Är generiska bröstcancerläkemedel lik- värdiga ur

Institutionen Kemi och Biomedicin
Examensarbete
Är generiska bröstcancerläkemedel likvärdiga ur alla kliniskt betydelsefulla
aspekter?
Olof Nyman
Huvudområde: Farmaci
Grundnivå
Nr: 2014:F12
Är generiska bröstcancerläkemedel likvärdiga ur alla kliniskt
betydelsefulla aspekter?
Olof Nyman
Examensarbete i Farmaci 15 högskolepoäng
Filosofie kandidatexamen i Farmaci
Farmaceutprogrammet 180 högskolepoäng
Linnéuniversitetet, Kalmar
Huvudhandledare
Marie Sundquist
Överläkare
Kirurgiska kliniken
Länssjukhuset i Kalmar
SE-391 85 Kalmar
Internhandledare
Anki Koch-Schmidt
Universitetslektor
Inst. för Kemi och Biomedicin
Linnéuniversitetet
SE-391 82 Kalmar
Examinator
Kjell Edman
Universitetslektor
Inst. för Kemi och Biomedicin
Linnéuniversitetet
SE-391 82 Kalmar
SAMMANFATTNING
Bröstcancer är den vanligaste cancerformen hos kvinnor. I ca 80 % av fallen är cancern
hormonpositiv. Förutom operation och cytostatika används läkemedel som antingen förhindrar att
östrogen kan binda till sina receptorer eller minskar bildningen av östrogen.
Denna typ av behandling är förknippad med en rad biverkningar. Vissa biverkningar kan kopplas till
östrogenets minskade effekter i kroppen. Andra biverkningar är mer svårförklarliga. Det är dessutom
inte helt ovanligt att patienter upplever starkare biverkningar av vissa generiska preparat, trots att de
anses likvärdiga.
För att läkemedel ska anses likvärdiga ska de bl.a. innehålla samma mängd aktiva substans. Det som
oftast skiljer dem åt är vilka hjälpämnen som, förutom den aktiva substansen, ingår i formuleringen.
Det finns med andra ord starka misstankar om att dessa hjälpämnen kan påverka läkemedlens
biverkningsprofil i större utsträckning än man tidigare trott.
Syftet med denna litteraturstudie var att ta reda på varför generiska bröstcancerläkemedel som anses
likvärdiga ändå ger olika biverkningar. Detta gjordes genom att söka vetenskapliga artiklar om vad
som finns skrivet om de olika hjälpämnena. De vetenskapliga artiklarna hämtades från PubMed för
att sedan sammanfattas i en resultatdel.
Vissa av hjälpämnena, som polysorbat 80 och kollodial kiseldioxid har visat sig ge allergiska
reaktioner. Andra hjälpämnen har visat sig kontaminera aktiva substanser medan vissa hjälpämnen
kan påverka CYP3A4-enzymen som metaboliserar bröstcancerpreparat. Slutsatsen är alltså att det
finns en mängd potentiella sätt som generiska preparat kan skilja sig åt.
2
SUMMARY
In Sweden, about one woman out of ten develops breast cancer. That makes this
cancer the most common type of cancer disease in women. There are different
kinds of breast cancer. In about 80 % of the cases, the tumor is hormone sensitive
for estrogen and/or progesterone. The recommended treatment for this hormone
sensitive type of breast cancer is therefore, except surgery and/or chemotherapy,
drugs that reduce the effects of estrogen in the tumors. Tamoxifen is an example of
a drug that inhibits estrogen receptors. Exemestane, Anastrozole and Letrozole are
aromatase inhibitors that reduce the synthesis of estrogen.
Breast cancer treatment is associated with different kinds of side effects, like joint
pain, insomnia and hot flushes. Some patients claim that they experience more
severe side effects from using generic brand marks, compared to the brand mark
originally manufactured. So even if two drugs, marketed by two different
manufactures, containing the same substance, the same formulation, strength, and
are considered by the Medical Product Agency to be exchangeable, patients
experience differences between them. What distinguishes generic drugs from each
other and compared to the original drug are which excipients that are used in the
formulations.
The aim of this literature study was to investigate if difference in excipients in
exchangeable generic drugs gives causes to different side effects. Scientific articles
about clinical effects of excipients included in the drugs mentioned above were
searched for in PubMed.
Many of the excipients, i.e. povidone and tartrazine, have been found to cause
allergic reactions in patients. Some of the corolants may act in toxic ways in the
human body. Other excipients have been found to cause incompatibility with the
active pharmaceutical ingredient or affect the expression of CYP3A4 enzyme that
metabolizes the drugs.
Therefore, there are many potential mechanisms why generic drugs can act in
different ways. Allergic reactions may be more common than previously were
known. It is unusual that patients are investigated for the side effect they suffer
from. Instead, the doctor just prescribes another generic drug, and the reason why a
patient tolerate one drug better than another remains unclear.
Factors that affect the drug metabolism enzymes, like excipients or food, may in
turn affect the bioavailability of the drug and therefore make it more or less
effective.
Many patients claim that they tolerate some generic drugs better than other drugs.
From what previously has been written about the excipients, there are mostly case
reports that confirm individual differences in tolerability.
3
In conclusion, there are many ways excipients can affect patients, and therefore
generic drugs cannot always be considered equal.
4
FÖRORD
Detta arbete omfattar ca 10 veckors arbete och ingår i farmaceutprogrammet, 180 hp
vid Linnéuniversitetet i Kalmar. Arbetet omfattar 15 högskolepoäng och genomfördes
under första delen av vårterminen 2014.
Stora tack till mina handledare Marie Sundqvist och Anki Koch-Schmidt för att ni
tagit er tid för att hjälpa mig under detta arbete. Tack Marie för att du delat med dig av
din kunskap och dina idéer kring till vad som skulle tas upp i arbete. Och tack Anki för
dina idéer och ditt engagemang, och all den tid du lagt ner på detta arbete.
Det har varit mycket intressant och lärorikt att skriva detta arbete. Jag kommer att ha
stor nytta av dessa kunskaper i framtiden.
Kalmar, 2014-03-19
Olof Nyman
5
FÖRKORTNINGAR
EGF
Epidermal growth factor / Epidermal tillväxtfaktor
HER2
Human epidermal growth factor receptor 2 / Human epidermal
tillväxtfaktorreceptor 2
LH
Luteinizing hormon / Luteinisernade hormon
LHRH
Luteinizing hormone releasing hormone / Luteiniserande hormon
frigörande hormon
IL-1β
Interleukin-1 beta
IL-6
Interleukin-6
PVP
Polyvinylpyrrolidon
SERMs
Selective estrogen receptor modulators / Selektiva
modulatorer
TNF-α
Tumor necrosis factor alpha / Tumörnekrosfaktor alfa
6
östrogenreceptor-
INNEHÅLLSFÖRTECKNING
SAMMANFATTNING.................................................................................................2
SUMMARY……………………………………………………………………………3
FÖRORD………………………………………………………………………………4
FÖRKORTNINGAR…………………………………………………………………5
INTRODUKTION…………………………………………………………………….9
Orsaker till tumörbildning…………………….………….…………...9
Benigna och maligna tumörer – cancer……….……………………..10
Olika typer av bröstcancer………..………………………………….10
Behandling av bröstcancer……………………………….……….….10
Östrogenreceptorer och receptorantagonister…………..…………..11
Tamoxifen……………………………………………………...………12
Aromatas och aromatashämmare……………………………..……..13
Goserelin acetat…………………………………………………….....14
Biverkningar av östrogenreceptorantagonister och
aromatashämmare…………………………………………………….15
Generiska läkemedel och utbyten………………..…………………..16
SYFTE………………………………………………………………………………..18
MATERIAL OCH METODER…………………………………………………….18
RESULTAT………………………………………………………………………….19
Innehållsämnen………………………………………………………..19
Tamoxifen………………………………………………………19
Exemestan………………………………………………………19
Anastrozol………………………………………………………20
Letrozol…………………………………………………………21
Laktosmonohydrat……………………………………………………21
Majsstärkelse………………………………………………………….21
Gelatin…………………………………………………………………22
Kroskarmellosnatrium………………………………………………..22
Magnesiumstearat…………………………………………………….23
Titandioxid…………………………………………………………….23
7
Povidon………………………………………………………………...23
Mikrokristallin cellulosa……………………………………………...24
Potatisstärkelse………………………………………………………..24
Mannitol……………………………………………………………….24
Polysorbat 80…………………………………………………………..24
Vattenfri kolloidal kiseldioxid………………………………………..25
Krospovidon…………………………………………………………...25
Polyvinylalkohol………………………………………………………25
Sackaros………………………………………………………………..25
Metylparahydroxybensoat…………………………………………....26
Talk…………………………………………………………………….26
Karnaubavax…………………………………………………………..26
Etanol…………………………………………………………………..26
Järnoxid………………………………………………………………..27
Makrogol…………………………………………………………........27
Förgelatiniserad stärkelse…………………………………………….27
Hypromellos…………………………………………………………...27
Indigokarmin………………………………………………………….28
Tartrazin………………………………………………………………28
DISKUSSION………………………………………………………………………..28
Allergiska reaktioner av excipienter…………………………………28
Risker med excipienter hos patienter med andra kända
sjukdomar……………………………………………………………..30
Excipienters effekter på den aktiva substansen och dess
metabolism…………………………………………………………….30
Effekter av färgämnen i läkemedel…………………………………..32
Effekter av utbyten till generiska preparat………………………….33
SLUTSATS…………………………………………………………………………..34
REFERENSER………………………………………………………………………36
8
INTRODUKTION
I Sverige utvecklar var tionde kvinna bröstcancer någon gång i sitt liv. Det är därmed
den vanligaste cancertypen hos kvinnor. Tack vare mammografihälsoundersökningar
och en ökad medvetenhet upptäcks oftast cancern i ett tidigt stadium, vilket minskar
risken för återinsjuknande och ökar överlevnadsgraden. Idag är medianåldern för en
diagnos 65 år. Även män kan drabbas av bröstcancer.
Riskfaktorer som anses vara kopplade till bröstcancer är:
- Ärftliga faktorer (5-10 % av fallen)
- Hormonella faktorer (sen menopaus, barnlöshet, tidig menstruationsdebut)
- Livsstil (alkoholkonsumtion, övervikt, kost)
- Joniserande strålning (speciellt strålning mot bröstkörtlarna i yngre år) (1).
Orsaker till tumörbildning
Cellernas funktion
Människokroppen hos en fullvuxen människa är uppbyggd av över 1014 celler.
Cellerna kommunicerar ständigt med varandra och kan på så sätt känna av hur de ska
bete sig för att organismen ska fungera på ett så optimalt sätt som möjligt. Celler kan
befinna sig i olika tillstånd; funktionellt då de utövar sin normala funktion, i tillväxtfas
inför en celldelning, i differentieringsfas efter en celldelning eller i apoptos – s.k.
programmerad självdöd (2).
En viss celltyp har normalt en viss livslängd och en vuxen individ har en relativt
konstant cellmängd. Således dör kontinuerligt celler i oss genom apoptos samtidigt
som lika många nya celler bildas. Det är när denna balans sätts ur spel som tumörer
kan uppstå. Detta sker genom att cellcykeln och därmed cellproliferationen ökar
onormalt eller att apoptosen minskar (alternativt både och).
Tumörbildning kan uppkomma då gener i vår arvsmassa, DNA, på något sätt förändras
eller om främmande arvsmassa, exempelvis viral sådan, kommer in i en cell. Om den
förändrade genen eller det främmande DNAt böjar transkriberas och leda till bildning
av ett protein som sätter regleringen av cellcykeln ur spel eller hämmar apoptosen kan
detta medföra att celler börja dela sig okontrollerat, vilket resulterar i ett ökande
cellantal. Det är framförallt förändringar i reparationsgener, protoonkogener eller
tumörsuppressorgener i vårt genom som ligger bakom denna ökning.
Reparationsgenerna kodar för proteiner som känner av och rättar till eventuella fel
som uppstår då DNA ska kopieras. Förändrade reparationsgener leder således till
defekta proteiner och ett felaktigt DNA.
Protoonkogenerna kodar för proteiner som stimulerar cellernas tillväxt, exempelvis
tillväxtfaktorer eller deras receptorer, alternativt proteiner som deltar i
9
cellsignaleringsprocessserna. Om dessa gener muteras kallas de för onkogener, vilket
oftast leder till en ohämmad tillväxt av cellerna.
Tumörsuppressorgener kodar för proteiner som på olika sätt hämmar cellcykeln och
därmed cellproliferationen alternativt stimulerar apoptosen (2-5).
Benigna och maligna tumörer - cancer
Om celler delar sig och tillväxer utan att infiltrera omgivande vävnad kallas tumören
för en benign tumör. Är tumören benign räcker det oftast med att operera bort det
skadade området för att förändringen ska försvinna. Om tumören däremot växer in i
omgivande vävnad definieras den som en malign tumör. Det är detta tillstånd som
kallas cancer. Är tumören malign finns risken att cancercellerna via lymfsystemet
sprider sig vidare till lymfknutor och via blodet till andra delar av kroppen, vilket kan
ge upphov till nya sekundära tumörer (metastaser) (2).
Olika typer av bröstcancer
Bröstet är uppbyggt av fettväv, bindväv, mjölkkörtlar och mjölkgångar. Utgår cancern
från mjölkgångarna kallas den duktal cancer. Detta är den vanligaste typen av
bröstcancer. Uppstår cancern i mjölkörtlarna kallas den för lobulär cancer. Cancern
kan även uppstå i bindväven och kallas då sarkom. Denna bröstcancerform är minst
vanlig (6).
Den vanligaste formen av bröstcancer är hormonpositiv bröstcancer. Ca 80 % av alla
som drabbas har denna form. Hormonpositiv bröstcancer är känslig för östrogen
och/eller progesteron (3).
En annan form av bröstcancer är HER2-positiv cancer. 10-15 % av alla bröstcancerfall
har flera kopior av genen HER2, som kodar för subenhet 2 av den humana EGFreceptorn. Stimulering av EGF receptorn främjar cellens tillväxt och celldelning.
Denna receptor finns på många av kroppens celler. Vid HER2-positiv bröstcancer
uttrycks denna receptorenhet i mycket större utsträckning än normalt på cellytan på
grund av att genen är amplifierad och leder då till onormalt hög cellproliferation. Vissa
tumörer är både hormon- och HER2-positiva (3).
Behandling av bröstcancer
Vanligen börjar behandlingen med operation med målet att avlägsna den drabbade
vävnaden. Ibland kan hela bröstet behöva opereras bort. Vid operationen undersöks
även en lymfknuta i armhålan, den sk portvaktskörteln (sentinel node). Hittas
10
cancerceller i denna lymfknuta är risken stor att cancern har spridit sig även till andra
lymfknutor, vilka då också opereras bort (1, 6).
Efter operation strålbehandlas ofta patienterna. Vid strålbehandling skadas
cancercellernas DNA, vilket gör att dessa celler ej kan proliferera och cancern
kommer ej tillbaka. Även friska celler som bestrålas skadas, men dessa hinner mellan
strålningarna reparera sig i bättre utsträckning än vad cancercellerna gör (6).
Slutligen nyttjas läkemedelsbehandling. Cytostatika, vanligen i form av antracykliner
och taxaner, används för att hämma tillväxten av cancercellerna. Dessa läkemedel ges
som kombinationsbehandlingar i 3-5 månader (1).
Är cancern hormonpositiv kan den behandlas med ”antihormoner”. Hit räknas de så
kallade östrogenreceptor-antagonisterna, vilka hindrar att östrogen binder till sina
nukleära receptorer i tumörcellen och därmed ej kan utöva sin genregulatoriska effekt,
aromatashämmarna, vilka inhiberar syntesen av östrogen och därmed minskar
mängden östrogen i kroppen, samt Goserelin, en LHRH-agonist (luteinizing hormone
releasing hormone) som leder till minskad östrogensyntes i äggstockarna. Östrogenets
effekter i tumörbildningen visas i figur 1.
Figur 1. Förenklad bild av östrogens effekter i en hormonpositiv tumör (7).
Östrogenreceptorer och receptorantagonister
Östrogen reglerar underhållet och tillväxten av vissa vävnader ute i kroppen. Nerver,
skelett, kardiovaskulära delar och reproduktionsorgan har alla intracellulära receptorer
till vilka östrogen kan binda.
I bröstvävnaden finns två viktiga typer av nukleära östrogenreceptorer, alfa och beta.
Vid hormonpositiv cancer ses ofta ett stort överskott av alfareceptorer. Då östrogen
binder till alfareceptorn sker en konformationsförändring, vilket gör att komodulatorer kan binda in. Dessa modulatorer påverkar sedan vilka gener som ska
11
transkriberas. Aktivering av alfareceptorer ger många gånger antingen upphov till en
ökad proliferation av tumörcellerna, eller en minskad bildning av tumörsuppressorer.
Antalet betareceptorer, figur 2, i bröstcancervävnad är lägre än antalet alfareceptorer.
Då betareceptorerna stimuleras uttrycks bland annat proteiner som verkar hämmande
för tumörcellerna (8).
Figur 2. Östrogen-beta-receptorn (9).
Tamoxifen
Tamoxifen, figur 3a, är en syntetisk östrogenreceptorantagonist som hör till gruppen
SERMs (selective estrogen receptor modulators) och som uppvisar stor likhet med
östradiol, figur 3b. Tamoxifen metaboliseras i levern av cytokrom P450-enzym till den
aktiva metaboliten endoxifen, vilken har högre affinitet för östrogenreceptorerna (10).
Då endoxifen binder till receptorn sker en annan typ av konformationsförändring
jämfört med den östradiol inducerar, vilket gör att koaktivatorer inte kan binda in och
därför hämmas initiering av transkriptionen (8).
Tamoxifens selektiva effekt upptäcktes under 80-talet då kvinnor, som behandlades
med preparatet, fick en ökad risk för livmodercancer men en minskad risk för
benfrakturer och en kraftig riskreduktion (45 %) för bröstcancer (11). Idag finns det
fyra godkända preparat på den svenska marknaden som innehåller Tamoxifen,
nämligen Nolvadex, Tamoxifen Mylan, Tamoxifen Orifarm och Tamoxifen Sandoz
(12). Tamoxifen används av både pre- och postmenopausala kvinnor (13).
12
Figur 3. A. Tamoxifens strukturformel. B. Östradiols strukturformel (9)
Aromatas och aromatashämmare
Aromatas är ett enzym som dels omvandlar testosteron till estradiol och dels
androstendion till estron, figur 4. Detta sker genom en aromatisering av A-ringen i
testosteronet.
Figur 4. Aromatasets effekter vid bildningen av östrogen (5, 14).
Genom att hämma aromatas bildas mindre mängd östrogen som kan ta sig till den
hormonkänsliga tumören (7).
Exemestan, Letrozol och Anastrozol, figur 5 a-c, är exempel på läkemedel som på
olika sätt inhiberar aromatas. De tillhör den tredje generationens aromatasinhibitorer,
och används för behandling av postmenopausala kvinnor (12, 13, 15).
13
Första generationens aromatasinhibitor var aminogluthimide, medan den andra
generationen bestod av formestane och fadrozole (16).
Figur 5. Strukturformler för a. Exemestan, b. Letrozol, c. Anastrozol (9)
Goserelin acetat
Goserelin, figur 6, är en LHRH (luteinizing hormone releasing hormone)-analog som
används hos premenopausala kvinnor (17)
Figur 6. Goserelins strukturformel (9).
När LHRH-analoger binder till sina receptorer i hypofysen bildas först en liten våg av
LH (luteinizing hormone), följt av en nedreglering av de LHRH-receptorer som ej
14
blivit bundna. LHRH-analogerna fortsätter sedan att blockera sina receptorer vilket
gör att mindre LH bildas. Detta leder i sin tur till att mindre östrogen bildas i
äggstockarna, figur 7 (5, 17).
Figur 7. Förenklad bild av LHRHs och Goserelins påverkan på östrogenproduktionen (5, 17).
Biverkningar av östrogenreceptorantagonister och aromatashämmare
Hormonell behandling är förknippad med en rad biverkningar. Biverkningarna kan
liknas vid de symptom som uppkommer då kvinnans menopaus uppstår.
Värmesvallningar, viktuppgång, torra slemhinnor och sömnproblem är vanliga
problem. På sikt kan patienterna även drabbas av hjärt-kärlsjukdomar och osteoporos
med benfrakturer som följd (18).
I en studie från 2006 fick patienter som behandlades med antihormoner svara på vilka
biverkningar de tyckte var besvärligast, tabell I.
Tabell I. Biverkningar av tamoxifen och aromatasinhibitorer som patienter upplevde som
besvärligast (18).
Värmesvallningar Viktuppgång
35
14
Tamoxifenanvänndare (%)
Aromatasinhibitor- 30
användare (%)
15
Sömnproblem Ledvärk
17
12*
18
22
*P = 0,002
Många patienter drabbas även av ledsmärtor. Detta verkar vara den största
anledningen till att patienter slutar ta sin medicin. Smärtorna kan sitta i händer, knän,
höft, rygg eller axlar (19). Anledningen till dessa inflammationsliknande symptom är
inte klarlagd. Man har i djurförsök funnit att behandling med en selektiv
östrogenmodulator sänker koncentrationen av IL-6, vilket skulle kunna skydda leden.
Det är även möjligt att östrogen sänker bildningen av CD-16 (Fc-IgGR), TNF-α och
IL-1β, vilka är kända för att mediera inflammation vid reumatoid artrit (20).
15
Patienter, som behandlas med östrogenreceptorantagonsiter (ex Tamoxifen), drabbas i
mindre utsträckning av ledsmärtor än de patienter som behandlas med
aromatashämmare (18, 21).
Generiska läkemedel och utbyten
Ett nytt läkemedel tar flera år att ta fram. När ett läkemedelsföretag utvecklar ett nytt
läkemedel, tar de patent på detta. Under de 20 år ett patent varar har företaget
ensamrätt att sälja preparatet. När patentet gått ut får även andra företag tillverka
läkemedlet. De använder sig av samma aktiva substans, men använder sig oftast av
andra hjälpämnen, även kallade excipienter eller additiv. Hjälpämnen behövs till
exempel för att binda ihop en tablett, få tabletter att lösas upp på rätt ställe i
magtarmkanalen eller för att underlätta tillverkningen av preparatet. Tack vare
patentets utgång sker en konkurrens mellan företagen, vilket gör att priserna på
läkemedlet pressas. Vilka hjälpmedel som används i de olika läkemedlen hittas i
bipacksedeln eller på Läkemedelsverkets hemsida (6, 22).
År 2002 infördes generiska utbyten i Sverige. Vilka preparat som anses utbytbara
bestäms av Läkemedelsverket. Läkemedel anses som utbytbara om de
- innehåller samma aktiva substanser
- innehåller samma mängd beståndsdelar
- innehåller samma beredningsform
- har motsvarande förpackningsstorlekar
- har samma biotillgänglighet
- i övrigt anses likvärdiga
Vissa skillnader kan ändå godkännas, som t.ex. olika salter av den aktiva substansen.
Kapslar och tabletter anses också oftast utbytbara. Snäva terapeutiska intervall kan
utgöra hinder för utbytbarhet (22).
Biotillgänglighet är ett mått på hur mycket aktiv substans som når blodomloppet.
Biotillgängligheten påverkas bl.a. av hur mycket läkemedel som frigörs från kapseln,
hur mycket som tas upp i tarmen och hur stor del som metaboliseras i levern (23).
Ett utbyte kan, under vissa förutsättningar, motsättas av förskrivare, apotekspersonal
eller av kunden själv. Förskrivare kan t.ex. motsätta sig utbyte om patienten inte tål ett
visst hjälpämne. Apotekspersonal kan motsätta sig utbyte om det nya läkemedlet inte
innehåller en brytskåra (vilket kan behövas om patienten ordinerats exempelvis en
halv tablett tre gånget dagligen). Om kunden själv motsätter sig utbyte kommer denne
få betala mellanskillnaden mellan det billigast utbytbara läkemedlet och det förskrivna
läkemedlet (22). Vilka läkemedel som är utbytbara bestäms av TLV (Tandvårds- och
läkemedelsförmånsverket). Generiska utbyten är vanligt i länder även utanför Sverige,
tabell II.
16
Tabell II. Länder inom EU och som tillåter utbyte av generiska
läkemedel (22).
__________________________________________
Land
Generiskt utbyte
Belgien
Cypern
Finland
Frankrike
Irland
Italien
Malta
Holland
Norge
Portugal
Schweiz
Slovakien
Slovenien
Storbritannien
Tyskland
Nej
Nej
Ja
Ja
Nej
Ja
Ja
Ja
Ja
Ja
Ja
Ja
Ja
Nej
Ja
Problem vid generiska utbyten
Generiska utbyten sparar enorma summor pengar. Under de första tre åren som
läkemedel började bytas ut på apotek beräknades det att man sparat ca 7 billioner
SEK. Samtidigt kan det ställa till med problem för patienterna. I en svensk studie från
2011 undersöktes kundernas syn på generiska utbyten (24). Nästan 40 % upplevde
svårigheter eller otydligheter med det nya systemet. Av dessa upplevde 10 % att den
nya medicinen var mindre effektiv och 10 % upplevde att den nya medicinen gav värre
och/eller fler bieffekter än originalpreparatet.
Från Länssjukhuset i Kalmar rapporteras att vissa bröstcancerpatienter klagar på
kraftigare biverkningar då de behandlas med vissa generiska aromatashämmare.
En studie från 2010 visar också att bröstcancerpatienter, som behandlas med generiska
former av Tamoxifen (oavsett tillverkare), lider av ledsmärta i större utsträckning än
de som behandlas med Nolvadex (vilket är originalpreparatet av Tamoxifen). Då de
patienter, som behandlades med generika, bytte behandling till Nolvadex försvann
ledsmärtan. Författarna menar att detta borde bero på vilka hjälpämnen som ingår i
tabletterna (21).
Man har idag förstått att hjälpämnenas effekter är underskattade. Forskarna lägger
mycket tid på att utvärdera effektiviteten och säkerheten hos de aktiva substanserna,
medan mindre resurser läggs på additivens säkerhet. Tidigare har man ansett att om ett
hjälpämne visade sig säkert i ett läkemedel så kunde ämnet användas i vilka läkemedel
som helst. Men i takt med modernare mätinstrument och en ökad medvetenhetsgrad
börjar man nu få upp ögonen för hjälpämnena. Man vet nu att varje excipient har sin
egen kinetik i kroppen. I Europa, USA och Japan finns det över 1000 av hjälpämnen
som används av läkemedelsbolagen.
17
Forskning har på senare tid visat att många av de vanligast förekommande additiven
har potentiellt toxiska effekter. Exempelvis etanol, som används som lösningsmedel,
har visat sig interagera med andra läkemedel. Hjälpämnen som tillsätts för att agera
som antiseptiska och antioxidantiska har bl.a. visat sig orsaka dermatit och urtikaria.
Konserveringsmedel har orsakat hypersensitivitet och annan toxicitet och färgämnen,
som finns i många läkemedel, har orsakat urtikaria och huvudvärk (25).
SYFTE
Syftet med detta arbete är att ta reda på varför läkemedel, som anses likvärdiga, ändå
ger olika biverkningar vid behandling av hormonsensitiv bröstcancer. Särskilt fokus
kommer att läggas på Tamoxifen, Exemestan, Anastrozol och Letrozol samt de
generiska versionerna av dessa preparat.
MATERIAL OCH METODER
Materialet till denna litteraturstudie är främst hämtat från databasen PubMed. Från
Fass hämtades och listades vilka hjälpämnen som de olika bröstcancerpreparaten
innehöll. Sedan söktes artiklar efter vad som fanns skrivet om de olika excipienterna.
De sökord som användes vid artikelsökningen var den aktuella excipienten + något av
följande ord: ”side effects”, ”adverse effects”, ”allergy”, ”hypersensitivity”, ”safety”
och/eller ”toxicity”.
Artiklarna, som i första hand valdes ut, var antingen nya reviewartiklar som
sammanfattar den senaste forskningen om det aktuella hjälpämnet, eller nya artiklar
där forskare utvärderar eventuella toxiska effekter av ämnet. Hjälpämnet som togs upp
i artiklarna skulle vara i samma beredningsform (tabletter) som de
bröstcancerläkemedel som beskrivs ovan.
I andra hand valdes fallrapporter ut där patienter fått biverkningar efter
läkemedelsbyten.I tredje hand valdes artiklar där hjälpämnet användes i en annan
beredningsform.
Material till bakgrunden och informationen om bröstcancer hämtades från
facklitteratur, vetenskapliga artiklar och medicinskt granskade internetsidor.
18
RESULTAT
Excipienter i original- och generiska tamoxifentabletter
Tabell III visar de hjälpämnen som förekommer i originaltabletten Nolvadex och i
generiska tamoxifentabletter.
Tabell III. Innehållsämnen förutom Tamoxifen i originalpreparatet Nolvadex samt i de olika generiska
preparaten (12).
Ämne
Nolvadex
Tamoxifen
Sandoz
Tamoxifen
Orifarm
Tamoxifen
Mylan
Gelatin (E441)
+
+
+
-
Hypromellos (E464)
+
+
-
-
Kroskarmellosnatrium
+
-
-
+
Laktosmonohydrat
+
+
+
-
Magnesiumstearat
+
+
+
+
Majsstärkelse
+
-
-
+
Makrogol 300
+
+
-
-
Mannitol (E421)
-
-
-
+
Mikrokristallin cellulosa
(E460)
Natriumstärkelseglykolat
-
+
+
-
-
+
+
-
Potatisstärkelse
-
-
+
-
Povidon (E1201)
-
+
+
-
Titandioxid (E171)
+
+
-
-
Excipienter i original- och generiska exemestantabletter
Tabell IV visar de hjälpämnen som förekommer i originalpreparatet Aromasin och i
generiska exemestantabletter.
Tabell IV. Innehållsämnen förutom Exemestan i originalpreparatet Aromasin samt i de olika generiska
preparaten (12).
Ämne
Aromasin
Actavis
Sandoz
Stada
Cetylestervax
Etanol
+
+
-
-
-
Förgelatiniserad stärkelse
Hypromellos (E464)
-
+
-
-
+
-
+
+
Järnoxid (E172)
Karnaubavax (E903)
+
+
-
-
-
Kolloidal kiseldioxid (E551)
+
+
+
-
Kopovidon
Krospovidon
+
-
+
+
+
19
Lätt magnesiumkarbonat (E504)
Magnesiumstearat
+
-
-
-
+
+
+
+
Majsstärkelse
-
+
-
-
Makrogol
Mannitol
+
+
+
-
+
+
+
+
Metylparahydroxybensoat (E218)
+
-
-
-
Mikrokristallin cellulosa (E460)
Talk (E553b)
+
+
+
+
+
-
+
-
Natriumstärkelseglykolat
Polysorbat (E433)
+
+
+
+
+
+
+
-
Polyvinylalkohol
+
+
-
-
Povidon (E1201)
Sackaros
+
+
-
-
-
Shellack (E904)
Simetikon
+
+
-
-
-
Titandioxid (E171)
+
+
+
+
Excipienter i original- och generiska anastrozoltabletter
Tabell V visar hjälpämnen i originalpreparatet Arimidex och i generiska
anastrozoltabletter.
Tabell V. Innehållsämnen* förutom Anastrozol i originalpreparatet Arimidex samt i de olika generiska
preparaten (12).
Ämne
Arimidex
Actavis
Sandoz
Accord
Bomullsfröolja
HydroxipropylCellulosa (E463)
Hypromellos (E464)
Laktosmonohydrat
Magnesiumstearat
Majsstärkelse
Makrogol*
-
-
+
-
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
Mikrokristallin
cellulosa (E460)
Natriumstärkelseglykolat
Povidon* (E1201)
Titandioxid (E171)
Vattenfri kolloidal
kiseldioxid (E551)
-
-
+
+
+
-
Bluefish
TEVA
Anastelb
-
-
+
-
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
-
-
-
-
+
+
+
+
+
+
+
+
-
+
+
+
+
-
+
+
-
+
+
-
+
+
-
*Povidon och makrogol anges i vissa fall i FASS med olika molekylvikter. Dessa skillnader
framkommer ej i denna tabell.
20
Excipienter i original- och generiska letrozoltabletter
Tabell VI visar hjälpämnen i originalpreparatet Femar och i generiska letrozoltabletter.
Tabell VI. Innehållsämnen* förutom Letrozol i originalpreparatet Femar samt i de olika generiska
preparaten (12).
Ämne
Femar
Accord
Actavis
Stada
Teva
Bluefish
Sandoz
Bomullsfröolja
-
-
-
+
-
-
-
Gul järnoxid (E172)
+
+
+
+
+
+
+
Hydroxypropylcellulosa
(E463)
Hypromellos (E464)
Indigokarmin aluminiumlack
-
-
-
+
-
-
-
+
-
+
-
-
+
-
+
+
-
+
-
Laktosmonohydrat
+
+
+
+
+
+
+
Majsstärkelse
+
+
+
+
+
+
+
Magnesiumstearat
+
+
+
+
+
+
+
Makrogol*
+
+
+
-
+
+
+
Mikrokristallin cellulosa
+
+
+
+
+
+
+
Natriumstärkelseglykolat
+
+
+
+
+
+
+
Polyvinylalkohol
-
-
+
-
+
-
-
Talk
+
+
+
+
+
+
+
Tartrazin
aluminiumlack
(E132)
Titandioxid (E171)
-
-
-
-
+
-
-
+
+
+
+
+
+
+
Vattenfri kolloidal kiseldioxid
(E551)
+
+
+
-
-
+
+
*Makrogol anges i vissa fall i FASS med olika molekylvikter. Dessa skillnader framkommer ej i denna
tabell.
Laktosmonohydrat
Laktosmonohydrat används som fyllnadsmedel i samtliga tabletter (22).
En artikel från 2013 anger att patienter med laktosintolerans bör se upp vid generiska
utbyten. Patienter med laktosintolerans, som behandlas mot arytmi, kan få
gastrointestinala störningar då de byter från ett laktosfritt preparat till ett laktosbaserat
preparat (ex från Isoptin till Verapamil). Dessa gastrointestinala störningar kan göra att
läkemedelsupptaget påverkas. (26)
Laktosmonohydrat har också visat sig reagera med vissa aktiva substanser som
innehåller aminogrupper, som t.ex. ranitidin och prometazinhydroklorid (27).
Majsstärkelse
Majsstärkelse används som fyllnadsmedel och/eller bindemedel. Det påskyndar även
tablettsönderfall (22).
21
Majsallergi förekommer, men då majsstärkelse mestadels består av kolhydrater (och
inte protein som vanligen ligger bakom allergiska reaktioner) brukar patienter med
majsallergi kunna äta produkter med majsstärkelse utan problem (28).
I en studie från 2002 undersöktes huruvida personer med kontaktallergi mot majs även
fick allergiska reaktioner mot mat innehållandes majs. Av 16 försökspersoner som
testades positivt för kontaktallergi (genom pricktest) fick 6 personer allergiska
symptom efter att ha ätit mat innehållandes majsmjöl. Besvären de fick var urtikaria,
angioödem, astma, gastrointestinala besvär, munallergisymptom och/eller
rinokonjunktivit. Hos dessa personer fann man IgE-antikroppar mot ett visst olösligt
protein, vars struktur inte påverkades av upphettningen av majsmjölet (29).
Gelatin
Gelatin används som kapselhölje (22).
Gelatin är vanligt förekommande som stabiliseringsmedel i vacciner, och många
studier visar att allergi mot gelatin är den vanligaste orsaken till att patienter får
bieffekter av vaccin (30-32).
I en japansk studie tittade man på 366 fall av bieffekter från vissa vacciner som
innehöll 0,2 % gelatin som stabiliseringsmedel. Av dessa patientfall fick 34 en
anafylaktisk chock, 76 fick nässelutslag, 215 fick generella hudutslag (ej urtikaria) och
41 fick endast lokala irritationer. I 206 av 366 fallen undersöktes serumhalten av IgEantikroppar. Man fann IgE-antikroppar mot gelatin i 25 av 27 fall (93 %) av de
patienter med anafylaktisk chock, 27 av 48 fall (56 %) av de patienter med urtikaria
och 8 av 90 fall (9 %) av de patienter som hade generella hudutslag. Inga antikroppar
hittades hos de 41 patienter som uppvisade lokala irritationer (31).
Kroskarmellosnatrium
Kroskarmellosnatrium används för att påskynda tablettsönderfallet (22).
I en fallrapport från 2010 rapporteras det om en 87-årig kvinna som låg inlagd på
sjukhus för hjärtproblem. Hon har tidigare även haft divertikulit. När hon behandlades
med en generisk form av furosemid fick hon allergiska besvär. Dessa besvär gick över
när hon återgick till originalformen av furosemid. Den enda skillnaden mellan
läkemedlen var att den generiska formen av furosemid innehöll kroskarmellosnatrium.
Författarna av studien menar att kroskarmellosnatrium normalt inte tas upp i magtarmkanalen, men att kvinnans tidigare divertikulit gjort att tarmens slemhinna kommit
i kontakt med ämnet, vilket har orsakat en hypersensitivitet. Hypersensitivitet mot
kroskarmellosnatrium har även förekommit i tidigare fall, men då har ämnet tillförts
parenteralt (33).
Kroskarmellosnatrium är även ett ämne som visat sig kunna uppreglera CYP3A4enzymet i levern (34).
22
Magnesiumstearat
Magnesiumstearat används som ett smörjmedel, för att hindra att stansarna från att
kärva vid tablettering, och för att öka pulvrens flytförmåga vid tillverkning av tabletter
(22).
Det finns exempel på läkemedel där magnesiumstearat inte kan användas på grund av
interaktioner med den aktiva substansen. Exempel på sådana läkemedel är aspirin och
captopril. Dessa läkemedel används dock inte behandling av bröstcancer (27).
Magnesiumstearat påverkar även CYP3A4, och kan leda till att dess aktivitet
nedregleras (33).
Titandioxid
Titandioxid används som ett färgämne (22).
Titandioxid (E171) är ett ämne som används i ett stort antal produkter. Ämnet har
tidigare ansetts inert, men senare studier visar ändå tecken på toxicitet. Titandioxid
verkar kunna ge upphov till oxidativ stress med immunsvar, genotoxicitet,
inflammation eller cellskador som följd. De nya upptäckterna skulle kunna förklaras
med att det på senare tid skapats nanopartiklar av ämnet, vilka i större utsträckning
verkar kunna ge cytotoxiska skador. Titandioxid tas upp i mag-tarmkanalen, men
väldigt få studier är gjorda på vilken effekt detta har (35). De cytotoxiska och
genotoxiska effekterna av titandioxidens nanopartiklar är dosberoende (35, 36).
Povidon
Povidon, figur 8, används både som bindemedel och som tablettsönderfallande medel i
tabletterna (22).
Povidon, eller polyvinylpyrrolidon (PVP), har tidigare ansetts vara atoxiskt och ej
allergiframkallande, men på senare tid har ett antal fallrapporter, som anger motsatsen,
dykt upp. Biverkningsenheten i Lund fick in en rapport angående en ung pojke som
fick allergiska reaktioner mot produkter innehållandes povidon. Ett pricktest visade
sedan reaktioner mot povidon K25 och K30. I vissa andra dokumenterade fall har man
funnit specifika IgE-antikroppar riktade mot povidon (37).
Det är även känt att hjälpämnen som innehåller karbonylgrupper kan interagera med
andra ämnen, vilket kan leda till problem med inkompatibilitet (25, 27).
23
Figur 8. Povidons strukturformel. Dess karbonylgrupp kan reagera med
vätedonerande grupper från andra läkemedel (9, 25).
Mikrokristallin cellulosa
Mikrokristallin cellulosa används som fyllnadsmedel, adsorberande medel och/eller
tablettsönderfallande medel (22).
Denna form av cellulosa beskrivs som inert. Den tas inte upp i mag-tarmkanalen (38).
Det finns däremot forskning som visar att mikrokristallin cellulosa kan reagera med
vissa aktiva substanser, vilket ger upphov till att fria radikaler bildas (39).
Potatisstärkelse
Potatisstärkelse
används
som
tablettsönderfallande medel (22).
bindemedel,
fyllnadsmedel
och/eller
Mannitol
I en studie från 2004 fann man specifika IgE-antikroppar mot mannitol hos en 32-årig
kvinna. Kvinnan drabbades av en anafylaktisk chock då hon utsattes för ämnet. Hon
tros ha sensitiserats av naturligt mannitol från granatäpplen. I studien tas det även upp
att mannitol är en inert substans utan reaktiva grupper. Man tror därför att det är ett
intermediat av D-mannos som framkallar de mannitol-specifika antikropparna (40).
Polysorbat 80
Polysorbat 80, eller Tween-80 (E433) används som detergent. I studier där polysorbat
80 används i intravenösa läkemedel har man kunnat påvisa hypersensitivitet för ämnet.
Rodnad, pruritus, urtikaria, hypotension och anafylaktiska reaktioner har kunnat
kopplas till polysorbat 80. Några av dessa effekter verkar bero på en aktivering av
komplementsystemet (41).
24
I en kinesisk studie från 2013 visar forskarna att polysorbat 80 aktiverar
komplementssystemet hos beaglar. Forskarna menar att det finns en stor risk att ämnet
kan orsaka anafylaktiska reaktioner hos människor. I studien användes dock enbart
parenterala lösningar (42).
Polysorbat 80 verkar också kunna påverka de leverenzymer som har till uppgift att
metabolisera vissa läkemedel. I en studie där man undersökte hur excipienter påverkar
lever- och colonceller, visar man att ämnet minskar bildningen av hepatocyter och av
CYP3A4 (34) Författarna menar dock att (på grund av vattenlösligheten och den höga
molekylvikten) polysorbat 80 ej förväntas tas upp i någon större utsträckning i magtarmkanalen.
Polysorbat 80 påverkar även viskositeten i vissa cellmembran. Detta kan ställa till med
problem för patienter med Crohn´s sjukdom, då Escherichia coli lättare kan ta sig
igenom M-cellerna i tarmens Peyerska plack (43).
Vattenfri kolloidal kiseldioxid
Vattenfri kolloidal kiseldioxid används som klumpförebyggande medel, adsorberande
medel och som tablettsönderfallande medel (22).
Man har funnit kopplingar mellan vattenfri kollodial kiseldioxid och sarkoidos. En
patient som behandlades för hypertension fick sarkoidosliknande symptom av vissa
läkemedel. När innehållsämnena jämfördes fann man att mannens symptom endast
uppkom av de läkemedel som innehöll vattenfri kollodial kiseldioxid. Symptomen
försvann när mannen bytte till läkemedel fria från kiseldioxid. Mekanismen bakom
detta är okänd (44).
Vattenfri kiseldioxid kan under vissa förhållanden agera som en Lewis-syra, vilket kan
påverka andra ämnen i tabletten (25).
Krospovidon
Krospovidon påskyndar söderfallet av tabletterna (22).
Polyvinylalkohol
Polyvinylalkohol används som upplösare av tabletterna. I en översiktsartikel från 2002
konstateras det att ämnet har väldigt låga toxiska effekter eftersom det ej tas upp i
mag-tarmkanalen samt ej ackumuleras i kroppen (45).
Sackaros
Sackaros bör undvikas av personer med sukras-isomaltasbrist,
galaktosmalabsorption och/eller fruktosintolerans (12).
25
glukos-
Metylparahydroxybensoat
Metylparahydroxybensoat, figur 9, även kallat methylparaben (E218) används som
konserveringsmedel.
Figur 9. Metylparabens strukturformel (9).
I en översiktsartikel från 2002 konstateras att metylparaben bör anses som säkert.
Metylparaben absorberas i mag-tarmkanalen, och efter metabolisering följer nästan 86
% med urinen ut redan efter ett dygn. Metylparaben verkar ej ackumuleras i kroppen
(46).
I en senare studie upptäcktes dock en liten del ometaboliserat metylparaben i urinen
hos vuxna försökspersoner. Författarna menar att det kan finnas en viss risk med dessa
ometaboliserade partiklar (47).
Man har även funnit att vissa parabener skulle kunna påverka fettceller, men det
verkar i större utsträckning gälla butylparaben och benzylparaben (48).
Talk
Talk används som klumpförebyggande medel, smörjmedel och/eller fyllnadsmedel i
tabletterna (22).
Karnaubavax
Inga studier har kunnat visa att karnaubavax (E903) skulle vara toxiskt. Inga bieffekter
har heller kunnat kopplas till produkten. Det finns dock inga studier gjorda som
utvärderar långtidsexponering för karnaubavax (49).
Etanol
Etanol används som lösningsmedel och bakteriedödande medel. Barn kan ej
metabolisera alkohol i samma utsträckning som vuxna. Etanol bör därför ej användas i
läkemedel som är till för barn (50).
26
Etanol kan även interagera med andra läkemedel, samt påverka hjärtat vid parenteral
infusion hos patienter med hjärtproblem (25).
Järnoxid
Järnoxid (E172) används som färgämne. Det har flera användningsområden, bland
annat för infärgning av celler då dessa ska undersökas med MRI (magnetic resonance
imaging). Vid en studie från 2013 undersöktes hur olika typer av järnoxid påverkar
mesenchymala stamceller (som kan differentiera till adipocyter, osteocyter,
kondocyter eller myocyter) och multipotenta progenitorceller (som kan differentiera
till glatta muskelceller, osteocyter, funktionella hepatocytliknande celler eller till en
neuroektodermal cellinje). Man utsatte cellerna för nanopartiklar med järndioxid för
att se hur mycket järnoxid de tog upp, och man fann att det inte bara spelade roll
vilken storlek partiklarna hade eller vilka ytmolekyler de bar, utan även hur cellerna
som exponerades såg ut. Det spelade även roll hur snabbt de exponerade cellerna
delade sig. En viss koncentration nanopartiklar från järnoxid kan alltså vara ofarligt
för vissa celler, men cytotoxiskt för andra celler (51).
De cytotoxiska effekterna verkar främst bero på att järnoxiden ger upphov till oxidativ
stress på cellerna (52).
Makrogol
Makrogol eller polyetylenglykol används som lösningsmedel och/eller smörjmedel
(22). Makrogola används även som salvbas, och som en hydrofil suppositoriebas.
Förgelatiniserad stärkelse
Denna typ av stärkelse används fyllandsmedel eller bindemedel i tabletten. Precis som
polysorbat 80 har förgelatiniserad stärkelse visats nedreglera de CYP3A4-enzym som
har till uppgift att metabolisera läkemedel i kroppen (34).
Hypromellos
Hypromellos,
eller
hydroxypropylmetylcellulosa,
kan
användas
som
hastighetskontrollerande medel i depottabletter, drageringsmedel, bindemedel,
stabiliseringsmedel och/eller viskositetshöjande medel (22). Liksom förgelatiniserad
stärkelse och polysorbat 80 har hypromellos visat sig ha en signifikant påverkan på
CYP3A4 genom att öka dess uttryck (34). Däremot har inga bieffekter kunnat kopplas
till hypromellos. Additivet anses ha väldigt låg biotillgänglighet och används ibland
som kontroll då andra hjälpmedel ska testas (53, 54).
27
Indigokarmin
Indigokarmin (E132) har använts som färgämne under flera årtionden. Ämnet anses
biologiskt inert och säkert, men trots det har vissa patienter drabbats av
komplikationer då de fått läkemedel innehållandes indigokarmin. I en studie beskrivs
tre fallrapporter där asiatiska män drabbats av hypotension då de vid radikal
prostataektomi fick indigokarmin injicerat intravenöst. Författarna till studien menar
att även om det är väldigt sällsynt med liknande fall, bör man vara medveten om att
det finns risk för att patienter drabbas av hypotension vid intravenös
indigokarmininjicering. Detta gäller speciellt om patienterna tidigare har haft
hjärtproblem (55).
Indigokarmin misstänks även ligga bakom vissa biverkningar hos patienter som
behandlas med Waran (warfarin) (22).
Tartrazin
Tartrazin (E102) används som färgämne. Första rapporten om hypersensitivitet mot
ämnet kom redan 1959. Sedan dess har mängder med fallraporter angående tartrazininducerade bieffekter rapporterats in, där astma och urtikaria var vanligast
förekommande. Tartrazin har även ansetts genotoxiskt och carcinogent.
Senare studier har emellertid konstaterat att de ansedda riskerna med tartrazin varit
kraftigt överdrivna. I många (men inte i alla) hypersensitivitetsfallen konstaterades det
senare att det var andra faktorer som låg bakom astman eller urtikarian. Nyare studier
har även avfärdat att tartazin skulle vara carcinogent (56).
Tartrazin verkar inte heller gentoxiskt så länge man inte överskrider
rekommendationerna om dagligt intag. Ett högre intag kan dock medföra gentoxicitet
(57).
DISKUSSION
Allergiska reaktioner av excipienter
Samtliga anastrozol- och letrozolpreparat innehåller laktosmonohydrat. Tamoxifen
Mylan är laktosfritt liksom samtliga exemestan-tabletter. Övriga tamoxifen-preparat
innehåller laktosmonohydrat (12). Även om patienter med laktosintolerans sällan
reagerar mot de mycket små mängderna som ingår i dessa tablettformuleringar, så bör
patienterna ändå ges information innan behandling påbörjas (22, 26).
28
Minst ett generiskt preparat ur varje läkemedelsgrupp innehåller majsstärkelse (12).
Patienter med känd majsallergi kan drabbas av bl.a. urtikaria, angioödem, astma, och
gastrointestinala besvär (29). Många av dessa symptom hittas även bland de
rapporterade biverkningarna hos samtliga preparat (12).
Gelatin, som Nolvadex innehåller, har i Japanska studier visat sig ge allergiska
symptom då det används i vacciner (12, 31). Gelatin används i många produkter, och
forskare tror därför att peroral exponering inte bör vara någon fara för patienter (22).
Vissa fallrapporter har påvisat specifika IgE-antikroppar mot povidon.
Överkänsligheten har oftast upptäckts då patienterna bytt från ett preparat till ett annat,
för att sedan jämföra vad som skiljde de båda preparaten åt innehållsmässigt (37).
Povidon finns i Tamoxifen Sandoz, Tamoxifen Orifarm samt i samtliga Anastrozolpreparat förutom Anastrozol Sandoz (12). Povidonöverkänslighet verkar onekligen
ovanligt. Men det är också ett ämne som tidigare ansetts atoxiskt och icke
allergifarmkallande, så ämnet har aldrig tidigare misstänkts ligga bakom några
biverkningar. I ett av fallen beskrivs symptomen som rinokonjunktivit,
andningssvårigheter och generell urtikaria, så povidonöverkänslighet kommer
förmodligen vid liknande fall misstänkas i högre grad vid fall i framtiden.
Mannitol är ett diuretiskt läkemedel, men används också som hjälpämne i Tamoxifen
Mylan, Exemestan Stada och Exemestan Sandoz (12). Det verkar endast finnas ett fall
av dokumenterad allergi mot mannitol (40).
Polysorbat 80 används som detergent i samtliga exemestanläkemedel utom i
Exemestan Stada (12). I en studie där man testade olika detergenter in vitro
konstaterades det att polysorbat 80 ökar produktionen av vissa komponenter (främst
komplementfaktorn C3a) då det tillsätts till serumet. Man undersökte även olika
infusionsläkemedel in vitro och fann där att endast de som innehöll detergenter
aktiverade komplementsystemet (41). Det är dock svårt att tolka om dessa resultat
även är applicerbara på perorala behandlingar. Vilka koncentrationer av additiven,
som används i tabletter, framgår sällan i innehållsdeklarationen.
Kollodial kiseldioxid förekommer i nästan hälften av preparaten (dock inga i
tamoxifen-läkemedlen) (12). Det är tidigare känt att gruvarbetare som utsätts för
kristallin kiseldioxid löper högre risk att utveckla sarkoidos. Ett fall finns rapporterat
där en patient fick sarkoidos efter att ha intagit läkemedel innehållande vattenfri
kollodial kiseldioxid. Patientens symptom var torrhosta, vristvärk, hudutslag och feber
(44). Vissa av dessa biverkningar finns även registrerade hos patienter som tar
Exemestans, Anastrozols eller Letrozol (12).
Sackaros, som finns i Aromasin, kan ge allergiska reaktioner till patienter som ej tål
vissa sockerarter (22).
Tartrazin är ett färgämne som används flitigt som tillsats både mat och i läkemedel.
Ämnet har varit omstritt och har påståtts vara både toxiskt och carcinogent. Senare
29
studier har tonat ner dess påstådda negativa effekter. Däremot har forskning ej kunnat
motbevisa det faktum att vissa personer är överkänsliga mot ämnet (56). Tartrazin
finns i Letrozol Teva (12).
Även om allergiska reaktioner verkar förekomma mot olika hjälpämnen så verkar de
ytterst ovanliga. Det finns endast ett fåtal fallrapporter inrapporterade.
Risker med excipienter hos patienter med andra kända sjukdomar
Kroskarmellosnatrium är ett ämne som inte tros tas upp i magtarmkanalen. Man har
funnit IgE-antikroppar riktade mot kroskarmellosnatrium, men i dessa fall har ämnet
tillförts parenteralt. Det finns dock en fallstudie där det fastslås att en kvinna har fått
allergiska reaktioner efter peroral tillförsel av kroskarmellosnatrium. Detta upptäcktes
efter att hon fått allergiska reaktioner efter ett generiskt utbyte, där den enda
substansen som skiljde sig mellan preparaten var just kroskarmellosnatrium. Kvinnan
tros att sensiterats då hon tidigare lidit av divertikulit, vilket har gjort att ämnet kunnat
tas upp av den skadade delen i tarmen (33).
Kroskarmellosnatrium ingår i Nolvadex och Tamoxifen Mylan (12). Kanske bör
patienter med andra tarmsjukdomar, såsom t.ex. ulcerös kolit, Crohn´s sjukdom och
magsår, undvika läkemedel innehållande kroskarmellosnatrium för att på så sätt
undvika framtida allergier mot ämnet.
Patienter med Crohn´s sjukdom bör även undvika produkter med polysorbat 80.
Detergenten ingår i Exemestan Actavis, Exemestan Sandoz och i Aromasin (12).
Incidensen av Crohn´s sjukdom har på den senaste tiden ökat i välfärdsländer, vilket
bl.a. tros bero på kosten. Man har nu funnit att lösliga växtfibrer påverkar patienter
med Crohn´s sjukdom på ett positivt sätt, medan vissa detergenter har negativa
effekter. Vid intag av polysorbat 80, som finns både i processad mot och i vissa
läkemedel, kan cellmembranens mikroviskositet i tarmen påverkas. Detta resulterar i
att E. coli lättare kan ta sig förbi M-cellerna i tarmen (43).
Indigokarmin har använts som färgämne i nästan 100 år. Det anses generellt säkert och
inert, men vissa fall av reaktioner mot ämnet har förekommit. Tre asiatiska män med
hjärtsjukdom drabbades av hypotension när de fick indigokarmin injicerat. Samtliga
tre fall skedde inom ett tvåveckorsintervall, och indigokarminet kom från samma
källa. Detta kan alltså vara ett tecken på att indigokarminet som användes var
kontaminerat. När detta indigokarmin kallades tillbaka upptäcktes inga fler fall. Men
forskarna menar ändå att man bör vara förberedd på att patienter kan drabbas av
hypotension då de behandlas med indigokarmin, särskilt om de har en tidigare känd
hjärtsjukdom (55). Indigokarmin aluminiumlack finns i Letrozol Teva (12).
Excipienters effekter på den aktiva substansen och dess metabolism
En mängd hjälpämnen har visat sig kunna påverka den aktiva substansen i läkemedlet.
30
Laktosmonohydrat finns i alla Tamoxifen-, Anastrozol- och Letrozolpreparat.
Laktosmonohydrat har visat sig reagera med vissa aktiva substanser som innehåller
aminogrupper, som t.ex. prometazinhydroklorid (27). Precis som prometazin
innehåller tamoxifen en tertiär aminogrupp, vilket skulle kunna medföra en potentiell
interaktion mellan laktosmonohydratet och tamoxifen.
Magnsesiumstearat är ett hjälpämne som tillsätts för att underlätta tillverkningen av
tabletterna. Det är ett ämne som används av många läkemedelstillverkare.
Magnesiumstearat har i olika studier visat sig reagera med ett flertal olika aktiva
substanser. Gemensamt för dessa aktiva substanser är bl.a. att de är fuktkänsliga och
att de innehåller lättacetylerade grupper (27). Ur denna synpunkt bör
magnesiumstearat inte kunna påverka den aktiva substansen i något av de
bröstcancerpreparat, som tas upp detta arbete, men det kan samtidigt inte uteslutas då
inga studier verkar gjorda på just magnesiumstearat och bröstcancerläkemedel.
Povidon, som ingår i flertalet bröstcancerpreparat, har visat sig inkompatibelt med en
mängd andra läkemedel, bl.a. Ranitidin HCl och Atenolol. Povidon tillverkas genom
att fria radikaler med hjälp av väteperoxid får polymerisera till N-vinylpyrrolidon,
vilket gör att povidon alltid kommer innehålla en liten mängd reaktiva peroxider som
riskerar att oxidera aktiva substanser (27). Precis som med magnesiumstearat verkar
inga studier vara gjorda på povidon och bröstcancerläkemedel.
Vattenfri kolloidal kiseldioxid, som ingår i Anastrozol Sandoz, Letrozol Accord,
Letrozol Actavis, Letrozol Bluefish, Letrozol Sandoz och Letrozol Femar, kan uppföra
sig som en Lewis-syra. Detta gör att substansen kan hydrolysera, epimerisera eller
trans-esterifiera aktiva substanser (12, 25).
Även etanol, som ingår i Aromasin, har visat sig interagera med andra ämnen.
Det är även intressant, att trots att studier visar att povidon kan påverka strukturen hos
Atenolol, så använder Atenolol Sandoz just povidon i sina tabletter (12, 25, 27).
Likaså använder Rantitin Sandoz både laktosmonohydrat och povidon i sina tabletter
trots att båda excipienterna har visats påverka den aktiva substansen i läkemedlet (12,
27).
Följande excipienter har konstaterats påverka de CYP3A4-enzym som bl.a. har till
uppgift att metabolisera vissa läkemedel:
- Kroskarmellosnatrium (uppreglerar CYP3A4) (Nolvadex, Tamoxifen Mylan)
- Polysorbat 80 (nedreglerar CYP3A4) (Aromasin, Exemestan Actavis,
Exemestan Sandoz)
- Förgelatiniserad stärkelse (nedreglerar CYP3A4) (Exemestan Actavis)
- Hypromellos (uppreglerar CYP3A4) (Nolvadex, Tamoxifen Sandoz,
Aromasin, Exemestan Sandoz, Exemestan Stada, Letrozol Accord, Letrozol
Stada, Letrozol Bluefish, Letrozol Femar samt samtliga anastrozolpreparat
utom TEVA) (12, 34)
31
En påverkan på dessa CYP-enzym skulle kunna göra att den aktiva substansen få mer
eller mindre verkan i kroppen beroende på hur snabbt substansen metaboliseras.
Likaså kan läkemedlets biverkningar förstärkas eller försvagas. Ett hjälpämne som
inhiberar transkriptionen av CYP-enzymet skulle ge läkemedlet en längre verkningstid
i kroppen, vilket skulle medföra en kortare behandlingstid av sjukdomen. Samtidigt
skulle biverkningarna som orsakas av den aktiva substansen bli starkare.
Tamoxifen metabolseras av bl.a. CYP3A4-enzym (10). Nolvadex, Tamoxifen Mylan
och Tamoxifen Sandoz innehåller additiv som kan uppreglera dessa enzym (12, 34).
Exemestan Actavis, som också delvis metaboliseras av CYP3A4-enzym, innehåller
minst två excipienter som har visats nedreglera av dessa enzym (12, 34, 58).
Även Letrozol och Anastrozol metaboliseras delvis av CYP3A4-enzym (12).
CYP3A4 kan i sin tur påverkas av den kost vi äter. Grapefruktjuice kan sänka
CYP3A4-koncentrationen i levern (59). Johannesört, som är ett naturläkemedel mot
depression, kan öka CYP3A4-koncentrationen vilket leder till en snabbare metabolism
av läkemedlen mot bröstcancer (60). Dessa faktorer är något som bröstcancerpatienter
bör informeras om. Samtidigt är flera CYP-enzym involverade i metaboliseringen av
läkemedlen, så hur stor påverkan excipienter och kostfaktorer egentligen har på
metaboliseringen är oklart.
Genetiska variationer hos befolkningen kan också påverka koncentrationen CYPenzym i levern. Detta kan göra att läkemedelssubstanserna metaboliseras
snabbare/långsammare hos vissa individer, vilket i sin tur påverkar hur effektivt
patienten upplever att preparatet är.
Vad som orsakar de icke östrogenrelaterade biverkningarna är svårt att sia om. Men
även om allergier beskrivs som ovanliga så är det nog få patienter som verkligen
utvärderas och testas mot de olika hjälpämnena i tabletterna. Många av de kända
allergierna mot dessa hjälpämnen ger t.ex. hudutslag, vilket finns med på nästan
samtliga bröstcancerpreparats biverkningslistor. Förmodligen skulle fler fall av
allergier hittas om fler undersökningar gjordes.
Effekter av färgämnen i läkemedel
Färgämnen i mat och tablettformuleringar är ett kontroversiellt ämne. Vissa ämnen
(titandoixid och järnoxid) som tidigare ansetts säkra har på senare tid visat sig kunna
orsaka toxiska störningar i kroppen medan andra ämnen (som t.ex. tartrazin) snarare
har visat sig säkrare än vad som tidigare trotts (35, 51, 52, 56, 57).
På senare tid har nanopartiklar av de olika metalloxiderna börjat användas. Dessa
nanopartiklar verkar, främst genom oxidativ stress, kunna orsaka cytotoxiska skador i
större utsträckning än de partikelstorlekar som använts tidigare (52).
Titandioxid är ett ämne vars cytotoxiska och gentoxiska effekter anses dosberoende.
Problemet är att ämnet används i mängder av mattillsatser och
läkemedelsformuleringar (35, 36). Det ingår i nästan samtliga preparat som diskuteras
i detta arbete. Även om titandioxid anses säkert i små mängder finns det få studier
32
gjorda på hur ämnet tas omhand i kroppen. Ämnet skulle mycket väl kunna
ackumuleras, vilket skulle kunna ge toxiska biverkningar på sikt. Hur stor mängd
titandioxid (och vilken typ av titandioxid) som används i mat och läkemedel
framkommer sällan på innehållsetiketterna.
Det kan diskuteras om det verkligen är värt att ha färgämnen som tillsatser om deras
säkerhet inte är helt fastställd. Självklart är det en fördel att tabletter ser aptitliga ut,
men det bör inte ske på bekostnad av patienternas säkerhet.
Effekter av utbyten till generiska preparat
Samtliga preparat utom Femar som tas upp i denna studie omfattas av
läkemedelsförmånen. Detta innebär i sin tur att de ska bytas ut till det billigaste
likvärdiga läkemedlet som finns tillgängligt (22). Trots att läkemedlen anses
likvärdiga upplever patienter att vissa preparat ger kraftigare biverkningar än andra. I
bästa fall diskuterar patienten detta med sin läkare som då kan kryssa i rutan att
preparatet inte får bytas ut. I värsta fall slutar patienten annars att helt enkelt att ta
läkemedlet.
Många patienter är sällan helt inlästa kring regelverket angående läkemedelsutbyten.
Risken för misstro både till vården och till själva läkemedlet i sig är stor då
apotekspersonal helt plötsligt byter ut det läkemedel som doktorn skrivit ut till
patienten. Detta leder i sin tur till en ökad risk för bias, där patienten blir mera skeptisk
till det nya läkemedlet. Att ta läkemedel man inte tror på är sällan till fördel för en
patient. Problemet skulle lindras om läkare och apotekspersonal blev bättre på att
informera patienter om hur regelverket fungerar och varför regelverket finns.
Apotekspersonal använder ofta argumentet ”Det är samma sak men från en annan
tillverkare” då de diskuterar läkemedelsutbyten med sina kunder. Men det är, som
denna och många andra studier visar, en sanning med modifikation. Det finns dock
vissa undantag då vissa läkemedel har likadan innehållsförteckning (tabell IV, V och
VI). Det som ändå kan skilja dessa preparat åt är vilken typ av makrogol eller povidon
som använts i formuleringarna (12). I artiklarna om povidon framgår sällan vilken typ
av povidon som används.
Idag kan förskrivaren kryssa i en ruta på receptet som motsäger utbyte på apotek.
Kanske skulle detta system kunna utvidgas så att förskrivaren kan skriva att
läkemedlet får bytas ut, men inte till ett läkemedel som innehåller en viss substans
(som patienten tidigare reagerat på). På så sätt kan apoteket byta ut preparatet till det
billigast möjliga alternativet, vilket också skulle hålla nere läkemedelskostnaderna.
Många länder använder sig av utbyten mot generiska preparat. Samtidigt verkar många
patienter uppleva besvär vid dessa utbyten. Det är därför märkligt att det knappt finns
några kliniska studier gjorda där generiska läkemedel testas mot varandra. Det verkar
tveklöst finnas belägg för att fler sådana studier bör göras i framtiden.
33
SLUTSATS
Trots att generiska bröstcancerläkemedel ska anses likvärdiga upplever patienter
kraftigare biverkningsbesvär med vissa preparat. Det som skiljer de olika preparaten åt
är de hjälpämnen som ingår i tablettformuleringen. I takt med större medvetenhet och
ny forskningsteknik utvärderas hjälpämnena idag mer än någonsin. Man har upptäckt
att excipienterna kan orsaka toxicitet och allergier. De kan även reagera och
kontaminera den aktiva substansen, och de kan påverka metabolismen av läkemedlet.
Tablettberedningens utformning och innehåll av hjälpämnen påverkar
läkemedelssubstansens frisättning, och därmed dess absorption från mag- tarm kanalen
Så trots att generiska preparat anses likvärdiga finns det alltså en rad potentiella
mekanismer som gör att läkemedlen kan skilja sig åt. De kan därför inte alltid anses
likvärdiga ur alla kliniska aspekter. Överkänslighetsreaktioner mot vissa ämnen är
förmodligen vanligare än man tror då endast få fall av allergier utreds.
Det som talar emot att generiska preparat ska skilja sig åt är dels att de redan är testade
för bioekvivalens, och dels att det är ytterst få rapporter som bekräftar att patienter
reagerat på hjälpämnen. Det mesta som finns skrivet är fallrapporter.
Det bör också tilläggas att de flesta av hjälpämnena är tillsatser (med E-nummer) som
även används i mat.
Mer forskning behövs på området i framtiden. I takt med att de generiska preparaten,
både inom bröstcancerläkemedel och inom den generella läkemedelsindustrin, blir allt
fler kommer fler patienter att drabbas av ”onödiga” biverkningar. Varje hjälpämne är
unikt beträffande metabolism, funktion och interaktion med andra substanser i
läkemedelsformuleringen.
34
REFERENSER
1.
Internetmedicin. [2014-02-04]; Available from: www.internetmedicin.se.
2.
Alberts B, Johnson JA, Lewis J, Raff M, Roberts K, Walter P. Molecular Biology
of the Cell. New York: Garland Science; 2008.
3.
Novartis. [2014-02-05]; Available from: www.novartis.se.
4.
Croce CM. Oncogenes and cancer. N Engl J Med. 2008;358(5):502-11.
5.
Rang HP, Dale MM, Ritter JM, Flower RJ, Henderson G. Rang and Dale´s
Pharmacology Philadelphia: Churchill Livingstone; 2012.
6.
1177.se. [2014-02-04]; Available from: http://www.1177.se/.
7.
Williams C, Lin CY. Oestrogen receptors in breast cancer: basic mechanisms
and clinical implications. Ecancermedicalscience. 2013;7:370.
8.
Higa GM, Fell RG. Sex Hormone Receptor Repertoire in Breast Cancer. Int J
Breast Cancer. 2013;2013:284036.
9.
Wikipedia. [2014-02-19].
10.
Ng ES, Kangarloo SB, Konno M, Paterson A, Magliocco AM. Extraction of
tamoxifen and its metabolites from formalin-fixed, paraffin-embedded tissues: an innovative
quantitation method using liquid chromatography and tandem mass spectrometry. Cancer
Chemother Pharmacol. 2014.
11.
Shiau AK, Barstad D, Loria PM, Cheng L, Kushner PJ, Agard DA, et al. The
structural basis of estrogen receptor/coactivator recognition and the antagonism of this
interaction by tamoxifen. Cell. 1998;95(7):927-37.
12.
Fass. [2014-02-07]; Available from: www.fass.se.
13.
Cancer.gov. [2014-02-19]; Available from: www.cancer.gov.
14.
Medscape. [2014-02-19]; Available from: Medscape.org.
15.
Lønning PE, Eikesdal HP. Aromatase inhibition 2013: clinical state of the art
and questions that remain to be solved. Endocr Relat Cancer. 2013;20(4):R183-201.
16.
Mauri D, Pavlidis N, Polyzos NP, Ioannidis JP. Survival with aromatase
inhibitors and inactivators versus standard hormonal therapy in advanced breast cancer:
meta-analysis. J Natl Cancer Inst. 2006;98(18):1285-91.
17.
Jonat W. Goserelin (Zoladex)--its role in early breast cancer in pre- and
perimenopausal women. Br J Cancer. 2001;85 Suppl 2:1-5.
18.
Garreau JR, Delamelena T, Walts D, Karamlou K, Johnson N. Side effects of
aromatase inhibitors versus tamoxifen: the patients' perspective. Am J Surg.
2006;192(4):496-8.
19.
Younus J, Kligman L. Management of aromatase inhibitor-induced arthralgia.
Curr Oncol. 2010;17(1):87-90.
20.
Tan AL, Emery P. Role of oestrogen in the development of joint symptoms?
Lancet Oncol. 2008;9(9):817-8.
21.
Blencowe NS, Reichl C, Gahir J, Paterson I. The use of Nolvadex in the
treatment of generic Tamoxifen-associated small joint arthralgia. Breast. 2010;19(3):243-5.
22.
Läkemedelsverket.
[2014-02-04];
Available
from:
http://www.lakemedelsverket.se/.
23.
Nationalencyklopedin. 2014-04-07; Available from: www.ne.se.
35
24.
Frisk P, Rydberg T, Carlsten A, Ekedahl A. Patients' experiences with generic
substitution: a Swedish pharmacy survey. Journal of Pharmaceutical Health Services
Research. 2011;2(1):9-15. Epub March 2011.
25.
Pifferi G, Restani P. The safety of pharmaceutical excipients. Farmaco.
2003;58(8):541-50.
26.
Gallelli L, Palleria C, De Vuono A, Mumoli L, Vasapollo P, Piro B, et al. Safety
and efficacy of generic drugs with respect to brand formulation. J Pharmacol Pharmacother.
2013;4(Suppl 1):S110-4.
27.
Bharate S, Bharateb S, Bajajc A. Interactions and incompatibilities of
pharmaceutical excipients with active pharmaceutical ingredients: a comprehensive review.
Journal of Excipients and Food Chemicals. 2010;1.
28.
Nutrition
Facts.
[2014-02-11];
Available
from:
http://nutritiondata.self.com/facts/cereal-grains-and-pasta/5697/2.
29.
Pasini G, Simonato B, Curioni A, Vincenzi S, Cristaudo A, Santucci B, et al. IgEmediated allergy to corn: a 50 kDa protein, belonging to the Reduced Soluble Proteins, is a
major allergen. Allergy. 2002;57(2):98-106.
30.
Chung EH. Vaccine allergies. Clin Exp Vaccine Res. 2014;3(1):50-7.
31.
Nakayama T, Aizawa C, Kuno-Sakai H. A clinical analysis of gelatin allergy and
determination of its causal relationship to the previous administration of gelatin-containing
acellular pertussis vaccine combined with diphtheria and tetanus toxoids. J Allergy Clin
Immunol. 1999;103(2 Pt 1):321-5.
32.
Kelso JM, Greenhawt MJ, Li JT, Nicklas RA, Bernstein DI, Blessing-Moore J, et
al. Adverse reactions to vaccines practice parameter 2012 update. J Allergy Clin Immunol.
2012;130(1):25-43.
33.
Mumoli N, Cei M, Luschi R, Carmignani G, Camaiti A. Allergic reaction to
Croscarmellose sodium used as excipient of a generic drug. QJM. 2011;104(8):709-10.
34.
Tompkins L, Lynch C, Haidar S, Polli J, Wang H. Effects of commonly used
excipients on the expression of CYP3A4 in colon and liver cells. Pharm Res. 2010;27(8):170312.
35.
Skocaj M, Filipic M, Petkovic J, Novak S. Titanium dioxide in our everyday life;
is it safe? Radiol Oncol. 2011;45(4):227-47.
36.
Setyawati MI, Khoo PK, Eng BH, Xiong S, Zhao X, Das GK, et al. Cytotoxic and
genotoxic characterization of titanium dioxide, gadolinium oxide, and poly(lactic-co-glycolic
acid) nanoparticles in human fibroblasts. J Biomed Mater Res A. 2013;101(3):633-40.
37.
Ekman E, Werkström V, Vinge E, Hansson C. [Povidone hypersensitivity-extremely unusual or underestimated? The pharmaceutic aid povidone was earlier not
considered toxic or allergenic]. Lakartidningen. 2007;104(17):1318-9.
38.
Kotkoskie LA, Butt MT, Selinger E, Freeman C, Weiner ML. Qualitative
investigation of uptake of fine particle size microcrystalline cellulose following oral
administration in rats. J Anat. 1996;189 ( Pt 3):531-5.
39.
Wu Y, Levons J, Narang AS, Raghavan K, Rao VM. Reactive impurities in
excipients: profiling, identification and mitigation of drug-excipient incompatibility. AAPS
PharmSciTech. 2011;12(4):1248-63.
40.
Hegde VL, Venkatesh YP. Anaphylaxis to excipient mannitol: evidence for an
immunoglobulin E-mediated mechanism. Clin Exp Allergy. 2004;34(10):1602-9.
36
41.
Weiszhár Z, Czúcz J, Révész C, Rosivall L, Szebeni J, Rozsnyay Z. Complement
activation by polyethoxylated pharmaceutical surfactants: Cremophor-EL, Tween-80 and
Tween-20. Eur J Pharm Sci. 2012;45(4):492-8.
42.
Qiu S, Liu Z, Hou L, Li Y, Wang J, Wang H, et al. Complement activation
associated with polysorbate 80 in beagle dogs. Int Immunopharmacol. 2013;15(1):144-9.
43.
Roberts CL, Keita AV, Duncan SH, O'Kennedy N, Söderholm JD, Rhodes JM, et
al. Translocation of Crohn's disease Escherichia coli across M-cells: contrasting effects of
soluble plant fibres and emulsifiers. Gut. 2010;59(10):1331-9.
44.
Solà R, Boj M, Hernandez-Flix S, Camprubí M. Silica in oral drugs as a possible
sarcoidosis-inducing antigen. Lancet. 2009;373(9679):1943-4.
45.
DeMerlis CC, Schoneker DR. Review of the oral toxicity of polyvinyl alcohol
(PVA). Food Chem Toxicol. 2003;41(3):319-26.
46.
Soni MG, Taylor SL, Greenberg NA, Burdock GA. Evaluation of the health
aspects of methyl paraben: a review of the published literature. Food Chem Toxicol.
2002;40(10):1335-73.
47.
Ye X, Bishop AM, Reidy JA, Needham LL, Calafat AM. Parabens as urinary
biomarkers of exposure in humans. Environ Health Perspect. 2006;114(12):1843-6.
48.
Hu P, Chen X, Whitener RJ, Boder ET, Jones JO, Porollo A, et al. Effects of
parabens on adipocyte differentiation. Toxicol Sci. 2013;131(1):56-70.
49.
Authority) EEFS. Scientific Opinion on the re-evaluation of carnauba wax (E
903) as a food additive. EFSA. 2012;10.
50.
Zuccotti GV, Fabiano V. Safety issues with ethanol as an excipient in drugs
intended for pediatric use. Expert Opin Drug Saf. 2011;10(4):499-502.
51.
Ketkar-Atre A, Struys T, Soenen SJ, Lambrichts I, Verfaillie CM, De Cuyper M, et
al. Variability in contrast agent uptake by different but similar stem cell types. Int J
Nanomedicine. 2013;8:4577-91.
52.
Fröhlich E. Cellular targets and mechanisms in the cytotoxic action of nonbiodegradable engineered nanoparticles. Curr Drug Metab. 2013;14(9):976-88.
53.
Burdock GA. Safety assessment of hydroxypropyl methylcellulose as a food
ingredient. Food Chem Toxicol. 2007;45(12):2341-51.
54.
Thackaberry EA, Kopytek S, Sherratt P, Trouba K, McIntyre B. Comprehensive
investigation of hydroxypropyl methylcellulose, propylene glycol, polysorbate 80, and
hydroxypropyl-beta-cyclodextrin for use in general toxicology studies. Toxicol Sci.
2010;117(2):485-92.
55.
Jeon HJ, Yoon JS, Cho SS, Kang KO. Indigo carmine-induced hypotension in
patients undergoing general anaesthesia. Singapore Med J. 2012;53(3):e57-9.
56.
Elhkim MO, Héraud F, Bemrah N, Gauchard F, Lorino T, Lambré C, et al. New
considerations regarding the risk assessment on Tartrazine An update toxicological
assessment, intolerance reactions and maximum theoretical daily intake in France. Regul
Toxicol Pharmacol. 2007;47(3):308-16.
57.
Mpountoukas P, Pantazaki A, Kostareli E, Christodoulou P, Kareli D, Poliliou S,
et al. Cytogenetic evaluation and DNA interaction studies of the food colorants amaranth,
erythrosine and tartrazine. Food Chem Toxicol. 2010;48(10):2934-44.
58.
Kamdem LK, Flockhart DA, Desta Z. In vitro cytochrome P450-mediated
metabolism of exemestane. Drug Metab Dispos. 2011;39(1):98-105.
37
59.
Lin HL, Kenaan C, Hollenberg PF. Identification of the residue in human CYP3A4
that is covalently modified by bergamottin and the reactive intermediate that contributes to
the grapefruit juice effect. Drug Metab Dispos. 2012;40(5):998-1006.
60.
Hennessy M, Kelleher D, Spiers JP, Barry M, Kavanagh P, Back D, et al. St Johns
wort increases expression of P-glycoprotein: implications for drug interactions. Br J Clin
Pharmacol. 2002;53(1):75-82.
38
Kalmar Växjö
391 82 Kalmar
Tel 0480-446200
[email protected]
39