kod: N07BC01
Buprenorfin är en partiell opioidagonist/antagonist vid my- och kappa-receptorer i hjärnan. Den
långsamma reversibla kopplingen till my-receptorerna som under en längre period minskar
drogbehovet hos den missbrukande personen.
I klinisktfarmakologiska studier med opiatberoende personer hade buprenorfin en maximal effekt för
många variabler, bl.a. positivt lynne, ”god effekt” och andningsdepression.
5.2
Farmakokinetiska egenskaper
Absorption
Vid peroralt intag genomgår buprenorfin en förstapassagemetabolism med N-dealkylering i tunntarm
och lever. Peroral användning av detta läkemedel är därför olämpligt.
Den absoluta biotillgängligheten av buprenorfin efter sublingual administrering är inte väl känd, men
man har uppskattat att den är 15–30 %.
Maximala plasmakoncentrationsvärden uppnås 90 minuter efter sublingual administrering och doskoncentrationsförhållandet är linjärt mellan 2 mg och 16 mg.
Distribution
Absorptionen av buprenorfin följs av en snabb distributionsfas med en halveringstid på 2–5 timmar.
Metabolism och eliminering
Buprenorfin metaboliseras oxidativt genom 14-N-dealkylering till N-dealkylbuprenorfin (även kallat
norbuprenorfin) via cytokrom P450 CYP3A4 och genom glukuronsyrakonjugering av modersubstansen och den dealkylerade metaboliten. N-dealkylbuprenorfin är en my-agonist med svag
egenaktivitet.
Elimineringen av buprenorfin är bi- eller tri-exponentiell med en lång terminal elimineringsfas på 20–
25 timmar, delvis beroende på reabsorption av buprenorfin efter intestinal hydrolys av det
konjugerade derivatet och delvis på de mycket lipofila egenskaperna hos molekylen.
Buprenorfin elimineras huvudsakligen i feces genom gallvägsutsöndring av de glukuronkonjugerade
metaboliterna (70 %), medan resten elimineras via urinen.
5.3
Prekliniska säkerhetsuppgifter
Den akuta toxiciteten för buprenorfin bestämdes efter oral och parenteral administrering till mus och
råtta. Medianen för den letala dosen (LD50) för mus vid intravenös administrering var 26 mg/kg, vid
intraperitoneal administrering 94 mg/kg och vid oral administrering 261 mg/kg. LD50-värdena för råtta
vid intravenös administrering var 35 mg/kg, vid intraperitoneal administrering 243 mg/kg och vid oral
administrering 600 mg/kg.
Då beaglehundar fick buprenorfin kontinuerligt subkutant i en månads tid, rhesusapor oralt i en
månads tid och babianer intramuskulärt i sex månaders tid, uppvisade föreningen anmärkningsvärt låg
vävnadstoxicitet och biokemisk toxicitet.
På basis av teratologistudier hos råtta och kanin drog man den slutsatsen att buprenorfin varken är
embryotoxiskt eller teratogent och att buprenorfin saknar påtaglig inverkan på djurens avvänjning från
7
Läkemedelsverket 2014-01-07
amning. Hos råtta sågs inga generella biverkningar på fertiliteten eller förökningsfunktionen, men
vissa svårigheter framkom vid förlossning hos mödrar som fick den högsta dosen (5 mg/kg/dag) och
neonataldödligheten var hög.
Hos hundar som fått buprenorfin 75 mg/kg/dag oralt i 52 veckor förekom minimal eller medelsvår
gallvägshyperplasi med peribiliär fibros.
6.
FARMACEUTISKA UPPGIFTER
6.1
Förteckning över hjälpämnen
Vattenfri citronsyra
Laktosmonohydrat
Mannitol
Natriumcitrat
Natriumstearylfumarat
Preglatiniserad majsstärkelse
6.2
Inkompatibiliteter
Ej relevant.
6.3
Hållbarhet
18 månader.
6.4
Särskilda förvaringsanvisningar
Inga särskilda förvaringsanvisningar.
6.5
Förpackningstyp och innehåll
PVC/PVDC-aluminiumblisterförpackningar.
Förpackningsstorlekar: 7, 10, 20, 24, 28, 30, 48 eller 50 resoribletter.
Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.
6.6
Särskilda anvisningar för destruktion samt övrig hantering
Inga särskilda anvisningar.
7.
INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING
Sandoz A/S. Edvard Thomsens Vej 14. 2300 Köpenhamn S, Danmark.
8.
NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING
2 mg: 43499
8 mg: 43500
8
Läkemedelsverket 2014-01-07
9.
DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE
2011-10-21
10.
DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN
2014-01-07
9
