Identifiering av nya potentiella biomarkörer i aggressiva brösttumörer: ett steg
närmare inriktad och individanpassad bröstcancerbehandling
Bröstcancer är den vanligaste cancerformen hos kvinnor. I Sverige insjuknar ca 7000
nya fall varje år och risken att drabbas av sjukdomen stiger med åldern.
Uppskattningsvis finns det i minst 5 procent av fallen ett tydligt ärftligt inslag. Ungefär
var tionde kvinna kommer att drabbas av sjukdomen under sin livstid och av dem som
får sjukdomen dör var femte i sin cancer. Prognosen är beroende av vilket stadium
sjukdomen upptäcks vid och hur ilskna tumörcellerna är. De vanligaste behandlingarna
som står till buds, separat eller i kombination, är kirurgi, cellgifter, strålbehandling,
hormonell och s.k. biologisk behandling. Under senare år har bröstcancer-relaterad
dödligheten minskat, sannolikt beroende på att sjukdomen diagnostiseras tidigare och
att behandlingen intensifierats. För att ytterligare öka möjligheterna till en bättre
diagnostik och därmed effektivare behandlingar, är det viktigt att kartlägga de genetiska
och epigenetiska(icke-genetiska) faktorerna som påverkar utvecklingen av bröstcancer.
De traditionella prognostiska faktorerna som man idag använder vid bröstcancer är
otillräckliga för att identifiera de patienter som riskerar drabbas av ett försämrat
kliniskt utfall samt skulle gynnas av att få adjuvantbehandling. Målsättningen med
projektet är att studera tänkbara prognostiska markörer som kan ge mer information
om sjukdomens egenskaper, såsom tumöraggressivitet. Molekylärbiologiska metoder
har därför potential för att kunna kartlägga denna fråga vilket kan leda till en mer
träffsäker prognos och förbättrade behandlingsstragier för patienter med aggressiva
brösttumörer. I vår forskning har vi kunnat identifiera gener vars uttryck har ändrats i
maligna brösttumörer och som kan ha en avgörande roll i bröstcancerutveckling.
Frågorna som vi kommer att försöka besvara: 1-vilken betydelse har dessa
kandidatgener för utveckling av bröstcancer och andra cancerformer; 2- kan dessa
kandidatgener vara lämpliga som biomarkörer i bröstcancer. Genom att förstå de
betydelsefulla genernas funktion i tumörceller kan vi även finna nya målinriktade
angreppspunkter som skulle kunna förbättra behandlingen utan att skada normala
celler och vävnader.
Khalil Helou
Erhållit stöd från Jubileumklinikens cancerfond har bidragit till följande
publikationer:
1. Karlsson E, Danielsson A, Delle U, Olsson B, Karlsson P, Helou K: Chromosomal changes
associated with clinical outcome in lymph node-negative breast cancer. Cancer
genetics and cytogenetics 2007, 172(2):139-146.
2. Karlsson E, Delle U, Danielsson A, Olsson B, Abel F, Karlsson P, Helou K: Gene
expression variation to predict 10-year survival in lymph-node-negative breast
cancer. BMC cancer 2008, 8:254.
3. Mollerstrom E, Delle U, Danielsson A, Parris T, Olsson B, Karlsson P, Helou K: Highresolution genomic profiling to predict 10-year overall survival in node-negative
breast cancer. Cancer genetics and cytogenetics 2010, 198(2):79-89.
4. Mollerstrom E, Kovacs A, Lovgren K, Nemes S, Delle U, Danielsson A, Parris T, Brennan
DJ, Jirstrom K, Karlsson P et al: Up-regulation of cell cycle arrest protein BTG2
correlates with increased overall survival in breast cancer, as detected by
immunohistochemistry using tissue microarray. BMC cancer 2010, 10:296.
5. Parris TZ, Danielsson A, Nemes S, Kovacs A, Delle U, Fallenius G, Mollerstrom E, Karlsson
P, Helou K: Clinical implications of gene dosage and gene expression patterns in
diploid breast carcinoma. Clin Cancer Res 2010, 16(15):3860-3874.
6. Nemes S, Parris TZ, Danielsson A, Kannius-Janson M, Jonasson JM, Steineck G, Helou K:
Segmented regression, a versatile tool to analyze mRNA levels in relation to DNA
copy number aberrations. Genes, chromosomes & cancer 2012, 51(1):77-82.
7. Nemes S, Danielsson A, Parris TZ, Miao Jonasson J, Bulow E, Karlsson P, Steineck G, Helou
K: A diagnostic algorithm to identify paired tumors with clonal origin. Genes,
chromosomes & cancer 2013.
8. Parris T, Nik AM, Kotecha S, Langston C, Helou K, Platt C, Carlsson P: Inversion
upstream of FOXF1 in a case of lethal alveolar capillary dysplasia with
misalignment of pulmonary veins. American journal of medical genetics Part A 2013,
161(4):764-770.
9. Shubbar E, Helou K, Kovacs A, Nemes S, Hajizadeh S, Enerback C, Einbeigi Z: High levels
of gamma-glutamyl hydrolase (GGH) are associated with poor prognosis and
unfavorable clinical outcomes in invasive breast cancer. BMC cancer 2013, 13:47.
10. Shubbar E, Kovacs A, Hajizadeh S, Parris TZ, Nemes S, Gunnarsdottir K, Einbeigi Z,
Karlsson P, Helou K: Elevated cyclin B2 expression in invasive breast carcinoma is
associated with unfavorable clinical outcome. BMC cancer 2013, 13:1.
11. Nemes S, Danielsson A, Parris TZ, Jonasson JM, Bulow E, Karlsson P, Steineck G, Helou K:
A diagnostic algorithm to identify paired tumors with clonal origin. Genes,
chromosomes & cancer 2013, 52(11):1007-1016.
12. Parris TZ, Kovacs A, Aziz L, Hajizadeh S, Nemes S, Semaan M, Forssell-Aronsson E,
Karlsson P, Helou K: Additive effect of the AZGP1, PIP, S100A8, and UBE2C
molecular biomarkers improves outcome prediction in breast carcinoma.
International journal of cancer 2013, 10 1002/28497
Identification of novel prognostic biomarkers for aggressive breast carcinoma: a
step toward targeted and individualized cancer therapy
Breast cancer treatment regimens are currently influenced by various prognostic factors
which are inadequate for determination of prognosis and individualized treatment
design. Clearly, many patients could benefit greatly from complementary molecular
markers, which may help guide treatment decisions and be of value in the development
of new therapeutic agents. Recently, we showed that 13 genes were consistently altered
at the gene expression level in invasive breast tumors displaying varying degrees of
aggressiveness. The CBX2, UBE2C, and S100A8 genes were present in elevated levels,
whereas the AZGP1, DNALI1, LOC389033, NME5, PIP, SCUBE2, SERPINA11, STC2,
STK32B, and SUSD3 genes were detected at significantly lower levels in more aggressive
tumors. In addition, we were able to identify the WHSC1L1 gene as target for gene
amplification on chromosome 8 which is frequently involved in DNA alterations in
breast cancer and other tumor forms. This DNA region has been associated with
increased cancer proliferation rate and reduced patient survival.
The focus of this project is to examine the prognostic, predictive, and functional
significance altered protein expression levels for these candidate biomarkers have on
the proliferation and survival of cancer cells.
Khalil Helou
Financial support from Jubileumklinikens cancer foundation contributed to the
following publications:
1. Karlsson E, Danielsson A, Delle U, Olsson B, Karlsson P, Helou K: Chromosomal changes
associated with clinical outcome in lymph node-negative breast cancer. Cancer
genetics and cytogenetics 2007, 172(2):139-146.
2. Karlsson E, Delle U, Danielsson A, Olsson B, Abel F, Karlsson P, Helou K: Gene
expression variation to predict 10-year survival in lymph-node-negative breast
cancer. BMC cancer 2008, 8:254.
3. Mollerstrom E, Delle U, Danielsson A, Parris T, Olsson B, Karlsson P, Helou K: Highresolution genomic profiling to predict 10-year overall survival in node-negative
breast cancer. Cancer genetics and cytogenetics 2010, 198(2):79-89.
4. Mollerstrom E, Kovacs A, Lovgren K, Nemes S, Delle U, Danielsson A, Parris T, Brennan
DJ, Jirstrom K, Karlsson P et al: Up-regulation of cell cycle arrest protein BTG2
correlates with increased overall survival in breast cancer, as detected by
immunohistochemistry using tissue microarray. BMC cancer 2010, 10:296.
5. Parris TZ, Danielsson A, Nemes S, Kovacs A, Delle U, Fallenius G, Mollerstrom E, Karlsson
P, Helou K: Clinical implications of gene dosage and gene expression patterns in
diploid breast carcinoma. Clin Cancer Res 2010, 16(15):3860-3874.
6. Nemes S, Parris TZ, Danielsson A, Kannius-Janson M, Jonasson JM, Steineck G, Helou K:
Segmented regression, a versatile tool to analyze mRNA levels in relation to DNA
copy number aberrations. Genes, chromosomes & cancer 2012, 51(1):77-82.
7. Nemes S, Danielsson A, Parris TZ, Miao Jonasson J, Bulow E, Karlsson P, Steineck G, Helou
K: A diagnostic algorithm to identify paired tumors with clonal origin. Genes,
chromosomes & cancer 2013.
8. Parris T, Nik AM, Kotecha S, Langston C, Helou K, Platt C, Carlsson P: Inversion
upstream of FOXF1 in a case of lethal alveolar capillary dysplasia with
misalignment of pulmonary veins. American journal of medical genetics Part A 2013,
161(4):764-770.
9. Shubbar E, Helou K, Kovacs A, Nemes S, Hajizadeh S, Enerback C, Einbeigi Z: High levels
of gamma-glutamyl hydrolase (GGH) are associated with poor prognosis and
unfavorable clinical outcomes in invasive breast cancer. BMC cancer 2013, 13:47.
10. Shubbar E, Kovacs A, Hajizadeh S, Parris TZ, Nemes S, Gunnarsdottir K, Einbeigi Z,
Karlsson P, Helou K: Elevated cyclin B2 expression in invasive breast carcinoma is
associated with unfavorable clinical outcome. BMC cancer 2013, 13:1.
11. Nemes S, Danielsson A, Parris TZ, Jonasson JM, Bulow E, Karlsson P, Steineck G, Helou K:
A diagnostic algorithm to identify paired tumors with clonal origin. Genes,
chromosomes & cancer 2013, 52(11):1007-1016.
12. Parris TZ, Kovacs A, Aziz L, Hajizadeh S, Nemes S, Semaan M, Forssell-Aronsson E,
Karlsson P, Helou K: Additive effect of the AZGP1, PIP, S100A8, and UBE2C
molecular biomarkers improves outcome prediction in breast carcinoma.
International journal of cancer 2013, 10 1002/28497
