Clarithromycin HEC Pharm film

PRODUKTRESUMÉ
LÄKEMEDLETS NAMN
1
Clarithromycin HEC Pharm 250 mg filmdragerade tabletter
Clarithromycin HEC Pharm 500 mg filmdragerade tabletter
KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING
2
1 filmdragerad tablett innehåller klaritromycin 250 mg respektive 500 mg.
För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.
LÄKEMEDELSFORM
3
Filmdragerad tablett.
Clarithromycin HEC Pharm 250 mg filmdragerade tabletter: vita eller nästa vita kapselformade
tabletter märkta med ”S21” på ena sidan och omärkta på andra sidan. Tablettstorleken är 14 x 6,5 mm.
Clarithromycin HEC Pharm 500 mg filmdragerade tabletter: vita eller nästa vita kapselformade
tabletter märkta med ”S20” på ena sida och omärkta på andra sidan. Tablettstorleken är 19 x 8 mm.
4
KLINISKA UPPGIFTER
4.1
Terapeutiska indikationer
Clarithromycin HEC Pharm är avsett för behandling av vuxna och barn från 12 år vid nedanstående
bakteriella infektioner när dessa är orsakade av klaritromycinkänsliga bakterier och patienten är
överkänslig mot betalaktamer eller när betalalktamantibiotika vore olämpligt av andra skäl (se avsnitt
4.4 och 5.1).






Faryngit orsakad av streptokocker
Akut bakteriell sinuit (adekvat diagnostiserad)
Akut exacerbation vid kronisk bronkit (adekvat diagnostiserad)
Mild till måttlig samhällsförvärvad bakteriell pneumoni
Hud- och mjukdelsinfektioner av mild till måttlig svårighetsgrad (t.ex. impetigo, erysipelas,
erytrasma)
I lämplig kombination med antibakteriella behandlingsregimer och en lämplig
magsårsbehandling för eradikering av H. pylori hos patienter med H. pylori-associerade
magsår (se avsnitt 4.2). Denna indikation är begränsad till enbart vuxna.
Hänsyn skall tas till officiella riktlinjer för lämplig användning av antibiotika.
4.2
Dosering och administreringssätt
Dosering:
Doseringen av Clarithromycin HEC Pharm beror på infektionstyp och allvarlighetsgrad och måste i
varje enskilt fall fastställas av läkaren.
Vuxna:
Normaldos: Den vanliga dosen är 250 mg klaritromycin två gånger dagligen (på morgonen och på
kvällen)
1
Högdosbehandling (allvarliga infektioner): Den vanliga dosen kan ökas till 500 mg klaritromycin två
gånger dagligen vid allvarliga infektioner.
Ungdomar från 12 år: Samma dosering som för vuxna.
Barn yngre än 12 år: Användning av Clarithromycin HEC Pharm rekommenderas ej för barn yngre
än 12 år. För barn under 12 år finns en annan lämplig beredningsform tillgänglig (pediatrisk
suspension).
Eradikering av Helicobacter pylori hos vuxna:
De allmänna rekommendationerna för eradikering av H. pylori måste beaktas vid
kombinationsbehandling av H. Pylori-infektion.
Äldre:
Samma dosering som för vuxna.
Nedsatt leverfunktion:
Försiktighet rekommenderas vid administrering av klaritromycin till patienter med nedsatt
leverfunktion (se avsnitt 4.3 och 4.4).
Nedsatt njurfunktion:
Dosjusteringar är vanligtvis ej nödvändiga förutom för patienter med allvarlig nedsatt njurfunktion
(kreatininclearance <30 ml/min). Om dosjustering är nödvändig bör den dagliga dosen halveras d.v.s.
250 mg en gång dagligen eller vid svårare infektioner, 250 mg två gånger dagligen. För dessa patienter
bör behandlingen inte fortgå i mer än 14 dagar.
Behandlingstid:
Behandlingstid med klaritromycin beror på patientens kliniska tillstånd samt på infektionstyp och
allvarlighetsgrad. Behandlingens längd bör avgöras av läkaren i varje enskilt fall.
 Den vanliga behandlingstiden är 6 -14 dagar.
 Behandlingen ska fortgå minst två dagar efter att symptomen har gått över.
 Vid β-hemolytiska streptokockinfektioner bör behandlingstiden vara minst 10 dagar för att
motverka komplikationer som reumatisk feber och glomerulonefrit.
Administreringssätt:
Den filmdragerade tabletten skall sväljas med en tillräcklig mängd vätska (t.ex. ett glas vatten).
Clarithromycin HEC Pharm kan ges oberoende av födointag.
4.3
Kontraindikationer
Överkänslighet mot den aktiva substansen, mot något annan makrolid antibiotika, eller mot något
hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.
Samtidig medicinering med klaritromycin och någon av de följande aktiva substanserna är
kontraindicerat:
 Ergotamin, dihydroergotamin
 astemizol, cisaprid, pimozid och terfenadin
 kolkicin
 ticagrelor eller ranolazin
 HMG-CoA reduktashämmare (statiner) som i stor utsträckning metaboliseras av CYP3A4
(lovastatin eller simvastatin)
 Läkemedel som orsakar potentiell torsade de pointes (d.v.s. mizolastin, dronedaron, ivabradin)
2
Clarithromycin HEC Pharm får inte ges till patienter med anamnes på QT-förlängning (kongenital
eller dokumenterad förvärvad QT-förlängning) eller ventrikulär hjärtarrytmi, inklusive torsade de
pointes (se avsnitt 4.4 och 4.5).
Clarithromycin HEC Pharm får inte ges till patienter med hypokalemi (risk för förlängning av QTintervall).
Clarithromycin HEC Pharm får inte ges till patienter med svår leversvikt i kombination med nedsatt
njurfunktion.
4.4
Varningar och försiktighet
Vid valet av klaritromycin för behandling av en individuell patient bör lämpligheten av att använda ett
makrolid antibakteriellt medel beaktas, baserat på den adekvata diagnosen för att säkerställa
infektionens bakteriella etiologi vid de godkända indikationerna och prevalensensen av resistens mot
klaritromycin och andra makrolider. I områden med en hög incidens av erythromycin A-resistens är
det av särskild vikt att beakta utvecklingen av mottaglighetsmönstret för klaritromycin och andra
antibiotika.
Precis som för andra makrolider har hög resistens mot klaritromycin hos Streptococcus pneumoniae
rapporterats i vissa europeiska länder (se avsnitt 5.1). Detta bör tas i beaktning vid behandling av
infektioner orsakade av Streptococcus pneumoniae. Vid bakteriell faryngit rekommenderas
användning av klaritromycin endast i fall där förstahandsvalet för behandling med betalaktamer inte är
möjligt.
Läkare bör inte förskriva klaritromycin till gravida kvinnor utan att väga nytta mot risk, särskilt under
de tre första månaderna av graviditeten (se avsnitt 4.6).
Försiktighet bör iakttagas hos patienter med svår njurinsufficiens (se avsnitt 4.2).
Klaritromycin utsöndras huvudsakligen via levern. Försiktighet bör därför iakttas vid administrering
av antibiotika till patienter med nedsatt leverfunktion.
Fall av leversvikt med dödlig utgång har rapporterats (se avsnitt 4.8). Vissa patienter kan ha haft en
leversjukdom eller använt andra levertoxiska läkemedel. Patienter bör rådas att avbryta behandlingen
och kontakta läkare om tecken och symtom på leversjukdom uppkommer så som anorexi, gulsot, mörk
urin, pruritus eller öm buk.
Pseudomembranös kolit har rapporterats med nästan alla antibakteriella medel inklusive makrolider
och kan variera i svårhetsgrad från mild till livshotande (se avsnitt 4.8). Clostridium difficileassocierad diarré (CDAD) har rapporterats med nästan alla antibakteriella medel inklusive
klaritromycin, och kan variera i svårhetsgrad från mild diarré till kolit med dödlig utgång. Behandling
med antibakteriella medel påverkar normal floran i tarmen vilket kan leda till överväxt av Clostridium
difficile. CDAD måste övervägas hos alla patienter som fått diarré efter antibiotikabehandling.
Noggrann läkemedelsanamnes är nödvändig eftersom CDAD har rapporterats uppträda mer än två
månader efter avslutad antibiotikabehandling. Utsättning av behandling med klaritromycin bör därför
övervägas oavsett indikation. Mikrobiologiska tester ska genomföras och lämplig behandling ska
initieras. Läkemedel som hämmar peristaltiken bör undvikas.
Det har förekommit rapporter efter lansering rörande kolkicintoxicitet vid samtidig användning av
klaritromycin och kolkicin, särskilt hos äldre, av vilka några inträffade hos patienter med nedsatt
njurfunktion. Dödsfall har rapporterats för vissa sådana patienter (se avsnitt 4.5). Samtidig
administrering av klaritromycin och kolkicin är kontraindicerat (se avsnitt 4.3).
3
Försiktighet bör iakttagas vid samtidig administrering av klaritromycin och triazolobensodiazepiner så
som triazolam och midazolam (se avsnitt 4.5).
Försiktighet bör iakttagas vid samtidig behandling med klaritromycin och andra ototoxiska läkemedel,
särskilt med aminoglykosider. Kontroll av balansen och hörselfunktionen ska genomföras under och
efter behandling.
Förlängning av QT-intervallet
Förlängd hjärtrepolarisering och förlängt QT-intervall, vilket utgör en risk för att utveckla hjärtarytmi
och torsades de pointes, har setts vid behandling med makrolider inklusive klaritromycin (se avsnitt
4.8). Eftersom följande situationer därför kan leda till en ökad risk för ventrikulära arytmier (inklusive
torsade de pointes), bör klaritromycin användas med försiktighet hos följande patienter;
 Patienter med kranskärlssjukdom, svår hjärtinsufficiens, överledningsrubbningar eller kliniskt
relevant bradykardi
 Patienter som samtidigt tar andra läkemedel associerade med QT-förlängning (se avsnitt 4.5).
 Samtidig användning av klaritromycin med astemizol, cisaprid, pimozid och terfenadin är
kontraindicerad (se avsnitt 4.3)
 Klaritromycin ska inte användas hos patienter med kongenital eller dokumenterad förvärvad
QT-förlängning eller ventrikulär arrytmi i anamnesen (se avsnitt 4.3).
Pneumoni: Mot bakgrund av den framväxande makrolidresistensen hos Streptococcus pneumoniae är
det viktigt att bestämma känsligheten när klaritromycin förskrivs mot samhällsförvärvad pneumoni.
Vid sjukhusförvärvad pneumoni ska klaritromycin användas tillsammans med andra lämpliga
antibiotika.
Hud- och mjukdelsinfektioner av mild till måttlig svårighetsgrad: Dessa infektioner orsakas oftast av
Staphylococcus aureus och Streptococcus Pyogenes, vilka båda kan vara resistenta mot makrolider.
Det är därför viktigt att bestämma känsligheten. I fall där beta-laktamantibiotika inte kan användas
(t.ex. allergi) kan andra antibiotika så som klindamycin vara förstahandsval. För närvarande anses
makrolider bara spela en roll i vissa hud- och mjukdelsinfektioner, så som de som orsakas av
Corynebacterium minutissimum (erytrasma), acne vulgaris och erysipelas och i situationer vari
penicillinbehandling inte kan användas.
Vid svåra akuta överkänslighetsreaktioner t.ex. anafylaxi, DRESS, Henoch-Schönleins purpura,
Stevens-Johnsons syndrom och toxisk epidermal nekrolys ska terapin med klaritromycin avbrytas
omedelbart och lämplig behandling ska genast påbörjas.
Läkemedel som inducerar enzymet cytokrom CYP3A4:
Klaritromycin ska användas med försiktighet vid samtidig behandling med andra läkemedel som
inducerar enzymet CYP3A4 (se avsnitt 4.5).
HMG-CoA reduktashämmare (statiner): Samtidig användning av klaritromycin och lovastatin eller
simvastatin är kontraindicerat (se avsnitt 4.3). Försiktighet bör iakttas vid förskrivning av
klaritromycin med andra statiner. Rabdomyolys har rapporterats då klaritromycin använts samtidigt
som statiner. Patienter bör övervakas med avseende på tecken och symtom på myopati. Lägsta möjliga
dos av statin rekommenderas om samtidig användning av klaritromycin och statiner inte kan undvikas.
Användning av statin som inte är beroende av CYP3A-metabolism (t.ex. fluvastatin) bör övervägas (se
avsnitt 4.5).
Orala hypoglykemiska läkemedel/insulin: Samtidig användning av klaritromycin och orala
hypoglykemiska läkemedel (t.ex sulfonylurea) och/eller insulin kan resultera i en betydande
hypoglykemi. Noggrann kontroll av glukosvärden rekommenderas (se avsnitt 4.5).
Orala antikoagulantia: Det finns en risk för allvarlig hemorragi samt signifikant ökning av
International Normalized Ratio (INR) och protrombintid (PT) vid samtidig användning av
4
klaritromycin och warfarin (se avsnitt 4.5). Täta kontroller av INR och PT skall göras vid samtidig
användning av klaritromycin och orala antikoagulantia.
Användning av antimikrobiell behandling, så som klaritromycin, för att behandla H. pylori infektion
kan selektera för organismer resistenta mot den aktiva substansen.
Långtidsbehandling med klaritromycin kan, liksom med andra antibiotika, resultera i kolonisering med
ökat antal okänsliga bakterier och svamp. Vid superinfektion ska lämplig behandling initieras.
Det finns risk för korsresistens mellan klaritromycin och andra makrolider, samt linkomycin och
klindamycin.
Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner
4.5
Användning av följande aktiva susbstanser är strikt kontraindicerat pga. potentiella allvarliga
läkemedelsinteraktioner (se avsnitt 4.3):





Cisaprid, pimozid, astemizol och terfenadin. Hos patienter som erhållit klaritromycin och
cisaprid samtidigt har förhöjda halter av cisaprid rapporterats. Detta kan resultera i förlängt
QT-intervall och hjärtarrytmier, inklusive ventrikulär takykardi, ventrikelflimmer och torsade
de pointes. Liknande effekter har setts hos patienter som tagit pimozid och klaritromycin
samtidigt. Makrolider har rapporterats påverka metabolismen för terfenadin vilket ledde till
ökade halter av terfenadin som ibland har varit associerat med hjärtarrytmier t.ex. QTförlängning, ventrikulär takykardi, ventrikelflimmer och torsade de pointes. I en studie med 14
friska frivilliga försökspersoner resulterade samtidig användning med klaritromycin och
terfenadin i en 2-3 gångers ökning av serumhalterna för den sura metaboliten av terfenadin
och förlängning i QT-intervallet vilket inte ledde till några kliniskt detekterbara effekter.
Liknande effekter har observerats vid samtidig användning av astemizol och andra makrolider.
Ergotamin, dihydroergotamin. Det finns fall som tyder på att samtidig administrering av
klaritromycin och ergotamin eller dihydroergotamin är associerat med akut ergottoxicitet med
vasospasm och ischemi i extremiteter och annan vävnad inklusive centrala nervsystemet.
Samtidig administrering av klaritromycin och sedda läkemedel är kontraindicerad (se avsnitt
4.3).
Kolkicin, eftersom det är substrat både för CYP3A och effluxtransportören P-glykoprotein
(Pgp). Klaritromycin och andra makrolider hämmar CYP3A och Pgp. Om klaritromycin och
kolkicin administreras samtidigt förväntas exponeringen för kolkicin öka, vilket ökar dess
biverkningar med potentiellt dödlig utgång, särskilt hos patienter med nedsatt njur- eller
leverfunktion som också använder en P-glykoproteinhämmare eller en stark CYP3Ahämmare.
HMG - CoA-reduktashämmare (statiner) Samtidig användning av klaritromycin och
lovastatin eller simvastatin är kontraindicerat (se avsnitt 4.3) eftersom dessa statiner i stor
utsträckning metaboliseras av CYP3A4 och samtidig användning med klaritromycin leder till
ökning av plasmakoncentrationerna för statinerna vilket medför ökad risk för myopati,
inklusive rabdomyolys. Rabdomyolys har rapporterats då dessa läkemedel har använts
samtidigt. Om behandlingen med klaritromycin inte kan undvikas, ska uppehåll i
behandlingen med lovastatin eller simvastatin göras under denna period.
Försiktighet bör iakttas vid förskrivning av klaritromycin och övriga statiner. Lägsta möjliga
dos av statin rekommenderas om samtidig användning av klaritromycin och statiner inte kan
undvikas. Användning av statin som inte är beroende av CYP3A-metabolism (t.ex.
fluvastatin) bör övervägas. Patienter bör övervakas med avseende på tecken och symtom på
myopati.
Läkemedel som orsakar potentiell torsade de pointes (d.v.s. mizolastin, dronedaron,
ivabradin)
5
Läkemedel som inducerar torsade de pointes såsom mizolastin, dronedaron och ivabradin är
kontraindicerade på grund av den potentiella risken för proarytmi.
Effekter av andra läkemedel på klaritromycin
Läkemedel som inducerar CYP3A4 (såsom rifampicin, fenytoin, karbamazepin, fenobarbital,
Johannesört) kan inducera metabolismen av klaritromycin. Detta kan resultera i subterapeutiska nivåer
av klaritromycin och minskad effekt. Det kan vidare vara nödvändigt att följa plasmanivåerna för
CYP3A4-inducerare då plasmanivåerna kan öka p.g.a. klaritromycins hämmande effekt på CYP3A4
(se även produktresumén för den CYP3A4-inducerare som administreras). Samtidig användning av
rifabutin och klaritromycin resulterade i en ökning av rifabutin och en minskning av klaritromycin i
serum samt ökade risken för uveit.
Följande läkemedel är kända eller misstänkta för att påverka koncentrationen av klaritromycin i
blodet. Dosjustering för klaritromycin eller alternativ behandling kan vara nödvändig.
Efavirenz, nevirapin, rifampicin, rifabutin och rifapentin:
Starka inducerare av cytokrom P450 metabolismsystemet som efavirenz, nevirapin, rifampicin,
rifabutin och rifapentin kan påskynda metabolismen av klaritromycin och därmed minska dess
plasmanivåer, medan nivåerna av 14-OH-klaritromycin, en metabolit som också är mikrobiologiskt
aktiv, ökar. Eftersom den mikrobiologiska aktiviteten för klaritromycin och 14-OH-klaritromycin
skiljer sig för olika bakterier, kan den avsedda terapeutiska effekten försämras när klaritromycin ges
samtidigt med enzyminducerare.
Etravirin:
Etravirin minskar exponeringen av klaritromycin. Koncentrationen av den aktiva metaboliten 14-OHklaritromycin ökar dock. Eftersom 14-OH-klaritromycin har en minskad aktivitet mot Mycobacterium
avium komplex (MAC), kan den övergripande aktiviteten mot denna patogen påverkas. Därmed bör
alternativ till klaritromycin övervägas vid behandling mot MAC.
Flukonazol:
Flukonazol 200 mg dagligen tillsammans med klaritromycin 500 mg två gånger dagligen till 21 friska
frivilliga försökspersoner gav upphov till ökning av medelvärdena för klaritromycins lägsta
koncentration Cmin vid steady state och AUC med 33 % respektive 18 %. Steadystatekoncentrationerna av den aktiva metaboliten 14-OH-klaritromycin påverkades inte signifikant vid
samtidig administrering av flukonazol. Dosjustering av klaritromycin är ej nödvändig.
Orala antikoagulantia:
Samtidig användning av klaritromycin och warfarin kan öka deras antikoagulerande effekt. Många fall
av ökning i den antikoagulerande effekten har rapporterats hos patienter som får antibakteriella medel,
inklusive makrolider. Risken kan variera beroende på den underliggande infektionen, ålder och
patientens generella status vilket gör makrolidernas bidrag till ökningen av INR (International
Normalized Ratio) svår att bedöma. Det rekommenderas att INR monitorieras frekvent under och strax
efter samtidig användning av makrolider och ett oralt antikoagulerande medel.
Ritonavir:
En farmakokinetisk studie visade att samtidig användning av ritonavir 200 mg tre gånger dagligen och
klaritromycin (500 mg två gånger dagligen) hämmade metabolismen av klaritromycin markant. Cmax
ökade med 31 %, Cmin ökade med 182 % och AUC ökade med 77 % för klaritromycin vid samtidig
användning av ritonavir. En nästan fullständig hämning av bildandet av 14-OH-hydroxyklaritromycin
observerades.
Dosreduktion krävs sannolikt inte för patienter med normal njurfunktion eftersom klaritromycin har ett
brett terapeutiskt fönster. Till patienter med nedsatt njurfunktion bör emellertid dosjustering
övervägas: Hos patienter med CLCR 30-60 ml/min ska klaritromycindosen halveras. Hos patienter med
CLCR < 30 ml/min ska dosen minskas med 75 %. Klaritromycindoser över 1 g/dag ska inte ges
samtidigt med ritonavir.
6
Liknande dosjusteringar bör övervägas hos patienter med nedsatt njurfunktion där ritonavir används
som en farmakokinetisk förstärkare tillsammans med andra HIV-proteashämmare inklusive atazanavir
och sakvinavir (se avsnittet nedan, dubbelriktade läkemedelsinteraktioner).
Effekt av klaritromycin på andra läkemedel:
CYP3A-interaktioner
Samtidig administrering av klaritromycin, som är en känd hämmare av CYP3A, och ett läkemedel som
främst metaboliseras av CYP3A kan vara associerad med en förhöjd läkemedelkoncentration som kan
öka eller förlänga både den terapeutiska effekten och biverkningarna av det samtidigt använda
läkemedlet. Klaritromycin bör användas med försiktighet hos patienter som behandlas med ett känt
CYP3A enzymsubstrat, särskilt om CYP3A-substratet har ett smalt terapeutiskt fönster (t.ex.
karbamazepin) och/eller om substratet metaboliseras i stor utsträckning av detta enzym.
Vid samtidig användning bör dosjustering övervägas och serumkoncentrationerna av läkemedel som
främst metaboliseras av CYP3A bör följas då det är möjligt.
Följande aktiva substanser eller läkemedelsklasser är kända eller misstänkta för att metaboliseras av
samma CYP3A-isoenzym: alprazolam, astemizol, karbamazepin, cilostazol, cisaprid, ciklosporin,
disopyramid, ergotalkolider, lovastatin, metylprednisolon, midazolam, omeprazol, orala
antikoagulantia (t.ex. warfarin), atypiska antipsykotiska läkemedel (t.ex. kvetiapin), pimozid, kinidin,
rifabutin, sildenafil, simvastatin, sirolimus, takrolimus, terfenadin, triazolam och vinblastin. Aktiva
substanser som interagerar med liknande mekanismer men med andra isoenzymer inom cytokrom
P450-systemet innefattar fenytoin, teofyllin och valproat.
Orala hypoglykemiska medel/Insulin:
Samtidig användning av klaritromycin och orala hypoglykemiska läkemedel och/eller insulin kan
resultera i signifikant hypoglykemi. Med vissa hypoglykemiska läkemedel såsom nateglinid,
pioglitazon, repaglinid och rosiglitazon, kan hämning av CYP3A enzymet genom klaritromycin vara
involverad och kan orsaka hypoglykemi vid samtidig användning. Noggrann kontroll av glukos
rekommenderas.
Antiarrytmika:
Det har rapporterats fall av torsade de pointes vid samtidig användning av klaritromycin och kinidin
eller disopyramid. Vid samtidig användning bör EKG användas för att upptäcka QT-förlängning.
Serumnivåerna av dessa läkemedel bör kontrolleras under behandlingen med klaritromycin.
Omeprazol:
Klaritromycin (500 mg var 8:e timme) gavs i kombination med omeprazol (40 mg dagligen) till friska
frivilliga försökspersoner. Plasmakoncentrationerna för omeprazol vid steady-state ökade (Cmax,
AUC0-24 och t1/2 med 30 %, 89 % respektive 34 %) vid denna kombination. Magsaftens pH mätt under
24 timmar var i genomsnitt 5,2 då omeprazol administrerades ensamt jämfört med 5,7 då omeprazol
gavs tillsammans med klaritromycin.
Sildenafil, tadalafil och vardenafil:
Dessa fosfodiesterashämmare metaboliseras, åtminstone till viss del, av CYP3A och vid samtidig
användning med klaritromycin kan detta enzymsystem hämmas. Samtidig användning av
klaritromycin och sildenafil, tadalafil och vardenafil kan öka exponeringen av fosfodiesterhämmare.
Dosminskning av sildenafil, tadalafil och vardenafil bör övervägas när dessa ges i kombination med
klaritromycin.
Teofyllin, karbamazepin:
Resultat från kliniska prövningar indikerade att det fanns en liten men statistiskt signifikant ökning (p≤
0,05) av koncentrationerna för teofyllin eller karbamazepin i blodet då något av läkemedlen
administrerades samtidigt med klaritromycin. Dosreduktion kan erfordras.
7
Tolterodin:
Den främsta metaboliseringsvägen för tolterodin är via 2D6-isoformen av cytokrom P450 (CYP2D6).
Hos de personer som saknar CYP2D6 är dock metaboliseringsvägen CYP3A4 och hämning av
CYP3A4 leder till signifikanta högre serumkoncentrationer av tolterodin och en potentiell risk för
överdosering. En minskning av tolterodin dosen kan vara nödvändig hos CYP2D6 långsamma
metaboliserare som erhåller ett CYP3A4-hämmande läkemedel, t.ex. klaritromycin.
Triazolobensodiazepiner(t.ex. alprazolam, midazolam, triazolam):
När midazolam administrerades samtidigt med klaritromycin (500 mg två gånger dagligen), ökade
AUC för midazolam 2,7-faldigt efter en intravenös administrering av midazolam och 7-faldigt efter
oral administrering. Oral administrering av midazolam samtidigt med klaritromycin ska undvikas. Om
midazolam ges intravenöst tillsammans med klaritromycin ska patienterna följas noggrant för att
dosen av midazolam ska kunna justeras i lämplig grad. Samma försiktighet ska iakttas för övriga
bensodiazepiner som metaboliseras genom CYP3A4, t.ex. triazolam och alprazolam. För de
bensodiazepiner som inte metaboliseras via CYP3A4 (temazepam, nitrazepam, lorazepam) är en
interaktion med klaritromycin osannolik.
Det finns rapporter om läkemedelsinteraktioner och effekter på centrala nervsystemet (t.ex. somnolens
och förvirring) vid samtidig användning av klaritromycin och triazolam. Monitorering av patienten
med avseende på ökade farmakologiska effekter på centrala nervsystemet rekommenderas.
Andra läkemedelsinteraktioner
Digoxin
Digoxin är troligtvis ett substrat för transportproteinet P-gp. Klaritromycin hämmar P-gp. När
klaritromycin och digoxin används samtidigt, kan hämmande av P-gp kan innebära ökad exponering
av digoxin. Ökade serumkoncentrationer av digoxin har rapporterats (vid uppföljning efter
marknadsföring) hos patienter som använt digoxin och klaritromycin samtidigt. Några patienter har
efter samadministrering visat kliniska tecken på digoxintoxicitet, inklusive potentiellt fatala arrytmier.
Serumnivåer av digoxin ska följas noga vid samtidig behandling med klaritromycin.
Zidovudin
Hos HIV-positiva patienter kan samtidigt peroralt intag av klaritromycin och zidovudin resultera i
lägre steady-statekoncentrationer av zidovudin. Eftersom klaritromycin förefaller interferera med
absorptionen av zidovudin kan denna interaktion i stort undvikas genom att administrera klaritromycin
och zidovudin med 4 timmars mellanrum. Denna interaktion verkar inte uppkomma hos pediatriska
patienter med HIV-infektion som får klaritromycin suspension och zidovudin eller dideoxyinsin.
Denna interaktion utgör förmodligen inte något problem när klaritromycin ges intravenöst.
Fenytoin och valproat
Det finns spontana samt publicerade rapporter om interaktioner med CYP3A4-hämmare, inklusive
klaritromycin, för läkemedel som troligen inte metaboliseras av CYP3A4 (t.ex. fenytoin och valproat).
Bestämning av serumnivåerna för dessa läkemedel vid samtidig användning av klaritromyicn
rekommenderas. Ökade serumnivåer har rapporterats.
Dubbelriktade läkemedelsinteraktioner
Atazanavir
Både klaritromycin och atazanavir är substrat och hämmare av CYP3A och det finns bevis på
dubbelriktad läkemedelsinteraktion. Samtidig administrering av klaritromycin (500 mg två gånger
dagligen) och atazanavir (400 mg dagligen) resulterade i en 2-faldig ökning av exponeringen för
klaritromycin och en 70 % minskning av exponeringen för 14-OH-klaritromycin och en ökning av
AUC med 28 % för atazanavir. Dosreduktion krävs sannolikt inte för patienter med normal
njurfunktion, eftersom klaritromycin har ett brett terapeutiskt fönster. Hos patienter med måttligt
nedsatt njurfunktion (kreatininclearance 30-60 ml/min) ska dosen för klaritromycin halveras. Hos
8
patienter med kreatininclearance <30 ml/min ska dosen minskas med 75 % genom att använda lämplig
formulering av klaritromycin.
Klaritromycindoser över 1g/dag ska inte ges samtidigt med proteashämmare.
Kalciumflödeshämmare
Försiktighet rekommenderas om samtidig administrering av klaritromycin och kalciumantagonister
metaboliseras av CYP3A4 (t.ex. verapamil, amlodipin, diltiazem) på grund av risken för hypotension.
Plasmakoncentrationer av klaritromycin liksom kalciumkanalblockerare kan öka till följd av
samverkan. Hypotension, bradyarytmier och mjölksyraacidos har observerats hos patienter som tar
klaritromycin och verapamil samtidigt.
Itrakonazol
Både itrakonazol och klaritromycin är substrat och hämmare av CYP3A, vilket leder till dubbelriktad
läkemedelsinteraktion. Klaritromycin kan öka plasmanivåerna för itrakonazol samtidigt som
itrakonazol kan öka plasmanivåerna för klaritromycin. Om de båda läkemedlen ges samtidigt bör
patienterna följas noga avseende tecken och symtom på ökad eller förlängd farmakologisk effekt.
Sakvinavir
Både sakvinavir och klaritromycin är substrat och hämmare av CYP3A. En dubbelriktad interaktion
förväntas vid samadministrering. Samtidig administrering av klaritromycin (500 mg två gånger
dagligen) och sakvinavir (mjuka gelatinkapslar, 1200 mg tre gånger dagligen) till 12 friska frivilliga
försökspersoner resulterade i att AUC och Cmax vid steady state för sakvinavir var 177 % respektive
187 % högre än då sakvinavir administrerades ensamt. AUC och Cmax för klaritromycin var ca 40 %
högre än för klaritromycin ensamt. Dosjustering erfordras inte om de båda läkemedlen ges samtidigt
under en kortare period med de doser/formuleringar som har studerats. Interaktionerna som
observerades vid användning av sakvinavir mjuka gelatinkapslar behöver inte nödvändigtvis gälla för
sakvinavir hårda gelatinkapslar. Observationerna som gjorts vid interaktionsstudier med sakvinavir
ensamt behöver inte gälla för de effekter som setts med sakvinavir/ritonavir behandling. Om
sakvinavir ges tillsammans med ritonavir, måste hänsyn tas till ritonavirs potentiella effekt på
klaritromycin.
Verapamil
Hypotension, bradyarytmier och mjölksyraacidos har observerats hos patienter som tar klaritromycin
och verapamil samtidigt.
Det har visats att klaritromycin inte interagerar med p-piller.
4.6
Fertilitet, graviditet och amning
Graviditet:
Uppgifter om användning av klaritromycin under den första trimestern på mer än 200 graviditeter
visar inga tydliga tecken på teratogena effekter eller negativa effekter på hälsan hos det nyfödda
barnet. Data från ett begränsat antal gravida kvinnor som exponerats under den första trimestern tyder
på en möjlig ökad risk för missfall. Inga andra relevanta epidemiologiska data finna för tillfället
tillgängliga.
Studier på djur har visat risk för reproduktiv toxicitet (se avsnitt 5.3).
Klaritromycin skall inte förskrivas till gravida kvinnor utan noggrann risk/nytta bedömning.
Amning:
Klaritromycin och dess aktiva metabolit utsöndras i bröstmjölk. Därför kan diarré och
svampinfektioner i slemhinnor förekommer hos det ammade barnet, så att amningen kan behöva
avbrytas. Möjligheten till sensibilisering bör övervägas. Nyttan av behandlingen för modern bör vägas
mot den potentiella risken för spädbarnet.
9
Fertilitet:
Det finns inga tillgängliga data angående effekten av klaritromycin på fertiliteten hos människa. Hos
råttor, tyder inte de begränsade data på några effekter på fertiliteten.
4.7
Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner
Det finns inga data avseende effekten på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Risken
för yrsel, svindel, förvirring och desorientering kan uppkomma under behandlingen och bör tas i
beaktande innan framförande av fordon eller användande av maskiner.
4.8
Biverkningar
a. Sammanfattning av säkerhetsprofilen
De vanligaste biverkningarna vid behandling med klaritromycin för vuxna och barn är magsmärta,
diarré, illamående, kräkningar och smakförvrängning. Dessa biverkningar är vanligen lindriga och
överensstämmer med den kända säkerhetsprofilen för makrolid antibiotika (se avsnitt b i avsnitt 4.8).
Det fanns ingen signifikant skillnad i incidens av dessa mag-tarm biverkningar under kliniska
prövningar gällande patienter med eller utan befintlig mykobakteriell infektion.
b. Tabell med biverkningar
Följande tabell visar biverkningar som rapporterats vid kliniska prövningar samt efter marknadsföring
av klaritromycin tabletter, granulat för oral suspension, pulver till injektionsvätska, tabletter med
fördröjd frisättning och tabletter med modifierad frisättning.
Biverkningarna som betraktas som möjligen relaterade till klaritromycin visas enligt organsystem och
frekvens enligt följande konvention: Mycket vanliga (1/10), Vanliga ( 1/100, <1/10), Mindre
vanliga (1/1000, <1/100) och ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).
Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad då detta har
kunnat utvärderas.
Organsystem
Infektioner och
infestationer
Blodet och
lymfsystemet
Immunsystemet
Metabolism och
nutrition
Mycket vanliga
(≥1/10)
Vanliga ( 1/100,
<1/10)
Mindre vanliga
(1/1000, <1/100)
Cellulit1, candida,
Gastroenterit2,
infektion3,
vaginalinfektion
Leukopeni,
neutropeni4,
trombocytemi3,
eosinofili4
Anafylaktisk
reaktion1,
hypersensitivitet
Anorexi, minskad
aptit
Ingen känd
frekvens (kan inte
beräknas från
tillgängliga data)
Pseudomembranös
kolit (se avsnitt
4.4), erysipelas,
erythrasma
Agranulocytos,
trombocytopeni
Anafylaktisk
reaktion,
Hypoglykemi6
10
Organsystem
Mycket vanliga
(≥1/10)
Vanliga ( 1/100,
<1/10)
Mindre vanliga
(1/1000, <1/100)
Psykiska
störningar
Insomni
Oro, nervositet3,
skrikande3
Centrala och
perifera
nervsystemet
Smakförändring,
huvudvärk,
smakförvrängning
Medvetslöshet1,
dyskinesi1, yrsel,
somnolens7,
tremor
Vertigo, nedsatt
hörsel, tinnitus
Hjärtstopp1,
förmaksflimmer1,
EKG QTförlängning8,
extrasystolier1,
palpitationer
Öron och
balansorgan
Hjärtat
Blodkärl
Andningsvägar
bröstkorg och
mediastinum
Magtarmkanalen
Vasodilation1
Lever och
gallvägar
Onormala
leverfunktionsvär
den
Ingen känd
frekvens (kan inte
beräknas från
tillgängliga data)
Psykos, förvirring,
personlighetsförän
dring, depression,
desorientering,
hallucinationer,
onormala drömmar
Kramper, ageusi,
parosmi, anosmi,
myasteni (se
avsnitt 4.4)
Hörselförlust
Torsade de
pointes8,
ventrikeltakykardi8,
ventrikelflimmer
Hemorragi9
Astma , näsblod ,
lungemboli1
1
Diarré10,
kräkningar,
dyspepsi,
illamående,
magsmärta
2
Oesphagitis1,
gastroesofageal
refluxsjukdom2,
gastrit, proktalgi2,
stomatit, glossit,
utspänd mage2,
förstoppning,
muntorrhet,
rapningar,
flatulens
Kolestas4,
hepatit4, alanin
aminotransferas
ökning, aspartat
aminotransferas
ökning,
gammaglutamyltransferas ökning4
Akut pankreatit,
missfärgning av
tunga och tänder13
Leversvikt11, gulsot
11
Organsystem
Hud och subkutan
vävnad
Mycket vanliga
(≥1/10)
Vanliga ( 1/100,
<1/10)
Mindre vanliga
(1/1000, <1/100)
Hudutslag,
hyperhidros
Bullösa utslag1,
klåda, urtikaria,
makulopapulösa
utslag3
Ingen känd
frekvens (kan inte
beräknas från
tillgängliga data)
Stevens-Johnsons
syndrom5, toxisk
epidermal
nekrolys5,
Läkemedelsrelaterade utslag
med eosinofili och
systemiska symtom
(DRESS), akne,
Henoch-Schönleins
purpura
Rabdomyolys2,12,
myopati
Muskelspasm3,
muskuloskeletal
stelhet1, myalgi2
Blodkreatinin
Njursvikt,
ökning1, blodurea interstitiell nefrit
ökning1
Allmänna symtom Flebit vid
Smärta på
Sjukdomskänsla4,
1
1
och/eller symtom
injektionsstället
injektionsstället , pyrexi3, asteni,
vid
inflammation vid bröstsmärta4,
administreringsinjektionsstället1
rysningar4,
stället
fatigue4
Undersökningar
Onormal albumin Ökning i INR9,
globulin kvot1,
förlängning i
ökning av
protrombintid9,
alkalinfosfatas i
avvikande urinfärg
blodet4, ökning av
laktatdehydrogenas i
blodet4
1
Biverkningar som rapporteras endast för pulver till injektionsvätska formulering
2
Biverkningar som rapporteras endast för tabletter med fördröjd frisättnings formulering
3
Biverkningar som rapporterades endast för granulat till oral suspension formulering
4
biverkningar som rapporterades endast för tablett formulering
5,8,10,11,12
Se avsnitt 4.8 a.
6,7,9
Se avsnitt 4.8 c.
13
Missfärgning av tänderna är vanligtvis reversibel med hjälp av professionell tandrengöring.
Muskuloskeletala
systemet och
bindväv
Njurar och
urinvägar
c. Beskrivning av utvalda biverkningar
Flebit vid injektionsstället, smärta vid injektionsstället, smärta vid injektionsställets kärl och
inflammation vid injektionsstället är specifika för klaritromycin intravenösa formuleringen.
I mycket sällsynta fall har leversvikt med dödlig utgång har rapporterats som i allmänhet har
förknippats med allvarliga bakomliggande sjukdomar och/eller samtidig medicinering (se avsnitt 4.4).
Särskild uppmärksamhet på diarré bör beaktas då Clostridium difficile-relaterad diarré (CDAD) har
rapporterats vid användning av nästan alla antibakteriella medel, inklusive klaritromycin, och kan
variera i svårighetsgrad från mild diarré till dödlig kolit (se avsnitt 4.4).
12
Vid allvarliga akuta överkänslighetsreaktioner såsom anafylaxi, Stevens-Johnsons syndrom och toxisk
epidermal nekrolys, bör klaritromycin behandlingen avbrytas omedelbart och lämplig behandling bör
initieras snarast (se avsnitt 4.4).
Som med andra makrolider så har QT-förlängning, ventrikulär takykardi och torsade de pointes sällan
rapporterats med klaritromycin (se avsnitt 4.4 och 4.5).
Pseudomembranös kolit har rapporterats med nästan alla antibakteriella medel, inklusive
klaritromycin, och kan variera i svårighetsgrad från mild till livshotande. Därför är det viktigt att
överväga denna diagnos hos patienter med diarré efter administrering av antibakteriella medel (se
avsnitt 4.4).
I vissa fall av rabdomyolys användes klaritromycin samtidigt med statiner, fibrater, kolkicin eller
allopurinol (se avsnitt 4.3 och 4.4).
Det har förekommit rapporter på kolkicin toxicitet efter godkännandet vid samtidig användning av
klaritromycin och kolkicin, särskilt hos äldre och/eller patienter med nedsatt njurfunktion, några med
dödlig utgång. (Se avsnitt 4.4 och 4.5).
Det har förekommit sällsynta rapporter om hypoglykemi, varav vissa har inträffat hos patienter som
samtidigt behandlats med perorala antidiabetika eller insulin (se avsnitt 4.4 och 4.5).
Det har förekommit rapporter efter godkännadet av läkemedelsinteraktioner och centrala nervsystemet
(CNS) effekter (t.ex. somnolens och förvirring) med samtidig användning av klaritromycin och
triazolam. Övervakning av patienten för ökade CNS-farmakologiska effekter föreslås (se avsnitt 4.5).
Det finns risk för allvarliga blödningar och betydande förhöjningar i INR och protrombintiden då
klaritromycin ges tillsammans med warfarin. INR och protrombintiden bör frekvent kontrolleras
medan patienter får klaritromycin och orala antikoagulantia samtidigt (se avsnitt 4.4 och 4.5).
Det har förekommit sällsynta rapporter om klaritromycin ER tabletter i avföringen, av vilka många har
inträffat hos patienter med anatomisk (inkl ileostomi eller kolostomi) eller funktionella magtarmsjukdomar, med förkortade GI transittider. I flera rapporter har tablettrester förekommit i samband
med diarré. Det rekommenderas att patienter som har tablettrester i avföringen och som inte noterar
förbättring i sitt tillstånd bör byta till en annan klaritromycin formulering (t.ex. suspensions) eller
annat antibiotikum.
Särskild population: Biverkningar hos patienter med nedsatt immunförsvar (se avsnitt e)
d. Pediatriska patienter
Kliniska prövningar med klaritromycin suspension har genomförts hos barn 6 månader till 12 år. Barn
under 12 år ska därför använda klaritromycin granulat till oral suspension.
e. Andra speciella patientgrupper
Patienter med nedsatt immunförsvar
Hos patienter med AIDS eller annan immunförsvagande sjukdom som behandlades med högre doser
av klaritromycin under en längre tid mot mykobakteriella infektioner, var det ofta svårt att urskilja
biverkningar som eventuellt var förknippade med klaritromycin från de bakomliggande tecknen från
HIV-sjukdomen eller den tillstötta sjukdomen.
Hos vuxna immunförsvagade patienter, som behandlades med en total dygnsdos på 1000 mg och 2000
mg klaritromycin, var de vanligaste biverkningarna: illamående, kräkningar, smakförvrängning,
magsmärta, diarré, utslag, flatulens, huvudvärk, förstoppning, hörselstörningar, ökning i SGOT (serum
glutamic oxaloacetic transaminase) och SGPT (serum glutamic pyruvate transaminase). Följande
biverkningar var inte lika vanliga: dyspné, insomni och muntorrhet. Incidenserna var jämförbara hos
13
patienter som fick 1000 mg och 2000 mg, men var generellt 3 till 4 gånger så höga hos patienter som
fick en total dygnsdos på 4000 mg klaritromycin.
Hos dessa immunförsvagade patienter utvärderades laboratorievärden som låg utanför den kritiskt
onormala nivån (dvs. extremt höga eller låga värden) för det specifika testet. Utifrån dessa kriterier
hade ca 2 – 3 % av de patienter som fått 1000 mg eller 2000 mg klaritromycin dagligen allvarligt
förhöjda nivåer av SGOT och SGPT, ett onormalt lågt antal vita blodkroppar och blodplättar. En lägre
andel av patienterna i dessa doseringsgrupper hade också förhöjda nivåer av ureakväve i blodet. Något
högre incidens av onormala värden noterades hos patienter som erhållit 4000 mg dagligen för alla
parametrar utom vita blodkroppar
Rapportering av misstänkta biverkningar
Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt
att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas
att rapportera varje misstänkt biverkning till (se detaljer nedan).
Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala
www.lakemedelsverket.se
4.9
Överdosering
Symtom på förgiftning:
Rapporter indikerar att man kan förvänta att intag av stora mängder klaritromycin producerar
gastrointestinala symtom. En patient som hade en historia av bipolär sjukdom intog 8 gram
klaritromycin och uppvisade biverkningar i form av förändrad mental status, paranoit beteende,
hypokalemi och hypoxemi.
Behandling vid överdosering:
Det finns ingen specifik behandling för överdosering. Serumnivåerna av klaritromycin kan inte
reduceras genom hemodialys eller peritonealdialys.
Biverkningar till följd av överdosering bör behandlas genom ventrikeltömning och stödjande åtgärder.
5
FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER
5.1
Farmakodynamiska egenskaper
Farmakoterapeutisk grupp: Antibakteriella medel för systemiskt bruk, ATC-kod: J01FA09.
Verkningsmekanism:
Klaritromycin är en semisyntetiskt derivat av erytromycin A. Den antibakteriella effekten är
bakteriostatisk och uppnås genom bindning till 50S ribosomala subenheten av bakteriernas ribosomer,
vilket medför hämning av proteinsyntesen. Den är mycket potent mot en bred variation av aeroba och
anaeroba gram-positiva och gram-negativa organismer. De minsta inhiberande koncentrationerna
(MIC) för klaritromycin är i allmänhet två-faldigt lägre än de MICs av erytromycin.
Den 14-hydroxy-metaboliten av klaritromycin har också antimikrobiell aktivitet. MIC för denna
metabolit är lika eller två gånger högre än MIC för modersubstansen, med undantag för H. influenzae
där 14-hydroxy-metaboliten är två gånger mer aktiv än modersubstansen.
PK / PD-förhållande
14
Klaritromycin distribueras omfattande i kroppens vävnader och vätskor. På grund av hög
vävnadspenetration är intracellulära koncentrationer högre än serumkoncentrationen.
De viktigaste farmakodynamiska parametrar för att förutsäga makrolid aktivitet är inte fastställt. Tiden
ovanför MIC (T / MIC) korreleras bäst med effekt för klaritromycin, men eftersom klaritromycin
koncentrationen som uppnåtts i respiratoriska vävnader och bronkepiteltäckande vätskor är högre än
de i plasma, så kan parametrar som baseras på plasmakoncentrationer misslyckas med att exakt
förutsäga responsen för luftvägarna infektioner.
Resistensmekanismer:
Resistensmekanismer mot makrolid antibiotika innefattar förändring av målstället av antibiotikumet
eller baseras på modifiering och/eller det aktiva utflödet av antibiotikan. Resistensutveckling kan
förmedlas via kromosomer eller plasmider, induceras eller existerar konstitutivt. Makrolid resistenta
bakterier genererar enzymer som leder till metylering av rest adenin vid ribosomalt RNA, och
följaktligen till att hämning av antibiotikumets bindning till ribosomen. Makrolidresistenta organismer
är i allmänhet korsresistenta mot linkosamider och streptogramin B baserat på metyleringen av det
ribosomala bindningsstället. Klaritromycin rankas bland de starka inducerare av detta enzym också.
Makrolider har en bakteriostatisk effekt genom inhibering av peptidyl-transferas av ribosomer.
En fullständig korsresistens föreligger mellan klaritromycin, erytromycin och azitromycin.
Meticillinresistenta stafylokocker och penicillinresistenta Streptococcus pneumoniae är resistenta mot
makrolider, såsom klaritromycin.
Brytpunkter:
Följande brytpunkter för klaritromycin, som särskiljer känsliga organismer från resistenta organismer,
har fastställts av EUCAST (the European Committee for Antimicrobial Susceptibility Testing) 201004-27 (v1.1).
Art-relaterade brytpunkter för klaritromycinB,C
Mikroorganism
Känsliga (≤) (mg/L)
Resistenta (>) (mg/L)
Enterobacteriaceae
Pseudomonas spp..
Acinetobacter spp.
Staphylococcus spp..
1
2
Enterococcus spp..
Streptococcus grupp A, B, C, G
0,25
0,5
Streptococcus pneumoniae D
0,25
0,5
Andra streptokocker
IE
IE
Haemophilus influenzae
1
32
Moraxella catarrhalis
0,25
0,5
Neisseria gonorrhoeae
Neisseria meningitidis
Gram-positiva anaerober (utom
Clostridium difficile)
Gram-negativa anaerober
Icke-art relaterade break-points A
IE
IE
A. Icke artrelaterade brytpunkter har fastställts huvudsakligen genom PK/PD-data och är oberoende av
MIC-fördelningen för specifika arter. De bör endast användas för arter som inte anges i tabellen eller
fotnoter. Farmakodynamiska uppgifter för beräkning av makroliders, lincosamines och
streptograminers icke artrelaterade brytpunkter är inte robusta, därav IE.
B. Erytromycin kan användas för att bestämma känsligheten av de angivna bakterierna till de andra
makrolider (azitromycin, klaritromycin och roxitromycin)
C. Klaritromycin används för att utrota H. pylori (MIC ≤ 0,25 mg/l för vildtyp isolat).
15
D. Korrelationen mellan H. influenzae makrolid MIC och kliniskt resultat är svagt. Därför sattes
brytpunkter för makrolider och relaterade antibiotika till kategori vildtyps H. influenzae som
intermediär.
IE - Otillräckliga bevis för att arten i fråga är ett bra mål för behandling med läkemedlet.
Klaritromycin används vid eradikering av H. pylori; MIC (minimum inhibitory concentration) ≤ 0,25
mikrogram/ml har fastställts som den känsliga brytningspunkten av CLSI (Clinical and Laboratory
Standards Institute).
Mottaglighet
Förekomsten av förvärvad resistens kan variera geografiskt och över tid för vissa arter och lokal
information om resistens är önskvärd, särskilt vid behandling av svåra infektioner. Vid behov bör
expertråd sökas när den lokala förekomsten av resistens är sådan att nyttan av läkemedlet vid vissa
infektioner kan ifrågasättas.
Vanligen känsliga arter
Aeroba gram-positiva mikroorganismer
Corynebacterium diphteriae
Streptococcus Grupp F
Aeroba gram-negativa mikroorganismer
Bordetella pertussis
Legionalla spp.
Moraxella catarrhalis
Pasteurella multocida
Anaerober
Clostridum spp. annan än C. difficile
Andra mikroorganismer
Chlamydia trachomatis
Chlamydia pneumoniae
Clamydophilapsitacci
Mycoplasma pneumoniae
Mycobacterium spp.
Arter för vilka förvärvad resistens kan vara ett problem
Aeroba gram-positiva mikroorganismer
Enterococcus spp.. +
Staphylococcus aureus (meticillinkänsliga och meticillinresistenta + )
Staphylococcus epidermidis +
Streptococcus Grupp A *, B, C, G
Streptococcus viridans
Streptococcus pneumoniae * +
Aeroba gram-negativa mikroorganismer
Haemophilus infuenzae §
Helicobacter pylori
Anaerober
Bacteroides spp.
Peptococcus/Peptostreptococcus spp..
Naturligt resistenta organismer
Aeroba gram-negativa mikroorganismer
Acinetobacter
Enterobacteriacea
Pseudomonas aeruginosa
Anaerober
Fusobacterium spp.
16
Andra mikroorganismer
Mycobacterium tuberculosis
# ≥ 10% resistens i minst ett land i Europeiska unionen
* Arter mot effekt har visats i kliniska undersökningar (om mottagliga)
+ Anger arter för vilka en hög resistans (dvs. mer än 50%) har varit observerat i ett eller flera
område/land/region(er) i EU
§ brytpunkter för makrolider och relaterade antibiotika sattes att kategorisera vildtyp H. influenzae
som intermediär.
Övrig information
Känslighet och resistens av Streptococcus pneumoniae och Streptococcus spp. För klaritromycin kan
förutsägas genom att testa med erytromycin.
De flesta tillgängliga kliniska data från kontrollerade randomiserade kliniska prövningar visar att
klaritromycin, 500 mg två gånger dagligen, i kombination med ett annat antibiotikum t.ex. amoxicillin
eller metronidazol och t ex omeprazol (ges på godkända nivåer) i 7 dagar erakidering > 80% H. pylori
hos patienter med magsår. Som väntat, observerades lägre erakidering hos patienter med metronidazol
resistent H. pylori isolat. Därför bör lokal information om allmänna förekomsten av resistens och
lokala terapeutiska riktlinjer beaktas vid valet av en lämplig kombination regimen för H. pylorieradikering. Dessutom, hos patienter med kvarstående infektion bör man överväga potentiell
utveckling av sekundär resistens (hos patienter med primärt känsliga stammar) till ett antimikrobiellt
medel vid en ny behandlingsregim.
5.2
Farmakokinetiska egenskaper
Absorption
Klaritromycin är absorberas snabbt och till hög grad från mag-tarmkanalen - främst i jejunum - men
genomgår en omfattande första-passagemetabolism efter oral administrering. Den absoluta
biotillgängligheten för en 250 mg klaritromycin tabletter är ca 50%. Föda fördröjer absorptionen men
påverkar inte graden av biotillgänglighet. Därför kan klaritromycin tabletter ges utan hänsyn till mat.
På grund av sin kemiska struktur (6-O-metylerytromycin) så är klaritromycin ganska resistent mot
nedbrytning av magsyra. Maximala plasmanivåer av 1-2 µg/ml klaritromycin observerades hos vuxna
efter oral administrering av 250 mg två gånger dagligen. Efter administrering av 500 mg klaritromycin
två gånger dagligen var toppnivån i plasma 2,8 µg/ml.
Efter administrering av 250 mg klaritromycin två gånger dagligen uppnår den mikrobiologiskt aktiva
14-hydroximetaboliten maximala plasmakoncentrationer av 0,6 µg/ml. Steady state uppnås inom 2
dagar efter dosering.
Distribution
Klaritromycin penetrerar väl in i olika vävnader, med en uppskattad distributionsvolym på 200-400
liter. Klaritromycin ger koncentrationer i vissa vävnader som är flera gånger högre än de cirkulerande
substansnivåerna. Ökade nivåer har påträffats i både tonsiller och lungvävnad. Klaritromycin
penetrerar även magslemhinnan.
Klaritromycin är cirka 80% bundet till plasmaproteiner vid terapeutiska nivåer.
Metabolism och eliminering
Klaritromycin metaboliseras snabbt och i stor utsträckning i levern som involverar cytokrom P450systemet. Metabolism involverar främst N-dealkylering, oxidering och stereospecifik hydroxylering
vid position C 14.
Farmakokinetiken för klaritromycin är icke-linjär beroende på mättnad av levermetabolism vid höga
doser. Halveringstiden för eliminering ökde från 2-4 timmar efter administrering av 250 mg
klaritromycin två gånger dagligen till 5 timmar efter administrering av 500 mg klaritromycin två
17
gånger dagligen. Halveringstiden av den aktiva 14-hydroximetabolit varierar mellan 5 till 6 timmar
efter administrering av 250 mg klaritromycin två gånger dagligen.
Efter peroral administrering av radioaktivt klaritromycin återfanns 70-80% av radioaktiviteten i faeces.
Ungefär 20-30% av klaritromycin utsöndras som oförändrad aktiv substans i urinen. Denna andel ökar
när dosen ökas. Nedsatt njurfunktion ökar klaritromycin nivåer i plasma, om dosen inte minskas.
Total plasmaclearance har beräknats till cirka 700 ml/min, med njurclearance till ca 170 ml/min.
Särskilda patientgrupper
Nedsatt njurfunktion: Nedsatt njurfunktion leder till förhöjda plasmanivåer av klaritromycin och den
aktiva metaboliten i plasma.
5.3
Prekliniska säkerhetsuppgifter
4-veckors-studier på djur, fann att toxiciteten av klaritromycin var relaterad till dos och hur länge
behandlingen pågick. I alla arter, observerades de första tecknen på toxicitet i levern, där lesioner sågs
inom 14 dagar hos hundar och apor. De systemiska exponeringsnivåer, relaterade till denna toxicitet är
inte kända i detalj, men toxiska doser (300 mg/kg/dag) var klart högre än de terapeutiska doser som
rekommenderas för människor. Andra vävnader som berörs är magen, tymus och andra lymfvävnader
liksom njurarna. På nära terapeutiska doser inträffade konjunktivit och tårflöde endast hos hundar. Vid
en dos på 400mg/kg/day utvecklade några hundar och apor grumlad hornhinnan och/eller ödem.
In vitro och in vivo studier visade att klaritromycin saknade genotoxisk potential.
Reproduktionsstudier har visat på en ökad incidens av spontanabort vid administrering av doser 2
gånger (iv, kanin) och 10 gånger (peroralt, apa) över den kliniska dosen. Doserna kan relateras till
moderns toxicitet. Ingen embryotoxisk eller teratogenicitet har noterats i råttstudier. Kardiovaskulära
missbildningar observerades hos råtta som behandlats med doser 150 mg/kg/dygn. Hos möss vid doser
70x den kliniska dosen, har gomspalt i varierande incidens (3-30%) rapporterats. Klaritromycin har
hittats i mjölk hos digivande djur.
I 3 dagar gamla möss och råttor, så fann man LD 50 -värden som var ungefär hälften av dem i vuxna
djur. Unga djur presenterade liknande toxicitetsprofiler som vuxna djur trots att förbättrad
nefrotoxicitet rapporterats hos neonatala råttor i vissa studier. Små minskningar av erytrocyter,
trombocyter och leukocyter har också hittats hos unga djur.
Klaritromycin har inte testats för carcinogenicitet.
6
FARMACEUTISKA UPPGIFTER
6.1
Förteckning över hjälpämnen
Tablettkärna:
mikrokristallin cellulosa
kroskarmellosnatrium
povidon
vattenfri kolloidal kiseldioxid
magnesiumstearat.
Tablettdragering:
hypromellostitandioxid (E171)
makrogol 400
18
6.2
Inkompatibiliteter
Ej relevant.
6.3
Hållbarhet
4 år
6.4
Särskilda förvaringsanvisningar
Inga särskilda förvaringsanvisningar
6.5
Förpackningstyp och innehåll
Clarithromycin HEC Pharm 250 mg filmdragerade tabletter finns med 6, 10, 12, 14, 15, 16, 20 eller 24
tabletter i blisterförpackning.
Clarithromycin HEC Pharm 500 mg filmdragerade tabletter finns med 10, 14, 16, 20, 42 eller 100
tabletter i blisterförpackning.
Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.
6.6
Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering
Inga särskilda anvisningar.
7
INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING
HEC Pharm GmbH
Gabriele-Tergit-Promenade 17,
10963 Berlin, Tyskland
8
NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING
250 mg: 53513
500 mg: 53514
9
DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE
2016-11-11
10
DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN
2016-11-11
19