PRODUKTRESUMÉ
LÄKEMEDLETS NAMN
1.
Methotrexate Orion 2,5 mg tabletter
KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING
2.
En tablett innehåller 2,5 mg metotrexat.
Hjälpämne med känd effekt: 39,9 mg laktos.
För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.
LÄKEMEDELSFORM
3.
Tablett.
Gul, rund, konvex tablett märkt med M 2.5 på den ena sidan, diameter 6 mm.
4.
KLINISKA UPPGIFTER
4.1
Terapeutiska indikationer
-
4.2
Aktiv reumatoid artrit hos vuxna patienter.
Svår terapiresistent handikappande psoriasis, som inte kan behandlas tillräckligt med
traditionell behandling såsom ljusterapi, PUVA, och retinoider, samt svår psoriasisartrit
hos vuxna patienter.
Dosering och administreringssätt
Viktig varning avseende dosering av metotrexat:
Metotrexat får endast användas en gång per vecka vid behandling av reumatiska sjukdomar
eller hudsjukdomar.
Felaktig dosering av metotrexat kan leda till allvarliga biverkningar, inklusive fall med dödlig
utgång. Läs detta avsnitt i produktresumén mycket noggrant.
Methotrexate Orion bör endast förskrivas av läkare som är förtrogna med de olika egenskaperna hos
läkemedlet och dess verkningsmekanism. Methotrexate Orion ska tas en gång per vecka.
Det måste tydligt förklaras för patienten att Methotrexate Orion endast ska tas en gång per vecka.
Förskrivaren rekommenderas att lämpligen specificera på receptet vilken veckodag som läkemedlet
ska intas.
För doser som inte är gångbara med denna styrka finns annan styrka av detta läkemedel tillgänglig.
Reumatoid artrit
Rekommenderad startdos är 7,5-15 mg en gång per vecka. Den planerade veckodosen ges uppdelad på
tre doser under 36 timmar. Schemat kan justeras gradvis för att uppnå ett optimalt svar men en total
veckodos på 20 mg ska inte överskridas. Dosen ska sedan sänkas till lägsta möjliga effektiva dos
vilket i de flesta fall uppnås inom 6 veckor.
Psoriasis
Det rekommenderas att patienten ges en testdos på 2,5-5,0 mg före behandlingen påbörjas för att
utesluta oväntade toxiska effekter. Om lämpliga laboratorietester är normala efter en vecka kan
1
behandlingen påbörjas. Rekommenderad startdos är 7,5-15 mg en gång per vecka. Den planerade
veckodosen ges uppdelad på tre doser under 24 timmar. Om nödvändigt kan den totala veckodosen
ökas upp till 25 mg. Dosen ska därefter sänkas till den lägsta effektiva dosen efter terapeutiskt svar,
vilket i de flesta fall uppnås inom 4 till 8 veckor.
Patienten ska informeras om riskerna som finns och läkaren ska vara särskilt uppmärksam på
förekomst av levertoxicitet genom att utföra leverfunktionstester före behandlingen med metotrexat
påbörjas, och upprepa dessa med 2 till 4 månaders intervall under behandlingen. Målet med
behandlingen ska vara att sänka dosen till lägsta möjliga med den längsta möjliga viloperioden.
Användningen av metotrexat kan tillåta tillbakagång till konventionell topikal behandling vilket ska
främjas.
Användning hos äldre
Metotrexat ska användas med stor försiktighet hos äldre patienter och en dosreduktion ska övervägas
beroende på försämrad lever- och njurfunktion såväl som låga folsyrareserver vilket inträffar med
ökande ålder.
Patienter med nedsatt leverfunktion:
Metotrexat bör ges med särskild försiktighet, om det ges överhuvudtaget, till patienter med allvarlig
befintlig eller tidigare leversjukdom, speciellt om den är orsakad av alkohol.
4.3
Kontraindikationer
4.4
Signifikant försämrad leverfunktion
Signifikant försämrad njurfunktion
Befintlig bloddyskrasi, såsom benmärgsdepression, leukopeni, trombocytopeni eller
signifikant anemi
Alkoholism
Svåra akuta eller kroniska infektioner och immunbristsyndrom
Graviditet och amning (se även avsnitt 4.6)
Överkänslighet mot metotrexat eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1
Under metotrexatbehandling får inte samtidig vaccination med levande vaccin utföras.
Varningar och försiktighet
Patienterna skall tydligt informeras om att vid behandling av psoriasis och reumatoid artrit, så
administreras läkemedlet oftast endast en gång per vecka. Det bör betonas för patienten att det är
viktigt att dosen endast tas en gång per vecka och att felaktigt intag kan leda till allvarliga letala
biverkningar. Förskrivaren kan lämpligen specificera på receptet vilken veckodag som läkemedlet ska
intas.
Varningar
Metotrexat ska bara användas av läkare med erfarenhet av antimetobolisk kemoterapi.
Samtidig administrering med hepatotoxiska och hemotoxiska DMARDs (Disease Modifying Anti
Rheumatic Drugs, t ex leflunomid) rekommenderas inte.
Beroende på möjligheten för livshotande eller svåra toxiska reaktioner, ska patienten informeras om
riskerna och hållas under konstant övervakning av läkaren.
Akut eller kronisk interstitiell pneumonit, vilket ofta förknippas med eosinofili i blodet, kan uppträda
och dödsfall finns rapporterade. Typiska symtom innefattar dyspné, hosta (särskilt torr ickeproduktiv
hosta) och feber: dessa symtom ska patienter kontrolleras för vid varje återbesök. Patienterna ska
informeras om risken för pneumonit och uppmanas att omedelbart kontakta läkare ihållande hosta
2
eller dyspné. Metotrexat ska sättas ut från patienter med lungsymtom och en noggrann undersökning
ska göras för att utesluta infektion. Om metotrexatinducerad lungsjukdom misstänks ska behandling
med kortikosteroider påbörjas och behandling med metotrexat ska inte återupptas.
Dödsfall associerat med användning av metotrexat i behandling av psoriasis har rapporterats.
I behandlingen av psoriasis ska metotrexat begränsas till svår terapiresistent psoriasis som inte kan
behandlas tillräckligt med andra terapiformer, men bara där diagnosen har fastställts utifrån biopsi
och/eller efter dermatologisk konsultation.
Fullständig blodkroppsräkning ska utföras före, under och efter behandlingen. Om en kliniskt
signifikant sänkning av antalet vita blodkroppar eller blodplättar uppstår, ska metotrexat sättas ut
omedelbart. Patienterna ska uppmanas att rapportera alla symtom eller tecken på infektion.
Metotrexat kan vara levertoxiskt, särskilt vid höga doser eller vid långtidsbehandling. Leveratrofi,
nekros, cirros, fettförändringar, och periportal fibros har rapporterats. Eftersom förändringarna kan
uppstå utan några tidigare tecken på gastrointestinal eller hematologisk toxicitet, är det nödvändigt att
leverfunktionen bestäms före behandlingen påbörjas och att den följs upp regelbundet genom hela
behandlingen.
Leverfunktionstest: Särskild uppmärksamhet ska ges till om levertoxicitet uppträder. Behandlingen
skall inte startas eller skall avbrytas om det finns avvikelser i leverfunktionstester, leverbiopsi eller
uppkommer under behandlingen. Sådana avvikelser bör återgå till normalnivåer inom 2 veckor,
varefter behandlingen åter kan påbörjas om den behandlande läkaren så beslutar.
Kontroll av leverenzymer i serum: Tillfällig ökning i transaminasvärden upp till två eller tre gånger
det övre normalvärdet har rapporterats hos 13-20 % av patienterna. I de fall där ökningen i
leverenzymvärdena inte är övergående, bör man överväga att sänka dosen eller avbryta behandling.
Eftersom metotrexat är potentiellt hepatotoxiskt, bör inte andra hepatotoxiska läkemedel tas under
behandling med metotrexat, förutom då det är absolut nödvändigt och konsumtion av alkohol bör
undvikas eller minimiseras (se avsnitt 4.5). Leverenzymerna ska kontrolleras mer noggrant hos
patienter som även tar andra hepatotoxiska läkemedel (t.ex. leflunomid) samtidigt. Detsamma bör
beaktas vid samtidig administrering med hematotoxiska läkemedel (t.ex. leflunomid).
Det finns inga belägg som stödjer användning av leverbiopsi för att följa hepatotoxicitetvid
reumatologiska indikationer. Vid långtidsbehandling av allvarlig psoriasis med metotrexat, bör
leverbiopsier utföras med avseende på levertoxisk risk.
Det är bevisligen användbart att skilja mellan patienter med normal och förhöjd risk för levertoxicitet.
a)
Patienter utan riskfaktorer
Enligt klinisk praxis, är inte leverbiopsier nödvändiga förrän vid en kumulativ dos på 1,0-1,5 g.
b)
Patienter med riskfaktorer
Primära riskfaktorer inkluderar
tidigare överdrivet alkoholintag
bestående höjning av leverenzymer
tidigare leversjukdom infattar kronisk hepatit B eller C
familjeanamnes på ärftlig leversjukdom
och de sekundära (med möjligtvis mindre relevans):
diabetes mellitus
fetma
tidigare exponering för hepatotoxiska mediciner eller kemikalier.
Leverbiopsier rekommenderas för dessa patienter under eller strax efter påbörjad behandling med
metotrexat. Eftersom en liten andel av patienterna avbryter behandlingen efter 2-4 månader av olika
3
anledningar, kan den första biopsin senareläggas till en tidpunkt efter denna initiala fas. Den ska
utföras när långtidsbehandling påbörjas.
Upprepad leverbiopsi rekommenderas när en kumulativ dos på 1,0-1,5 g uppnåtts.
Inga leverbiopsier är nödvändiga i följande fall:
äldre patienter
patienter med akut sjukdom
patienter med kontraindikation för leverbiopsier (t.ex. instabilt hjärta, förändrade
blodkoagulationsparametrar)
patienter med låg överlevnadschans
Mer frekvent uppföljning kan vara nödvändig
under den initiala fasen av behandlingen
när dosen ökas
under perioder med högre risk för förhöjda blodnivåer av metotrexat (t.ex. dehydrering, nedsatt
njurfunktion, tillägg eller ökad dos av mediciner som ges samtidigt, såsom icke-steroida antiinflammatoriska preparat).
Metotrexat har visat sig vara teratogent; det har rapporterats orsakat fosterdöd och/eller medfödda
missbildningar. Därför är det inte rekommenderat för fertila kvinnor om det inte finns medicinska skäl
för att nyttan kan förväntas överväga riskerna. Gravida med psoriasis får inte ta metotrexat (se avsnitt
4.6).
Njurfunktionen ska noga övervakas före, under och efter behandlingen. Försiktighet ska iakttas om
signifikant njurfunktionsnedsättning uppstår. Hos patienter med njurfunktionsnedsättning ska dosen
metotrexat reduceras. Höga doser kan orsaka utfällning av metotrexat och dess metaboliter i renala
tubuli. Ett högt vätskegenomflöde och alkalisering av urinen till pH 6,5-7,0 genom oral administrering
av natriumbikarbonat (5 x 625 mg tabletter var tredje timme) eller acetazolamid (500 mg oralt fyra
gånger dagligen) rekommenderas som förebyggande åtgärd. Metotrexat utsöndras i huvudsak genom
njurarna. Dess användning vid nedsatt njurfunktion kan resultera i ackumulering av toxiska mängder
eller t.o.m ytterligare njurskador.
Diarré och ulcerös stomatit är frekventa toxiska effekter och kräver avbrytande av behandlingen, då
hemorrhagisk enterit och dödsfall till följd av tarmperforering annars kan bli följden.
Metotrexat påverkar spermatogenesen och oogenesen under administreringsperioden och kan resultera
i minskad fertilitet dessa effekter tros vara reversibela vid utsättning av behandlingen.
Metotrexat har viss immunosuppressiv aktivitet och kan minska immunsvaret vid vaccinering.
Samtidig vaccination med levande vacciner ska inte utföras under behandlingen.
Metotrexats immunosuppressiva effekt ska uppmärksammas när patientens immunförsvar är viktigt
eller nödvändigt. Särskild uppmärksamhet på symtom på eventuell re-aktivering krävs vid inaktiva
kroniska infektioner (t ex herpes zoster, tuberkulos, hepatit B eller C).
En lungröntgen rekommenderas före behandlingen med metotrexat inleds.
Pleuraexsudat och ascites ska dräneras före behandlingen med metotrexat inleds.
Allvarliga biverkningar inklusive dödsfall har rapporterats vid samtidig behandling med metotrexat
(vanligtvis vid höga doser) tillsammans med antiinflammatoriska läkemedel (NSAID).
Vid behandling av reumatoid artrit kan behandling med acetylsalicylsyra och icke-steroida
antiinflammatoriska läkemedel (NSAID) såväl som steroider i lågdos fortsätta. Det ska dock tas i
beaktande att samtidig administrering av NSAID och metotrexat kan innebära en ökad risk för
4
toxicitet. Steroiddosen kan sänkas gradvis hos patienter som erhåller terapeutiskt svar med
metotrextbehandlingen.
Interaktion mellan metotraxat och andra antireumatiska läkemedel, såsom guldföreningar, penicilliner,
hydroxiklorokin, sulfasalazin och andra cytotoxiska medel har inte studerats övergripande och
samtidig administrering kan ge en ökad frekvens av biverkningar.
Samtidig behandling av folatantagonister såsom trimetoprim/sulfametaxazol har rapporterats orsaka
en akut megaloblastisk pancytopeni i sällsynta fall.
Om akut metotrexattoxicitet uppstår kan patienten behöva folsyra.
Varningar
Före behandling med metotrexat inleds eller återupptas efter en viloperiod ska en bedömning av
njurfunktion, leverfunktion och benmärgsfunktion göras med hjälp av anamnes, fysisk undersökning
och laboratorietester.
Systemisk toxicitet av metotrexat kan också vara förhöjt hos patienter med njurfunktionsnedsättning,
ascites eller andra utgjutningar på grund av förlängd halveringstid i serum.
Malignt lymfom kan uppstå hos patienter som får metotrexat i låg dos, behandlingen måste i dessa fall
avbrytas. Om lymfomen inte visar sig gå tillbaka spontant krävs det att cytotoxisk behandling inleds.
Metotrexat har rapporterats orsaka nedsatt fertilitet, oligospermi, menstruationsrubbningar och
amenorré hos människa under och en tid efter behandlingen. Därutöver kan metotrexat orsaka
embryotoxicitet, missfall och fosterskador hos människa. De möjliga riskerna på reproduktionen ska
därför diskuteras med patienter i fertil ålder (se avsnitt 4.6).
Patienter som genomgår behandling ska hållas under övervakning så att symtom på möjliga toxiska
effekter och biverkningar kan upptäckas och utvärderas med minsta möjliga dröjsmål. Före
behandling och under behandling är hematologisk monitorering nödvändig för säker användning av
metotrexat som kemoterapi på grund av att den kan orsaka hematopoetisk suppression. Detta kan
uppstå plötsligt även när en patient står på till synes säkra dosnivåer och minskad antal vita
blodkroppar eller trombocyter ska föranleda omedelbart utsättande av läkemedlet och insättande av
lämplig understödjande terapi.
I allmänhet rekommenderas följande laboratorietester som en viktig del i utvärdering och lämplig
övervakning av patienter som får metotrexat; komplett blodskroppsräkning; erytrocytvolymfraktion;
urinanalys; njurfunktionstester; leverfunktionstester och lungröntgen.
Anledningen är att definiera existerande organdysfunktion eller systemnedsättning. Testerna ska
genomföras före behandling, under behandlingen med lämpliga intervall samt efter avslutad
behandling.
Metotrexat binds delvis till serumalbumin efter absorption och toxiciteten kan öka på grund av att
vissa läkemedel såsom salicylater, sulfonamider, fenytoin och vissa antibakteriella läkemedel såsom
tetracyklin, kloramfenikol och p-aminobensoesyra undantränger metotrexat från
plasmaproteinbindningen. Dessa läkemedel, särskilt salicylater och sulfonamider, oavsett om
indikationen är antibakteriellt, hypoglymiskt eller diuretiskt, ska dessa inte ges samtidigt om inte
signifikansen av dessa fynd är fastställda.
Vitaminpreparat som innehåller folsyra och folsyraderivat kan försämra effekten av metotrexat.
Metotrexat ska användas med stor försiktighet vid infektion, peptiska sår, ulcerös kolit, kraftlöshet
samt hos mycket unga och gamla personer. Om allvarlig leukopeni uppstår under behandling kan en
bakterieinfektion uppstå eller utgöra fara. Utsättning av läkemedlet samt insättande av lämplig
5
antibiotikabehandling är ofta indikerat. Vid svår benmärgsdepression kan blod- eller
blodplättstransfusion vara nödvändigt.
Tabletterna innehåller laktos. Patienter med de sällsynta ärftliga sjukdomarna som galaktosintolerans,
total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption ska inte ta detta läkemedel.
4.5
Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner
Efter absorptionen binder metotrexat delvis till serumalbumin. Vissa läkemedel (t ex salicylater,
sulfonamider och fenytoin) minskar denna bindning och vid dessa fall ökar metrotrexats toxicitet när
de administreras samtidigt. Eftersom probenecid och svaga organiska syror såsom loop-diuretika och
pyrazoler fördröjer tubulära elimineringen av metotrexat, ska stor försiktighet iakttas när dessa
läkemedel administreras samtidigt med metotrexat.
Penicilliner kan fördröja metotrexats renala utsöndring och hematologisk samt gastrointerstinal
toxicitet har observerats vid kombination med metotrexat i hög- och lågdos.
Perorala antibiotika, såsom tetracykliner, kloramfenikol och icke-absorberbara
bredspektrumantibiotika, kan minska intestinal metotrexatabsorption eller interferera med den
enterohepatiska cirkulationen genom att hämma den intestinala floran och hämma
bakteriemetabolismen.
Samtidig administrering av andra, potentiella nefro- och hepatotoxiska medel (t ex sulfasalazin,
leflunomid och alkohol) med metotrexat ska undvikas. Särskild försiktighet vid monitorering av
patienter som får behandling med metotrexat i kombination med azatioprin eller retinoider.
Metotrexat i kombination med leflunomid kan öka risken för pancytopeni.
Ökad nefrotoxicitet har setts när metotrexat i hög dos har administrerats i kombination med ett
potentiellt nefrotoxiskt kemoterapeutiskt medel (t ex cisplatin).
NSAID ska inte administreras före eller samtidigt med metotrexat i hög dos. Samtidig användning av
vissa NSAIDs och metotrexat i hög dos har rapporterats öka och förlänga koncentrationerna av
metotrexat i serum samt öka den gastrointestinala och hematologiska toxiciteten. När lägre doser av
metotrexat används, har dessa läkemedel visats minska den tubulära metotrexat-sekretionen och
följaktligen öka dess toxiska effekt hos djur. Dock har patienter med reumatoid artrit i allmänhet
behandlats med metotrexat och NSAIDs utan några problem. Det ska noteras att dosen metotrexat som
används vid behandlingen av reumatoid artrit (7,5-15 mg/vecka) är något lägre än de som används vid
psoriasis, men att högre doser kan resultera i oväntad toxicitet.
Vitaminpreparat innehållande folsyra eller folsyraderivat kan minska effekten av metotrexat.
Trimetoprim/sulfametoxazol har i sällsynta fall rapporterats öka benmärgsdepression hos patienter
som behandlas med metotrexat, troligtvis genom en ökad hämning av folatsyntesen.
Benmärgsdepression och folatbrist har rapporterats när trimateren och metotrexat administrerades
samtidigt.
Det finns bevis för att samtidig administrering av metotrexat och omeprazol förlänger eliminationen
av metotrexat via njurarna. Samtidig administrering av protonpumpshämmare, såsom omeprazol eller
pantoprazol, kan leda till interaktioner.
Metotrexat kan minska clearance av teofyllin; teofyllinnivåerna i blodet ska mätas under samtidig
behandling med metotrexat.
6
Metotrexat ökar plasmahalterna av merkaptopurin. Kombination av metotrexat och merkaptopurin kan
därför kräva dosanpassning.
Vaccination med levande vaccin hos patienter som får kemoterapi kan resultera i svåra och fatala
infektioner. Samtidig användning med ett levande vaccin rekommenderas inte.
Risk för förvärrade kramper som ett resultat av minskad tarmabsorption av fenytoin på grund av det
cytotoxiska läkemedelet eller ökad risk för toxicitet eller minskad effekt av det cytotoxiska läkemedlet
på grund av ökad hepatisk metabolism av fenytoin.
Ciklosporin kan potentiera metotrexats effekt och toxicitet. Det finns en risk för ökad
immunosuppression med risk för lymfocytos när kombinationen används.
4.6
Fertilitet, graviditet och amning
Graviditet
Användning av metotrexat är kontraindicerad under hela graviditeten (se avsnitt 4.3) eftersom det
finns bevis på teratogen risk hos människa (kraniofaciala, kardiovaskulära och missbildningar i
extremiteter) samt hos flera djurarter (se avsnitt 5.3)
Hos fertila kvinnor skall graviditet med säkerhet uteslutas före behandlingsstart, meddelst lämpliga
åtgärder, t ex graviditetstest.
Kvinnor får inte bli gravida under och minst 6 månader efter behandlingen med metotrexat och de
måste därför använda en effektiv preventivmetod.
Om en kvinna ändå blir gravid under denna period skall medicinsk rådgivning ske avseende riskerna
för skadliga effekter på barnet på grund av metotrexatbehandlingen.
Eftersom metotrexat kan vara genotoxiskt ska alla kvinnor som önskar bli gravida konsultera ett
genetiskt rådgivningscenter, om möjligt redan före behandlingen.
Amning
Metotrexat utsöndras i bröstmjölk och kan orsaka toxicitet hos ammande barn. Därför är behandling
kontraindicerat under amningsperioden (se avsnitt 4.3). Amning ska därför avbrytas före
behandlingen.
Fertilitet
Manlig fertilitet
Metotrexat kan vara genotoxiskt. Män som behandlas med metotrexat rekommenderas därför att inte
bli far till ett barn under och upp till 6 månader efter behandlingen. Eftersom behandling med
metotrexat kan leda till allvarliga och möjligen irreversibla störningar i spermatogenesen, ska män
söka rådgivning om möjligheten att spermkonservering innan behandling påbörjas.
Både män och kvinnor som får metotrexat ska informeras om den potentiella risken för biverkningar
på reproduktionen. Fertila kvinnor ska informeras beträffande risken för biverkningar på fostret om de
skulle bli gravida under metotrexatbehandlingen.
Defekt oogenes eller spermatogenesen, kortvarig oligospermi, menstruationsrubbningar, och
infertilitet har rapporterats hos patienter som får metotrexat.
4.7
Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner
Centralnervösa symtom, såsom trötthet och yrsel, kan uppstå under behandling med metotrexat vilket
kan ha mindre eller måttlig påverkan på förmågan att framföra fordon eller använda maskiner.
7
4.8
Biverkningar
I allmänhet är frekvens och allvarlighetsgrad på biverkningarna beroende på dosstorleken,
doseringsfrekvens och administreringssätt samt exponeringsduration.
Om biverkningar uppstår ska dosen reduceras eller behandlingen avbrytas och lämpliga motåtgärder
sättas in, såsom administrering av kalciumfolinat (se avsnitt 4.2 och 4.4)
Den mest vanliga biverkan för metotrexate är benmärgsdepression och skada i slemhinnan vilket visar
sig som ulcerös stomatit, leukopeni, illamående och andra gastrointestinala sjukdomar. Dessa
biverkningar är i allmänhet reversibla ungefär två veckor efter att dosen metotrexat har minskats eller
doseringsintervallet ökats och/eller kalciumfolinat har använts. Andra frekvent förekommande
biverkningar innefattar t ex nedstämdhet, onormal trötthet, frossa och feber, yrsel samt försvagar
motståndskraften mot infektioner.
Metotrexat orsakar biverkningar främst vid höga och frekventa doseringar, t ex vid behandling av
cancer. Rapporterade biverkningar för metotrexat anges nedan enligt organsystem.
Frekvenser för biverkningarna klassificeras enligt följande: Mycket vanliga (≥1/10); vanliga (1/100,
<1/10); mindre vanliga (1/1 000, <1/100); sällsynta (1/10 000, <1/1 000); mycket sällsynta
(<1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data)
Infektioner
och
infestationer
Neoplasier;
benigna, maligna
och
ospecificerade
(samt cystor och
polyper)
Blodet och
Lymfsystemet
Vanliga
Mindre vanliga
Sällsynta
Infektioner
Opportunistisk
infektion
Herpes Zoster,
Sepsis
Mycket sällsynta
Dödlig sepsis
Lymfom1
Leukopeni
Benmärgsdepression,
Trombocytopeni,
Anemi
Hypogammaglob
ulinemi
Immunsystemet
Allergiska/anafyl
aktiska
reaktioner
Endokrina
systemet
Psykiska
störningar
Centrala och
perifera
nervsystemet
Ingen känd
frekvens
Diabetes
mellitus
Depression,
Förvirringstillstånd
Hemipares
Huvudvärk,
Yrsel,
Trötthet
Ögon
8
Irritation,
Dysartri,
Afasi,
Letargi
Konjunktivit
Dimsyn
Pancytopeni,
Eosinofili
Hjärtat
Exsudat i
erikardiet,
Perikardit
Blodkärl
Näsblod
Andningsvägar,
bröstkorg och
mediastinum
Pneumoni,Interst
itiell pneumonit
(kan vara fatal),
Interstitiell
lungfibros
Magtarmkanalen
Hypotension,
Tromboembolite
r
Dyspné,
Faryngit2
Stomatit,
Anorexi,
Illamående,
Kräkning,
Diarré
Gingivit,
Gastrointestinala
sår och
blödningar,
Enterit
Lever och
gallvägar
Förhöjda
transaminaskoncentrationer
Hud och
subkutan
vävnad
Hudutslag,
Alopeci
Levertoxicitet,
Periportal fibros,
Levercirrhos,
Akut hepatit
Ljuskänslighet,
Akne,
Pigmentförändringar,
Urtikaria,
Erytema
multiforme,
Smärtsamma
lesioner av
psoriasisplack,
Sår i huden
Osteoporos
Artralgi
Myalgi,
Ökade
reumatiska
knutor
3
Klåda,
StevensJohnsons
syndrom,
Toxisk
epidermal
nekrolys
Muskuloskeletal
a
systemet och
bindväv
Njurar och
urinvägar
Njursvikt,
Nefropati
Vaskulit
Pneumocystiscarinii –
Pneumoni,
Kronisk
obstruktiv
lungsjukdom,
Pleurit,
Torrhosta
Hematemes
Teleangiektasier,
Furunkulos,
Ekkymos
Dysuri,
Azotemi,
Cystit,
Hematuri
Graviditet,
puerperium och
perinatalperiod
Reproduktions
organ och
bröstkörtel
Alveolit
Missfall,
Fosterskador
Vaginal
ulceration
Minskad libido,
Impotens,
Menstruationsrubbningar
9
Defekt oogenes
eller
spermatogenes,
Övergående
oligospermi,
infertilitet,
Vaginalblödning
ar,
Gynekomasti
Ökad risk för
toxiska
reaktioner
(mjukvävnadsne
kros och
osteonekros) vid
strålbehandling,
Psoriasislesioner
kan förvärras vid
samtidig
exponering för
metotrexat och
ultraviolett
strålning.
Skador och
förgiftningar och
behandlingskom
plikationer
1
2
Kan vara reversibelt (se 4.4)
Se avsnitt 4.4
3
Svåra gastrointestinala biverkningar kräver ofta dosreduktion. Ulcerativ stomatit och diarré
kräver avbrytande av metotrexatebehandlingen på grund av risken för ulcerativ enterit och dödlig
instestinal perfusion.
Rapportering av misstänkta biverkningar
Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt
att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas
att rapportera varje misstänkt biverkning till (se detaljer nedan).
Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala
Webbplats: www.lakemedelsverket.se
4.9
Överdosering
Fall av överdosering som berott på felaktigt dagligt i stället för veckovis intag av peroralt metotrexat,
ibland med dödlig utgång, har rapporterats. Vanliga rapporterade symtom efter peroral överdosering
är hematologiska och gastrointestinala reaktioner.
Metotrexats toxicitet påverkar i huvudsak hematopoetiska organ. Kaciumfolinat neutraliserar effektivt
den omedelbara hematopoetiska effekten som metotrexat har. Behandling med parenteralt
kalciumfolinat ska påbörjas inom en timme efter administreringen av metotrexat. Dosen
kalciumfolinat ska vara minst så hög som den dos metotrexat patienten fick.
Kraftig överdosering kräver hydrering och alkalisering av urinen för att förhindra utfällning av
metotrexat och/eller dess metaboliter i njurtubuli. Hemodialys eller peritoneal dialys har inte visats
påskynda elimineringen av metotrexat. Effektiv clearance av metotrexat har rapporterats vid akut
intermittent hemodialys med hög genomströmningsteknik.
Mät koncentrationen av metotrexat i serum, detta är relevant för bestämning av rätt dos av
kalciumfolinat och korrekt behandlingslängd.
10
5.
FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER
5.1
Farmakodynamiska egenskaper
Farmakoterapeutisk grupp: Övriga immunsuppressiva medel, ATC-kod L04AX03
Metotrexat (4-amino-10-metylfolsyra) är en folsyraantagonist som motverkar aktiveringen av folsyra,
vilken är nödvändig för celltillväxt. Metotrexat tas upp i cellerna via samma transportsystem som
reducerade folater. Som ett resultat av polyglutamation av metotrexat av enzymet folylpolyglutamylat,
ökar durationen av läkemedlets cytotoxiska effekt inne i cellen. Metotrexat är en fasspecifik substans
vars huvudsakliga effekt sker i cellmitosens S-fas. Den verkar framförallt effektivt på vävnader med
hög celltillväxt såsom maligna celler, adulta stamceller i benmärgen, embryonala/foster stamceller,
hud stamceller, magtarmkanalens stamceller såväl som stamceller i urinblåsan. Eftersom
cellbildningen för maligna celler är förhöjd jämfört med de flesta normala celler, kan metotrexat
sänka hastigheten för celltillväxt av de maligna cellerna utan att orsaka irreversibla skador på normal
vävnad.
Kalciumfolinat är en folsyra som används för att skydda normala celler från metotrexats toxiska
effekter. Kalciumfolinat går in i cellerna genom samma specifika transportsystem, omvandlas i cellen
till aktiva folater och upphäver hämningen av DNA och RNA-syntesen.
5.2
Farmakokinetiska egenskaper
Effekten av oralt administrerat metotrexat tros vara beroende av dosens storlek. Maximala
koncentrationer i serum nås inom 1-2 timmar. En dos metotrexat på 30 mg/m2 eller mindre absorberas
i allmänhet snabbt och fullständigt. Biotillgängligheten för oralt administrerat metotrexat är hög (80100 %) vid doser på 30 mg/m2 eller mindre. Mättnad av absorptionen börjar vid doser över 30 mg/m2
och absorptionen för doser som överstiger 80 mg/m2 är ofullständig.
Ungefär hälften av det metotrexat som absorberas binder reversibelt till serumproteiner, men
distribueras lätt i vävnader. Elimineringen följer ett trifasiskt förlopp. Utsöndringen sker
huvudsakligen via renal glomerulusfiltration och cirka 41 % av dosen utsöndras oförändrad i urinen
inom de första sex timmarna, 90 % inom 24 timmar. En liten del av dosen elimineras via gallan, ett
uttalat enterohepatiska blodflöde finns. Halveringstiden är ungefär 3-10 timmar efter behandling med
låg dos och 8-15 timmar efter behandling med hög dos. Vid njurinsufficiens kan koncentrationen av
metotrexat i serum och vävnader öka snabbt.
5.3
Prekliniska säkerhetsuppgifter
Kroniska toxicitetsstudier på möss, råttor och hundar har visat toxiska reaktioner såsom
magtarmlesion, benmärgshämning och levertoxicitet. Djurstudier visar att metotrexat minskar
fertiliteten och är embryo- och fostertoxiskt. Teratogena effekter har identifierats hos fyra arter (råttor,
möss, kaniner, katter). Hos rhesus apor har inga missbildningar inträffat. Metotrexat är mutagent in
vivo och in vitro. Det finns bevis för att metrotrexat orsakar kromosomala avvikelser i djurceller och i
mänskliga benmärgsceller men den kliniska signifikansen av dessa fynd har inte fastställts.
Karcinogenicitetsstudier på gnagare indikerar inte en ökad tumörincidens.
6.
FARMACEUTISKA UPPGIFTER
6.1
Förteckning över hjälpämnen
Laktosmonhydrat
Majsstärkelse
Stärkelse, pregelatiniserad (potatisstärkelse)
11
Polysorbat 80
Cellulosa, mikrokristallin
Magnesiumstearat
6.2
Inkompatibiliteter
Ej relevant.
6.3
Hållbarhet
Burk: 3 år.
Blister: 3 år.
6.4
Särskilda förvaringsanvisningar
Förvara tablettburken/blistret i ytterkartongen. Ljuskänsligt.
6.5
Förpackningstyp och innehåll
HDPE-tablettburk med HDPE-skruvkork. Förpackningsstorlekar: 12, 16, 24, 28, 30 och 100 tabletter.
Blister (PVC/aluminium). Förpackningsstorlekar: 24 och 100 tabletter.
Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.
6.6
Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering
Procedur för korrekt hantering av cytotoxiska läkemedel ska tillämpas. Handskar (för engångsbruk)
ska användas vid hantering av detta läkemedel. Gravid personal skall ej hantera läkemedlet.
Ej använt läkemedel och avfall skall kasseras enligt gällande anvisningar för cytotoxiska preparat.
7.
INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING
Orion Corporation
Orionintie 1
FI-02200 Espoo
Finland
8.
NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING
25069
9.
DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE
2008-11-07/2012-02-27
10.
DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN
2016-04-26
12
