Gäller from Medicinsk service Revision Sida 06 1(10) 2017‐01‐23 Godkänd av: Anders Blomgren 166289 Metodbeskrivning Antidepressiva Gäller för LU Klinisk kemi Antidepressiva Klomipramin (NPU01616) Mianserin (NPU04860) Paroxetin (NPU04863) Venlafaxin (NPU09090) Fluoxetin (NPU08790) Citalopram (NPU04778) Desmetylklomipramin (NPU14067) Desmetylmianserin (NPU21703) Desmetylvenlafaxin (NPU19575) Norfluoxetin (NPU17886) Desmetylcitalopram (NPU21701) Bakgrund, indikation och tolkning Depression karaktäriseras av nedsatt stämningsläge och olika aspekter av funktionell hämning och kan angränsa till andra psykiatriska åkommor som exempelvis ångest syndrom. Val av farmakologisk behandling vid depression baseras på svårighetsgraden av patientens kliniska symptom samt sjukhistoria. De flesta antidepressiva läkemedel påverkar metabolismen av monoaminerga signalmolekyler, framförallt noradrenalin och serotonin med tillhörande receptor funktioner [1]. De antidepressiva läkemedlen kan indelas i olika grupper efter deras struktur och funktion. Klomipramin och amitriptylin är tricykliska tertiära aminer och kallas vanligen för ”tricykliska” antidepressiva läkemedel. De hämmar återupptaget av både noradrenalin och serotonin [1, 2]. Nortriptylin tillhör också denna grupp men uppvisar huvudsaklig effekt på återupptaget av noradrenalin [1]. Fluoxetin, paroxetin, och citalopram hämmar selektivt återupptaget av serotonin och benämns ”selective serotonin reuptake inhibitors” (SSRIs), medan venlafaxin hämmar upptaget av både noradrenalin och serotonin [1, 3]. Mianserin är ett så kallad atypiskt antidepressivt läkemedel med huvudsaklig effekt genom blockering av vissa aminreceptorer, bland annat presynaptiska 2-adrenoceptorer [1]. Den huvudsakliga indikationen för koncentrationsbestämning av dessa läkemedel är frågeställningar om ”compliance”, över- eller underdosering. Förutom koncentrations bestämning för modersubstansen, genomförs även bestämning av metaboliterna desmetylklomipramin, norfluoxetin, desmetylvenlafaxin (O-desmetylvenlafaxin), desmetylmianserin, och desmetylcitalopram. Citalopram, mianserin, venlafaxin och fluoxetin är racemat och innehåller både R- och Senantiomerer [1, 4-8]. För citalopram finns preparat i kliniskt bruk som endast innehåller Senantiomeren. Analysmetoden kan inte särskilja R- och S-enantiomerer av citalopram, mianserin, venlafaxin eller fluoxetin varför svar lämnas som summan av enantiomererna. Utarbetad av Anders Blomgren Dokumentförvaltare Anders Blomgren 166289 Dokument id C-10196 Original lagras elektroniskt! Användaren ansvarar för att gällande revision används. Gäller from Medicinsk service Revision Sida 06 2(10) 2017‐01‐23 Godkänd av: Anders Blomgren 166289 Metodbeskrivning Antidepressiva Gäller för Klinisk kemi LU Klomipramin är en tricyclisk tertiär amin vars antidepressiva effekt beror av hämning av återupptaget av noradrenalin och serotonin i central nervösa neuron (1, 2). Klomipramin biotransformeras i levern av olika cytokromoxidaser, bland annat via CYP2D6, CYP1A2 och CYP3A4, och kan ha hämmande effekt på CYP2D6. Interaktion med andra läkemedel som metaboliseras via dessa CYP isoformer är möjlig [9, 10]. Klomipramin uppvisar linjär kinetik. Vid höga doser kan klomipramin följa olinjär kinetik vilket innebär att en dosökning kan ge oproportionerlig ökning av serumkoncentrationen [10]. Genetisk polymorfism för CYP2D6 (”långsamma metaboliserare”), hög ålder, rökning och alkohol kan påverka nedbrytningen av klomipramin [10]. Något entydigt samband mellan administrerad dos, plasmanivåer av klomipramin och dess aktiva metabolit desmetylklomipramin och terapeutisk effekt har inte kunnat påvisas. Sammanfattningsvis är det inte troligt att klinisk effekt föreligger vid serumkoncentrationer under 550nmol/L och serumkoncentrationer över 1300 nmol/L leder förmodligen inte till ytterligare klinisk effekt [12-17]. Mianserin är en tetracyklisk amin och klassas som ett atypiskt antidepressivt läkemedel vars effekt beror av antagonistisk aktivitet vid postsynaptiska serotinerga receptorer (5HT2, 5HT3) samt pre-synaptiska 2-adrenoceptorer [1]. Mianserin biotransformeras i levern av CYP2D6, och CYP3A4 och interaktion med andra läkemedel som metaboliseras via dessa CYP isoformer är möjlig [35, 36]. Det finns ingen tydlig relation mellan plasmakoncentration av mianserin eller dess aktiva metabolit desmetylmianserin och effekt. Steady-state koncentrationer för mianserin vid terapeutiska doser är beskrivna mellan 10 och 200 nmol/L. Om patienten inte har effekt vid serumkoncentrationer som överstiger 200 nmol/L är det inte troligt att en doshöjning kommer att ge klinisk effekt och man bör överväga ett annat läkemedel [37-40]. Paroxetin hämmar selektivt återupptaget av serotonin [1]. Biotransformeringen av paroxetin i levern sker huvudsakligen via CYP2D6 och paroxetin är en stark hämmare av denna CYP isoform vilket kan leda till interaktioner med andra läkemedel som metaboliseras via detta enzym [41-43]. Nedbrytningen av paroxetin kan vara förändrad vid CYP2D6 polymorfism, exempelvis hos ”långsamma metaboliserare” [43-44]. Vid höga dygnsdoser av paroxetin ses olinjär kinetik vilket innebär att en dosökning kan ge oproportionell ökning av plasmakoncentrationen [43]. Det finns ingen tydlig relation mellan serumkoncentration av paroxetin och klinisk effekt eller biverkningar. Vid dygnsdoser av paroxetin mellan 20 – 60 mg ser man plasmakoncentrationer mellan 20 och 600 nmol/L [41, 45-48]. Venlafaxin hämmar upptaget av både noradrenalin och serotonin [1, 2, 49]. Biotransformeringen av venlafaxin sker i levern huvudsakligen via CYP2D6 och läkemedlet uppvisar linjär kinetik inom terapeutiska doser vilket innebär att en dosändring kan förväntas ge en proportionell ändring av plasmakoncentrationen [2, 49]. Huvudmetaboliten desmetylvenlafaxin (Odesmetylvenlafaxin) har samma farmakologiska aktivitet som venlafaxin. CYP2D6 polymorfism kan påverka plasmanivåerna av venlafaxin och desmetylvenlafaxin och hos ”långsamma metaboliserare” kan detta yttra sig i att kvoten av venlafaxin/desmetylvenlafaxin är >1 [2, 50, 51]. Ålder eller kön påverkar inte venlafaxins kinetik [48]. Interaktion med läkemedel som metaboliseras av CYP2D6 kan förekomma [2, 50]. Nedsatt njurfunktion kan kräva dosanpassning [53]. Det finns inget etablerat samband mellan serumkoncentration av venlafaxin och desmetylvenlafaxin och effekt eller biverkningar. Vid doser mellan 37.5 och 300 mg/dygn ses Utarbetad av Anders Blomgren Dokumentförvaltare Anders Blomgren 166289 Dokument id C-10196 Original lagras elektroniskt! Användaren ansvarar för att gällande revision används. Gäller from Medicinsk service Revision Sida 06 3(10) 2017‐01‐23 Godkänd av: Anders Blomgren 166289 Metodbeskrivning Antidepressiva Gäller för LU Klinisk kemi medelplasmakoncentrationer av venlafaxin mellan 50 till 560 nmol/L och av desmetylvenlafaxin mellan 390 – 940 nmol/L [2, 50- 57]. Fluoxetin hämmar selektivt återupptaget av serotonin och genomgår uttalad biotransformeringen i levern, delvis av CYP2D6 till den aktiva metaboliten norfluoxetin [1, 7, 58]. Fluoxetin uppvisar icke-linjär kinetik vid terapeutiska doser vilket innebär att en dosändring kan ge en oproportionell förändring av plasmakoncentrationen [59]. Norfluoxetin har samma farmakologiska aktivitet som modersubstansen och är troligen ekvipotent. Både fluoxetin och norfluoxetin hämmar CYP2D6 vilket bör beaktas vid samtidig medicinering med andra läkemedel som metaboliseras via detta CYP isoenzym [7, 58, 60, 71]. Steady-state koncentrationer av fluoxetin eller norfluoxetin verkar inte vara beroende av ålder eller njurfunktion, medan högre nivåer kan förväntas vid levercirros [60, 61]. Det finns inget etablerat samband mellan serumkoncentration av fluoxetin och norfluoxetin och klinisk effekt. Vid doser mellan 20 och 80 mg/dygn ses medelplasmakoncentrationer av fluoxetin mellan 200 till 1400 nmol/L och av norfluoxetin mellan 450 – 1000 nmol/L [62-67]. Citalopram hämmar selektivt återupptaget av serotonin [1]. Biotranformationen av citalopram involverar CYP2C19 och CYP3A4 men även CYP2D6 och ger upphov till metaboliter med viss aktivitet, bla desmetyl-citalopram [68-70]. Citalopram finns i form som endast S-enantiomeren men också i form av ett racemat där ca 40 % av citalopram koncentrationen i plasma efter given dos är i form av S-enantiomeren [68, 70]. S-enantiomeren av citalopram står för den huvudsakliga antidepressiva effekten [68, 70]. Vid terapeutiska doser uppvisar citalopram linjär kinetik vilket innebär att en dosändring ger en proportionell förändring av plasmakoncentrationen [68, 70]. Citalopram är en svag hämmare av CYP2D6 och sammantaget med att flera CYP-isoenzymer är involverade i dess metabolism är risken för interaktioner med andra läkemedel som metaboliseras via dessa enzymsystem liten [70, 71]. Det finns inget etablerat samband mellan koncentrationerna av citalopram i plasma, antidepressiv effekt eller biverkningar. Vid doser mellan 10 och 80 mg/dygn ses plasmakoncentrationer av citalopram mellan 50 - 450 nmol/L och av desmetyl-citalopram mellan 20 – 260 nmol/L [72-75]. Analysprincip Metoden mäter klomipramin, amitriptylin, mianserin, nortriptylin, paroxetin, citalopram, venlafaxin, fluoxetin och norfluoxetin med respektive deuturerade substanser som intern standard (IS). Desmetylklomipramin mäts med klomipramin-d3 som intern standard, desmetylcitalopram med citalopram-d4, desmetylvenlafaxin (O-desmetylvenlafaxin) med venlafaxind10 och desmetylmianserin mäts med mianserin-d3 som intern standard. Serum blandas med acetonitril som innehåller IS, centrifugeras, varefter supernatanten efter spädning analyseras med masspektrometri (LC-MS/MS), en teknologi som kännetecknas av god känslighet och mycket hög specificitet. LC-MS/MS instrumentet är av typen trippel kvadrupol masspektrometer kopplad till en HPLC. Separation av olika provmolekyler sker på en HPLC-kolonn. Provmolekyler som bildar positiva joner i sur miljö joniseras i jonkällan. Joniseringen sker enligt principen API ES (atmospheric pressure ionisation electrospray). I första kvadrupolen selekteras molekyljonen Utarbetad av Anders Blomgren Dokumentförvaltare Anders Blomgren 166289 Dokument id C-10196 Original lagras elektroniskt! Användaren ansvarar för att gällande revision används. Gäller from Medicinsk service Revision Sida 06 4(10) 2017‐01‐23 Godkänd av: Anders Blomgren 166289 Metodbeskrivning Antidepressiva Gäller för LU Klinisk kemi för aktuell komponent. I andra kvadrupolen fragmenteras molekyljonen med en för denna jon specifik energi. I tredje kvadrupolen selekteras ett av molekyljonens fragment, vanligtvis det med störst intensitet. Den resulterande jonintensiteten mäts med en elektronmultiplikator. Referensintervall Substans Riktområde (nmol/L) Referenser 550 – 1300 200 – 600 10 - 200 --------20 – 600 50 – 900 --------100 – 1940 --------20 – 800 --------- [12-17] [30-34] [37-40] Klomipramin + Desmetylklomipramin Nortriptylin Mianserin Desmetylmianserin Paroxetin Venlafaxin Desmetylvenlafaxin Fluoxetin Norfluoxetin Citalopram Desmetylcitalopram [41, 45-48] [2, 50-57] [2, 50-57] [62-67] [62-67] [72-75] [72-75] Metodkarakteristika Interferenser och felkällor Påverkan av hemolys, hyperlipidemi, hyperbilirubinemi och uremi är inte testad men vi antar att någon sådan inte finns på grund av den höga selektiviteten i LC-MS/MS teknologin. Mätområde Komponent Mätintervall nmol/L Klomipramin 3,2-2000 Desmetylklomipramin Mianserin Desmetylmianserin Paroxetin Venlafaxin Desmetylvenlafaxin Fluoxetin Norfluoxetin Citalopram Desmetylcitalopram 3,2-2000 1,6-1000 1,6-1000 1,6-1000 4-2500 4-2500 3,2-2000 3,2-2000 1,6-1000 1,6-1000 Utarbetad av Anders Blomgren Dokumentförvaltare Anders Blomgren 166289 Dokument id C-10196 Original lagras elektroniskt! Användaren ansvarar för att gällande revision används. Gäller from Medicinsk service Revision Sida 06 5(10) 2017‐01‐23 Godkänd av: Anders Blomgren 166289 Metodbeskrivning Antidepressiva Gäller för LU Klinisk kemi Mätosäkerhet Imprecision CV% Komponent Imprecision CV% Nivå Nivå Inomdag Mellandag Inomdag Mellandag Total (nmol/L) (nmol/L) Klomipramin Desmetylklomipramin Mianserin Desmetylmianserin Paroxetin Citalopram Desmetylcitalopram Fluoxetin Norfluoxetin Venlafaxin Desmetylvenlafaxin 60,6 60,6 60,6 20,2 60,6 20,2 20,2 60,6 60,6 60,6 60,6 3,3 4,0 5,0 4,9 5,2 4,7 5,8 3,6 6,0 4,1 5,2 6,6 6,3 6,0 7,5 4,9 3,8 6,6 6,3 7,0 7,8 4,5 7,3 7,4 7,8 9,0 7,1 6,0 8,8 7,2 9,2 8,8 6,9 606 606 606 202 606 202 202 606 606 606 606 3,6 3,9 3,9 3,1 3,8 3,3 3,3 3,4 3,3 3,6 4,0 12,8 12,7 14,2 14,2 11,4 13,3 14,6 13,1 11,3 12,8 12,6 Total 13,3 13,3 14,7 14,5 12,0 13,7 15,0 13,5 11,8 13,3 13,2 Riktighet Kontroll av riktigheten för klomipramin, desmetylklomipramin, paroxetin, citalopram, desmetylcitalopram, fluoxetin, norfluoxetin, venlafaxin och desmetylvenlafaxin kontrolleras genom deltagande i externt kontrollprogram (LGC). Extern kontroll för mianserin och desmetylmianserin finns inte tillgänglig. Spårbarhet Kalibreringen är spårbar via analyscertifikat från respektive leverantör av referenssubstanser, se bilaga 1. Validering Validering har utförts vid Labmedicin, Klinisk Kemi, Lund [78]. Riktigheten har verifierats genom jämförelse med de HPLC och LC-MS metoder som tidigare var i bruk vid laboratoriet. Övrig information Analyserna är ackrediterade. Referenser 1. Baldessarini R J. Drugs and the treatment of psychiatric disorders. In: The pharmacologi cal basis of therapeutics the tenth edition. Eds. Hardman J G, Limbird L E, Godman Gil man A. The McGraw Hill Companies Inc., New York, USA. 2001, pp. 447-476. 2. Peters MD, Davis SK, Austin LS.Clomipramine: an antiobsessional tricyclic antidepres ant. Clin Pharm. 1990, 9(3):165-78. 3. Ellingrod VL, Perry PJ. Venlafaxine: a heterocyclic antidepressant. Am J Hosp Pharm. 1994 Dec 15;51(24):3033-46. 4. Wang CP, Howell SR, Scatina J, Sisenwine SF. The disposition of venlafaxine enanti omers in dogs, rats, and humans receiving venlafaxine. Chirality. 1992;4(2):84-90. Utarbetad av Anders Blomgren Dokumentförvaltare Anders Blomgren 166289 Dokument id C-10196 Original lagras elektroniskt! Användaren ansvarar för att gällande revision används. Gäller from Medicinsk service Revision Sida 06 6(10) 2017‐01‐23 Godkänd av: Anders Blomgren 166289 Metodbeskrivning Antidepressiva Gäller för Klinisk kemi LU 5. Baker GB, Prior TI. Stereochemistry and drug efficacy and development: relevance of chirality to antidepressant and antipsychotic drugs. Ann Med. 2002;34(7-8):537-43. 6. Yasui N, Tybring G, Otani K, Mihara K, Suzuki A, Svensson JO, Kaneko S. Effects of thioridazine, an inhibitor of CYP2D6, on the steady-state plasma concentrations of the enantiomers of mianserin and its active metabolite, desmethylmianserin, in depressed Japanese patients. Pharmacogenetics. 1997;7(5):369-74. 7. Fjordside L, Jeppesen U, Eap CB, Powell K, Baumann P, Brosen K. The stereoselective metabolism of fluoxetine in poor and extensive metabolizers of sparteine. Pharmacogenet ics. 1999 Feb;9(1):55-60. 8. Burke WJ. Escitalopram. Expert Opin Investig Drugs. 2002 Oct;11(10):1477-86. 9. Balant-Gorgia AE, Balant LP, Genet C, Dayer P, Aeschlimann JM, Garrone G. Impor tance of oxidative polymorphism and levomepromazine treatment on the steady-state blood concentrations of clomipramine and its major metabolites. Eur J Clin Pharmacol. 1986, 31(4):449-55. 10. Balant-Gorgia AE, Gex-Fabry M, Balant LP. Clinical pharmacokinetics of clomipramine. Clin Pharmacokinet. 1991, 20(6):447-62 11. Nagy A, Johansson R.The demethylation of imipramine and clomipramine as apparent from their plasma kinetics. Psychopharmacology (Berl). 1977, 54(2), 125-31. 12. John VA, Luscombe DK, Kemp H. Effects of age, cigarette smoking and the oral contra ceptive on the pharmacokinetics of clomipramine and its desmethyl metabolite during chronic dosing. J Int Med Res. 1980;8 Suppl 3:88-95. 13. [No authors listed] Clomipramine dose-effect study in patients with depression: clinical end points and pharmacokinetics. Danish University Antidepressant Group (DUAG). Clin Pharmacol Ther. 1999, 66(2):152-65. 14. Traskman L, Asberg M, Bertilsson L, Cronholm B, Mellstrom B, Neckers LM, Sjoqvist F, Thoren P, Tybring G. Plasma levels of chlorimipramine and its demethyl metabolite dur ing treatment of depression. Clin Pharmacol Ther. 1979 Nov;26(5):600-10. 15. Burch JE, Shaw DM, Michalakeas A, Karajgi B, Roberts SG, Raddats MA. Time course of plasma drug levels during once-daily oral administration of clomipramine. Psy chopharmacology (Berl). 1982;77(4):344-7. 16. Broadhurst AD, James HD, Corte LD, Heeley AF. Clomipramine plasma level and clini cal response. Postgrad Med J. 1977;53 Suppl 4:139-45. 17. Della Corte L, Broadhurst AD, Sgaragli GP, Filippini S, Heeley AF, James HD, Faravelli C, Pazzagli A. Clinical response and tricyclic plasma levels during treatment with clomipramine. Br J Psychiatry. 1979 Apr;134:390-400. 18. Ghahramani P, Ellis SW, Lennard MS, Ramsay LE, Tucker GT. Cytochromes P450 me diating the N-demethylation of amitriptyline. Br J Clin Pharmacol. 1997 Feb;43(2):137-44 19. Baumann P, Jonzier-Perey M, Koeb L, Le PK, Tinguely D, Schopf J.Amitriptyline phar macokinetics and clinical response: I. Free and total plasma amitriptyline and nortrip tyline. Int Clin Psychopharmacol. 1986 Apr;1(2):89-101. 20. Gupta SK, Shah JC, Hwang SS. Pharmacokinetic and pharmacodynamic characterization of OROS and immediate-release amitriptyline. Br J Clin Pharmacol. 1999 Jul;48(1):71-8. 21. Perry PJ, Browne JL, Prince RA, Alexander B, Tsuang MT Effects of smoking on nortrip tyline plasma concentrations in depressed patients.. Ther Drug Monit. 1986;8(3):279-84. 22. Rubin EH, Biggs JT, Preskorn SH. Nortriptyline pharmacokinetics and plasma levels: implications for clinical practice. J Clin Psychiatry. 1985 Oct;46(10):418-24. Utarbetad av Anders Blomgren Dokumentförvaltare Anders Blomgren 166289 Dokument id C-10196 Original lagras elektroniskt! Användaren ansvarar för att gällande revision används. Gäller from Medicinsk service Revision Sida 06 7(10) 2017‐01‐23 Godkänd av: Anders Blomgren 166289 Metodbeskrivning Antidepressiva Gäller för Klinisk kemi LU 23. Vandel S, Bertschy G, Baumann P, Bouquet S, Bonin B, Francois T, Sechter D, Bizouard P. Fluvoxamine and fluoxetine: interaction studies with amitriptyline, clomipramine and neuroleptics in phenotyped patients. Pharmacol Res. 1995 Jun;31(6):347-53. 24. Mendlewicz J, Linkowski P, Rees JA. A double-blind comparison of dothiepin and amitriptyline in patients with primary affective disorder: serum levels and clinical re sponse. Br J Psychiatry. 1980 Feb;136:154-60. 25. Breyer-Pfaff U, Giedke H, Gaertner HJ, Nill K. Validation of a therapeutic plasma level range in amitriptyline treatment of depression. J Clin Psychopharmacol. 1989 Apr;9(2):116-21 26. Breyer-Pfaff U, Gaertner HJ, Giedke H. Plasma levels, psychophysiological variables, and clinical response to amitriptyline. Psychiatry Res. 1982 Apr;6(2):223-34. 27. Fukuchi H, Kitaura T, Miyake K, Kimura M, Kimura Y, Sarai K, Nakahara T. Associa tion between dosage and serum concentration of antidepressants. Clin Pharm. 1990 Jan;9(1):45-9. 28. Jerling M, Alvan G. Nonlinear kinetics of nortriptyline in relation to nortriptyline clear ance as observed during therapeutic drug monitoring. Eur J Clin Pharmacol. 1994;46(1):67-70. 29. Venkatakrishnan K, von Moltke LL, Greenblatt DJ. Nortriptyline E-10-hydroxylation in vitro is mediated by human CYP2D6 (high affinity) and CYP3A4 (low affinity): implica tions for interactions with enzyme-inducing drugs. J Clin Pharmacol. 1999 Jun;39(6):56777. 30. Burrows GD, Davies B, Scoggins BA. Plasma concentration of nortriptyline and clinical response in depressive illness. Lancet. 1972 Sep 23;2(7778):619-23. 31. Ziegler VE, Clayton PJ, Biggs JT. A comparison study of amitriptyline and nortriptyline with plasma levels. Arch Gen Psychiatry. 1977 May;34(5):607-12 32. Montgomery S, Braithwaite R, Dawling S, McAuley R. High plasma nortriptyline levels in the treatment of depression. I. Clin Pharmacol Ther. 1978 Mar;23(3):309-14 33. Perry PJ, Browne JL, Alexander B, Pfohl BM, Dunner FJ, Sherman AD, Tsuang MT. Relationship of free nortriptyline levels to therapeutic response. Acta Psychiatr Scand. 1985 Aug;72(2):120-5 34. Corona GL, Cucchi ML, Frattini P, Santagostino G, Schinelli S, Zerbi F, Savoldi F. As pects of amitriptyline and nortriptyline plasma levels monitoring in depression. Psy chopharmacology (Berl). 1990;100(3):334-8 35. Eap CB, Lima CA, Macciardi F, Woggon B, Powell K, Baumann P. Steady state concent rations of the enantiomers of mianserin and desmethylmianserin in poor and in homozy gous and heterozygous extensive metabolizers of debrisoquine. Ther Drug Monit. 1998;20(1):7-13. 36. Koyama E, Chiba K, Tani M, Ishizaki T. Identification of human cytochrome P450 iso forms involved in the stereoselective metabolism of mianserin enantiomers. J Pharmacol Exp Ther. 1996;278(1):21-30. 37. Montgomery SA, Roy D, Wynne-Willson S, Robinson C, Montgomery DB. Plasma levels and clinical response with imipramine in a study comparing efficacy with mianserin and nomifensine. Br J Clin Pharmacol. 1983;15 Suppl 2:205S-211S 38. Monteleone P, Fabrazzo M. Blood levels of mianserin and amitriptyline and clinical re sponse in aged depressed patients. Pharmacopsychiatry. 1994;27(6):238-41. Utarbetad av Anders Blomgren Dokumentförvaltare Anders Blomgren 166289 Dokument id C-10196 Original lagras elektroniskt! Användaren ansvarar för att gällande revision används. Gäller from Medicinsk service Revision Sida 06 8(10) 2017‐01‐23 Godkänd av: Anders Blomgren 166289 Metodbeskrivning Antidepressiva Gäller för Klinisk kemi LU 39. Otani K, Sasa H, Kaneko S, Kondo T, Fukushima Y. Steady-state plasma concentrations of mianserin and its major active metabolite, desmethylmianserin. Ther Drug Monit. 1993;15(2):113-7. 40. Mihara K, Otani K, Tybring G, Dahl ML, Bertilsson L, Kaneko S. The CYP2D6 genotype and plasma concentrations of mianserin enantiomers in relation to therapeutic response to mianserin in depressed Japanese patients. J Clin Psychopharmacol. 1997;17(6):467-71. 41. Kaye CM, Haddock RE, Langley PF, Mellows G, Tasker TC, Zussman BD, Greb WH. A review of the metabolism and pharmacokinetics of paroxetine in man. Acta Psychiatr Scand Suppl. 1989;350:60-75. 42. Bloomer JC, Woods FR, Haddock RE, Lennard MS, Tucker GT. The role of cytochrome P4502D6 in the metabolism of paroxetine by human liver microsomes. Br J Clin Pharma col. 1992;33(5):521-3. 43. Sindrup SH, Brosen K, Gram LF. Pharmacokinetics of the selective serotonin reuptake inhibitor paroxetine: nonlinearity and relation to the sparteine oxidation polymorphism. Clin Pharmacol Ther. 1992;51(3):288-95 44. Brosen K, Hansen JG, Nielsen KK, Sindrup SH, Gram LF. Inhibition by paroxetine of desipramine metabolism in extensive but not in poor metabolizers of sparteine. Eur J Clin Pharmacol. 1993;44(4):349-55. 45. Crewe HK, Lennard MS, Tucker GT, Woods FR, Haddock RE. The effect of selective serotonin re-uptake inhibitors on cytochrome P4502D6 (CYP2D6) activity in human liver microsomes. Br J Clin Pharmacol. 1992;34(3):262-5 46. Tasker TC, Kaye CM, Zussman BD, Link CG. Paroxetine plasma levels: lack of correla tion with efficacy or adverse events. Acta Psychiatr Scand Suppl. 1989;350:152-5. 47. [No author listed] Paroxetine: a selective serotonin reuptake inhibitor showing better tol erance, but weaker antidepressant effect than clomipramine in a controlled multicenter study. Danish University Antidepressant Group. J Affect Disord. 1990;18(4):289-99. 48. Kuhs H, Schlake HP, Rolf LH, Rudolf GA. Relationship between parameters of serotonin transport and antidepressant plasma levels or therapeutic response in depressive patients treated with paroxetine and amitriptyline. Acta Psychiatr Scand. 1992 May;85(5):364-9. 49 Muth EA, Haskins JT, Moyer JA, Husbands GE, Nielsen ST, Sigg EB. Antidepressant biochemical profile of the novel bicyclic compound Wy-45,030, an ethyl cyclohexanol derivative. Biochem Pharmacol. 1986 Dec 15;35(24):4493-7. 50. Spina E, Scordo MG, D'Arrigo C. Metabolic drug interactions with new psychotropic agents. Fundam Clin Pharmacol. 2003 Oct;17(5):517-38 (fluoxetin, paroxetin) 51. Fukuda T, Yamamoto I, Nishida Y, Zhou Q, Ohno M, Takada K, Azuma J. Effect of the CYP2D6*10 genotype on venlafaxine pharmacokinetics in healthy adult volunteers. Br J Clin Pharmacol. 1999 Apr;47(4):450-3. 52. Klamerus KJ, Parker VD, Rudolph RL, Derivan AT, Chiang ST. Effects of age and gen der on venlafaxine and O-desmethylvenlafaxine pharmacokinetics. Pharmacotherapy. 1996 Sep-Oct;16(5):915-23. 53. Troy SM, Schultz RW, Parker VD, Chiang ST, Blum RA. The effect of renal disease on the disposition of venlafaxine. Clin Pharmacol Ther. 1994 Jul;56(1):14-21. 54. Troy SM, Parker VP, Hicks DR, Pollack GM, Chiang ST. Pharmacokinetics and effect of food on the bioavailability of orally administered venlafaxine. J Clin Pharmacol. 1997 Oct;37(10):954-61. 55. Veefkind AH, Haffmans PM, Hoencamp E. Venlafaxine serum levels and CYP2D6 geno type. Utarbetad av Anders Blomgren Dokumentförvaltare Anders Blomgren 166289 Dokument id C-10196 Original lagras elektroniskt! Användaren ansvarar för att gällande revision används. Gäller from Medicinsk service Revision Sida 06 9(10) 2017‐01‐23 Godkänd av: Anders Blomgren 166289 Metodbeskrivning Antidepressiva Gäller för Klinisk kemi LU 56. Product Information: Effexor(R)XR, venlafaxine hydrochloride. Wyeth Laboratories, Philadelphia, PA, USA, 1999. 57. Data on file: Serum-concentrations of venlafaxine and O-desmethyl-venlafaxine. Depart ment of Clinical Chemistry and Pharmacology, Lund University Hospital, Lund Sweden, 2005. 58. Hamelin BA, Turgeon J, Vallee F, Belanger PM, Paquet F, LeBel M. The disposition of fluoxetine but not sertraline is altered in poor metabolizers of debrisoquin. Clin Pharmacol Ther. 1996 Nov;60(5):512-21. 59. Pato MT, Murphy DL, DeVane CL. Sustained plasma concentrations of fluoxetine and/or norfluoxetine four and eight weeks after fluoxetine discontinuation. J Clin Psychopharma col. 1991 Jun;11(3):224-5. 60. Brosen K. The pharmacogenetics of the selective serotonin reuptake inhibitors. Clin In vestig. 1993 Dec;71(12):1002-9. 61. Bergstrom RF, Beasley CM Jr, Levy NB, Blumenfield M, Lemberger L. The effects of renal and hepatic disease on the pharmacokinetics, renal tolerance, and risk- benefit pro file of fluoxetine. Int Clin Psychopharmacol. 1993 Winter;8(4):261-6. 62. Schenker S, Bergstrom RF, Wolen RL, Lemberger L. Fluoxetine disposition and elimina tion in cirrhosis. Clin Pharmacol Ther. 1988 Sep;44(3):353-9. 63. Kelly MW, Perry PJ, Holstad SG, Garvey MJ. Serum fluoxetine and norfluoxetine con centrations and antidepressant response. Ther Drug Monit. 1989;11(2):165-70. 64. Montgomery SA, Baldwin D, Shah A, Green M, Fineberg N, Montgomery D. Plasmalevel response relationships with fluoxetine and zimelidine. Clin Neuropharmacol. 1990;13 Suppl 1:S71-5. 65. Amsterdam JD, Fawcett J, Quitkin FM, Reimherr FW, Rosenbaum JF, Michelson D, Hornig-Rohan M, Beasley CM. Fluoxetine and norfluoxetine plasma concentra tions in major depression: a multicenter study. Am J Psychiatry. 1997 Jul;154(7):963-9. 66. Brunswick DJ, Amsterdam JD, Fawcett J, Quitkin FM, Reimherr FW, Rosenbaum JF, Beasley CM Jr. Fluoxetine and norfluoxetine plasma concentrations during re lapse-prevention treatment. J Affect Disord. 2002 Apr;68(2-3):243-9. 67. Data on file: Serum-concentrations of fluoxetine and norfluoxetine. Department of Clini cal Chemistry and Pharmacology, Lund University Hospital, Lund Sweden, 2005. 68. Kobayashi K, Chiba K, Yagi T, Shimada N, Taniguchi T, Horie T, Tani M, Yamamoto T, Ishizaki T, Kuroiwa Y. Identification of cytochrome P450 isoforms involved in citalopram N-demethylation by human liver microsomes. J Pharmacol Exp Ther. 1997 Feb;280(2):927-33. 69. Rochat B, Amey M, Gillet M, Meyer UA, Baumann P. Identification of three cytochrome P450 isozymes involved in N-demethylation of citalopram enantiomers in hu man liver microsomes. Pharmacogenetics. 1997 Feb;7(1):1-10. 70. Brosen K, Naranjo CA. Review of pharmacokinetic and pharmacodynamic interaction studies with citalopram. Eur Neuropsychopharmacol. 2001 Aug;11(4):275-83. 71. Hemeryck A, Belpaire FM. Selective serotonin reuptake inhibitors and cytochrome P-450 mediated drug-drug interactions: an update. Curr Drug Metab. 2002 Feb;3(1):13-37. 72. Bjerkenstedt L, Flyckt L, Overo KF, Lingjaerde O. Relationship between clinical effects, serum drug concentration and serotonin uptake inhibition in depressed patients treated with citalopram. A double-blind comparison of three dose levels. Eur J Clin Pharmacol. 1985;28(5):553-7. Utarbetad av Anders Blomgren Dokumentförvaltare Anders Blomgren 166289 Dokument id C-10196 Original lagras elektroniskt! Användaren ansvarar för att gällande revision används. Gäller from Medicinsk service Revision Sida 06 10(10) 2017‐01‐23 Godkänd av: Anders Blomgren 166289 Metodbeskrivning Antidepressiva Gäller för Klinisk kemi LU 73. Bouchard JM, Delaunay J, Delisle JP, Grasset N, Mermberg PF, Molczadzki M, Pagot R, Richou H, Robert G, Ropert R, et al. Citalopram versus maprotiline: a controlled, clinical multicentre trial in depressed patients. Acta Psychiatr Scand. 1987 Nov;76(5):583-92. 74. Dufour H, Bouchacourt M, Thermoz P, Viala A, Phak Rop P, Gouezo F, Durand A, Hopfner Petersen HE. Citalopram--a highly selective 5-HT uptake inhibitor--in the treatment of depressed patients. Int Clin Psychopharmacol. 1987 Jul;2(3):225-37. 75. Data on file: Serum-concentrations of citalopram and desmetyl-citalopram. Department of Clinical Chemistry and Pharmacology, Lund University Hospital, Lund Sweden, 2005. 76. Instrumenthandledning LCMSMS AB Sciex QTrap 5500, Labmedicin, Klinisk Kemi, Lund. 77. Instrumenthandledning LCMSMS Beräkningar, Labmedicin, Klinisk Kemi, Lund. 78. Valideringsprotokoll för S-Antidepressiva, Labmedicin, Klinisk Kemi, Lund. Utarbetad av Anders Blomgren Dokumentförvaltare Anders Blomgren 166289 Dokument id C-10196 Original lagras elektroniskt! Användaren ansvarar för att gällande revision används.