Konsekvenser -

Konsekvenser ESBLCARBA
Konsekvenser och risker med resistensutveckling
hos gramnegativa tarmbakterier med
karbapenemasproduktion tillhörande familjen
Enterobacteriaceae (ESBLCARBA)
Konsekvenser - ESBLCARBA
Konsekvenser och risker med resistensutveckling hos gramnegativa
tarmbakterier med karbapenemasproduktion tillhörande familjen
Enterobacteriaceae (ESBLCARBA).
Utgiven av: Smittskyddsinstitutet 171 82 Solna. Tel: 08–457 23 00, fax: 08–32 83 30
[email protected], www.smittskyddsinstitutet.se, (november, 2011).
Diarienummer: 531/2011-3.2.1
Förord
ESBLCARBA (gramnegativa tarmbakterier med karbapenemasproduktion) har under
de senaste fem åren orsakat stora behandlingsproblem och dödsfall bland patienter
med svåra infektioner i bland annat USA, Israel och Grekland. I länder nära oss
med liknande sjukvårdsstruktur orsakar infektioner med dessa multiresistenta
bakterier dödsfall och försvårar avancerad sjukvård. I en rapport från oktober 2011
gör europeiska smittskyddsmyndigheten ECDC bedömningen att riskerna för
spridning av karbapenemresistenta bakterier på grund av patientförflyttningar och
resande är hög och därför utgör ett hot mot patientsäkerheten. Sverige befinner sig
precis i början av detta scenario, och Smittskyddsinstitutet anser att Sverige bör
utnyttja tidsfristen till att i möjligaste mån förebygga och begränsa spridningen på
och utanför våra sjukhus. För att effektivt kunna hejda smittspridning i Sverige
behövs bland annat en ändring av regelverket som ökar vårdgivarnas möjlighet till
smittspårning och förebyggande åtgärder. Socialstyrelsen ser därför nu över
möjligheterna till en förändrad normering för Enterobacteriaceae med ESBL, så
att starkare stöd för åtgärder i vården kommer till uttryck författningsmässigt.
Denna rapport har sammanställts till stöd för översynen av normeringen för
Enterobacteriaceae med ESBL. Här ges en beskrivning av konsekvenserna av
ESBLCARBA. Rapporten har sammanställts av överläkaren Johan Struwe och
handläggaren Maria Lysén.
Solna, 17 november 2011
Thomas Tegenfeldt
Karin Tegmark Wisell
Avdelningschef
Avdelningen för analys och prevention
Enhetschef
Enheten för antibiotika och vårdhygien
Innehållsförteckning
Förord ........................................................................................................................ 5
Innehållsförteckning .................................................................................................. 7
Sammanfattning ........................................................................................................ 9
Bakgrund ................................................................................................................. 10
Konsekvenser av ESBLCARBA .................................................................................. 12
Exempel på den snabba globala spridningen, utbrottsbeskrivningar och
konsekvenser för sjukvården .................................................................................. 13
ESBLCARBA i Sverige ................................................................................................ 17
Kliniska konsekvenser ............................................................................................. 20
Referenser............................................................................................................... 21
Nobels väg 18 SE-171 82 Solna Sweden Tel +46 8 457 23 00 [email protected] www.smi.se
Vat no SE 202100-4532-01
9. (26).
Sammanfattning
Antibiotika som ingår i gruppen karbapenemer tillhör de viktigaste preparaten vid behandling av svårt
sjuka patienter och har tidigare varit en sista framkomlig väg vid behandling av infektioner orsakade av
multiresistenta gramnegativa tarmbakterier. I och med den snabba globala spridningen av ESBLCARBA, och i
avsaknad av nya effektiva antibiotika, hotas nu denna behandlingsmöjlighet. Även om dokumentationen av
konsekvenserna för denna specifika resistensmekanism är mindre än för Enterobacteriaceae som bildar
ESBLA, finns det ingen anledning att tro att konsekvenserna skulle vara mindre. Tvärtom finns det skäl att
tro att de kan vara ännu större, givet att bakterierna har samma biologiska egenskaper (vilket tycks vara
fallet), eftersom risken för fel val av inledande behandling i avvaktan på odlingssvar är ännu högre och
behandlingsalternativen är ännu färre när väl resultat av odling och resistensbestämning föreligger.
Det kan alltså konstateras att allvarliga infektioner med Enterobacteriaceae har en betydande mortalitet om
man sätter in fel empirisk behandling och att risken för fel empirisk behandling är hög vid infektion med
ESBLCARBA isolat. I många fall finns endast ett eller möjligtvis två preparat (colistin och tigecyklin) som
bakterien är känslig för, varav ett (colistin), åtminstone i Sverige, är licenspreparat förknippat med
biverkningar. Smittskyddsinstitutet anser därför att högsta prioritet bör ges till att försöka bromsa
utvecklingen genom en kombination av smittförebyggande åtgärder, vårdhygien och en rationell
antibiotikabehandling. Denna konsekvensanalys sammanställdes på uppdrag av Socialstyrelsen till stöd för
deras pågående översyn av normeringen för Enterobacteriaceae med ESBL.
10. (26).
Bakgrund
Karbapenemer är en grupp inom klassen betalaktamantibiotika som har ett mycket brett antibakteriellt
spektrum. Detta krävs vid behandling av livshotande infektioner och infektioner som orsakats av bakterier
som är resistenta mot alla andra antibiotikaklasser, något som blivit en allt vanligare företeelse [4, 16, 54].
Tillgång till effektiva antibiotika är en förutsättning för dagens avancerade sjukvård och intensivvård.
Karbapenemaser är en grupp antibiotikanedbrytande enzymer som enligt svensk nomenklatur tillhör
gruppen belalaktamaser med utvidgat spektrum och definieras som ESBLCARBA [18, 19]. De bryter effektivt
ned de flesta β-laktamantibiotika inkluderande penicilliner, cefalosporiner och karbapenemer. De
karbapenemasbildande tarmbakterierna Enterobacteriaceae bär vanligen på samtidig resistens mot de flesta
andra antibiotikaklasser, vilket innebär att få eller inga behandlingsalternativ kvarstår när patienten
drabbats av infektioner med dessa bakterier [36]. Uppkomsten och den globala spridningen av
Enterobacteriaceae som är resistenta även mot karbapenemer på grund av att de producerar överförbara
karbapenemaser är ett faktum (3, 14, 22, 23, 25, 33, 48). Detta är ett snabbt växande stort bekymmer för
sjukvården över hela världen eftersom inga nya antibiotika med effekt på dessa bakterier är att vänta de
närmaste åren [17, 34, 36, 47, 55].
De gener som kodar för karbapenemaserna finns på mobila genetiska element. Det innebär att
resistensegenskapen inte bara kan spridas med bakterierna mellan olika individer utan även kan överföras
mellan olika bakterier, till exempel i tarmen eller i avloppssystem. Utöver möjligheten att de resistenta
bakterierna smittar mellan individer innebär således de mobila genetiska elementen en snabb spridning
inom och mellan bakteriearter [21, 43, 56].
Sedan den första rapporten om överförbara karbapenemaser hos gramnegativa bakterier publicerades 1991
[62] har flera typer av karbapenemaser beskrivits och en ökning av förekomsten har redovisats från en rad
länder. De flesta karbapenemaserna tillhör någon av de tre huvudklasserna KPC (Klebsiella Pneumoniae
Carbapenmase), MBL (metallobetalactamases) eller OXA (Oxacillinase-type betalactamase) [22, 42].
Det finns ingen säkerställd skillnad i de sjukdomsalstrande egenskaperna hos bakterier med de olika
resistensmekanismerna, inte heller hos själva bakterien om den har, respektive inte har, dessa
resistensegenskaper.
11. (26).
Tabell 1 Karbapenemaser indelade efter de idag vanligaste förekommande huvudklasserna MBL
(metallobetalactamase), KPC (Klebsiella pneumoniae carbapenemase) och OXA (Oxacillinase-type
betalactamase)
ESBLCARBA
MBL
IMP
VIM
NDM
Övriga
KPC
KPC-2
KPC-3
Övriga
OXA
OXA-48
Övriga
Övriga
12. (26).
Konsekvenser av ESBLCARBA
De konsekvenser som kan hänföras till att bakterier förvärvat antibiotikaresistens uppträder på flera olika
nivåer.
1. Mest uppenbar är den risk för ökad sjuklighet och dödlighet som direkt kan drabba patienten. Detta
kan hända om man i) valt ineffektiv inledande antibiotikabehandling i avvaktan på odlingsresultatet
till följd av att man inte förutsåg, eller undervärderade, risken för förekomst av antibiotikaresistens,
ii) när antibiotikaresistensen väl är känd efter odlingssvaret blir hänvisad till sämre
andrahandsalternativ för behandling, eller iii) på grund av att man i värsta fall, när bakterierna är
totalt resistenta mot samtliga antibiotika, helt saknar behandlingsalternativ.
2. Nästa nivå gäller direkta eller indirekta effekter för sjukvården. Exempel på detta är ökade
kostnader för patientvården för att patienten behöver vårdas längre och kanske på enkelrum med
dyrare rutiner, eller behandlas med dyrare antibiotikaalternativ. Andra kostnader för
sjukvårdsorganisationen är smittspridningsbegränsande åtgärder såsom spårning och provtagning
av medpatienter eller generell screeningodling av vissa patientgrupper eller till och med alla som
läggs in eller skrivs ut från en avdelning eller ett helt sjukhus. Vid omfattande smittspridning kan
vissa avdelningar behöva stängas med inkomstbortfall som följd, och i vissa fall kanske även andra
negativa effekter på patientsäkerheten uppstår i form av fördröjd, eller suboptimal, vård och
behandling.
3. Utvecklingen av antibiotikaresistens medför också ekologiska konsekvenser. Ju högre förekomsten
är av resistens, desto mer brett verkande antibiotika behöver man använda vilket i sin tur leder till
en selektion, ”anrikning”, av mer resistenta stammar i vårdmiljön. När dessa senare orsakar
infektioner behöver man använda ännu mer dyra bredspektrumantibiotika och man hamnar i en ond
cirkel.
4. Då många typer av antibiotikaresistens är överförbara mellan bakterier via mobila genetiska
element och då dessa genetiska element ofta bär på koder för flera resistensmekanismer samtidigt
innebär det att en bakterie som smittas kan bli multiresistent genom en enda händelse. På detta sätt
kan en pool med resistensgener byggas upp i normalfloran, spridas mellan bakterier och individer
och senare orsaka kliniska problem.
När det gäller konsekvenserna av antibiotikaresistens hos gramnegativa tarmbakterier tillhörande familjen
Enterobacteriaceae finns den mest omfattande dokumentation för klassiska ESBL (=ESBLA).
Metaanalyser och översikter har visat att infektion med resistensmekanismen ESBLA innebär uppemot
dubbelt så hög dödlighet, sjuklighet och ökade sjukvårdskostnader jämfört med motsvarande infektion utan
ESBLA-resistens vid infektion i blodbanan, så kallas BSI (Blood Stream Infection). Orsaken till ökad
dödlighet bland BSI-patienter bedöms vara att effektiv behandling försenas [1, 20, 41, 53, 61]. Vid
infektioner i andra organ är dödligheten generellt låg och ingen skillnad i dödlighet har kunnat påvisas med
avseende på förekomst av ESBL eller inte [20]. Infektioner med karbapenemasbildande
Enterobacteriaceae (ESBLCARBA) har också visats orsaka ökad mortalitet och morbiditet hos patienterna
samt leda till ökade sjukvårdskostnader, men dokumentationen är inte lika omfattande [15]. Den
dokumentation som finns utgörs huvudsakligen av beskrivningar av olika utbrott där man främst
rapporterat om resistensmekanismerna och antal fall och i mindre omfattning kunnat analysera
resistensmekanismens konsekvenser för patienterna. Här finns således ett behov av studier.
13. (26).
Exempel på den snabba globala spridningen,
utbrottsbeskrivningar och konsekvenser för sjukvården
Tabell 2 Exempel från USA
USA
Sedan det första fallet beskrevs i North Carolina 1999 har ESBLCARBA nu rapporterats i 24 delstater
2000-2001
Från New York beskrevs ett första större utbrott 2000-2001 av infektioner orsakade av
ESBLCARBA i form av karbapenemresistenta K. pneumoniae stammar med KPC-3. På fyra
intensivvårdsavdelningar infekterades eller koloniserades 24 patienter som alla hade
genomgått antibiotikabehandlingar. Alla avdelningar låg på samma våningsplan och det visade
sig att personal ofta rörde sig mellan de fyra enheterna. Med mikrobiologisk typning
identifierades en dominerande stam från 19 patienter, även andra resistenta stammar
identifierades [68].
2002-2003
I anslutning till ett utbrott orsakat av ESBLCARBA i form av karbapenemresistent K.
pneumoniae på två sjukhus på Brooklyn analyserades förekomst och molekylär epidemiologi.
Av 602 insamlade K. pneumoniae- isolat hade 45% ESBL, av dessa bar 3,3 % på KPC-2.
Huvudslutsatsen blev att man har en snabb spridning av såväl klassiska ESBL som ESBL CARBA
av KPC-typ i New York [5].
2006-2008
I början 2006 och fram till 2008 sågs ESBLCARBA av KPC-typ i form av 30 fall med K.
pneumoniae och 2 fall med E. coli, i det första utbrottet i Florida. De första insamlade isolaten
producerade KPC-3. 60 % av isolaten i undersökningen var besläktade eller möjligtvis
besläktade med ett indexfall. En ytterligare indexstam verkar ha introducerats i september
2007 (20% av isolaten). Man fann även såväl KPC-2 som KPC-3 i samma E. coli-bakterie
talande för horisontell genöverföring. Man menar även att utbrottet talade för geografisk
spridning av KPC inom USA [24].
2009
2009 beskrevs en ansamling av infektioner i blodbanan orsakad av ESBLCARBA av KPC-2-typ
hos K. pneumoniae på ett sjukhus på Manhattan. Två av sex patienter överlevde och man för i
diskussionen fram att ” the mortality rate associated with bloodstream infection caused by K.
pneumoniae is very high”, [45].
2009-2010
2009 till 2010 upptäckte man på en kirurgisk intensivvårdsavdelning att nio patienter vara
koloniserade eller infekterade med samma stam av K.pneumoniae. I tre av de rum där
koloniserade patienter vårdades kunde ESBLCARBA i form av KPC-producerande
K.pneumoniae påvisas i miljöprov från sängräcken, madrasser m.m. Efter införande av
flertalet åtgärder kunde utbrottet kontrolleras och ytterligare smittspridning förhindras. [43]
14. (26).
Tabell 3 Exempel från Europa och Israel
Europa och Israel
Sedan det första större utbrottet av ESBLCARBA som beskrevs i Israel har nu flera europeiska länder erfarit
större eller mindre vårdrelaterade utbrott och de flesta europeiska länder rapporterat fynd av ESBL CARBA
2004-2006
2004- 2006 observerade man en snabb ökning, från 6-45 patienter per år av ESBLCARBA i form
av K. pneumoniae stammar med KPC på Tel Aviv Medical Center. Mikrobiologisk typning
visade att det rörde sig om flera olika stammar, men en dominerande stam (31 fall). Det var
första gången en snabb spridning av KPC-2 och KPC-3 dokumenterades utanför USA.
Utbrottet eskalerade och blev landsomfattande, 2007 hade man identifierat 1275 patienter på
27 sjukhus (175 fall per 1 miljon invånare). Erfarenheten var att de lokala åtgärderna inte
räckte för att få stopp på spridningen. Först sedan man infört ett nationellt åtgärdsprogram
vände trenden från 55 fall per 100 00 vårddygn till 11.7 fall per 100 000 vårddygn maj 2008
[52, 53, 54]. Man har även kunnat se att den orsakande klebsiellastammen var närbesläktad
med den som orsakade de ursprungliga utbrotten i USA [46]
2003
ESBLCARBA i form av VIM-producerande Enterobacteriaceae började spridas på Grekiska
sjukhus [34, 64]
2003-2010
I England har antalet karbapenemasbildande bakteriefynd som skickats till referenslaboratoriet
HPA ökat från några enstaka fall år 2003 till nästan 300 fall år 2010. Det har föranlett att man
publicerat ett åtgärdsprogram som tar upp rekommendationer om diagnostik, behandling samt
vårdhygieniska åtgärder inklusive ledningsfrågor och beredskap för att hantera fall av
ESBLCARBA [26].
2005
Det första fallet av ESBLCARBA (KPC-typ) i Frankrike sågs hos en patient som behandlats i
New York några år tidigare, och där den kodande genen visade sig vara identisk med vad man
funnit i Maryland [44]. Senare har man i Frankrike sett utbrott både med ESBL CARBA i form av
VIM-1 (besläktat med grekiska stammar) [31] och KPC-2 [32].
2006-2007
På ett turkiskt universitetssjukhus upptäckte man 2006-2007 ett utbrott med ESBLCARBA av
OXA-48-typ. Sexton patienter hade klinisk infektion och 32/39 prover kom från patienter på
intensivvårdavdelning eller akutkirurgi [7]. Vid en senare jämförelse av några av dessa fynd
med andra stammar från Libanon, Egypten, Frankrike och Belgien fann man att det var en och
samma OXA-48-innehållande plasmid i alla stammar [8].
2007-2008
Från ett regionsjukhus i Grekland beskrevs ett utbrott av ESBLCARBA med snabb spridning
mellan nio avdelningar under en 12-månaderspersiod, 2007- 2008. 47 patienter med
K.pneumoniae isolat som alla producerade KPC-2 identifierades. Mortaliteten bland
patienterna var 27.7% . Utbrottet är ännu inte under kontroll. [50]
2007-2010
I Belgien har ESBLCARBA ökat från några enstaka fall år 2007 till att man under första kvartalet
2011 redan noterat 14 fall. Man har dessutom kunnat konstatera att den initiala dominansen av
K. pneumoniae med ESBLCARBA av VIM-1-typ har ersatts med en mer mångfacetterad bild
med flera arter av Enterobacteriaceae med flera olika resistensmekanismer. Få av patienterna
hade utlandsanknytning så man kan anse att en endemisk situation håller på att utvecklas i
Belgien [29].
15. (26).
2010
Under 2010 fick ESBLCARBA stor massmedial uppmärksamhet i och med rapporter om
betydande spridning av ESBLCARBA av NDM-1-typ i Storbritannien. I anslutning till detta
gjorde ECDC på uppdrag av EU-kommissionen en riskbedömning av NDM-1 producerande
bakterier inom EU. Man fann att det till och med sommaren 2010 hade rapporterats fall i
Belgien (2 fall), Frankrike (2), Tyskland (4), Holland (2), Sverige (2) och Storbritannien (59)
[15]. Senare presenterades en uppföljning där det konstaterades att 77 NDM-1 fall hade
identifierats i 13 europeiska länder under de senaste 3 åren, varav de flesta i Storbritannien
[personlig kontakt ECDC]. Totalt identifierades NDM-1 inom sex arter i familjen
Enterobacteriaceae, de flesta var K.pneumoniae och därnäst E.coli [59]. Det som varit särskilt
oroande med utbredningen av ESBLCARBA av NDM-1-typ är den uppenbara hastighet och
artbredd som detta enzym spridits till inom loppet av några år.
2010
ECDCs expertgrupp för karbapenemresistens hos Enterobacteriaceae publicerade
konklusioner från ett möte med representanter från 31 länder. ESBLCARBA konstateras nu
existera i de flesta länder i Europa. [22].
2011
Holland. Personlig kommunikation (juni 2011) med professor Hajo Grundmann, Institute for
Public Health and the Environment (RIVM). Ett utbrott av ESBLCARBA i form av K.
pneumoniae med OXA-48-typ i södra Holland pågår. Cirka 50 fall hittills konstaterade.
2011
Tyskland. Från en intensivvårdsavdelning för transplantationspatienter rapporteras om ett
utbrott av ESBLCARBA. Fem patienter fick en invasiv infektion med bakterien och samtliga
avled senare. Dödsfallen hos fyra av dem var direkt relaterade till infektionen. Utbrottet i
Tyskland belyser också hur beroende den avancerade sjukvården är av verksamma antibiotika
för att ta hand om tillstötande infektioner efter exempelvis transplantationer och
cancerbehandlingar. [71].
2011
ECDC publicerar en riskbedömning av ESBLCARBA. Rapporten konstaterar att infektioner med
ESBLCARBA på grund av deras resistens till multipla antibiotika med mycket få
behandlingsalternativ till hands för behandling av infekterade patienter är ett hot mot
patientsäkerheten. Vidare konstateras att infektioner med ESBLCARBA är associerade med ökad
morbiditet och mortalitet samt högre vårdkostnader än icke resistenta Enterobacteriacerae.
Risken för folkhälsan anses särskilt hög då behandlingsalternativen är begränsade och mycket
få nya antibiotika är under utveckling. [72].
Tabell 3 Exempel från övriga världen
Övriga världen
ESBLCARBA finns rapporterade från de flesta världsdelar
Asien
I Japan beskrevs redan 1995 det första fallet av ESBLCARBA i form av MBL-typ i Serratia
marscesens [30]. I Kina beskrevs 2007 ESBLCARBA av KPC-typ [67]. Sedan dess har ett flertal
typer och arter rapporteras från såväl sporadiska fall som utbrott från olika delar av Asien. De
senaste rapporterna från Indien påvisar fynd av ESBLCARBA i form av NDM-1 typ i såväl
16. (26).
avloppsvatten som dricksvatten. Från Storbritannien larmas om fynd av ESBLCARBA hos
patienter som återvänder efter kosmetisk kirurgi i Indien.
Sydamerika
Rapporter från Colombia och Brasilien visar att ESBL CARBA från att först ha rapporterats som
importfall nu förkommer på grund av inhemsk spridning. 2011 rapporteras från Brasilien att
ESBLCARBA av KPC-typ finns i avloppsvatten från sjukhus och därmed innebär en risk för ett
stort folkhälsoproblem [11].
Afrika
Rapporter under de senaste åren från Senegal, Kenya och Algeriet visar att ESBLCARBA av
såväl NDM, KPC som MBL-typ finns etablerad i Afrika, [40, 47, 51].
17. (26).
ESBLCARBA i Sverige
Smittskyddsinstitutet har till den 17 november kännedom om 32 verifierade fall av ESBLCARBA i Sverige.
Majoriteten av fallen är direkta importfall från Bosnien, Egypten, Grekland, Indien, Irak, Israel, Italien,
Rumänien och Syrien. Endast ett fåtal av de konstaterade fallen är orsakade av vårdrelaterad smittspridning
i Sverige och hittills finns inget konstaterat utbrott av ESBLCARBA i landet, vilket tyder på att vidtagna
åtgärder för att förhindra vårdrelaterad smitta varit effektiva.
ESBL CARBA Enterbacteriaceae i Sverige
antal fall fördelat på gen-typ
14
12
10
antal fall =32
OXA-48
8
KPC
6
NDM
VIM
4
2
0
2007
2008
2009
2010
Tabell 4. Antalet svenska fall av Enterobacteriaceae med ESBLCARBA
till nov 2011
18. (26).
ESBL CARBA Enterbacteriaceae i Sverige
antal fall fördelat på species
14
12
10
antal fall =32
E .aerogenes
8
E .cloaceae
6
E. coli
K. pneumoniae
4
2
0
2007
2008
2009
2010
till nov 2011
Tabell 5. Fördelning av species för de svenska fallen av Enterobacteriaceae med ESBLCARBA
ESBL CARBA Enterbacteriaceae i Sverige
antal fall fördelat på gen-typ
14
12
10
antal fall =32
OXA-48
8
KPC
6
NDM
VIM
4
2
0
2007
2008
2009
2010
till nov 2011
Tabell 6. Fördelning av genotyp för de svenska fallen av Enterobacteriaceae med ESBLCARBA
19. (26).
32 fall i Sverige (2011-11-17)
•15 fall i Stockholm
•5 fall i Malmö
•2 fall i Halmstad
•1 fall i Karlstad
•2 fall i Lund
•1 fall i Umeå
•1 fall i Örebro
•1 fall i Växjö
•1 fall i Göteborg
•1 fall i Kalmar
•1 fall i Jönköping
•1 fall i Eskilstuna
Figur 1. De röda prickarna markerar plats för laboratorium som identifierat Enterobacteriaceae med
ESBLCARBA i Sverige. De svenska fallen finns diagnosticerade från såväl större som mindre städer och är
geografiskt spridda över landet.
20. (26).
Kliniska konsekvenser
Allvarliga infektioner med K. pneumoniae som är den art inom familjen Enterobacteriaceae som i högst
utsträckning rapporterats producera ESBLCARBA drabbar främst patienter med andra samtidiga sjukdomar
och nedsatt infektionsförsvar, däribland patienter på intensivvårdsavdelningar. Dödlighet och sjuklighet är
hög redan från början i dessa patientgrupper varför det varit svårt att närmare beräkna hur mycket
”farligare” det är om bakterien dessutom producerar ESBLCARBA. Det är dock väl belagt att tidigt insatt
adekvat behandling är av största vikt för att minska dödligheten vid akut sepsis orsakad av bakterier, inte
minst inom gruppen gram-negativa bakterier till vilken familjen Enterobacteriaceae tillhör. En
sammanställning av ESBLCARBA av NDM-1 typ från 2011 visar att det i princip endast finns två preparat
(tigecyklin och colistin) för vilka majoriteten av isolaten är känslig för [35], det finns därför en stor risk att
patienter med svår sjukdom orsakad av ESBLCARBA inte får den viktiga adekvata tidiga behandling som är
avgörande för en gynnsam utgång av infektionen. Tigecyklin har dessutom begränsade indikationer och
colistin är ett licenspreparat som är förknippat med njur- och CNS-biverkningar.
Dödligheten i infektioner med ESBLCARBA av MBL-typ har rapporterats i intervallet 19-67 procent [27, 57].
Dödligheten i infektioner orsakade av ESBLCARBA producerande K. pneumoniae av KPC-typ har
rapporterats mellan 38 och 57 procent [49, 68] i USA och 22-28 procent i Grekland [27, 38].
I ett utbrott från Brooklyn i New York, USA som omfattande 58 patienter var den sammanlagda 14dagarsmortaliteten bland patienter med bakterier i blodbanan 47 procent [5]. Från Frankrike rapporterades
2010 att sju patienter på ett sjukhus i Paris drabbats av infektioner orsakade av ESBLCARBA av OXA-48-typ
[12]. Trots behandling dog fem av de sju infekterade patienterna. I Istanbul, Turkiet, dog 10 av 15 patienter
infekterade med ESBLCARBA av OXA-48-typ [13]. I ECDCs preliminära riskbedömning rapporteras om 8
dödsfall i samband med ESBLCARBA av NDM-typ i Europa, dock oklar koppling till infektion. När man
gjorde en utvidgad uppföljning senare fann man att 7/77 patienter med ESBLCARBA av NDM-typ på sjukhus
hade avlidit [59]. I ett av dessa fall fanns en klar koppling var det infektion med E. coli, resten var K.
pneumoniae.
Det finns endast ett fåtal jämförande studier publicerade. I en studie där man studerat patienter med
blodförgiftning orsakade av karbapenemresistenta K. pneumoniae (bakomliggande mekanism redovisades
inte) fann man att dödligheten bland 32 patienter med infektion orsakade av resistenta bakterier var 72
procent i jämförelse med 22 procent bland kontrollerna [69]. I en annan studie av 99 patienter var
dödligheten i infektion orsakade av resistenta bakterier 38 procent jämfört med 12 procent om bakterien
inte var resistent [49]. I en tredje undersökning där 32 patienter ingick ledde infektioner med
karbapenemresistena KPC-bildande Enterobacter species till högre dödlighet än infektioner med
karbapenemkänsliga stammar [39].
Att försöka bromsa utvecklingen genom en kombination av smittförebyggande åtgärder, vårdhygien och en
rationell antibiotikabehandling i väntan på utveckling av nya antibakteriella läkemedel och vacciner bör
därför ha högsta prioritet [6, 10].
21. (26).
Referenser
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
Anderson DJ, Engemann JJ, Harrell LJ, Carmeli Y, Reller LB, Kaye KS. Predictors of mortality in patients
with bloodstream infection due to ceftazidime-resistant Klebsiella pneumoniae. Antimicrob Agents
Chemother. 2006 May;50(5):1715-20.
Bilavsky E, Schwaber MJ, Carmeli Y. How to stem the tide of carbapenemase-producing
enterobacteriaceae?: proactive versus reactive strategies. Curr Opin Infect Dis. 2010 Aug;23(4):327-31.
Bogaerts P, Verroken A, Jans B, Denis O, Glupczynski Y. Global spread of New Delhi metallo-β-lactamase
1. Lancet Infect Dis. 2010 Dec;10(12):831-2.
Boucher HW, Talbot GH, Bradley JS, Edwards JE, Gilbert D, Rice LB, Scheld M, Spellberg B, Bartlett J.
Bad bugs, no drugs: no ESKAPE! An update from the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect
Dis. 2009 Jan 1;48(1):1-12.
Bratu S; Landman, D; Haag,R; Recco, R; Eramo, A; Alam, M; Quale, J. Rapid Spread of CarbapenemResistant Klebsiella pneumoniae in New York City A New Threat to Our Antibiotic Armamentarium. Arch
Intern Med, vol 165, Jun 27, 2005.
Carmeli Y, Akova M, Cornaglia G, Daikos GL, Garau J, Harbarth S, Rossolini GM, Souli M, Giamarellou H.
Controlling the spread of carbapenemase-producing Gram-negatives:therapeutic approach and infection
control. Clin Microbiol Infect. 2010 Feb;16(2):102-11.
Carrër A, Poirel L, Eraksoy H, Cagatay AA, Badur S, Nordmann P. Spread of OXA-48-positive carbapenemresistant Klebsiella pneumoniae isolates in Istanbul, Turkey. Antimicrob Agents Chemother. 2008
Aug;52(8):2950-4. Epub 2008 Jun 2.
Carrër A, Poirel L, Yilmaz M, Akan OA, Feriha C, Cuzon G, Matar G, Honderlick P, Nordmann P. Spread of
OXA-48-encoding plasmid in Turkey and beyond. Antimicrob Agents Chemother. 2010 Mar;54(3):1369-73
Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Detection of Enterobacteriaceae isolates carrying
metallo-beta-lactamse-United States, 2010. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2010 Jun 25;59(24):750.
PubMed PMID:20577157.
CDC. Guidance for control of infections with carbapenem-resistant or carbapenemase-producing
Enterobacteriaceae in acute care facilities. MMWR 2009;58:256-60.
Chagasa, T.P.G., Sekia,L.M. da Silvab, D.M. Asensia,M.D. * Occurrence of KPC-2-producing Klebsiella
pneumoniae strains in hospital wastewater. Journal of Hospital Infection. Volume 77, Issue 3, March 2011,
Page 281.
Cuzon G et al. Cuzon G, Ouanich J, Gondret R, Naas T, Nordmann P. Outbreak of OXA-Positive
Carbapenem-Resistant Klebsiella pneumonia Isolates in France. Antimicrob Agents Chemother. 2011
May;55(5):2420-3.
Cuzon G, Naas T, Lesenne A, Benhamou M, Nordmann P. Plasmid-mediated carbapenem-hydrolysing
OXA-48-lactamase in Klebsiella pneumonia from Tunisia. Int J Antimicrob Agents. 2010 Jul;36(1):91-3.
ECDC Antimicrobial Resistance and Healthcare-Associated Infections Programme. Antimicrobial resistance
2010: global attention on carbapenemase-producing bacteria. Euro Surveill. 2010 Nov 18;15(46). pii: 19719
ECDC Threat Assessment. New Delhi meallo-beta-lactamase (NDM-1) carbapenemase-producing
Enterobacteriaceae from the Indian subcontinent, August 25, 2010.
EMA/ECDC The bacterial challenge: time to react a call to narrow the gap between multidrug-resistant
bacteria in the EU and the development of new antibacterial agents. Available at:
http://www.ema.europa.eu/pdfs/human/antimicrobial_resistance/53394009en.pdf. Accessed 1 August 2010.
Endimiani A, Depasquale JM, Forero S, Perez F, Hujer AM, Roberts-Pollack D, Fiorella PD, Pickens N,
Kitchel B, Casiano-Colón AE, Tenover FC, Bonomo RA. Emergence of blaKPC-containing Klebsiella
pneumoniae in a long-term acute care hospital: a new challenge to our healthcare system. J Antimicrob
Chemother. 2009 Nov;64(5):1102-10. Epub 2009 Sep 9.
Giske CG, Sundsfjord AS, Kahlmeter G, Woodford N, Nordmann P, Paterson DL, Cantón R, Walsh TR.
Redefining extended-spectrum beta-lactamases: balancing science and clinical need. J Antimicrob
Chemother. 2009 Jan;63(1):1-4. Epub 2008 Oct 28.
Giske CG, Tegmark Wisell, K, Struwe, J. Implementering av en ny ESBL-definition, 2009 april,
http://soapimg.icecube.snowfall.se/strama/supplement%202%20ESBL%20definition.pdf
22. (26).
20. Giske CG, Monnet DL, Cars O, Carmeli Y; ReAct-Action on Antibiotic Resistance. Clinical and economic
impact of common multidrug-resistant gram-negative bacilli. Antimicrob Agents Chemother. 2008
Mar;52(3):813-21.
21. Goren MG, Carmeli Y, Schwaber MJ, Chmelnitsky I, Schechner V, Navon-Venezia S. Transfer of
carbapenem-resistant plasmid from Klebsiella pneumoniae ST258 to Escherichia coli in patient. Emerg
Infect Dis. 2010 Jun;16(6):1014-7.
22. Grundmann H, Livermore DM, Giske CG, Canton R, Rossolini GM, Campos J, Vatopoulos A, Gniadkowski
M, Toth A, Pfeifer Y, Jarlier V, Carmeli Y; CNSE Working Group. Carbabapenem non susceptible
Enterobacteriaceae in Europe: conclusions from a meeting of national experts. Euro Surveill. 2010 Nov
18;15(46). pii: 19711. Available from:http:/www.eurosurveillance.org/VievArticle.aspx)Articleld=19718.
23. Göttig S, Pfeifer Y, Wichelhaus TA, Zacharowski K, Bingold T, Averhoff B, Brandt C, Kempf VA. Global
spread of New Delhi metallo-β-lactamase 1. Lancet Infect Dis 2010 Dec.
24. Halstead DC, Sellen TJ, Adams-Haduch JM, Dossenback DA, Abid J, Doi Y, Paterson DL. Klebsiella
pneumoniae Carbapenemase-producing Enterobacteriaceae, Northeast Florida.South Med J. 2009
Jul;102(7):680-7.
25. Hammerum AM, Toleman MA, Hansen F, Kristensen B, Lester CH, Walsh TR, Fuursted K. Global spread
of New Delhi metallo-β-lactamase 1. Lancet Infect Dis. 2010 Dec;10(12):828-9.
26. Health Protection Agency. Multi-resistant hospital bacteria linked to India and Paktistan. Health Protection
Report 2009;3(26):3-4. Available at http:/www.hpa.org.uk/pr/archives/2009/hpr2606.pdf Accessede August
20, 2010.
27. Herbert S, Halvorsen DS, Leong T, Franklin C, Harrington G, Spelman D. Large outbreak of infection and
colonization with gram-negative pathogens carrying the metallo- beta -lactamase gene blaIMP-4 at a 320-bed
tertiary hospital in Australia. Infect Control Hosp Epidemiol. 2007 Jan;28(1):98-101. Epub 2006 Dec 20.
28. Hirsch EB, Tam VH. Detection and treatment options for Klebsiella pneumoniae carbapenemases (KPCs): an
emerging cause of multidrug-resistant infection. J Antimicrob Chemother. 2010 Jun;65(6):1119-25. Epub
2010 Apr 8.
29. Huang T-D, P Bogaerts, C Berhin, B Jans, A Deplano, O Denis, Y Glupczynski. Rapid emergence of
carbapenemase-producing Enterobacteriaceae isolates in Belgium. Eurosurveillance, Volume 16, Issue 26, 30
June 2011.
30. Ito H, Arakawa Y, Ohsuka S, Wacharotayankun R, Kato N, Ohta M. Plasmid-mediated dissemination of the
metallo-betalactamase gene blaIMP among clinically isolated strains of Serratia marcescens. Antimicrob
Agents Chemother 1995; 39 : 824-9.
31. Kassis-Chikhani N, Decré D, Gautier V, Burghoffer B, Saliba F, Mathieu D, Samuel D, Castaing D, Petit JC,
Dussaix E, Arlet G. Kassis-Chikani et al. First outbreak of multidrug-resistant Klebsiella pneumonia carrying
bla VIM-1 and bla SHV-5 in a French university hospital. J Antimicrob Chemother. 2006 Jan;57(1):142-5
32. Kassis-Chikhani N, Decré D, Ichai P, Sengelin C, Geneste D, Mihaila L, Dussaix E, Arlet G. Outbreak of
Klebsiella pneumoniae producing KPC-2 and SHV-12 in a French hospital. J Antimicrob Chemother. 2010
Jul;65(7):1539-40. Epub 2010 May 11.
33. Koh TH, Khoo CT, Wijaya L, Leong HN, Lo YL, Lim LC, Koh TY. Global sread of New Delhi metallo-βlactamase 1. Lancet Infect Dis. Lancet Infect Dis. 2010 Dec;10(12):828
34. Kontopoulou K, Protonotariou E, Vasilakos K, Kriti M, Koteli A, Antoniadou E, Sofianou D. Hospital
outbreak caused by Klebsiella pneumoniae producing KPC-2 beta-lactamase resistant to colistin. J Hosp
Infect. 2010 Sep;76(1):70-3. Epub 2010 Jun 17.
35. Kumarasamy KK, Toleman MA, Walsh TR, Bagaria J, Butt F, Balakrishnan R, Chaudhary U, Doumith M,
Giske CG, Irfan S, Krishnan P, Kumar AV, Maharjan S, Mushtaq S, Noorie T, Paterson DL, Pearson A,
Perry C, Pike R, Rao B, Ray U, Sarma JB, Sharma M, Sheridan E, Thirunarayan MA, Turton J, Upadhyay S,
Warner M, Welfare W, Livermore DM, Woodford N. Emergence of a new antibiotic resistance mechanism
in India, Pakistan, and the UK: a molecular, biological, and epidemiological study. Lancet Infect Dis. 2010
Sep;10(9):597-602. Epub 2010 Aug 10.
36. Livermore DM. Has the era of untreatable infections arrived? J. Antimicrob. Chemother. (2009) 64 (suppl 1):
i29-i36.
37. Livermore DM. Advice on Carbapenemase Producers: Recognition, infection control and treatment. Health
Protection Agency, United Kingdom. 2010.
http://www.hpa.org.uk/web/HPAwebFile/HPAweb_C/1294740725984
38. Maltezou HC, Giakkoupi P, Maragos A, Bolikas M, Raftopoulos V, Papahatzaki H, Vrouhos G, Liakou V,
Vatopoulos AC. Outbreak of infections due to KPC-2-producing Klebsiella pneumoniae in a hospital in
Crete (Greece). J Infect. 2009 Mar;58(3):213-9. Epub 2009 Feb 26.
23. (26).
39. Marchaim D, Navon-Venezia S, Schwaber MJ, Carmeli Y. Isolation of imipenem-resistant Enterobacter
species: emergence of KPC-2 carbapenemase, molecular characterization, epidemiology, and outcomes.
Antimicrob Agents Chemother. 2008 Apr;52(4):1413-8. Epub 2008 Jan 28.
40. Moquet O, Bouchiat C, Kinana A, Seck A, Arouna O, Bercion R, Breurec S, Garin B. Class D OXA-48
carbapenemase in multidrug-resistant enterobacteria, Senegal.Emerg Infect Dis. 2011 Jan;17(1):143-4.
41. Melzer M, Petersen I. Mortality following bacteraemic infection caused by extended spectrum betalactamase (ESBL) producing E.coli compared to non-ESBL producing E.coli. J Infect Sep 55(3):254-259
42. Miriagou V, Cornaglia G, Edelstein M, Galani I, Giske CG, Gniadkowski M, Malamou-Lada E, MartinezMartinez L, Navarro F, Nordmann P, Peixe L, Pournaras S, Rossolini GM, Tsakris A, Vatopoulos A, Cantón
R. Acquired carbapenemases in Gram-negative bacterial pathogens: detection and surveillance issues. Clin
Microbiol Infect. 2010 Feb;16(2):112-22.
43. Munoz-Price LS, Quinn JP. The spread of Klebsiella pneumoniae carbapenemases: a tale of strains,
plasmids, and transposons. Clin Infect Dis. 2009 Dec 1;49(11):1739-41.
44. Naas T, Nordmann P, Vedel G, Poyart C. Plasmid-mediated carbapenem-hydrolyzing beta-lactamase KPC in
a Klebsiella pneumoniae isolate from France. Antimicrob Agents Chemother. 2005 Oct;49(10):4423-4.
45. Nadkarni AS, Schliep T, Khan L, Zeana CB. Cluster of bloodstream infections caused by KPC-2
carbapenemase-producing Klebsiella pneumoniae in Manhattan. Am J Infect Control. 2009 Mar;37(2):121-6.
46. Navon-Venezia S, Leavitt A, Schwaber MJ, Rasheed JK, Srinivasan A, Patel JB, Carmeli Y; Israeli KPC
Kpn Study Group. First report on a hyperepidemic clone of KPC-3-producing Klebsiella pneumoniae in
Israel genetically related to a strain causing outbreaks in the United States. Antimicrob Agents Chemother.
2009 Feb;53(2):818-20. Epub 2008 Nov 24.
47. Nordmann P, Cuzon G, Naas T. The real threat of Klebsiella pneumoniae carbapenemase-producing bacteria.
Lancet Infect Dis. 2009 Apr;9(4):228-36.
48. Poirel, L, Revathi,G, Bernabeu, S, and Patrice Nordmann, Detection of NDM-1-Producing Klebsiella
pneumoniae in Kenya. Antim Agents Chemoth, Feb. 2011, p. 934–936.
49. Patel G, Huprikar S, Factor SH, Jenkins SG, Calfee DP. Outcomes of Klebsiella pneumonia infection and the
impact of antimicrobial and adjunctive therapies. Infect Control Hosp Epidemiol. 2008;29;1099-106.
50. Pournaras S, Protonotariou E, Voulgari E, Kristo I,
51. Dimitroulia E, Vitti D, Tsalidou M, Maniatis A N, Tsakris A, Sofianou D Clonal spread of KPC-2
carbapenemase-producing Klebsiella pneumoniae strains in Greece. Journal of Antimicrobial Chemotherapy
(2009) 64. 348-352.
52. Robin F, Aggoune-Khinache N, Delmas J, Naim M, Bonnet R. Novel VIM metallo-beta-lactamase variant
from clinical isolates of Enterobacteriaceae from Algeria. Antimicrob Agents Chemother. 2010
Jan;54(1):466-70. Epub 2009 Nov 9.
53. Schwaber MJ, Lev B, Israeli A, Solter E, Smollan G, Rubinovitch B, Shalit I, Carmeli Y; Israel CarbapenemResistant Enterobacteriaceae Working Group. Containment of a country-wide outbreak of karbapenemresistant Klebsiella pneumonia in Israeli hospitals via nationally implemented intervention. Clin Infect Dis.
2011 Apr 1;52(7):848-55.
54. Schwaber MJ, Carmeli Y. Mortality and delay in effective therapy associated with extended-spectrum βlactamase production in Enterobacteriaceae bacteraemia: a systemativ review and meta-analysis. J
Antimicrob Chemother. 2007 Nov;60(5):913-20.
55. Schwaber MJ, Klarfeld-Lidji S, Navon-Venezia S, Schwartz D, Leavitt A, Carmeli Y. Predictors of
carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae acquisition among hospitalized adults and effect of acquisition
on mortality. Antimicrob Agents Chemother. 2008 Mar;52(3):1028-33.
56. Schwaber MJ, Carmeli Y. Carbapenem-resistant Enterobacteriaceae: a potential threat. JAMA. 2008 Dec
24;300(24):2911-3.
57. Sidjabat HE, Silveira FP, Potoski BA, Abu-Elmagd KM, Adams-Haduch JM, Paterson DL, Doi Y.
Interspecies spread of Klebsiella pneumoniae carbapenemase gene in a single patient. Clin Infect Dis. 2009
Dec 1;49(11):1736-8.
58. Souli M, Galani I, Antoniadou A, Papadomichelakis E, Poulakou G, Panagea T, Vourli S, Zerva L,
Armaganidis A, Kanellakopoulou K, Giamarellou H An outbreak of infection due to beta-lactamase
Klebsiella pneumoniae Carbapenemase 2-producing K. pneumoniae in a Greek University Hospital:
molecular characterization, epidemiology, and outcomes. Clin Infect Dis. 2010 Feb 1;50(3):364-73.
59. Spellberg B, Guidos R, Gilbert D, Bradley J, Boucher HW, Scheld WM, Bartlett JG, Edwards J Jr; Infectious
Diseases Society of America. The epidemic of antibiotic-resistant infections: a call to action for the medical
community from the Infectious Diseases Society of America. Infect Dis. 2008 Jan 15;46(2):155-64.
24. (26).
60. Struelens MJ, Monnet DL, Magiorakos AP, Santos O'Connor F, Giesecke J; European NDM-1 Survey
Participants. New Delhi metallo-beta-lactamase 1-producing Enterobacteraceae: emergence and response in
Europe. Euro Sureveill. 2010;15(46):pii=19716. Available
from:http:/www.eurosurveillance.org/VievArticle.aspx)Articleld=19716.
61. Tato M, Coque TM, Ruíz-Garbajosa P, Pintado V, Cobo J, Sader HS, Jones RN, Baquero F, Cantón R.
Complex clonal and plasmid epidemiology in the first outbreak of Enterobacteriaceae infection involving
VIM-1 metallo-beta-lactamase in Spain: toward endemicity? Clin Infect Dis. 2007 Nov 1;45(9):1171-8.
62. Tumbarello M, Sanguinetti M, Montuori E, Trecarichi EM, Posteraro B, Fiori B, Citton R, D'Inzeo T, Fadda
G, Cauda R, Spanu T. Predictors of mortality in patients with bloodstream infection caused by extendedspectrum-β—lactamase-producing Enterobacteriaceae: importance of inadequate initial antimicrobial
treatment. Antimicrob. Antimicrob Agents Chemother. 2007 Jun;51(6):1987-94. Erratum in: Antimicrob
Agents Chemother. 2007 Sep;51(9):3469.
63. Watanabe M, Iyobe S, Inoue M, Mitsuhashi S. Transferable imipenem resistance in Pseudomonas
aeruginosa. Antimicrob Agents Chemother. 1991 Jan;35(1):147-51.
64. Vading M, Samuelsen Ø, Haldorsen B, Sundsfjord AS, Giske CG. Comparison of disk diffusion, Etest and
VITEK2 for detection of carbapenemase-producing Klebsella pneumonae with EUCASR and CLSA break
point system. Clin Microbiol Infect. 2011 May;17(5):668-74.
65. Vatopoulos A. High rates of metallo-beta-lactamase-producing Klebsiella pneumoniae in Greece--a review
of the current evidence. Euro Surveill. 2008 Jan 24;13(4). pii: 8023.
66. Wei, Z.-Q., Du, X.-X., Yu, Y.-S., Shen, P., Chen, Y.-G. & Li, L.-J. (2007). Plasmid-mediated KPC-2 in a
Klebsiella pneumoniae isolate from China. Antimicrob Agents Chemother 51, 763–765.
67. Villegas MV, Lolans K, Correa A, Suarez CJ, Lopez JA, Vallejo M, Quinn JP; Colombian Nosocomial
Resistance Study Group. First detection of the plasmid-mediated class A carbapenemase KPC-2 in clinical
isolates of Klebsiella pneumoniae from South America. Antimicrob Agents Chemother. 2006
Aug;50(8):2880-2.
68. Wei ZQ, Du XX, Yu YS, Shen P, Chen YG, Li LJ. Plasmid-mediated KPC-2 in a Klebsiella pneumoniae
isolate from China. Antimicrob Agents Chemother. 2007 Feb;51(2):763-5. Epub 2006 Dec 4.
69. Woodford N, Eastaway AT, Ford M, Leanord A, Keane C, Quayle RM, Steer JA, Zhang J, Livermore DM.
Comparison of BD Phenic, Vitek 2 and MicroScan automated systems for detection and inference of
mechanisms responsible for carbapenem resistance in Enterobacteriaceae. J Clin Microbiol. 2010
Aug;48(8):2999-3002.
70. Borer A, Saidel-Odes L, Riesenberg K, Eskira S, Peled N, Nativ R, Schlaeffer F, Sherf, M. Attributable
mortality rate for carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae bacteremia. M Infect Control Hosp
Epidemiol. 2009 Oct;30(10):972-6.
71. Steinmann J, Kaase M, Gatermann S, Popp W, Steinmann E, Damman M, Paul A, Saner F, Buer J, Rath PM.
Outbreak due to a Klebsiella pneumoniae strain harbouring KPC-2 and VIM-1 in a German university
hospital, July 2010 to January 2011. EEuro Surveill. 2011;16(33):pii=19944. Available online:
http://www.eurosurveillance.org/ViewArticle.aspx?ArticleId=19944
72. ECDC TECHNICAL REPORT. Risk assessment on the spread of carbapenemase-producing
Enterobacteriaceae (CPE). September 2011.
http://ecdc.europa.eu/en/publications/Publications/110913_Risk_assessment_resistant_CPE.pdf
25. (26).
26. (26).