scriptum nr 29 - Forskningsarkivet

SCRIPTUM NR 29
Red. Egil Johansson
Rapportserie utg. av Forskningsarkivet
vid Umeå Universitet
ISSN 0284-3161 CODEN: UM/FARK/SC-91/0029
GENEALOGI OCH GENETIK
Beskrivning av sex projektområden där kyrkböcker
använts i genetisk forskning
Stefan Nordström
Institutionen för genetik, Umeå univ.
FORSKNINGSARKIVET
BOX 1441
901 24 UMEÅ Tel. 090/166571
FEBRUARI 1991
Fax. 090/166643
Reprocentralen
Samhällsvetarhuset
1991
Redaktörens rader
Forskningsarkivet i Umeå syftar till en nära samverkan mellan arkiven och
forskningen vid universiteten. Fördenskull utger Forskningsarkivet
källskrifter i skriftserien URKUNDEN. Där publiceras valda akter och
dokument ur våra arkiv, som blivit aktuella i pågående forskning och
utbildning vid universitetet.
På motsvarande sätt presenteras vetenskapliga framställningar och
bearbetningar av det historiska källmaterialet i rapportserien SCRIPTUM.
Syftet med denna serie kan anges i följande huvudpunkter. Publikationsserien
SCRITPUM skall
1.
utge forskningsmässiga kommentarer till utgåvor av källskrifter i
Forskningsarkivets källserie URKUNDEN,
2.
publicera andra forskningsrapporter med anknytning till Forskningsarkivets verksamhet, som befinns vara angelägna för den vetenskapliga
metodutvecklingen och debatten,
3.
publicera framställningar av till exempel lokalhistorisk karaktär av mer
allmänt intresse för Forskningsarkivets verksamhet och för en bredare
allmänhet.
Härmed önskar Forskningsarkivet inbjuda alla intresserade till läsning och till
att genom egna bidrag deltaga i utgivningen av skriftserien SCRIPTUM för
ett ökat meningsutbyte inom och mellan olika discipliner vid vårt och andra
lärosäten.
För Forskningsarkivet i Umeå
Egil Johansson
Tillägnas min egen F2-generation,
särskilt yngsta barnbarnet MIKAEL, född den 6 december 1990.
P = parental(föräldra)generationen
F j = första filialgenerationen
F2 = andra filialgenerationen
1
INNEHÅLLSFÖRTECKNING
Sid.
Inledning
3
Genetik och genetisk genealogi
Livets gåta
Spekulationer och forskning kring ärftlighet
Genetik - Genesis
Genetisk genealogi
5
5
5
7
8
Hereditär maculadegeneration
HMD och husförhör
Genkälla i Vilhelmina, Västerbottens län
Primär genkälla i Älvdalen, Kopparbergs län
Genen har "utvandrat" till USA
Varierande symtombild
Genbärare spåras med EOG
Homozygota anlagsbärare
Varierande debutålder
Försök att isolera och molekylärt definiera genen för HMD
11
11
15
17
20
21
21
22
23
24
Achromatopsia
Trolig genkälla i södra Västerbotten
Samma gen kan ge mer eller mindre komplett achromatopsia
25
25
25
Hereditär pyrofosfatartropati
Varierande debutålder och expressivitet
Trolig genkälla i Kristianstads län
29
31
32
Orala spaltdefekter
Epidemiologisk fall-referent-metodik
Många barn med läpp-käk-gomspalter i Skellefteåregionen
Förhöjd frekvens spalter pga gener från norr
Ny metod - teoretiska tillämpningar
33
33
33
36
36
Blodgruppen "lilla p"
Sällsynt överallt i världen utom i Västerbotten
Genkälla i Skråmträsk
39
39
41
Tapetoretinala degenerationer
Många varianter
Genkälla i Burträskregionen
Gemensam anfader med "lilla p" familjer
43
43
44
46
Publikationer
49
Abstracts till vetenskapliga konferenser
61
Övriga referenser
67
3
INLEDNING
I min forskningsverksamhet har jag ägnat mig åt två huvudområden:
A. Medicinsk genetisk forskning med utgångspunkt i genealogisk metodik.
B. Forskning kring genetiska risker och miljörisker för ofödda
barn.
I den här skriften sammanfattas genomförda projekt inom det
första av dessa områden. Det andra planerar jag att presentera i en
kommande rapport från inst. for miljö- och hälsoskydd.
Efter ett inledande kapitel om genetisk forskning och genetisk
genealogi presenteras olika projekt i den ordning de initierats. Fortlöpande hänvisas till bifogad förteckning över publicerade rapporter
(med ordningsnummer inom parentes) samt abstracts till föredrag
vid vetenskapliga konferenser. Till sist följer en förteckning över
ytterligare referenser som nämnts i texten.
Ett arbete (9), där genealogisk metodik använts för forskning
kring benmärgsinflammation (osteomyelitis) med blåsor (pustulosis)
i handflator och på fotsulor (palmo-plantaris), gav inga hållpunkter
för genetiska samband och kommenteras därför inte ytterligare i
denna rapport.
De sex projektområden som presenteras är följande:
- Hereditär maculadegeneration - ärftligt betingad degeneration av gula fläcken (macula lutea) i ögats näthinna. Termen
hereditär (ärftlig) används för att skilja denna typ av sjukdom från
icke ärftliga varianter.
- Achromatopsia - total färgblindhet med starkt nedsatt syn
(amblyopia), ljuskänslighet och ryckiga ögonrörelser (nystagmus).
- Hereditär pyrofosfatartropati - en ärftligt betingad reumatisk
sjukdom med utfällning av pyrofosfatkristaller i leder, särskilt knäledernas menisker. Även här förekommer icke ärftliga varianter av
liknande sjukdomstillstånd.
- Blodgruppen "lilla p" - en mycket ovanlig blodgrupp som förekommer i oväntat hög frekvens i Västerbotten.
- Orala spaltdefekter - spalter i munhålan (läpp-käk-gomspalter), vilka anses ha en multifaktoriell orsaksbakgrund, dvs flera
olika gener och även miljöfaktorer är inblandade.
- Tapetoretinala degenerationer - retinitis pigmentosa och liknande degenerativa sjukdomstillstånd i ögats näthinna.
Av dessa projekt ägnas det förstnämnda största utrymmet, då
forskningen hunnit längst inom detta område.
Umeå i januari 1991
Stefan Nordström
5
GENETIK OCH GENETISK GENEALOGI
Livets gåta
Tomten i Viktor Rydbergs dikt "grubblar, fast ej det lär båta,
över en underlig gåta."
"För sin hand genom skägg och hår, skakar huvud och hätta 'nej den gåtan är alltför svår, nej, jag gissar ej detta'-"
Det är livets gåta tomten grubblar över. Han har genom många
generationer följt släktleden på gården. På natten smyger h a n in i
barnkammaren för att se "husbondfolket det kära" och "de söta
små".
"Så har han sett dem, far och son, ren genom många leder
slumra som barn; men varifrån kommo de väl hit neder? Släkte
följde på släkte snart, blomstrade, åldrades, gick - men vart? Gåtan,
som icke låter gissa sig, kom så åter!"
När tomten till sist kommit till vila i höet på ladans loft, tänker
han på svalan, som har sitt bo alldeles intill, "...till våren med blad
och blom kommer hon nog tillbaka, följd av sin näpna maka. Då
har hon alltid att kvittra om månget ett färdeminne, intet likväl om
gåtan, som rör sig i tomtens sinne." En månstrimma lyser in på
gubbens skägg, "strimman på skägget blänker, tomten grubblar och
tänker".
Långt borta i fjärran hör han bruset från "forsens fall". "Tomten
lyssnar, och halvt i dröm, tycker sig höra tidens ström, undrar,
varthän den skall fara, undrar, var källan må vara."
J a g har låtit dessa tomtens funderingar inleda en populärvetenskaplig bok, "Livet - en gåta" (51). Skärningsfältet mellan skapelsetro och evolutionsteorier har jag behandlat i ytterligare en bok,
"Charles Darwin - hädare eller hedersman?" (63) och några artiklar
(35, 46, 59, 61, 62).
Spekulationer och forskning kring ärftlighet
I alla tider har människor grubblat över arvets mysterier. I den
antika grekiska litteraturen finns hänvisningar till speciella egenskaper och släktdrag, och man spekulerade mycket kring h u r dessa
gått i arv från generation till generation. Hippokrates (omkr 400
f.Kr.), kallad läkekonstens fader, hörde till dem som försökte förstå
arvsmekanismerna hos människan.
På stentavlor från en plats nära Ur i Kaldéen, varifrån Abraham
utvandrade, har man hittat stentavlor med inristade hästhuvuden.
Hästarna har rak, konkav eller konvex panna. En del saknar manhår, andra har uppstående eller nedliggande man. Allt detta är
egenskaper som är väl kända från nutida hästavel, och som följer de
arvslagar Mendel upptäckte 1865. Stentavlorna ger en antydan om
att man redan för ca 6000 år sedan försökte förstå hur dessa egenskaper hos hästarna nedärvs.
Till de tidigast dokumenterade exemplen på försök till analys av
nedärvning hos människan hör vissa avsnitt i Talmud, judiska
stadgesamlingar från omkr 500 e.Kr. Där finns påbud om att när
två bröder avlidit på grund av förblödning efter omskärelse, skulle
ytterligare söner till samma mor och söner till hennes systrar inte
omskäras. Idag vet vi att blödarsjuka orsakas av ett recessivt anlag
på X-kromosomen, vilket innebär att gossar drabbas om de ärver en
X-kromosom med detta anlag från sin mor. Modern har inte själv
blödarsjuka om hon i sin andra X-kromosom har ett dominant anlag för normal blodlevring. Hennes döttrar får inte heller blodar-
6
sjuka, då de ärver en normal X-kromosom från sin far. J u d a r n a
tycks ha varit medvetna om den stora risken att bröder till redan
drabbade gossar, och även söner till moderns systrar, skulle få blödarsjuka.
Med empirismen från 1600-talet och framåt följde att man mer
ingående började studera även livet och livsbetingelserna. Man började då också mer seriöst granska företeelser som nedärvning och
variation i mänskliga populationer. Redan 1772 beskrev Maupertuis
en familj där polydaktyli (extra fingrar eller tår) uppträdde i fyra på
varandra följande generationer.
All forskning på 1600-talet var kanske ändå inte så seriös. När
Leuwenhoek konstruerat de första användbara mikroskopen tittade
man på diverse celler. I sädesvätska från tjurar sade man sig då ha
sett mikroskopiska men helt färdiga kalvar. I sädesvätska från tuppar tyckte man sig se alldeles färdiga små kycklingar som flaxade
med sina vingar. Det publicerades också bilder av spermier från
människa, i vilka man kunde se ett litet miniatyrbarn inne i spermiehuvudet. Dessa resultat från mikroskoperingens barndom vittnar inte bara om att man hade ganska dåliga mikroskop, u t a n även
om manlig fåfänga. Det var män som studerade livet, och de ville
nog gärna framhäva sin egen betydelse i fortplantningen.
Det var faktiskt inte förrän 1875 som man blev riktigt på det
klara med att befruktningens egentliga väsen är sammansmältning
mellan en hanlig och en honlig cell, mellan en spermie och ett ägg.
Då hade det gått tio år sedan Mendel upptäckt att det finns bestämda arvsenheter, som överförs från generation till generation. Mendel
införde begreppen dominant respektive recessivt arv. Redan 1814
publicerade dock Joseph Adams en skrift (A Treatise on the
Supposed Heredity Properties of Disease), där h a n tycks ha gjort
åtskillnad mellan dominant och recessivt arv genom att använda
termerna "hereditary" respektive "familial".
På Mendels tid var flertalet forskare ä n n u inte mogna att förstå
och acceptera hans ärftlighetslagar. Man tyckte att hans statistiska
beräkningar mer liknade talmystik ä n seriösa försök att förstå arvets ^mysterier.
År 1900 återupptäcktes emellertid Mendels lagar av tre forskare,
vilka arbetade oberoende av varandra (de Vries i Holland, Correns i
Tyskland och von Tschermak i Österrike). Kort tid därefter hade
man klart för sig att dessa lagar gäller även för människan. Den
engelske läkaren Garrod visade 1902 att ämnesomsättningssjukdomen alkaptonuri följer en recessiv nedärvning enligt Mendels
modell. Några år senare (1909) påvisade h a n i skriften "Inborn
errors in man" mendelsk nedärvning för flera olika ämnesomsättningssjukdomar.
Vad Mendel upptäckte var i korthet följande:
- Det finns någon form av enskilda arvsanlag, som kan gå i arv
från generation till generation. Tidigare hade man allmänt trott på
något slags "blandningsgenetik", enligt vilken kroppsvätskor och
vävnadsfragment blandades (jämför uttiyck som "halvblod" och
"helblod").
- Anlagen finns i parvis uppsättning och skiljer sig åt vid
bildning av könsceller (gameter).
- Anlagen fördelas slumpmässigt på gameterna.
Sedan 1960 har Mc Kusick (senaste upplaga 1990) gett u t en
katalog över autosomalt dominanta, autosomalt recessiva och Xkromosombundna fenotyper hos människan. Med fenotyp menas
det sätt på vilket anlagen (genotypen) kommer till uttiyck.
7
Autosomer kallas de 44 (22 par) kromosomer som inte är könskrornosomer. Autosomal innebär att anlaget sitter på någon av
dessa. Det 23:e paret bestämmer kön. Eftersom könskromosomerna
är lika hos flickor (XX) och olika hos pojkar (XY) är det viktigt att
skilja mellan könskromosombundet arv och autosomalt arv. Vi känner för närvarande inte till några Y-bundna sjukdomar, däremot ett
flertal X-bundna.
Genetik - Genesis
Genom att Mendels ärftlighetslagar återupptäcktes år 1900, kan
man säga att det blev genetikens egentliga födelseår. Termen genetik (genetics) lanserades emellertid först 1905 av den engelske
genetikern Bateson. En dansk ärftlighetsforskare (Johannsen) lär
vara den som först använde termen gen som benämning på arvsanlag (1911).
Termen genetik, som bygger på samma grundord som Genesis,
benämning på Första Moseboken i Bibeln, är ett passande namn på
denna vetenskapsgren. Skapelseberättelsen och ärftlighetsforskningen har båda, var på sitt sätt, med livets ursprung och innersta
hemligheter att göra. De har alltså samband med tomtens funderingar kring "en underlig gåta".
På 1800-talet böljade man förstå att arvet är kopplat till
kromosomerna i cellkärnan. Redan i slutet av det århundradet
försökte man i vävnadssnitt avgöra hur många kromosomer som
finns i människans celler. Inte förrän 1956 lyckades man emellertid
med säkerhet fastställa människans kromosomantal till 46. Det var
två genetiker verksamma i Lund, Tjio och Levan, som lyckades med
den bedriften genom att göra preparat på celler odlade i
vävnadskultur. I dag är det rutin på klinisk genetiska laboratorier
att göra sådana kromosompreparat för att bl.a. påvisa kromosomavvikelser, av vilka den mest kända, en tredubbel uppsättning av
kromosom nr 21 (trisomi 21), orsakar Down's syndrom ("mongolism"). År 1902 framförde W.S. Sutton teorin att anlagen (generna)
är belägna i kromosomerna.
Under senare delen av 1900-talet har det skett en explosionsartad kunskapsutveckling på genetikens område. Watson och Crick
presenterade 1953 en modell för strukturen hos DNA (deoxyribonucleic-acid), arvets molekyl (på svenska: deoxyribonukleinsyra).
Från böljan av 1960-talet har vi förstått h u r denna märkliga molekyl kan fungera som genetisk kod. DNA i cellkärnan kopieras till
budbärar-RNA (ribonukleinsyra), som sedan i cellplasmans ribosomer utgör mall för cellens proteinsyntes.
Under de två senaste decennierna har vi lärt oss behärska genteknik, som inkluderar möjligheter att kartlägga enskilda gener,
ställa sjukdomsdiagnos på molekylär nivå och behandla vissa sjukdomar med genterapi, dvs ersätta felaktiga gener med normalt fungerande. Det första egentliga försöket med genterapi på somatiska
celler (kroppsceller) hos människan genomfördes i USA i slutet av
förra året (1990). Genen för ADA (adenosindeaminas) överfördes då
till spädbarn, som genom en ärftlig defekt saknar förmåga att bilda
detta för immunförsvaret viktiga enzym. Sjukdomen kallas SCID
(severe combined immuno deficiency).
Modern genteknik ger oss fortlöpande allt större kunskap om
grundläggande orsaksmekanismer bakom ärftliga sjukdomar. Därigenom får vi också bättre och bättre möjligheter att i framtiden
k u n n a bota sådana sjukdomar.
8
Den snabba kunskapsutvecklingen på det biomedicinska området innebär att etiska problem accentuerats. En del av dessa
problem har jag diskuterat i boken "Manipulerad produkt eller välsignad livsfrukt" (57) och i några andra skrifter och artiklar (45, 53,
60). I nämnda bok och även "Livet - en gåta" (53) behandlas viss
grundläggande genetik. Mer omfattande läroböcker om människan
och arvet har publicerats av Beckman, 1983 samt Lindsten och
Iselius (red.), 1987.
Genetisk genealogi
I begreppet genealogi finns en liknande grekisk ordstam (genea =
härkomst) som i genetik och genesis (gennao = ursprung, alstra).
Genealogi (släktforskning) är en viktig hjälpvetenskap inom medicinsk genetik.
Hos historiskt kända personer har man ibland k u n n a t följa ärftliga sjukdomar eller egenskaper under mycket lång tid. Lättast är
det av naturliga skäl att följa dominanta arvsanlag, eftersom de kan
komma till uttiyck i generation efter generation. Vem minns inte
historieböckernas porträtt av medlemmar av den habsburgska
furstedynastin med den karakteristiskt utskjutande underläppen?
Det draget fanns med hos kejsar Maximilian I (född 1459) och återfinns sedan hos dennes ättlingar i rakt nedstigande led, t ex kejsar
Karl V, Maria Theresia av Österrike och kung Alfonso av Spanien.
Ett annat exempel på en egenskap som kunnat följas genom
många generationer är synfalangi (sammanvuxna fingerleder), som
nedärvs autosomalt dominant. I samband med en gravöppning
1874 kunde man påvisa denna defekt hos förste earlen av Shrewsbuiy, född 1390 (omnämnd av Shakespeare i "Henrik VI"). En likadan skelettdefekt har återfunnits hos en ättling 14 generationer
senare (A.H.Talbot) samt dennes far och farfar.
En välkänd "historisk" gen är också det tidigare nämnda X-kromosombundna anlaget för blödarsjuka, som kunnat härledas till
bl.a. drottning Viktoria av England.
Det är inte så vanligt att man kunnat följa ärftliga sjukdomar
och egenskaper så många generationer bakåt i tiden. I Sverige har
vi emellertid större möjligheter än i andra delar av världen att
bedriva omfattande genetisk genealogisk forskning genom vår
tillgång till väl bevarat historiskt källmaterial, främst husförhörslängder och andra kyrkoarkivalier.
Flera avhandlingar, där genealogisk metodik ingått som ett viktigt led i arbetet, har publicerats vid svenska universitet. Som exempel kan nämnas en doktorsavhandling av Rune Andersson (1976)
om familjär amyloidos med polyneuropati (den s.k. "Skellefteåsjukan"). Andersson beskrev denna sjukdom hos 60 patienter från
norra Sverige. En utbredningskarta visar att 37 av dessa var födda i
norra Västerbotten med koncentration till området kring Skellefteå.
Omfattande forskning kring denna sjukdom bedrivs n u av Ulf
Drugge vid Forskningsarkivet, Umeå universitet, i samarbete med
bl.a. Gösta Holmgren (klinisk genetik).
Sjukdomen följer en autosomal dominant nedärvning, men det
är inte säkert att alla som bär anlaget verkligen blir sjuka (ofullständig penetrans). Namnet amyloidos kommer av att det i vissa
vävnader, bl a perifera nerver, avlagras stärkelseliknande degenerationsprodukter (amylon = stärkelse), som kan ge störningar i
nervfunktioner. Debutåldern för symtom bland de 60 patienterna i
Anderssons avhandling varierade mellan 29 och 75 år. Sjukdomen
förekommer nästan dubbelt så ofta hos män som hos kvinnor.
9
Även autosomalt recessiva varianter av sjukdomen familjär amyloidos förekommer. Av den autosomalt dominanta varianten ("Skellefteåsjukan") är n u ett hundratal fall kända i Sverige, men sjukdomen är känd även i t. ex. Portugal. Man vet idag att den orsakas
av en mutation i genen för prealbumin, som sitter i kromosom nr
18, och sjukdomen kan diagnosticeras med genteknik.
En a n n a n välkänd "Västerbottenssjukdom" är Sjögren-Larssons
syndrom, som beskrivits i en avhandling av Sten Jagell (1981). Av
58 identifierade svenska patienter, födda 1886-1978, var 45 födda
inom ett begränsat område kring Skellefteå-Piteå. Ytterligare fem
hade anfäder inom detta område. Sjukdomen karakteriseras av
medfödda hudförändringar, förlamningar i armar och ben samt psykiskt utvecklingshandikapp, och följer en autosomal recessiv nedärvning. Jagell har konstruerat pedigrees över denna sjukdom, som
går tillbaka till senare delen av 1600-talet. Vad ett pedigree är
förklaras på sid. 11.
Akut intermittent porfyri är en ämnesomsättningssjukdom som
beskrevs av lappmarksdoktorn Einar Wallquist redan på 1930-talet,
och som granskats i en doktorsavhandling av Lennart Wetterberg
(1967).
Beckman och Bergenholtz (1975) har påvisat en trolig genkälla
för den svåra hudsjukdomen epidermolysis bullosa i Burträskregionen.
Holmgren et al. (1988) och Drugge et al. (1990) har med genealogisk metodik påvisat ärftlighet för mental retardation betingad av en
strukturell defekt på X-kromosomen.
Andra intressanta genetiska studier där kyrkoarkivalier kommit
till användning är en kartläggning av utbredning och arvsgång för
Morbus Gaucher, en ärftlig rubbning av fettomsättningen, (Hillborg
och Sundström, 1979), samt en omfattande kartläggning av schizofreni i ett nordsvenskt isolat (Böök et al., 1980).
Drugge (1988) har i en Scriptum-rapport skrivit om husförhörslängder som medicinsk urkund vid studier av psykiska sjukdomar
och förståndshandikapp.
Populärvetenskapliga artiklar om genetisk genealogisk forskning
har publicerats i Forskning och Framsteg (8, 33) och i ett par andra
skrifter (49, 54).
11
HEREDITÄR MACULADEGENERATION
Centrala delen av ögats näthinna (macula lutea, gula fläcken)
drabbas lätt av degenerationer, vilka medför att detaljseendet avtar
eller försvinner. Flera hereditära (ärftliga) varianter av denna sjukdom är kända, såväl dominanta som recessiva. Maculadegenerationer kan även uppträda som åldersförändringar eller som effekt av
mycket starkt ljus mot ögat (t ex hos svetsare som inte skyddat sina
ögon tillräckligt), exponering för droger, eller a n n a n exponering.
Redan 1905 beskrev en tysk läkare (Best) en autosomal dominant form av hereditär maculadegeneration (HMD) hos 8 av 59
undersökta medlemmar av en familj. Sedan dess har flera pedigrees
med samma typ av sjukdom, som därför ibland kallas Bests sjukdom, presenterats i såväl europeisk som amerikansk litteratur.
Ett pedigree är ett slags släkttavla som visar nedärvningsmönster. Som symboler brukar m a n använda cirklar för flickor/
kvinnor och fyrkanter för gossar/män. Proband (ibland propositus)
kallas den person från vilken släktutredningen utgår. Generationer
kan betecknas med romerska och individer med arabiska siffror. I
det följande presenteras flera exempel på sådana pedigrees.
En svensk ögonläkare, Yngve Barkman, presenterade 1961 en
stor familj från Dalarna med 69 diagnosticerade fall av en ögonsjukdom, som han kallade central tapetoretinal degeneration. Vi
kunde senare visa att det rörde sig om HMD av typen Bests sjukdom (se nedan).
Mitt eget "äventyr" med HMD böljade när jag i slutet av 60-talet
sökte efter ett lämpligt ämne för en 3-betygsuppsats i ämnet genetik. J a g fick då kontakt med barnläkaren Gösta Holmgren, n u överläkare i klinisk genetik, och ögonläkaren William Thorburn vid
regionsjukhuset i Umeå. De kände till två familjer med HMD i
Västerbottens län. Min uppgift blev att undersöka om dessa familjer
hörde samman genealogiskt och vilket slag av ärftlig maculadegeneration de drabbats av.
Mitt 3-betygsarbete presenterades i samband med en internationell konferens i Uleåborg, Finland, 1971 och ett sammandrag publicerades året därpå i Acta Ophthalmologica (1). I en av de båda
västerbottniska familjerna kunde vi diagnosticera sjukdomen hos
24 av 43 oftalmologiskt undersökta familjemedlemmar. Samtliga
kunde genealogiskt knytas till en anfader född 1704 (fig.l).
I den andra familjen fann vi 6 fall av HMD (fig.2). I båda familjerna kunde sjukdomen konstateras i minst tre på varandra följande generationer och med relativt j ä m n fördelning mellan könen, vilket talade för en autosomal dominant nedärvning.
HMD och husförhör
I mitt 3-betygsarbete kunde jag inte visa att de båda familjerna
hörde samman. 1:1 i fig.2 var hittebarn från Stockholm, och hade
som ettåring hämtats upp som "drängämne" till en by i södra Lappland. Han blev kyrkobokförd som far till 11:2, men släktingar i
senare generationer hävdade bestämt att en resande, som tillfälligt
besökt byn (1:2), var den biologiske fadern. Man hävdade också bestämt att det var denne resande som fört genen för HMD in i familjen.
12
9
@
®
O
O
d
•
W
•
•
p
Diagnosticerad HMD
Proband
+/
M i s s t ä n k t HMD
O f t a l m o l o g i s k t undersökt
Troligen HMD
' Dog relativt ung
Inga maculadegenerationer eller synproblem kända
N o t e r i n g i h u s f ö r h ö r s l ä n g d som indikerar synprobiem
Fig.l. Pedigree över familj 1 med 24 fall av HMD.
13
rf ?
B 0
W %
• O
•
o
+
Diagnosticerad HMD
Misstänkt HMD
Trolig HMD
Inga m a c u l a d e g e n e r a t i o n e r eller synproblem kända
Oftalmologiskt undersökt
Fig.2. Pedigree över familj 2 med 6 fall av HMD.
När jag arbetade med släktutredningar i de båda familjerna kom
jag i kontakt med Egil Johansson (Scriptums redaktör), som berättade om sin forskning kring husförhörslängder. Det slog mig då att
en närmare granskning av läsbetyg, betyg i begrepp och förstånd
samt noteringar i anmärkningskolumner i dessa längder, skulle
kunna ge vägledning i mina försök att spåra genen för HMD bakåt i
tiden.
Det visade sig också att flera av anfäderna i fig. 1 hade fått svaga
läsbetyg, även om de hade bra betyg i begrepp och förstånd. Någon
gång hade prästen, kanske som förklaring till det dåliga läsbetyget,
skrivit "svagsynt" i anmärkningskolumnen. Ett P vid symbolen för
vissa anfäder markerar att det finns noteringar i husförhörslängderna som indikerar svagsynthet. P står for ett försök att översätta
"husförhörslängder" till engelska (PCMER = "parish catechetical
meeting examination records").
Genen för HMD tycks sålunda ha kommit in i denna släktgren
genom 111:5 (fig.l), som gifte sig med en sonson till anfadern född
1704. Inget av dennes barn eller barnbarn hade, av husförhörslängderna att döma, några problem med synen.
Fig.3 är hämtad ur en artikel i Forskning och Framsteg, som jag
publicerat tillsammans med Egil Johansson (8). Figuren visar
nämnda samband med inlagda symboler för läsbetyg. En intressant
notering var att såväl IV: 1 som IV:7, som båda tycks ha fört sjukdomen vidare, fick sina läsbetyg ändrade från "läser svagt" till "läser
någorlunda" i samband med giftermålet.
14
Fig.3. Illustration som visar symboler använda i husförhörslängder
samt noteringar i dessa längder för anfäder de sex första generationerna i ett utvidgat pedigree över fam. 1 (fig. 1).
15
Genkälla i Vilhelmina, Västerbottens län
Genom ytterligare undersökningar i den första familjen kunde vi
utöka antalet diagnosticerade fall av HMD till 35 (2), som alla kunde
knytas till "kvinnan med det dåliga läsbetyget" (111:5 i fig. 1 och 3).
Då det av husförhörslängderna framgick att hon kunde vara den
som fört in genen för HMD i denna släkt vidtog ett omfattande "detektivarbete" för att spåra hennes anor. Det visade sig vara mycket
svårt. Hon hade varit mycket rörlig, dvs flyttat mellan olika byar och
församlingar.
Hennes födelseår liksom hennes n a m n (ibland
Christina ibland Kjersten) varierade från källa till källa.
Så småningom gick det dock att slå fast att hon var nybbyggaredotter från Hacksjö i Vilhelmina. Hon var tredje barnet bland åtta
syskon (fig. 4) och med ytterligare genealogiska utredningar kunde
jag visa att en äldre bror och en yngre syster också hade fört genen
för HMD vidare. Tre pedigrees över denna 'Vilhelmina-familj", ett
från vardera av de tre nybyggarebarn som fört genen vidare, kunde
nu publiceras (3).
Fig.4. Nybyggareparet EO och MA i Hacksjö, Vilhelmina, med åtta
barn, av vilka tre fört genen för HMD vidare till senare släktled.
Här presenteras ett av dessa tre pedigrees (fig. 5), nämligen det
som utgår från det näst äldsta nybyggarebarnet (född 1781). I detta
pedigree ingår den andra av de familjer som jag ursprungligen studerade (fig.2). Misstanken att sjukdomen förts in i denna familjegren genom illegitimitet kunde sålunda avfärdas. I stället var det
modern i generation I som fört genen för HMD vidare och hon var
alltså ättling till nybyggarna i Vilhelmina.
I fig. 5 och följande pedigrees har även symbol för konvergent
(inåtriktad) skelning lagts in. Sådan skelning förekommer ofta bland
medlemmar av Älvdalen- och Vilhelmina-familjen, men det kan ha
delvis andra ärftliga orsaker och behöver sålunda inte vara kopplat
till HMD.
16
/?
• O
Diagnosticerad HMD
/
M i s s t ä n k t HMD
/ ' Sekundär p r o b a n d
Trolig HMD
Kl fe K o n v e r g e n t skelning
• O
+
Primär p r o b a n d
Oftalmol._undersökt
t Dog r e l a t i v t u n g
Maculadegenerationer eller synproblem ej kända
Fig.5. Pedigree över släktgren från n ä s t äldsta barnet (f.1781) till
nybyggareparet i Hacksjö, Vilhelmina.
17
De båda ursprungliga familjerna med HMD kunde alltså slutligen sammanföras i en enda, och antalet diagnosticerade fall utökades till 125 (65 män och 60 kvinnor), av vilka 23 var döda och 27
hade flyttat ut från Västerbottens län. För att nå detta resultat
krävdes en mycket omfattande genomgång av ögonjournaler och olika register över synskadade i länet, kombinerad med mycket intensiva genealogiska efterforskningar och förnyad synundersökning av
ett stort antal "misstänkta fall". Ytterligare 22 fall av HMD i länet
upptäcktes genom denna granskning. Dessa visade sig dock representera andra varianter av HMD, såväl dominanta som recessiva.
Diagnos och arvsgång för dessa diskuteras utifrån sammanlagt nio
mindre pedigrees (3).
År 1974 sammanfattade jag mina då tillgängliga forskningsresultat i en doktorsavhandling om HMD i Västerbottens län (5). I
denna avhandling ingår även en biokemisk studie (4). Vissa biokemiska avvikelser hos patienter med autosomal dominant HMD hade
tidigare rapporterats av en amerikansk forskare. Någon sådan avvikelse kunde inte påvisas i vårt familjematerial. I en senare
amerikansk forskningsrapport bekräftades att de aktuella amerikanska patienterna hade normala EOG-värden (se nedan), vilket
visar att de har en a n n a n variant av HMD ä n den som förekommer i
det stora västerbottniska familjematerialet.
Primär genkälla i Älvdalen, Kopparbergs län
Nybyggaren i Hacksjö var dalmas. J a g återfann honom i "Gamla
byar i Vilhelmina" (Pettersson, 1941), med uppgiften att h a n gift sig
med en samekvinna. Sjukdomen är dock inte känd bland samer,
och med tanke på att Barkman (1961) beskrivit en liknande sjukdom i Dalarna (se ovan), låg det nära till hands att misstänka att
dalmasen, var den som kommit in med genen för HMD i den västerbottniska populationen.
En granskning av källorna (husförhörslängder, flyttlängder och
dopböcker) visade dock att Pettersons bok innehåller felaktiga uppgifter. Nybyggaren hade med sig en dalkulla, när han med deras
förstfödde slog sig ner i Hacksjö. Hon blev mor till alla hans åtta
barn.
Genom att kontakta Dr Barkman kunde jag få tillgång till hans
källmaterial, och med det begav jag mig till Dalarna, där jag inventerade förekomsten av alla nyupptäckta fall med den form av
"central tapetoretinal degeneration", som Barkman tidigare beskrivit. Vi kunde bekräfta att det rörde sig om HMD av samma slag som
vi beskrivit i Västerbotten, och så småningom kunde vi knyta 116
fall av HMD (63 män och 53 kvinnor) till ett stort pedigree från
Dalarna (6). Samtliga var ättlingar till ett par födda i byn Kittan i
Älvdalens församling 1677 resp. 1681 (fig.6).
Efter mycket intensivt sökande återfann jag, i husförhörslängd
för Älvdalens församling 1775-85, nybyggareparet från Vilhelmina
och deras förstfödde, då bosatta i byn Klitten. Rätt födelseår för de
båda makarna var 1747 respektive 1760. (I kyrkböcker från Vilhelmina sägs mannen vara född omkr. 1745 och kvinnan 1759). I
kolumnen för "bortflyttade" finns noterat "Ångermanland". Omkring
1780 hade de dragit sina färde, sannolikt först ner mot kusten, för
att sedan följa Ångermanälven upp mot Hacksjö i Vilhelmina.
18
Fig.6. Pedigree över Älvdalen-släkten med 116 fall av HMD. I övre
högra hörnet ser vi hur Vilhelmina-släkten genealogiskt kan kopplas till Älvdalen-släkten. (Teckenförklaring, se nästa sida.)
Diagnosticerad HMD
T r o l i g HMD
K o n v e r g e n t skelning
Maculadegenerationer eller synproblem ej kända
Primär proband
Sekundär proband
O f t a l m o l o g i s k t undersökt
Dog relativt ung
20
Nybyggarehustrun var sonsondotter till anfäderna från byn
Kittan, och det var hon som förde genen för HMD in i den västerbottniska populationen.
Som n ä m n t s ovan menade m a n i en av släktgrenarna i Västerbotten (fig. 2) att HMD hade kommit in i släkten via en tillfällig
resande, som uppehållit sig i en by i södra Lappland. I Dalarna var
det faktiskt flera familjemedlemmar som hävdade att HMD kommit
in i deras släkt via en iyss, som någon gång på 1800-talet uppehållit sig där!
Som vi sett fanns emellertid genen för HMD i Dalarna redan på
1600-talet. Vi vet inte om det var m a n n e n eller h u s t r u n i byn
Kittan, som var anlagsbärare. HMD-genen k a n ha uppstått hos någon av dem genom mutation. Hade denna gen funnits i populationen i tidigare generationer, bör den ha k u n n a t sprida sig till fler
släktgrenar. Nu tycks det vara så att så gott som alla i Sverige, som
har j u s t denna variant av HMD, på ett eller annat sätt kan knytas
till de n ä m n d a anfäderna. Genen har förts vidare till senare generationer via tre av deras sex barn, av vilka de båda förstfödda var
tvåäggs tvillingar (fig. 7).
Fig.7. Genealogisk länkning mellan Älvdalen- och Vilhelminasläkten
Genen har "utvandrat" till USA
I dag h a r betydligt mer än 250 kända fall av HMD i Sverige (mer
än 120 i Älvdalen-gr enen och mer ä n 130 i Vilhelmina-grenen) kunnat knytas till genkällan i Kopparbergs län. Många av de patienter
som ingick i tidigare undersökningar har avlidit, men ständigt upptäcks nya fall i senare generationer. En uppföljande studie av sjukdomens spridning i Älvdalen- och Vilhelmina-släkten pågår. I Älvdalens församling bor idag sammanlagt 27 personer med HMD, födda
1915 eller senare, vilka samtliga h a r sina rötter hos anfäderna i byn
Kittan på 1600-talet.
21
Genen för HMD har också "utvandrat" till Minnesota i USA, där
åtminstone ett 20-tal fall är kända. J a g fick detta bekräftat vid ett
besök vid University of Minnesota samt Mayo-kliniken i Rochester
sommaren 1985. Genom medlemmar i Älvdalen-familjen har jag fått
uppgifter om släktingar med HMD, som utvandrat till Minnesota.
Varierande symtombild
Genen för HMD ger i detta stora svenska familjematerial mycket
varierande symtombild (varierande expressivitet). Det enda som är
gemensamt är att gula fläcken förr eller senare drabbas av degeneration, vilket leder till försämrat detaljseende. I en publikation i
Läkartidningen (7) finns färgbilder som visar exempel på h u r
maculaområdet kan se u t hos olika patienter.
Yngre debutanter får ofta en gulaktig, blåsliknande cysta i maculaområdet. Den kan likna en äggula, varför sjukdomen ibland
kallas vitelliform (vitellus är latin för äggula). Senare kan denna
"äggula" torka ut och "brytas sönder" med kraftiga pigmentförskjutningar och pigmenthopklumpningar som följd. Detta stadium kallas
därför ibland "vitelliruptive" i engelskspråkig litteratur.
Det är dock sannolikt så, att vitelliforma stadier aldrig uppträder hos en del patienter, där man i stället ser mer eller mindre
diskreta pigmentförskjutningar och uppklarningar centralt i näthinnan. Somliga drabbas av mycket starkt nedsatt detaljseende, även
om degenerationen oftalmoskopiskt kan förefalla ganska måttlig,
medan andra kan ha kvar relativt bra synskärpa trots markanta
pigmentförskjutningar.
Genbärare spåras med EOG
Gemensamt för alla som har denna form av HMD är att de har
patologiska EOG-värden. Med EOG avses elektrooculografi. Ögat
har en positiv pol vid hornhinnan och en negativ vid näthinnan.
Normalt ökar spänningsskillnaden mellan dessa poler när ljus faller
mot ögat. Med känsliga instrument kan man avläsa detta via små
plattor som fästs vid näsroten respektive ytterkanten av ögat. Genom att låta patienten vrida blicken fram och tillbaka mellan två
fixeringspunkter kan man mäta hur den positiva polen vid hornhinnan förskjuts mellan dessa punkter. J u större spänningspotentialen är, j u större blir utslaget. Vid EOG-undersökningar mäter
man kvoten mellan ljusvärden och mörkervärden. Dessa värden
varierar hos olika personer, men normalt ligger ljus/mörker kvoten
någonstans mellan 1,6 och 4. Hos patienter med den form av HMD
som finns i Vilhelmina- och Älvdalen-släkten ligger den dock alltid
mycket nära 1,0, vilket visar att näthinnan hos dessa inte aktiveras
på normalt sätt när ljus faller mot ögat.
I samarbete med William Thorburn och ögonkliniken i Umeå har
vi visat att inte bara kliniskt drabbade, u t a n även sådana som är
genbärare men ä n n u inte debuterat med nedsatt syn eller maculadegeneration, har patologiska EOG-värden (10). Bland kliniskt friska barn till förälder med diagnosticerad HMD, hade flertalet normalt
EOG, men några visade patologiska värden. När dessa senare, som
kan betraktas som anlagsbärare före debut, räknades samman med
de barn som redan debuterat, utgjorde de tillsammans exakt 50
procent, vilket man skall förvänta sig vid autosomalt dominant arv.
22
Flera av dessa till synes kliniskt friska barn med patologiskt
EOG har n u debuterat med mer eller mindre diskreta pigmentförskjutningar eller vitelliforma stadier av maculadegeneration.
• • Hereditär maculadegeneration (HMD)
H @ Anamnestisk synnedsättning - sannolikt HMD
• © Sannolikt HMD
" S ^ Konvergent skelning
OftaImologiskt undersökt
Fig.8. Gren av Vilhelmina-släkten med HMD.
Homozygota anlagsbärare
I Vilhelmina-familjen hade två bröder sex respektive sju barn,
som samtliga hade diagnosticerad HMD, Bröderna var sannolikt
homozygota för HMD-genen, dvs de hade ärvt denna gen från både
sin far och sin mor (fig.8). Genen överförs då till samtliga barn.
I Älvdalen-familjen har en m a n elva barn (fig. 9). Av dessa har
tio, samt två barnbarn, diagnosticerad HMD. Synnedsättning debuterade i barnaåren (3-9 år). Hos en av döttrarna kunde Barkman
konstatera maculaförändringar före ett års ålder.
23
Fig.9. Gren av Älvdalen-släkten med HMD. Teckenförklaring, se
fig.8.
Med EOG-undersökning var det möjligt att konstatera att även
den dotter, som ä n n u vid 27 års ålder inte debuterat med maculaförändringar eller synnedsättning, är bärare av genen för HMD,
vilket senare bekräftats av att en femårig son till henne fått ganska
markanta degenerationer i maeulaornrådet. Fadern till de elva barnen är alltså med mycket stor sannolikhet homozygot för den dominanta genen (22), dvs h a n har den i dubbel uppsättning och har
ärvt den från både sin far och sin mor. Det är mycket ovanligt att
m a n hittar patienter med homozygot uppsättning av en dominant
sjukdomsgen.
Även farfadern och en äldre syster till honom kan ha varit
homozygota (fig.9). En uppföljande studie "pågår i den homozygote
faderns familjegren, och antalet barnbarn har n u ökat till elva. För
vart och ett av dessa barnbarn är risken 50 procent att de skall
drabbas av HMD.
Varierande debutålder
Som framgått ovan kan debutåldern variera högst avsevärt. I
litteraturen har det sagts att sjukdomar av detta slag gärna debuterar i samband med mer eller mindre "dramatiska" händelser i
kroppen, t ex puberteten. I diagrammet (fig. 10), där åldersgränserna
delats upp i snäva intervall j u s t kring pubertetsåldrarna, finner vi
dock att det är mycket få som debuterat i dessa åldrar. Även om vi
delar u p p debutåldrarna i j ä m n a femårsintervall visar de en tvåpucklig fördelning, som tyder på debut antingen före eller efter
puberteten. Av någon anledning, som vi inte kan förklara, är det
vanligare att flickor debuterat före och pojkar efter puberteten.
Dessa skillnader är statistiskt säkerställda. Som synes förekommer
debutåldrar ända upp i 40-50-årsåldern.
24
Fig.lO. Stapeldiagram som visar hur debutåldern för synnedsättning varierar i Älvdalen- och Vilhelminasläkten.
Försök att isolera och molekylärt definiera genen for HMD
Medicinska forskningsrådet har beviljat anslag på sammanlagt
1,25 milj. kr för perioden 1/1 -91 - 3 0 / 6 -93 till ett projekt vid
Umeå universitet med målsättningen att fastställa den kromosomala lokalisationen för gener som orsakar HMD och en del andra
ärftliga sjukdomar, som är vanliga i norra Sverige. Försök skall
göras att isolera genen för att därigenom närmare kunna studera
dess funktion. Möjligheter att isolera gener för ärftliga sjukdomar är
av stor betydelse för säkrare diagnos och genetisk information. Om
man närmare kan karakterisera genens avvikande funktion kan det
leda till möjligheter att bota sådana sjukdomar i framtiden.
Vår forskning kring HMD i Sverige har rönt stort intresse utomlands. Resultaten har presenterats vid internationella konferenser i
Umeå (19), Reykjavik (23), Mariehamn (24) och Oslo (abstract publicerat i Clinical Genetics 13:131-132, 1978). Under en resa i USA
1985 föreläste jag om denna forskning vid University of Pittsburgh
och University of Minnesota, samt vid Mayo-kliniken i Rochester.
Resultat från vår forskning kring HMD har fortlöpande
redovisats i samband med medicinska riksstämman i Stockholm
(1971, 1974, 1976, 1977 och 1980, se förteckning över publicerade
abstracts).
25
ACHROMATOPSIA
I ögats näthinna finns två olika typer av synsinnesceller, stavar
och tappar. Av de sistnämnda finns det tre varianter, vilka registrerar färger i olika våglängdsområden. De mest kända varianterna av
ärftlig färgblindhet drabbar endast vissa typer av tappar, t ex rödgrönfärgblindhet. Anlag för denna form av färgblindhet sitter i Xkromosomen.
En mycket ovanlig och därför mindre känd färgsinnesdefekt är
total färgblindhet (achromatopsia) med starkt nedsatt synförmåga
(amblyopia). Patienter som drabbas av typisk achromatopsia får en
synskärpa omkring 0,1 bilateralt, små darrande eller ryckiga ögonrörelser (nystagmus), särskilt i barndomen, och blir mycket ljuskänsliga. Färgblindheten kan dock vara mer eller mindre komplett,
och man har diskuterat om det kan röra sig om olika gener, som ger
upphov till olika varianter av sjukdomen.
I samarbete med Werner Polland, då verksam vid ögonkliniken i
Umeå, har jag studerat två västerbottens-familjer med achromatopsia. I den ena (Fam. 1, fig. 11) hade fyra av sex syskon drabbats, i
den andra (Fam.2, fig. 11) tre av fyra syskon. I samband med undersökning av den drabbade syskonskaran i Fam. 1 fick vi kännedom
om att en kusin (111:14), bosatt i en a n n a n del av Sverige, hade
samma typ av symtom som de fyra syskonen. Ytterligare ett fall, en
äldre släkting boende i samma region som de drabbade syskonen,
upptäcktes i samband med de genealogiska efterforskningarna
(VIII:5,fig. 12).
Trolig genkälla i södra Västerbotten
Det var inte möjligt att föra samman de två familjerna med
achromatopsia till någon gemensam anfader. Resultaten visar dock
att det sannolikt fanns en genkälla för denna sjukdom någonstans i
södra Västerbotten eller gränsområdet mellan Västerbottens och
Västernorrlands län, där gemensamma anfäder till patienternas
föräldrar var bosatta i närliggande byar på 1600-talet (fig. 13).
Nedärvningen är autosomalt recessiv. Med hjälp av mycket
känsliga färgsinnestest kunde vi påvisa en svag manifestation av
genen även hos vissa anlagsbärare med en enkel (heterozygot)
uppsättning av genen (streckade symboler ifig. 11 och 12).
En son till en heterozygot anlagsbärare, kusin till de drabbade
syskonen i Fam.2 (111:28, fig. 11), fick diagnosen grönblindhet
(deuteranomali, deuteranopi).
Samma gen kan ge mer eller mindre komplett achromatopsia
Det kanske mest intressanta resultatet i detta projekt är att
patienterna i de båda undersökta familjerna uppvisar achromatopsia av olika grad mellan gränserna för vad som brukar betraktas
som komplett och inkomplett variant. Vi har kunnat mäta detta
med hjälp av ett instrument för färgsinnesundersökningar (anomaloskop). En och samma recessiva gen tycks sålunda i dubbel dos
(homozygot form) k u n n a manifestera sig i mer eller mindre komplett
achromatopsia (fig. 14).
Resultaten har publicerats i Acta Ophthalmologica (20) och
Human Heredity (21). De har även presenterats i samband med den
tidigare nämnda internationella konferensen i Reykjavik (23) och i
samband med medicinska riksstämman 1979 (se abstracts).
26
Fig. 11. Pedigrees över två västerbottniska familjer med fem respektive tre fall av achromatopsia.
27
i
Fig. 12. Pedigree som visar genealogiska länkningar i den första av
de två familjerna i lig. 11.
28
Fig. 14. Diagram som visar att testresultat med anomaloskop för de
fem fallen i F a m . l (fig. 11) varierar mellan gränserna för vad som
brukar klassas som komplett och inkomplett achromatopsia.
Motsvarande resultat erhölls vid testning av syskonen i Fam.2.
29
HEREDITÄR PYROFOSFATARTROPATI
Pyrofosfatartropati är en reumatologisk sjukdom med förkalkningar och artritsymptom (ledinflammationer). Sjukdomen har fått
sitt namn av att förkalkningarna består av pyrofosfatkristaller
(kalciumpyrofosfatdihydrat). Sporadiska fall av denna sjukdom har
rapporterats från hela världen. Familjära former däremot endast i
europeiska länder - Tyskland, Holland, Frankrike, Tjeckoslovakien
(bland ungerska ättlingar i Slovakien) och Spanien. Utanför Europa
har ärftliga varianter beskrivits endast bland spanska conquistadorättlingar på Chiloeöarna utanför Chile och i familjer med europeisk
härstamning i USA och Canada.
I Sverige är tre familjer med denna sjukdom kända. Flertalet
patienter, totalt 35 när denna studie gjordes, är bosatta i Skåne
(fig. 15). Familjemedlemmar med atypiska symtom, samt yngre symtomfria släktingar, finns dock utspridda över hela södra och mellersta Sverige.
Två av familjerna (A och B, fig. 16) har studerats kliniskt av
reumatologerna Anders Bjelle och Asa Hagstam. Den tredje (C) har
tidigare beskrivits av Ekelund. Sjukdomsbilden varierar, vilket
framgår av fig. 16, där röntgenologiskt observerade förkalkningar
samt kliniska symtom (artriter), typiska och/eller atypiska, markerats med olika symboler.
fosfatartropati
(Örkened).
är bosatta. Pilen anger familjernas
ursprungsort
30
Fig. 16. Pedigrees över de tre svenska familjerna med hereditär
pyrofosfatartropati. Röntgenfynd har markerats i den övre halvan
och kliniska fynd i den nedre halvan av symbolerna för kvinna
(cirkel) respektive m a n (fyrkant). Typiska fynd har markerats med
svart och atypiska med streckad symbol.
31
Varierande debutålder och expressivitet
Debutåldern i de tre familjerna var i genomsnitt 30 år, men
några i familjen A och samtliga i C hade haft akuta artriter redan
vid 20-22 års ålder. I övrigt var sjukdomsbilden och sjukdomens
förlopp likartad i de tre familjerna. Framförallt var knän och andra
stora leder engagerade, men symtom kunde påvisas även i perifera
leder. Efter de första akuta artritanfallen övergick sjukdomen ofta i
kroniska tillstånd något tiotal år senare. Särskilt i familj A var
dessutom njursten och magsår vanligt förekommande. Det vanligaste röntgenologiska fyndet var diskreta förkalkningar i knäledens
menisker.
Nedärvningen synes vara autosomalt dominant med ofullständig
penetrans och varierande expressivitet. Säker diagnos för ledförkalkning i två på varandra följande generationer kunde påvisas
endast i två fall, båda mellan mor och dotter (11:8 och 111:39 i familj A samt 111:16 och IV: 14 i familj B). Nedärvning från såväl far
som mor, till både söner och döttrar, är dock trolig med hänsyn till
alla de olika fynden i de tre familjerna.
Fig. 17. Genealogiska kopplingar mellan de tre familjerna med
hereditär pyrofosfatartropati. Samtliga anfäder utom de som
markerats med X var från Örkeneds församling i Kristianstads län.
Anfäderna i generation I var födda åren 1700-1744.
32
Trolig genkälla i Kristianstads län
De tre familjerna är besläktade, vilket framgår av fig. 17. Fam. A
och C härstammar båda från par tre (första generationen), och C
och B härstammar båda från kvinnan i par 8 och 9. Det finns dessutom släktskap utöver vad som framgår av figuren. Som exempel
kan nämnas att sonen till par 12 bars fram i dopet av h u s t r u n i par
4, vilket enligt gammal svensk tradition tyder på nära släktrelationer.
Stamfäder till familjerna A och C födda 1749 respektive 1756
var bröder. Den senare var gift med en syster till en stamfader i
familj B. Samtliga tre familjer hade rötter bland anfäder inom
samma församling (Örkened) i Kristianstads län (Fig. 17).
Hur sjukdomsanlaget kom till Örkened vet vi inte, men med
hänsyn till den starka koncentrationen till vissa områden i kontinentala Europa, är det sannolikt att någon därifrån kommit inflyttande med genen till södra Sverige (s.k. founder-effekt), kanske
någon gång på 1600-talet. En teoretisk möjlighet är dock att det
kan ha uppstått en nymutation i den aktuella sydsvenska populationen.
En utförligare presentation av detta projekt har publicerats i
Läkartidningen (26) och i Clinical Genetics (30). Resultaten har
också presenterats i samband med medicinska riksstämman 1979
(se abstracts).
33
ORALA SPALTDEFEKTER
De sjukdomar vi hittills berört är monogena, dvs det finns en
speciell gen, som kan ge upphov till sjukdomen ifråga. Sådana
monogena sjukdomar följer en mendelsk nedärvning och kan, som
vi sett, vara autosomala eller X-kromosombundna, dominanta eller
recessiva.
Många ärftligt betingade sjukdomar (även egenskaper som hudfärg, kroppslängd m.m.) är dock polygena, vilket innebär att flera
olika gener är involverade. Man kan se att sådana sjukdomar förekommer oftare i vissa familjer ä n i andra, men det går inte att
påvisa något enkelt mendelskt nedärvningsmönster. Det är dessutom ofta både genetiska och miljömässiga faktorer som i samverkan ger upphov till olika sjukdomar och missbildningar. Man brukar i sådana fall tala om multifaktoriell etiologi.
Orala slutningsdefekter, dvs gomspalter och läpp-käk-spalter
med eller utan gomspalt, är typiska exempel på missbildningar som
har sådan polygen och multifaktoriell orsaksbakgrund. Man kan
säga att embryot är genetiskt programmerat, från befruktningsögonblicket, med gener som ger bättre eller sämre förutsättningar
för vävnadsanlagen att växa ihop till sluten läpp, käke och/eller
gom. Det kan uttiyckas så att det finns ett tröskelvärde under vilket
den genetiska programmeringen är så ogynnsam att barnet under
alla förutsättningar föds med en spalt i munhålan. Ovanför det
tröskelvärdet kan vävnadsanlagen för läpp, käke, gom hinna växa
ut fullständigt, men j u närmare tröskelvärdet, j u större är risken att
ogynnsamma miljöfaktorer, t.ex.att mamman röker, skall ge upphov
till en spaltdefekt.
Epidemiologisk fall-referent-metodik
I epidemiologiska studier använder man sig av kohort- eller fallreferentmetodik (50). Den förra innebär att man jämför exponerade
populationer (kohorter) med referenser som anses vara mindre
exponerade, för att se om det är fler som drabbats av skada eller
sjukdom i de exponerade kohorterna. Den andra metoden innebär i
stället att m a n jämför en grupp människor som drabbats av en
sjukdom eller skada (fall) med en i övrigt jämförbar grupp friska
individer (referenter) för att se om de drabbade utsatts för något
speciellt agens, som kan ha gett upphov till sjukligheten.
Fall-referentmetodiken är möjlig att använda även för att
studera skillnader i genetisk påverkan, genom att jämföra antavlor
bland fall med antavlor bland referenter.
Många barn med läpp-käk-gomspalter i Skellefteåregionen
Incidensen för såväl isolerad gomspalt som läppspalt med eller
utan gomspalt tycks vara högre i Skellefteåregionen ä n i andra delar
av Västerbottens län (tab. 1).
En inventering av alla barn som fötts i Skellefteåregionen 19601980 bekräftade tidigare resultat, som presenterats av Beckman
och Marie Nordström (1976). Av totalt 21.389 levande födda hade 29
(1,36 per tusen) gomspalt och 31 (1,45 per tusen) läppspalt med
eller u t a n gomspalt. Incidensen för sådana spaltdefekter är lägre i
såväl Umeå som Lycksele sjukhusregion.
34
T a b . l . Incidens för orala spaltdefekter bland levande födda.
Sjukhusregion
Gomspalt
n
°/oo
Skellefteå (1)
29
30
21
1,36
1,27
0,72
8
0,98
Skellefteå (2)
Umeå (2)
Lycksele (2)
Läppspalt Antal
n
° / o o födda
31
34
28
7
1,45
1,44
0,96
0,86
21.389
23.614
29.261
8.186
(1) Nordström (1985), publ. 48 i publ.listan.
(2) Beckman och Nordström, Marie (1976).
Till vart och ett av de 60 barnen med spaltdefekt söktes ett
referensbarn av samma kön, som hade fötts i samma församling
och så nära i tiden som möjligt.
Undersökningsområdet omfattar sex ursprungliga församlingar,
vilka n u uppdelats i 14 mindre församlingar (fig. 18}.
Fig. 18. Karta som visar de sex ursprungliga församlingarna (A-F)
inom Skellefteåregionen samt de åtta församlingar som nybildats
vid angivet årtal.
35
Med hjälp av resurser vid Demografiska databasens filial i Jörn
spårades anfäder till de 60 spaltbarnen och de 60 referensbarnen
åtta generationer bakåt i tiden. Antavlor för de fyra första generationerna registrerades med PC.
Förhöjd frekvens spalter pga gener från norr
Anfäder till spaltbarnen kom, jämfört med referensbarnens, i
större utsträckning från Skellefteåregionen. Särskilt vanligt var det
att spaltbarnen hade rötter i de tre nordliga urförsamlingarna
(Norsjö, Jörn, Byske), vilket talar för ett geninflytande därifrån. En
jämförelse av antavlorna visade att ingiften var vanligare bland
spaltbarnens anfäder.
Man har tidigare antagit att isolerad gomspalt och läppspalt
med eller utan gomspalt representerar olika genetiska varianter av
orala slutningsdefekter. Föreliggande resultat talar för att det finns
speciella gener som ökar risken för båda dessa varianter, och att
sådana gener förekommer rikligare i populationer från norra delen
av Skellefteåregionen ä n i andra västerbottniska populationer.
Sannolikt förekommer dock vissa "huvudgener" (major genes)
som framförallt ökar risken för isolerad gomspalt, medan andra
kanske främst ökar risken för läppspalter.
För den som vill få dessa resultat närmare belysta med siffror
hänvisas till en publikation i Hereditas (48). Projektet presenterades
vid medicinska riksstämman 1983 (se abstracts).
Ny metod - teoretiska tillämpningar
De två antavlorna som visas ifig. 19 kan kanske göra det lättare
att förstå principen för genealogisk fall-referentmetodik. Överst ser
vi 32 teoretiskt möjliga anfäder till en viss proband fem generationer
bakåt i tiden. I den nedre delen av bilden ser vi h u r det kan se ut i
verkligheten. (I den aktuella studien spårade vi anfäderna ytterligare tre generationer bakåt.)
Samma individ kan förekomma, inte bara i olika antavlor, utan i
olika positioner inom samma antavla. Det verkliga antalet individer
i generation I (fig. 19) har minskat från 32 teoretiskt möjliga till 17.
Vi ser också att syskon (nr. 13 och 22) har gift in sig i olika generationer. Därför finns det ytterligare fyra anfäder inritade, vilka
egentligen tillhör både generation I och generationen innan.
Genom att ge alla anfäder ett kodnummer enligt den övre delen
av fig. 19 kan man i ett anaregister direkt se var i en viss antavla en
man (jämna nummer) eller kvinna (udda nummer) hör hemma.
Föräldrarna till ana nr 32 blir alltså 64 och 65, farföräldrarna 128
och 129, morföräldrarna 130 och 131. Svärföräldrarna till 32, alltså
föräldrarna till 33, blir 66 och 67, osv.
Genom att välja referensbarn med motsvarande födelseår och
födelseförsamlingar, som fallen, kan man få fram antavlor som bör
spegla det för perioden och regionen (populationen) normala genealogiska mönstret. Antavlorna för fallen, i detta projekt barn med
läpp-käk-gomspalter, kan genom graden av ingifte, och genom att
anfäder i högre utsräckning kommer från en viss region (population), återspegla ett geninflytande via dessa anfäder. Om det inte
finns speciella gener som ökar risken för en viss sjukdom eller
missbildning, bör antavlorna för fallen och referenserna båda
återspegla det för området normala genealogiska mönstret.
36
Fig. 19. Teoretiska antavlor som illustrerar principen för genealogisk
fall-referéntmetodik.
37
Det finns många andra missbildningar, som har polygen och
multifaktoriell orsaksbakgrund. Det är därför angeläget att genealogisk fall-referentmetodik kommer till användning i fler projekt i
framtiden. Av särskilt intresse skulle det vara att använda sådan
metodik i studier av neurala slutningsdefekter. Med sådana avses
A. anencefali (acrania) - avsaknad av storhjärna
B. encefalocele - hjärnbråck
C. myelomeningocele - lyggmärgsbråck
Även sådana missbildningar är vanligare i Skellefteåregionen än
i andra delar av Västerbotten, vilket framgår av tab.2.
Tab.2. Neurala slutningsdefekter bland barn födda 1965-1983.
Sjukhus
Skellefteå
Umeå
Lycksele*
Total
Barn med (se ovan)
Per
Antal
1000 födda
A.
B.
C.
A-C
9
7
18
10
0
1
2
2
4
28
19
6
0,6
0,7
19.019
31.509
8.777
16
5
32
53
0,9
59.305
* inkluderar Vilhelmina BB
1.5
39
BLODGRUPPEN "lilla p"
Alldeles i böljan av 1900-talet kunde Landsteiner och hans lärjungar kartlägga AB0(noll)-systemet. Beroende på om den ena eller
båda eller ingen av antigenerna A respektive B finns på de röda
blodkropparnas yta tillhör man blodgruppen A, B, AB eller noll.
Förekomsten eller avsaknaden av dessa antigener regleras genetiskt.
Ett kvarts sekel senare upptäcktes blodgruppssystemen MN och
P, där andra antigener är aktuella. Från 1940 och framåt har sedan
en lång rad blodgruppssystem beskrivits. Bland dessa är Rhesusfaktom mest känd. Rhesus-positiva (Rh+) individer har, medan
Rhesus-negativa (Rh-) saknar denna blodgruppsfaktor.
Sällsynt överallt i världen utom i Västerbotten
Blodgruppen "lilla p" tillhör P-systemet, som upptäcktes av
Landsteiner och Levine 1927. Då kände man emellertid till endast
två P-blodgrupper, P j och P 2 , vilka kontrolleras av olika gener
(alleler) i ett visst genlokus (lokus = "läge", plur. loci). I mitten av 50talet föreslog Sånger att en tredje allel i detta genlokus kunde ge
upphov till en blodgruppsfaktor, som några år tidigare beskrivits av
Levine och medarbetare under benämningen Tj(a-).
Idag är flertalet forskare överens om att det finns tre alternativa
alleler som kan förekomma i P-lokus. Genen P j dominerar över P 2
och p, medan P 2 dominerar över p.
Tab.3 visar samband mellan blodgrupper och olika genotyper för
detta lokus.
Tab.3. Samband mellan genotyper och fenotyper för P-systemet.
GENOTYP
p
p
ipi;
p
2 2;
pp
p
p
ip2;
2P
BLODGRUPP
(fenotyp)
p
iP
p
l
p
2
p ("lilla p")
Blodgruppen lilla p är mycket sällsynt över hela världen. Man
har beräknat att den normalt förekommer hos kanske en eller två
av en million individer.
Bertil Cedergren vid blodcentralen, regionsjukhuset, Umeå, visade emellertid i början av 70-talet, att denna sällsynta blodgrupp
fanns hos åtta av 40.000 undersökta västerbottningar. Med utgångspunkt från detta material kunde h a n beräkna att p-blodgruppen är 70 gånger vanligare i Västerbotten än i andra delar av
världen. Genfrekvensen (för p-genen) beräknades vara cirka en
procent i Västerbotten som helhet.
I samarbete med dr Cedergren har jag närmare analyserat pgenens förekomst och spridning i Västerbotten. Totalt 31 västerbottningar med blodgruppen "lilla p", fördelade på 20 familjer, var
kända när studien inleddes. Föräldrarna i samtliga dessa familjer,
med undantag av en där föräldrarna var födda söder om
länsgränsen, kom från församlingar i östra delen av Västerbottens
40
län (fig. 20), där genfrekvensen därför kan beräknas vara två
procent. Dr Cedergren hade, med hjälp av en sedermera avliden
släktforskare, inlett vissa genealogiska utredningar. Dessa granskades och kompletterades med hjälp av personal vid Demografiska
databasens filial i Jörn, varefter alla identifierade anfäder födda före
1875 registrerades i ett anaregister med födelsedata, namn och ort
(i regel = födelseort) samt ett kodnummer som indikerar familj och
position i antavlan. Registreringen genomfördes för att möjliggöra
sortering av anorna efter familj, namn, födelsedata och boende/födelseort. Efter genomförd registrering erhöll samtliga inblandade
en kopia av respektive familjs antavla.
Fig.20. Karta som visar födelseorter för föräldrar till individer med
blodgruppen "lilla p".
41
Genkälla i Skråmträsk
En analys av anaregistret, som omfattar 7.184 poster, visade att
ett stort antal anfäder härstammar från byar inom ett område kring
Skellefteå i norra Västerbotten (inrutat ifig. 20). En man från byn
Skråmträsk, född 1655, och hans hustru, född omkr 1660, var anfäder till 9 av de 20 familjer som omfattas av studien (fig.21). Någon
av dessa anfäder tycks ha fört "lilla p"-genen vidare via sex av sina
barn.
Som framgår av fig.21 är föräldrarna i fam.4b kusiner (farfar och
morfar är bröder). Fadern i 4b är bror till modern i 4a. Inget annat
släktskap mellan familjerna i detta pedigree var känt före den genealogiska utredningen. Däremot framkom vid intervjuer med berörda familjer att de båda föräldrarna är kusiner även i fam. 10 och
tremänningar i fam. 5, 6 och 12.
Gemensamma anfäder till de båda föräldrarna kunde påvisas i
15 av de totalt 20 familjerna. Om en mer heltäckande genealogisk
utredning hade varit möjlig, skulle sannolikt fler av familjerna kunna knytas till anfäderna i Skråmträsk (fig.21).
De slutsatser vi kan dra, trots att det finns luckor i det genealogiska materialet, är att det fanns en genkälla för den recessiva pgenen i norra Västerbotten redan på 1600-talet, kanske ändå tidigare. Det ger en förklaring till att blodgruppen "lilla p" är så vanlig
här jämfört med andra delar av Sverige och världen.
Resultaten har publicerats i Human Heredity (58) och i
samband med medicinska riksstämman 1988 (se abstracts).
Fig.21. Pedigree som visar att nio västerbottniska familjer med
blodgruppen "lilla p" kan knytas till gemensam anfader från mitten
av 1600-talet.
43
TAPETORETINALA DEGENERATIONER
Tapetoretinal degeneration kan användas som samlingsnamn
för en rad degenerativa tillstånd i ögats näthinna. Dit hör retinitis
pigmentosa (rp), som i sin tur representerar en heterogen grupp av
sådana sjukdomar.
Det är ofullständigt känt hur många ärftliga varianter som förekommer, men det rör sig säkert om minst något tiotal. Man har
uppskattat att cirka 85 procent av fallen med ärftligt betingad rp i
Sverige är autosomalt recessiva och 10 procent autosomalt dominanta, medan 5 procent är X-kromosombundna varianter.
Sådan genetisk heterogenitet kan vara svår att upptäcka. Å
andra sidan kan en och samma gen ge upphov till varierande
sjukdomsbild. Så är, som vi sett ovan, fallet med hereditär maculadegeneration av typen Bests sjukdom, som är en form av central
tapetoretinal degeneration.
Tapetoretinala degenerationer, inklusive maculadegenerationer,
kan dessutom orsakas av andra faktorer ä n genetiska. Det är vanligt att äldre människor drabbas av sådana ögonskador. Samtidigt
kan i vissa fall såväl maculadegenerationer som rp vara ärftligt betingade även om debutåldern är genomgående hög.
Den genetiska analysen är sålunda viktig, dels för att öka möjligheten att ställa rätt diagnos, dels för att berörda patienter och
familjer ska kunna få så korrekt upplysning som möjligt om arvsrisker. Noggrann kartläggning av familjer med ärftliga sjukdomar är
också nödvändiga för framtida möjligheter att gentekniskt lokalisera
gener och närmare studera deras funktion, för att om möjligt finna
bot mot dessa sjukdomar.
Många varianter
Typiska symtom vid autosomal recessiv rp är pigmentförskjutningar och pigmentklumpar i näthinnan, begränsning av
synfältet och nattblindhet. Sjukdomen leder ofta till blindhet. I
Västerbotten förekommer många delvis svårtydda varianter av
sådan rp och liknande tapetoretinala degenerationer. En del mer
eller mindre atypiska former har kallats 'Västerbottenchoroidit",
men detta är ingen klar och entydig diagnos.
I det projekt som här skall redovisas har vi sökt klarlägga om
det kan finnas någon bestämd genkälla för tapetoretinala degenerationer i norra Sverige, och om i så fall gener från en sådan genkälla
kan ge upphov till varierande sjukdomsbild eller till någon mer
speciell variant av rp eller liknande tapetoretinal degeneration.
Genom granskning av journalmaterial vid ögonklinikerna samt
genomgång av register hos synkonsulenterna i Västerbottens län
identifierades 166 patienter med någon form av sannolikt hereditär
tapetoretinal degeneration. Ur detta grundmaterial gallrades alla
som avlidit, hade mycket hög ålder eller som inte kunde återfinnas i
länsstyrelsens adressregister (totalt 36 fall). Till återstående 130
skickades brev med information om projektet samt förfrågan om
medgivande till genealogiska utredningar inkluderande registrering
av anfäder i ett speciellt anaregister.
En av de tillfrågade familjerna, med tre kända fall av rp, samt
ytterligare tre sporadiska fall, ville inte delta i projektet, varför de
uteslöts. Efter genomförd genealogisk utredning har vidare fyra
familjer med dominant nedärvning (19 fall) samt en familj med två
kända fall av rp och dövhet (sannolikt Ushers syndrom) tills vidare
uteslutits ur materialet, som därefter omfattade 20 familjer med 50
44
kända fall samt 53 sporadiska fall av rp (inkl 8 fall av rp och dövhet)
eller liknande tapetoretinal degeneration. Familjerna resp. de sporadiska fallen grupperades i någon av sex grupper efter den huvudsakliga diagnos de fått i journaler och/eller synkonsulenternas
register. De sex grupperna är följande (tab.4): retinitis pigmentosa
(rp), tapetoretinal degeneration (trd), retinitis punctata albescens
(rpa), ehorioretinit eller retinoehoroidit (cr/rc), degeneratio retinae
eller retinal degeneration (dr/rd) samt retinitis pigmentosa inkl.
dövhet (rp+d).
Tab.4. Familjer och sporadiska fall med tapetoretinala
degenerationer (enligt diagnoser ovan).
Diagnos
Familjer Antal
fam.
Antal
fall
Sporad.
fall
Antal
rp
trd
rpa
cr/rc
dr/rd
rp+d
F01-F06
F07-F15
F16-F20
6(2)
9(3)
5(2)
16 (5)
22(10)
12(5)
Alla
F01-F20
20 (7)
50(20)
S01-S18
S19-S34
S35-S40
S41-S43
S44-S45
S47-S53
S01-S53
18(9)
16(5)
6(2)
3(1)
2(2)
8(2)
53(21)
-
-
-
-
-
-
Utgående från en proband per familj och de 53 sporadiska fallen
spårades föräldrarnas anor så långt bakåt som möjligt med hjälp av
resurser vid Demografiska databasens central i Jörn. Alla identifierade anor med känt födelseår (födda före 1890) registrerades med
PC (12.033 poster). Vaije ana (post) försågs med kodbeteckning som
anger position i antavlan, om det är en ana på fars eller mors sida
samt anknytning till respektive proband/fall. Vidare innehåller
posterna uppgift om namn, födelsedatum samt födelseort (församling och by), så långt det var möjligt att erhålla uppgifter om detta.
Genkälla i Burträskregionen
Totalt kunde 7 av de 20 familjerna och 21 av de 53 sporadiska
fallen knytas till anfäder i Burträskregionen födda på 1600-talet
respektive 1700-talet (ftg.22). Som framgår av tab.4 var det fall med
varierande diagnos som kunde knytas till dessa gemensamma anfäder. 1 1 7 fall kunde båda föräldrarna, i 7 fall endast far och i 4 fall
endast mor knytas till någon av de aktuella anfäderna.
B l och B2 (fig.22), födda 1654 respektive 1645, var med stor
sannolikhet systrar. De hade samma efternamn och var födda i
samma by inom församlingen. De gifte sig med två bröder från en by
i Skellefteå landsförsamling. Ytterligare två anor i första generationen, födda 1651 (A) respektive 1666 (C), var från Burträsk.
45
Fig.22. Pedigrees som visar att 7 familjer och 21 sporadiska fall
med tapetoretinal degeneration kan knytas till gemensamma anfäder i Burträsk (markerade med kryss). S33 finns med i båda dessa
pedigrees, i det övre på sin fars och i det nedre på sin mors sida.
46
Anorna vid D l , D2 och E var alla födda inom Burträsk församling, men det var inte möjligt att spåra deras rötter längre tillbaka i
tiden.
I vissa fall kunde ett stort antal anfäder spåras. Det genealogiska materialet är emellertid ofullständigt. Luckor förekommer
dels på grund av ofullständiga uppgifter i kyrkoarkivalierna (okänt
födelseår, okänd far, okänd härstamning), dels på grund av att en
del av de gamla kyrkböckerna skadats genom brand och därför är
mycket svårtydda.
I genomsnitt 221 anfäder per familj kunde spåras när vi funnit
koppling till anfäderna i Burträskregionen jämfört med endast 122
bland övriga (tab.5). Ännu större var denna skillnad beträffande
sporadiska fall, där i genomsnitt 292 anfäder spårats per fall, när de
kunnat knytas till Burträsk, jämfört med endast 86 för övriga. Detta
ger en antydan om att ännu fler fall av tapetoretinal degeneration i
Västerbotten hade kunnat knytas till en sannolik genkälla i Burträskregionen om det genealogiska materialet varit mer fullständigt.
Tab.5. Skillnader i antal spårade anfäder.
Familjer/
sporadiska fall
Familjer
i pedigree
övriga
Sporadiska fall
i pedigree
övriga
Antal
Genomsnittligt antal
spårade anfäder till
far
mor far+mor
7
13
109
49
112
73
221
122
21
32
124
41
168
45
292
86
Gemensam anfader med "lilla p" familjer
Som nämnts ovan har vi kunnat knyta ungefär hälften av alla
västerbottningar med blodgruppen "lilla p" till anfäder i byn Skråmträsk i Skellefteå landsförsamling. Dessa finns också med som anor
till 4 av familjerna och 7 av de sporadiska fallen med tapetoretinal
degeneration. Anledningen till detta visade sig vara att de båda
bröderna vid B1/B2 (fig.22) kom j u s t från Skråmträsk, och dit
flyttade de båda systrarna från Burträsk i samband med giftermålet. På så sätt kom ättlingar till rp-anorna att gifta sig med
ättlingar till fyra av de sex barnen till p-anorna (fig.21).
En viktig lärdom vi kan dra av detta är att man lätt kan hamna
fel vid mer eller mindre osystematiska genealogiska utredningar.
Hade vi inte förutsättningslöst spårat så många anfäder som möjligt, och sedan registrerat dem i ett anaregister som underlag för
den fortsatta genealogiska analysen, hade vi lätt kunnat ledas in på
ett sidospår, som t ex hade kunnat leda fram till p-anorna i Skellefteå landsförsamling i stället för till rp-anorna i Burträskregionen.
47
Det kan alltså vara lätt att hamna på sidospår vid sökandet efter
genealogiska länkningar, och det finns luckor i det material man
kan få fram ur kyrkoarkivalierna. Med den metodik som här använts, med registrering av alla identifierade anfäder, finns dock
möjligheter att finna en möjlig genkälla för en specifik gen.
Den slutsats vi kan dra från denna studie är sålunda att det
sannolikt finns en autosomal recessiv gen i den västerbottniska
populationen, som härstammar från en genkälla i Burträskregionen, och som kan ge upphov till rp och rp-liknande symtom med
varierande sjukdomsbild.
En förklaring till att två sporadiska fall med rp och dövhet (S 47
och S 53) kan knytas till anfäderna i Burträsk, kan vara att de har
samma ärftliga typ av rp som de övriga fallen och att dövheten orsakats av andra faktorer, som inte behöver vara kopplade till synskadan.
Resultat från detta projekt presenterades i samband med
medicinska riksstämman 1990 (se abstracts) och är under
publicering i vetenskaplig tidskrift (64).
49
PUBLIKATIONER
1. Nordström, S., Holmgren, G. and Thorburn, W.:
A genetic study of congenital hereditary macular degeneration
in the county of Västerbotten, Sweden.
Acta OphthaL 50:539-542, 1972
2.
Nordström, S., Holmgren, G. and Thorburn, W.:
Hereditary macular degeneration in two pedigrees from
northern Sweden.
Human Heredity 22:86-90, 1972
3.
Nordström, S.:
Hereditary macular degeneration - A population survey in the
county of Västerbotten, Sweden.
Hereditas 78:41-62, 1974
4.
Holmgren, G., Nordström, S. and Thorburn, W.:
Urinary metabolic studies in hereditary macular degeneration.
Acta OphthaL 52:225-230, 1974
5.
Nordström, S.:
Genealogical and genetical studies of hereditary macular
degeneration in the county of Västerbotten, Sweden.
Thesis, University of Umeå, Sweden, 1974
6.
Nordström, S. and Barkman, Y.:
Hereditary macular degeneration (HMD) in 246 cases traced to
one gene source in central Sweden.
Hereditas 84:163-176, 1976
7.
Nordström, S.:
Hereditär maculadegeneration i Västerbottens och
Kopparbergs län.
Läkartidningen
74:660-662, 1977
8.
Nordström, S. och Johansson, E.:
Husförhörens läsbetyg avslöjar ärftlig sjukdom.
Forskning och Framsteg 1/1978, sid. 52-56
9.
Björksten, B., Gustavsson, K-H., Eriksson, B., Lindholm, Å.
and Nordström, S.:
Chronie recurrent multifocal osteomyelitis and pustulosis
palmo-plantaris.
JPediatrics
93:227-231, 1978
10.
Thorburn, W. and Nordström, S.:
EOG in a large family with hereditary macular degeneration
(Bests vitelliform macular dystrophy). Identification of gene
carriers.
Acta OphthaL 56:445-469, 1978
11.
Nordström, S., Beckman, L. and Nordenson, I.:
Occupational and environmental risks in and around a
smelter in northern Sweden. I. Variations in birth weight.
Hereditas 88:43-46, 1978
51
12.
Nordenson, I., Beckman, G., Beckman, L. and Nordström, S.:
Occupational and environmental risks in and around a
smelter in northern Sweden. II. Chromosomal aberrations in
workers exposed to arsenic.
Hereditas 88:47-50, 1978
13.
Nordström, S., Beckman, L. and Nordenson, I.:
Occupational and environmental risks in and around a
smelter in northern Sweden. III. Frequencies of spontaneous
abortion.
Hereditas 88:51-54, 1978
14.
Nordenson, I., Beckman, G., Beckman, L. and Nordström, S.:
Occupational and environmental risks in and around a
smelter in northern Sweden. IV. Chromosomal aberrations in
workers exposed to lead.
Hereditas 88:263-267, 1978
15.
Nordström, S., Beckman, L. and Nordenson, I.:
Occupational and environmental risks in and around a
smelter in northern Sweden. V. Spontaneous abortion among
female employees and decreased birthweight in their offspring.
Hereditas 90:291-296, 1979
16.
Nordström, S., Beckman, L. and Nordenson, I.:
Occupational and environmental risks in and around a
smelter in northern Seden. VI. Congenital malformations.
Hereditas 90:297-302, 1979
17. Beckman, G., Beckman, L. Nordenson, I. and Nordström, S.:
Studies of spontaneous abortion, malformations and
birthweight in populations exposed to environmental
pollutants; Theoretical considerations and empirical data.
In KBerg (Ed.): Genetic Damage in Man caused by
Environmental Agents. Academic Press, New York, 1979 (pp
317-326)
18.
Beckman, G., Beckman, L., Nordenson, I. and Nordström, S.:
Chromosomal aberrations in workers exposed to arsenic.
In KBerg (Ed.): Genetic Damage in Man caused by
Environmental Agents. Academic Press, New York, 1979 (pp
205-211)
19.
Nordström, S.:
Genealogical tracing of genetical disorders in man; Application
of parish catechetical meeting examination records (PCMER).
In J.Sundin and E.Söderlund (Eds.): Time Space and Man.
Essays in Microdemography.
A&W, Stockholm, and Humanities
Press, Atlantic Highlands, N.J., 1979 (pp 49-52)
20.
Polland, W. and Nordström, S.:
Eight cases of congenital achromatopsia with amblyopia in two
pedigrees from northern Sweden.
Acta Ophthal 57:653-664, 1979
53
21.
Nordström, S. and Polland, W.:
Different expressions of one gene for congenital achromatopsia
with amblyopia in northern Sweden.
Human Heredity 30:122-128, 1980
22.
Nordström, S. and Thorburn, W.:
Dominantly inherited macular degeneration (Bests disease) in
a homozygous father with 11 children.
CUnicaLGenetics
18:211-216, 1980
23.
Nordström, S.:
Epidemiology of hereditary retinal disorders in northern
Sweden.
Nordic CouncilArct. Med. Res. Rep. 26:55-57, 1980
24.
Nordström, S.:
Epidemiological studies of hereditary macular degeneration
(Bests disease) in Swedish and Swedish-American
populations.
In A.W.Eriksson (Ed.): Population Structure and Genetic
Disorders. Academic Press, London, 1980 (pp 431-443)
25.
Nordström, S. and Beckman, L.:
Variations in birthweight in areas with different degrees of
urbanization and industrialization.
Ambio 10:24-25, 1981
26.
Bjelle, A., Hagstam, Å. and Nordström, S.:
Hereditär pyrofosfatartropati i tre svenska familjer.
Läkartidningen
78:4562-4566, 1981
27.
Nordström, S.:
Hälsa - vad är det?
Biologen Nr 4, 1981, sid. 15-17
28.
Beckman, L., Nordenson, I. and Nordström, S.:
Occupational and environmental risks in and around a
smelter in northern Sweden. VIII. Three-year follow-up of
chromosomal aberrations in workers exposed to lead.
Hereditas 96:261-264, 1982
29.
Nordenson, I., Nordström, S., Sweins, A. and Beckman, L.:
Chromosomal aberrations in lead exposed workers.
Hereditas 96:265-268, 1982
30.
Bjelle, A., Nordström, S. and Hagstam, Å.:
Hereditary pyrophosphate artropathy (familial articular
chondrocalcinosis) in Sweden.
CUnical Genetics 21:174-180, 1982
31.
Beckman, L. and Nordström, S.:
Occupational and environmental risks in and around a
smelter in northern Sweden. IX. Fetal mortality among wives of
smelter workers.
Hereditas 97:1-7, 1982
55
32.
Hansson Mild, K., Lövstrand, K.G., Nordenson, I., Nordström,
S. och Öberg, P.Å.:
Biologiska effekter av lågfrekventa elektromagnetiska fält.
Läkartidningen
79:1706-1710,
1982
33.
Nordström, S.:
Kyrkböcker avslöjar ärftliga sjukdomar.
Forskning och Framsteg 7/1982, sid.39-43
34.
Nordström, S.:
Miljörisker för ofödda barn.
Miljö i Sverige 2/1982, sid. 18-21
35.
Nordström, S.:
Vad är liv? (Debattinlägg)
Forskning och Framsteg
4/1982, sid.48-49
36.
Nordström, S. och Forsberg, B.:
Missfallen i Teckomatorp - en fråga om redovisning av
forskningsresultat. (Debattinlägg)
Läkartidningen
79:4819-4820, 1982
37.
Nordström, S., Birke, E. and Gustavsson, L.:
Reproductive hazards among workers at high voltage
substations.
Bioelectromagnetics
4:91-101, 1983
38.
Leffler, P. och Nordström, S.:
Metaller i maternellt och fetalt blod. Undersökning av
eventuella variationer i placentas barriärfunktion.
Projekt Kol-Hålsa-Milfö,
Teknisk rapport nr 71, 1983
39.
Nordström, S. och Forsberg, B.:
Reproduktionstoxikologiska effekter av luftföroreningar.
Epidemiologiska studier. Litteraturöversikt.
Projekt Kol-Hålsa-Miljö,
Teknisk rapport nr 83, 1983
40.
Nordström, S.:
Missfallen i Teckomatorp - slutreplik. (Debattinlägg)
Läkartidningen 80:113-114, 1983
41.
Forsberg. B. och Nordström, S.:
Slumpfaktorn stoppar forskare i Teckomatorp. (Debattinlägg)
Miljöaktuellt 2/1983, sid. 14
42.
Nordström, S. och Forsberg, B.:
Farligt fixera sig vid signifikansvärden. (Debattinlägg)
Läkartidningen 80:1786-1787,
1983
43.
Nordenson, I., Hansson Mild, K., Nordström, S., Sweins, A.
and Birke, E.:
Clastogenic effects in h u m a n lymphocytes of power frequency
electric fields: In vivo and in vitro studies.
Radiat. Envirort Biophys. 23:191-202, 1984
44.
Nordström, S.:
Vi måste våga dra slutsatser. (Debattinlägg)
Forskning och Framsteg 2/1984, sid. 59
57
45.
Nordström, S.:
När livet blir till - Om etisk beredskap infor den gentekniska
framtiden.
Kristendom och Skola 1/1984, sid. 20-21
46.
Nordström, S.:
Kreationism och evolutionism.
Kristendom och Skola 4/1984, sid. 8-9
47.
Forsberg, B. and Nordström, S.:
Misscarriages around a herbicide manufactoring company in
Sweden.
Ambio 14:110-111, 1985
48.
Nordström, S.:
Genealogical studies in families with oral clefts and reference
families.
Hereditas 103:211-219,1985
49.
Nordström, S.:
Genetisk genealogisk forskning.
Meddelande nr 2 från Demografiska
1985
50.
Forsberg, B. och Nordström, S.:
Vad är epidemiologi?
Miljö och Hälsa 1/1985, sid.6-11
51.
Nordström, S.:
Livet - en gåta.
EFS förlaget,
Uppsala,
databasen, Umeå univ.
1985 (137 sid.)
52.
Nordström, S.:
Genetic and reproductive hazards in people working at or
living close to a Swedish non-ferrous smelter.
Department of Public Health a n d Environmental Studies, Univ.
of Umeå, Sweden, Report No 1, 1987
53.
Nordström, S.:
Genforskning på gott och ont.
I "Forskningens
konsekvenser för människa och samhälle",
Nämndenför
Diakoni och Samhällsansvar,
NDS - Socialetiska
rapporter 1987:2
54.
Nordström, S.:
Genetisk genealogisk forskning i Skellefteå-regionen.
I "Forskningsdagarna
i Skellefteå
12-13 september 1986",
Föreningen för Skellefteåforskning,
Rapport nr 1, 1987
55.
Nordström, S., Nordenson, I. and Hansson Mild, K.:
Genetic and reproductive hazards in high voltage substations.
In L.E.Anderson, B.J.Kelman and R.J.Weigel (Eds.): Interaction
ofBiological
Systems with Static and ELF Electric and Magnettc
Fields. Pacific Northwest Laboratory, Richland Wa, USA, CONF841041, 1987
59
56.
Nordström, S. and Forsberg, B.:
Reproductive hazards in areas with complex mixtures of air
pollution.
InR.H.Gray, E.KChess, P.J.Melltnger,
R.G.Riley and
D.L. Springer (Eds.): Health and Environmental Research on
Complex Organic Mixtures. Pacific Northwest Laboratory,
Richland Wa, USA, CONF-851027,
1987
57.
Nordström, S.:
Manipulerad produkt eller välsignad livsfrukt. - En bok om
etik och biomedicinsk teknik.
Verbum, Stockholm, 1988 (131 sid.)
58.
Nordström, S. and Cedergren, B.:
Genetic genealogical studies in 20 north Swedish families with
the rare blood group p.
Human Heredity 39:20-25, 1989
59.
Nordström, S.:
Om att tro sig veta och veta att man tror.
Ars Medicina 1-2/1989, sid, 19-21
60.
Nordström, S.:
Vi måste ha kvar vördnaden för livet.
Kyrknyckeln 3/1989, sid.6-7
61.
Nordström, S.:
Evolutionism eller kreationism? Vem eller vad ska man
egentligen tro på?
Vår Lösen 2-3/1990, sid.83-90
62.
Nordström, S.:
Debatten om 'Vårt ursprung".(Debattinlägg)
Föreningen för populärvetenskap. Medlemsblad
sid. 4-6
1-2/1990,
63.
Nordström, S.:
Charles Darwin - hädare eller hedersman? - En bok om
evolutionism och kreationism samt livets ursprung och
mening.
Cordia, Uppsala, 1990 (170 sid.)
64.
Nordström, S.:
Variable expression of tapetoretinal degeneration derived from
a gene source in northern Sweden.
Manus JÖr Human Heredity, 1991
61
ABSTRACTS TILL VETENSKAPLIGA KONFERENSER
Nordström, S., Holmgren, G. and Thorburn, W.:
A genetical study on congenital hereditaiy macular degeneration in
the county of Västerbotten.
The Second International Symposium in Circumpolar Health,
Finland, 1971. Abstracts ofPapers, p 43
Nordström, S., Holmgren, G. och Thorburn, W.:
En genetisk studie av kongenital hereditär maculadegeneration i
Västerbottens län.
Läkaresällskapets
riksstämma, Stockholm, 1971.
Sammanfattningsbok,
p 148
Nordström, S.:
Hereditär maculadegeneration i Västerbottens län.
Läkaresällskapets
riksstämma, Stockholm,
SanruTTanfattningsbok,
p 129
1974.
Nordström, S. och Barkman, Y.:
Hereditär maculadegeneration; Kliniska och epidemiologiska
aspekter.
Läkaresällskapets
riksstämma, Stockholm, 1976.
Sv. Läkaresållsk. Handl, Band 85, Häfte 5, p 146
Nordström, S., Beckman, L. och Nordenson. I.:
Abortfrekvens och födelsevikt i Rönnskärsområdet.
Läkaresällskapets
riksstämma, Stockholm, 1977.
Sv. Läkaresållsk. Handl, Band 86, Häfte 4, p 195
Nordenson, I., Beckman, G., Beckman, L. och Nordström, S.:
Kromosombrott hos arbetare exponerade för bly.
Läkaresällskapets
riksstämma, Stockholm, 1977.
Sv. Läkaresällsk. Handl, Band 86, Häfte 4, p 195
Nordström, S. and Thorburn, W.:
Early detection of hereditary macular degeneration (HMD).
European Society of Human Genetics. Oslo Symposium,
Clinical Genetics 13:131-132, 1978
1977.
Thorburn, W. och Nordström, S.:
Hereditär maculadegeneration (Bests vitelliforma dystrofi);
Identifiering av friska anlagsbärare med EOG.
Läkaresällskapets
riksstämma, Stockholm, 1977.
Sv. Läkaresällsk. Handl, Band 86, Häfte 4, p 436
Nordström, S.:
Epidemiological studies of hereditaiy macular degeneration in
Swedish and Swedish-American populations.
Sigrid Juselius VII Symposium Mariehamn, Åland, 1978.
Book of Abstracts, p 17
Nordström, S., Beckman, L. och Nordenson, I.:
Abort, missbildningar och födelsevikt i graviditeter hos kvinnor
arbetande vid Rönnskärsverken.
Läkaresällskapets
riksstämma, Stockholm, 1978.
Sv. Läkaresällsk. Handl, Band 87, Häfte 3, p 182
Oulu,
63
Nordström, S., Beckman, G., Beckman, L. and Nordenson, I.:
Unfavourable pregnancy outcome in people working in and living
close to a smelter in northern Sweden.
InternationaL
Conference
on Critical Current Issues in Environmental
Health Hazards, Tel Aviv, Israel 1979.
Book of Abstracts, p 70
Nordström, S., Beckman, G., Beckman, L. and Nordenson, I.:
Reproductive hazards among people working in and living close to a
smelter in northern Sweden.
European Society of Human Genetics. Southampton Symposium,
1979.
Cliniccd
Genetics
17:79-80,
1980
Nordström, S. och Polland, W.:
Komplett och inkomplett achromatopsia. Kliniska varianter av
samma genetiska sjukdom?
Läkaresällskapets
riksstämma, Stockholm, 1979.
Sv. Läkaresällsk Handl, Band 88, Häfte 3, p 171
Nordström, S. och Beckman, L.:
Effekter på graviditetsutfallet av exponering av män i
Rönnskärsmilj ön.
Läkaresällskapets
riksstämma, Stockholm, 1979.
Sv. Läkaresällsk. Handl, Band 88, Häfte 3, p 172
Nordström, S. och Thorburn, W.:
Sjukdomsdebut hos anlagsbärare för hereditär maculadegeneration
(Bests sjukdom) identifierade med EOG.
Läkaresällskapets
riksstämma, Stockholm, 1980.
Sv. Läkaresällsk. Handl, Band 89, Häfte 5, p 139
Nordström, S.:
Miljörisker för ofödda barn.
Arbetsmedicinska kontaktdagar, Arbetarskyddsstyrelsen,
1981.Sammanfattningsbok
p 74-75
Umeå,
Nordström, S., Bjelle, A. och Hagstam, Å.:
Hereditär pyrofosfatartropati i Sverige.
Läkaresällskapets
riksstämma, Stockholm, 1981.
Sv. Läkaresällsk. Handl, Band 90, Häfte 5, p 185
Beckman, L., Nordenson, I., Nordström, S. och Sweins, A.:
Ger blyexposition kromosomskador?
Läkaresällskapets
riksstämma, Stockholm, 1981.
Sv. Läkaresällsk. Handl, Band 90, Häfte 5, p 187
Hansson Mild, K. (moderator), Lövstrand, K.G., Lövsund, P.,
Nordenson, I., Nordström, S. och Öberg, P.Å.:
Biologiska effekter av lågfrekventa elektromagnetiska fält.
Läkaresällskapets
riksstämma, Stockholm, 1981 (symposium).
Sv. Läkaresällsk. Handl, Band 90, Häfte 5, p 8
65
Hansson Mild, K., Nordenson, I., Sweins, A. and Nordström, S.:
Induction of chromosome aberrations in h u m a n lymphocytes in
vitro by electrical discharges. (Poster)
Bioelectromagnetics
Society. Fourth Annual Scientific
Angeles, Ca, USA, 1982. Book oj Abstracts, p 52
Session, Los
Nordström, S. och Forsberg, B.:
Variation i födelsevikt mellan områden med olika grad av
luftföroreningar.
Läkaresällskapets
riksstämma, Stockholm, 1983.
Sv. Läkaresällsk. Handl, Band 92, Häfte 8, p 217
Nordström, S.:
Genealogiska studier i familjer med orala spaltdefekter och
referensfamiljer.
Läkaresällskapets
riksstämma, Stockholm, 1983.
Sv. Läkaresällsk. Handl, Band 92, Häfte 8, p 153
Nordström, S. och Forsberg. B.:
Fler missfall ä n förväntat i Teckomatorp under slutet av 1970-talet.
Läkaresällskapets
riksstämma, Stockholm 1983.
Sv. Läkaresällsk. Handl, Band 92, Häfte 8, p 153
Nordström, S., Nordenson, I. and Hansson Mild, K.:
Genetic and reproductive hazards in high voltage substations.
Twenty-third Hanford Life Sciencies Symposium, Richland,
Oct 1984. Book of Abstracts, p 48
Nordström, S. and Forsberg, B.:
Reproductive hazards in areas with complex mixtures of air
pollution.
Twenty-fourth
Hanjord Life Sciences Symposium, Richland,
Oct 1985.Book of Abstracts, p 47
Nordström, S. och Cedergren, B.:
Genkälla för blodgruppen "lilla p" spårad till norra Västerbotten.
Läkaresällskapets
riksstämma, Stockholm, 1988.
Sv. Läkaresällsk. Handl, Band 97, Häfte 1, p 222
Nordström, S.:
Varianter av retinitis pigmentosa orsakade av samma gen?
Läkaresällskapets
riksstämma, Stockholm, 1990.
Sv. Läkaresällsk. Handl, Band 99, Häfte 1, p 207
Wa, USA,
Wa, USA,
67
ÖVRIGA REFERENSER
Andersson, R.: Familial amyloidosis with polyneuropathy. A clinieal
study based on patients living in northern Sweden.
ActaMed. Scand. SupplNo590, 1976
Barkman, Y.: A clinical study of a central tapetoretinal
degeneration.
Acta Ophthal 39:663-671, 1961
Beckman, L.: Arv och arvsrisker hos människan.
Prisma, Stockholm, 1983
Beckman, L. and Bergenholtz, A.: Epidermolysis bullosa hereditaria
letalis in northern Sweden.
Hereditas 80:173-176, 1975
Beckman, L. and Nordström, M.: Population studies in northern
Sweden. VIII. Frequencies of congenital malformations by region,
time, sex and maternal age.
Hereditas 84:35-40, 1976
Böök, J.A., Wetterberg, L. and Modrzewska, K.: Epidemiological and
genetic investigations in a north Swedish geographical isolate.
In A.W.Eriksson (Ed.): Population Structure and Genetic Disorders.
Academic Press, London, 1980 pp 391-404
Drugge, U.: Om husförhörslängder som medicinsk urkund. Psykisk
sjukdom och förståndshandikapp i en historisk källa.
Scriptum Nr 8, Forskningsarkivet,
Umeäuniv., 1988
Drugge, U., K:son Blomquist, H., Gustavson, K-H. and Holmgren,
G.: Fragile X families in a northern Swedish county: A genealogical
study of possible affected individuals in the nineteenth centuiy.
Am J Med Gen, 1990 (In press)
Hillborg, P. och Sundström, J.: Morbus Gaucher i Sverige.
Utbredning och arvsförhållanden.
Föredrag vid Genealogiska Föreningens årsmöte, Stockholm,
1979
23 nov.
Holmgren, G., K:son Blomquist, H., Drugge, U. and Gustavson, KH.: Fragile X families in a northern Swedish county - A genealogical
study demonstrating apparent paternal transmission from the 18th
centuiy.
AmJMed Gen 30:673-679, 1988
Jageli, S.: Sjögren Larsson Syndrome in Sweden. An
epidemiological, genetic, clinical and biochemical study.
Umeå university Medical Dissertations. New Series No 68, 1981
Lindsten, J . och Iselius, I. (Red.): Klinisk genetik.
Natur & Kultur, Stockholm, 1987
69
McKusick, V.A.: Mendelian inheritance in man. Catalogs of
autosomal dominant, autosomal recessive, and X-linked
phenotypes.
The Johns Hopkins University Press, Baltimore and London, Ninth
Editton, 1990
Pettersson, O.P.: Gamla byar i Vilhelmina.
Etnologiska källskrifter
1, Stockholm,
1941
Wetterberg, L.: A neuro-psychiatric and genetical investigation of
acute intermittent porphyria.
Svenska Bokförlaget
(Norstedts),
1967
SCRIPTUM
1.
Egil Johansson: BOKSTÄVERNAS INTÅG. Artiklar i folkundervisningens historia. I. 28 s. 1988. Pris: 20 kr.
2.
Daniel Lindmark: BARNAUNDERVISNINGEN I HÄRNÖSANDS
STIFT speglad i uppfostringskommitténs enkät 1813. 86 s. 1988. Pris: 40 kr.
3.
Sten Henrysson: LAPP ELLER NYBYGGARE? I l s . 1988. Pris: 20 kr.
4.
Karin Snellman: Förteckning över ERIK NORDBERGS ARKIV.
39 s. 1988. Pris: 30 kr.
5.
Sten Henrysson: "LÄSTE LUTHERI CATECHES PÅ LAPSKA".
Om religions- och läsundervisning i Jokkmokks socken före
folkskolans införande. 31 s.1988. Pris: 30 kr.
6.
Tuuli Forsgren: SAMISK KYRKO- OCH UNDERVISNINGSLITTERATUR I
SVERIGE 1619-1850. 2 uppl. 66 s. 1988. Pris: 40 kr.
7.
Egil Johansson: KUNSKAPENS TRÄD. Artiklar i folkundervisningens historia. II. 73 s. 1988. Pris: 40 kr.
8.
Ulf Drugge: OM HUSFÖRHÖRSLÄNGDER SOM MEDICINSK URKUND.
Psykisk sjukdom och förståndshandikapp i en historisk källa. 40 s.
1988. Pris: 40 kr.
9.
"CATALOGUS DISCENTIUM vid Jockmocks Schola, ifrån Åhr 1732.
tå hon tog sin böljan." En bearbetad och kompletterad elevmatrikel
över Jokkmokks lappskola. Utg. av Anita Alm, Tuuli Forsgren &
Sten Henrysson. 23 s. 1989. Pris: 20 kr.
10.
Egil Johansson: LÄSER OCH FÖRSTÅR. Artiklar i folkundervisningens historia. III. 39 s. 1989. Pris: 40 kr.
11.
Sölve Anderzén: LAPPMARKEN I LITTERATUREN. Valda studier
inom ett forskningsprojekt. 153 s. 1989. Pris: 50 kr.
12.
Greger Fröjd & Robert Olsson: LAPPMARKENS PRÄSTER 1593-1904.
En studie av bakgrund och karriär. 42 s. 1989. Pris: 40 kr.
13.
Margareta Attius Sohlman: ABC-BOKEN PÅ KYRKSLAVISKA.
Bokstävernas vandring i österled. 36 s. 1989. Pris: 30 kr.
14.
Sten Henrysson: JOKKMOKKS LAPPSKOLAS ELEVER 1732-1846. En
analys. 26 s. 1989. Pris: 20 kr.
15.
Sölve Anderzén:"... FÖRA DEM TIL BÄTTRE LIUS I CHRISTENDOMEN..."
Undervisningen vid Jukkasjärvi skola och i Jukkasjärvi församling
åren 1744-1820. 153 s. 1989. Pris: 50 kr.
16.
Daniel Lindmark & Stephanus Neib: UNDERVISNINGEN I LAPPMARKEN
enligt svaren på 1812 års uppfostringskommittés enkät. 47 s. 1989.
Pris: 40 kr.
17.
Sam Engman: FÖLLINGE LAPPSKOLA 1748 - 1818. 26 s. 1989. Pris: 30 kr.
18.
ARJEPLOGS LAPPSKOLA. Bearbetade och kompletterade elevmatriklar
omfattande åren 1743 -1820 och 1863 - 1875. Utg. av Carl-Henry
Johansson & Johnny Flodin. 29 s. 1989. Pris: 30 kr.
19.
Sten Henrysson: PRÄSTERNA I LAPPMARKEN FÖRE 1850. Ursprung
och arbetsuppgifter. 27 s. 1989. Pris: 30 kr.
20.
Daniel Lindmark: EN SKOLA FÖR STADEN, REGIONEN OCH KYRKAN.
Elever, lärare och präster i Piteå skola före 1850. 133 s. 1990. Pris: 50 kr.
21.
Carl-Henry Johansson & Johnny Flodin: ELEVERNA VID ARJEPLOGS
LAPPSKOLA 1743 - 1820. En analys. 24 s. 1990. Pris: 30 kr.
22.
Sven Lundkvist: DEN ÄLDRE SVENSKA FOLKBOKFÖRINGEN. - Harry
Lenhammar: HISTORISK OCH KYRKOHISTORISK FORSKNING I
REGIONALT PERSPEKTIV. Två föredrag vid en stiftshistorisk dag i
Umeå den 26 oktober 1989. 20 s. 1990. Pris: 40 kr.
23.
PRÄSTERNA OCH LIVET I LAPPMARKEN. Del 1. Sten Henrysson: Präster
och skolmästare i Jokkmokks socken 1607-1850. Biografiska uppgifter. Del 2. Carl-Henry Johansson: Släktskap och ingiften. Några exempel. 31 s.
1990. Pris: 40 kr.
24.
Sölve Anderzén: JUCKASJERFWI SCHOUE MATRICKEL. Inrättadt wid
Scholans begynnelse år 1744. En rekonstruktion. 13 + XXI s. 1990. Pris: 40 kr.
25.
Sölve Anderzén: ELEVERNA VID JUKKASJÄRVI LAPPSKOLA 1744-1820.
En första analys. 30 s. 1990. Pris: 40 kr.
26.
Tuuli Forsgren: "...FÖRST AT INHÄMTA SPRÅKET, OCH SEDAN
DERUPPA LÄRA SIN CHRISTENDOM..." Om finska böcker och sameundervisning i Torne och Kemi lappmarker före 1850. 45 s.
1990. Pris: 50 kr.
27.
Carl F. Hallencreutz: PEHR HÖGSTRÖM OCH ANNA OLOFSDOTTER.
Ett bidrag till 1740-talets samiska kyrkohistoria. 15 s. 1990. Pris: 40 kr.
28.
Daniel Lindmark: LÄS- OCH SKRIVKUNNIGHETEN FÖRE FOLKSKOLAN.
Historisk läskunnighetsforskning i nordiskt och internationellt perspektiv.
43 s. 1990. Pris: 50 kr.
29.
Stefan Nordström: GENEALOGI OCH GENETIK. Beskrivning av sex projektområden där kyrkböcker använts i genetisk forskning. 69 s. 1991. Pris: 50 kr.
30.
ÅSELE LAPPSKOLA 1732-1820. Bearbetad och kompletterad elevmatrikel.
Utg. av Carl-Henry Johansson & Johnny Flodin. 33 s. 1991. Pris: 40 kr.
31.
Anita Alm & Sten Henrysson: GÄLLIVARE LAPPSKOLA 1756-1850.
En elevmatrikel jämte analys. 36 s. 1991. Pris: 40 kr.
32.
Bengt Hjalmar Andersson: ETT BIDRAG TILL HISTORIEN OM BYN SÄTTER/
JARÄMAI LULE LAPPMARK. 39 s. 1992. Pris: 50 kr.
33.
Nils Eriksson: SAMESKOLOR INOM ÅSELE LAPPMARK. Utg. av Sten
Henrysson. 373 s. 1992. Pris: 75 kr.
34.
Margareta Attius Sohlman: BOKSTAVENS MAKT ÖVER SLAVISKA SJÄLAR.
Uppsatser och artiklar i ämnen rörande projektet "Alphabeta varia. Tidiga ABCböcker i skilda kyrkotraditioner". 104 s. 1992. Pris: 60 kr.
35.
Sten Henrysson & Johnny Flodin: SAMERNAS SKOLGÅNG TILL 1956. 82 s.
1992. Pris: 60 kr.
36.
Sten Henrysson & Johnny Flodin: SAMERNAS SKOLGÅNG: 1957 ÅRS
NOMADSKOLEUTREDNING. 29 s. 1992. Pris: 50 kr.
37.
Sten Henrysson: DARWIN, RAS OCH NOMADSKOLA. Motiv till kåtaskolreformen 1913. 22 s. 1993. Pris: 50 kr.
38.
Egil Johansson: KAN SJÄLVA ORDEN. Artiklar i folkundervisningens historia. IV.
67 s. 1993. Pris: 60 kr.
39.
Sölve Anderzén:"...ATT LÄRA THEM SOM BEHÖFWA..." Undervisning, byabön
och dop i Kemi och Torne lappmarker. Två bidrag till 1700-talets kyrkohistoria
på Nordkalotten. 31 s. 1995. Pris: 50 kr.
40.
Gennadij Kovalenko: SVERIGE OCH RYSSLAND UNDER 1600-TALET. Några
episoder ur det politiska och kulturella livet. (Rysk text med korta resuméer på
svenska). 41 s. 1995. Pris: 50 kr.
41.
Sven Hansson: BYABÖN OCH BÖNBYAR I GAMLA UME SOCKEN. (Umeå,
Sävar, Vännäs och Vindelns socknar). 106 s. 1996. Pris: 60 kr.
42.
Sölve Anderzén: TEACHING AND CHURCH TRADITION IN THE KEMI AND
TORNE LAPLANDS, NORTHERN SCANDINAVIA, IN THE 1700s. 33 s. 1996.
Pris: 50 kr. [Översättning till engelska av Scriptum 39.]
43.
Ingegerd Stenström: Förteckning över FAMILJEN LINDERS ARKIV. 53 s. 1996.
Pris: 60 kr.
44.
Mari Ericsson: "ETT ÄDELT KALL BLEV DIG GIVET." Småskollärarinnorna i
Jukkasjärvi skoldistrikt 1912-1930. 48 s. 1998. Pris: 50 kr.
45.
ISKYRKAN I JUKKASJÄRVI. Sakral symbol och pastoral funktion.
Forskningsseminariet Turisten i Iskyrkan 21-23 februari 1997. Red. av
Sölve Anderzén. 81 s. 1998. Pris: 100 kr.
46.
Karin Snellman: Förteckning över HELMER GRUNDSTRÖMS ARKIV.
40 s. 1998. Pris: 60 kr.
47.
Simone Pusch: NOMADSKOLINSPEKTÖRERNA OCH SOCIALDARWINISMEN
1917-1945. 42 s. 1998. Pris: 50 kr.
48.
Edith M. Eriksson: HELMER OSSLUND OCH HANS SYSKON.
Tidigare okänd korrespondens i familjearkiven. 57 s. 1999. Pris: 80 kr.