Borreliainfektioner diagnostik, klinik, terapi

Torbjörn Kjerstadius
Karolinska universitetslaboratoriet, Solna
Klinisk mikrobiologi
Fästingburna infektioner i Sverige
 Borrelios vanligast.
 TBE (Tick-borne encephalitis/fästingburen




hjärninflammation) näst vanligast.
Tularemi (harpest) kan smitta via fästing men oftast
via myggor, direktkontakt med sjuka/döda djur eller
vatten. Relativt vanlig.
Anaplasmos (fästingfeber/ehrlichios) ovanlig
Babesios (spiroplasmos) sällsynt.
”Neo-sjukdomen” orsakas av Candidatus Neoehrlichia
mikurensis. Hittills 3 fall i Sverige (2012).
Vektorburna sjukdomar
• Sjukdomar där smittämnet
finns i en reservoar i naturen,
t ex hos smågnagare, fåglar,
hjortdjur.
• Smittan förs över till människa
via en vektor, t ex fästing eller
mygga.
• Människan blir sjuk.
• Smitta från människa till
människa förekommer
normalt inte.
Vektorer för borrelia: Fästingar
• Fästingar aktiva vid temperaturer över ca 5°C
• Trivs bäst i fuktig miljö
• Livscykel:
ägg → larv → nymf → vuxen → ägg
röd pil = kräver blodmål
Fästingar är spindeldjur
(Arachnoidea), närmare
bestämt kvalster (Acari).
Elva fästingarter
förekommer permanent i
Sverige, men >95% av dem
man finner på olika
däggdjur (inkl människan)
tillhör arten Ixodes
ricinus.
Fästingens stadier
Adult
♀
Adult
♂
Larv
Nymf
Fästingens livcykel
Äggläggning
Co-feeding
 Smittöverföring kan ske vid co-feeding, dvs att flera
fästingar samtidigt suger blod från en värd.
Borrelia
I Sverige i huvudsak 3 olika arter:
• Borrelia afzelii
• Borrelia garinii
• Borrelia burgdorferi sensu stricto
• Enstaka fall av Borrelia spielmanii
och Borrelia valaisiana.
Utbredning av olika borrelia-arter
som ger borrelios
Värddjur
 Olika borreliaarter verkar föredra olika värddjur:
 B afzelii: möss, sorkar, ekorrar
 B garinii: fåglar, smågnagare
 B burgdorferi s s, B valaisiana: fåglar
 B lusitaniae: ödlor
Arter och klinik
 Olika arter ger olika klinik
 B burgdorferi s l: artrit vanligast, erytem förekommer
 B afzelii: hudmanifestationer vanligast
 B garinii: CNS-manifestationer vanligast
 Alla arter kan dock ge alla typer av manifestationer
Borrelia klinik
• ”Tre stadier”
– Initial hudinfektion
– Systeminfektion
– Kronisk infektion
- Erytema migrans
- Benignt lymfadenom
- Allmänsymtom
- Multipla EM
- Neuroborrelios
- Artrit
- Kardit
- Akrodermatit
- Artrit
- Kronisk CNS-infektion?
Erytema migrans
• Erytema migrans är den
vanligaste kliniska
manifestationen
orsakad av borrelia
• Bakterier sprids från
fästingbettet och i
huden.
Benignt lymfadenom
 Vanligast hos barn
 Tidig manifestation
 Vanligast på örsnibb eller
bröstvårta
 Kan i PAD ej skiljas från
lymfom
Systeminfektion
 Allmänsymtom som
feber, trötthet, matleda
etc förekommer.
 Multipla erytem – som
tecken på spridning via
blod.
Andra systemmanifestationer
 Kardit
Infektion som drabbar fr a hjärtats retlednings-system
med rytmrubbningar som följd. Sällsynt i Sverige.
 Artrit
Drabbar oftast en led, t ex knäled.
Vanligt i USA, anses relativt ovanligt i Europa
Neuroborrelios
 Radikulit
Nervrotssymtom som smärta, köld- eller värmekänsla i
ett hudområde
 Facialispares
Relativt ovanligt hos vuxna, vanligt hos barn
 Meningit/meningoencefalit
Vanlig manifestation i Europa.
 Kronisk neuroborrelios
Ett fåtal fallbeskrivningar från Europa. Anses av vissa
vara vanligt i Nordamerika. Symtom som minnesförlust, rörelserubbningar/ pareser, kronisk trötthet m
fl.
Kroniska besvär
 Akrodermatit
Kronisk hudinfektion. Leder
till silkespappers- tunn hud
med blåaktig missfärgning.
 Artriter i småleder, t ex tår.
 Kronisk CNS-infektion
Ett fåtal fall med obehandlad
infektion.
I de flesta fall skador efter
behandlad och utläkt
infektion.
Vad finns det för diagnostiska möjligheter 1?
 Histopatologi
•
•
 Odling
Gold standard!
Ospecifik bild vid erytem och lymfocytom
Vid akrodermatit kan bilden stödja diagnosen
men är ej tillräckligt specifik
• Hudbiopsi vid erytem 80 %
• Hudbiopsi vid akrodermatit 60 %
• Cerebrospinalvätska 17 %
• Ledvätska/synovialvävnad 40 – 50%
• Blod < 5 %
 Molekylär (PCR)
Borreliadiagnostik
• 80 % hudbiopsier,
•
•
40- 50 % vid artrit (ledvätska)
10 - 30 % vid meningit (likvor).
Vad finns det för diagnostiska möjligheter 2?
 Serologi
 För närvarande mest använda metod.
Rekommenderad rutinmetod.
EIA/ELISA, ELFA, CLIA, Luminex, blotteknik
Borreliadiagnostik
Nya metoder som sannolikt kommer att
inkluderas i rutindiagnostiken.
 Kemokin CXCL 13
 14 abstracts 2013
 De flesta påvisar nytta av undersökningen vid misstanke
om neuroborrelios då CXCL 13 kan påvisas innan
antikroppssvaret kommit.
 Troligen bäst att beräkna kvot csv/serum.
 Kan förekomma även vid CNS-infektion orsakad av
syfilis och HIV.
Borreliadiagnostik
Etablerad diagnostik där värdet vid
neuroborrelios är tveksamt
 Datortomografi och magnetkamera
(6 abstracts):
 Vid mer långdragen NB kan förändringar påvisas, men
dessa är ej specifika för NB.
Borreliadiagnostik
Alternativa metoder 1
 Urinantigentest:
 Påvisande av borrelia-inducerad cytokin-sekretion
(LTT – lymfocyttransormationstest):
 Finns kommersiellt tillgänglig.
 Dålig vetenskaplig dokumentation
Borreliadiagnostik
Alternativa metoder 2
 CD 57+ /CD 3-:
 2 abstracts. En visar samband mellan minskning av
dessa vid aktiv borreliainfektion och stegring efter
adekvat antibiotikabehandling, den andra påvisar ingen
skillnad.
Borreliadiagnostik
Alternativa metoder 3
 Gråskaletest:
 Visual contrast sensitivity test. Används av ögonläkare
vid MS-diagnostik och vid etambutol-behandling.
 Enligt användarna utsöndrar borrelia ett neurotoxin som
påverkar synen och kan detekteras med testen.
 Inga studier finns publicerade.
Borreliadiagnostik
Alternativa metoder 4
 Påvisande av atypiska borreliaformer
 Antibiotika leder inte till utläkning utan får
spiroketerna att omvandlas till former som ej påverkas
av ab, s k sfäroplaster eller L-former. Dessa kan när
miljön blir mer gynnsam åter utvecklas till aktiva
spiroketer. De underhåller en inflammatorisk process
(kronisk NB/PLDS – post lyme disease syndrome).
Borreliadiagnostik
Alternativa metoder 5
 Faskontrastmikroskopi/mörkfältsmikroskopi
 En bloddroppe mikroskoperas. Metoden används bl a
för att påvisa borrelia i odling.
 2 relevanta abstracts.
Borreliadiagnostik
Alternativa metoder 6
 Blododling för borrelia
Finns att tillgå på några laboratorium i USA.
Finns inga vetenskapliga publikationer.
Känsligheten sannolikt mycket låg, då man med PCRmetod påvisar borrelia-DNA i blod i < 5 % vid aktiv
systeminfektion.
Problem med serologin 1
Seroprevalens
Ej adekvat frågeställning
• Hög seroprevalens ger ett
• Provtagning vid diffusa
bakgrundsbrus med positiva
prov som inte representerar
aktuell infektion. Framför allt
IgG-antikroppar, men även
IgM.
• Olika kit fungerar olika bra
beroende på seroprevalensen.
Borreliadiagnostik
symtom som långdragen
trötthet, huvudvärk som
kommit och gått under lång
tid, utsatt för fästingbett utan
kliniska symtom ger resultat
med mycket lågt positivt
prediktivt värde.
Problem med serologin 2
Korsreaktivitet


I litteraturen dokumenterad korsreaktivitet förekommer
vid infektioner med:
- Borrelia hermsii
- Treponema pallidum
- Leptospira interrogans
- Treponema phagedenis
- Neisseria meningitidis
- Haemophilus influenzae
- Yersinia enterocolitica
- Campylobacter jejuni
- Listeria monocytogenes
- Pseudomonas aeruginosa
- Escherichia coli
- Salmonella typhimurium
- Shigella flexneri
- Legionella micdadei
- Epstein-Barrvirus (EBV)
Vid vissa immunologiska sjukdomar (RA, SLE)
Borreliadiagnostik
Problem med serologin 4
Antikroppsdynamik
 Behandling kan leda till
utsläckt antikroppsproduktion, mycket höga
antikroppsnivåer eller
oförändrade nivåer.
 IgG- och IgMproduktionen kan kvarstå
åratal efter adekvat
behandlad infektion, även
intratekalt
Borreliadiagnostik
Inte en art utan flera!
Problem med serologin 5
Antigenbyte
 Borreliabakterien byter ytantigen i olika livsfaser. Har vissa
antigen i fästingen. Dessa byts när människa infekteras. Kan
ställa till problem vid serologisk diagnostik.
 Möjligen byts/förändras också antigen (t ex VlsE-antigenet) vid
humana infektion för att undkomma immunförsvaret.
Borreliadiagnostik
Problem med serologin 6
 Anamnes och insjukningsdatum saknas på remiss.
 Ett serologiresultat kan tolkas helt olika beroende på
insjukningsdatum och symtom t ex:
 Ett lågt IgG-svar vid långdragna besvär kan tala emot aktuell
borrelios, men vid kort tids anamnes kan det styrka
misstanken!
 Ett högt IgG kan tala för akrodermatit/artrit men ett lågt
emot.
 Ett negativt svar vid kort anamnes t ex på neuroborrelios
utesluter inte sjukdom, men vid anamnes > 8 veckor utesluter
i praktiken ett negativt svar denna sjukdom (98 %).
Western blot – till hjälp?
 Borreliaantigen separerade
på pappersremsa.
 Påvisar antikroppar mot
6 – 10 av borrelians
antigen.
 Kan vara till viss hjälp för
att särskilja specifik
reaktivitet från
korsreaktioner.
Borreliadiagnostik
Borreliaserologi - antigen
 Helcell: känsligast, men mest korsreaktioner
 Flagell (p41): Mycket immunogent antigen. Mycket





korsreaktivitet i IgM-test.
OspC (p23/p22): Antikroppsbildning tidigt vid
infektion. Ofta i IgM-tester. Hög specificitet.
VlsE: Vanligt med antikroppsbildning mot detta
antigen. IgG-akr kommer ofta tidigt.
C6-peptid: Del av VlsE-antigenet.
Aktuell infektion???
p100 (cellmembranantigen), p41 intern, p39
(BmpA), p18 (ytantigen från B afzelii) andra antigen
som används
Kombinationer av ovanstående
Borreliadiagnostik
Borreliadiagnostik i Värmland
 Serologi
 IgG-analys med VlsE-antigen. Hög känslighet och hög
specificitet.
 IgM-analys med OspC-antigen och VlsE-antigen.
Relativt hög specificitet, låg sensitivitet.
 CSV-analyser med samma antigen samt kvotberäkning
enligt Rieber. Hög känslighet och specificitet jämfört
med andra analyser.
Profylax
 Heltäckande kläder, strumpor över byxben.
 Myggstift har viss effekt
 Inspektion, ta bort fästingar
Vanliga frågor om borrelia
 Förekommer antibiotikaresistens?
Ännu ingen påvisad resistensutveckling mot de medel
som vanligen används (Pc, doxycyklin).
 Blir man immun mot borrelia efter genomgången
infektion?
Nej, reinfektioner förekommer.
 Långtidsbehandling med olika antibiotikakurer, t ex
intravenöst?
Dåligt vetenskapligt underlag. Olika studier har gett
olika resultat – de flesta talar emot.