PRODUKTRESUMÉ
LÄKEMEDLETS NAMN
1.
Methotrexate Orion Pharma 2,5 mg tabletter
Methotrexate Orion Pharma 10 mg tabletter
KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING
2.
Methotrexate Orion Pharma 2,5 mg tabletter:
En tablett innehåller metotrexatdinatrium motsvarande 2,5 mg metotrexat (vattenfri).
Hjälpämne(n) med känd effekt: 77,8 mg laktos (som laktosmonohydrat).
Methotrexate Orion Pharma 10 mg tabletter:
En tablett innehåller metotrexatdinatrium motsvarande 10 mg metotrexat (vattenfri).
Hjälpämne(n) med känd effekt: 311,2 mg laktos (som laktosmonohydrat).
För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.
LÄKEMEDELSFORM
3.
Tablett
Methotrexate Orion Pharma 2,5 mg tabletter:
Gul, rund, odragerad platt tablett, med brytskåra och märkt med ORN 57 på den ena sidan, diameter
6 mm.
Brytskåran är inte till för att dela tabletten i lika stora doser utan enbart för att underlätta nedsväljning
Methotrexate Orion Pharma 10 mg tabletter:
Gul, rund, odragerad platt tablett, med brytskåra och märkt med ORN 59 på den ena sidan, diameter
10,5 mm.
Tabletten kan delas i två lika stora doser.
4.
KLINISKA UPPGIFTER
4.1
Terapeutiska indikationer
-
Antireumatikum: Aktiv reumatoid artrit hos vuxna patienter.
-
Antipsoriatikum: Svår terapiresistent handikappande psoriasis, som inte svarar adekvat på
andra terapiformer såsom ljusterapi, PUVA, och retinoider, samt svår psoriasisartrit hos
vuxna patienter.
-
Cytostatikum: Underhållsbehandling vid akut lymfatisk leukemi.
1
4.2
Dosering och administreringssätt
Viktig varning avseende dosering av metotrexat:
Metotrexat får endast användas en gång per vecka vid behandling av reumatiska sjukdomar
eller hudsjukdomar.
Felaktig dosering av metotrexat kan leda till allvarliga biverkningar, inklusive fall med dödlig
utgång. Läs detta avsnitt i produktresumén mycket noggrant.
Methotrexate Orion Pharma ska endast förskrivas av läkare med erfarenhet av läkemedlets olika
egenskaper och dess verkningssätt.
Det måste tydligt förklaras för patienten att Methotrexate Orion Pharma endast ska tas en gång per
vecka vid behandling av reumatiska sjukdomar och hudsjukdomar. Förskrivaren rekommenderas att
lämpligen specificera på receptet vilken veckodag som läkemedlet ska intas.
Elimineringen av metotrexat är reducerad hos patienter med ett tredje distributionsutrymme (ascites,
pleurautgjutningar). Sådana patienter måste övervakas särskilt noga avseende toxicitet och kräver
dosreduktion eller i vissa fall, att metotrexatbehandlingen avbryts (se avsnitt 5.2 och 4.4).
Reumatoid artrit
Vanlig dos är 7,5–15 mg en gång per vecka. Den planerade veckodosen kan ges uppdelad på tre doser
under 24 timmar (med 12 timmars intervall). Schemat kan justeras gradvis för att uppnå ett optimalt
svar, men en total veckodos på 25 mg ska inte överskridas. Dosen ska sedan sänkas till lägsta möjliga
effektiva dos vilket i de flesta fall uppnås inom 6 veckor.
Psoriasis
Det rekommenderas att patienten ges en testdos på 2,5–5,0 mg före behandlingen påbörjas för att
utesluta oväntade toxiska effekter. Om lämpliga laboratorietester är normala efter en vecka kan
behandlingen påbörjas. Vanlig dos är 7,5–15 mg en gång per vecka. Den planerade veckodosen kan
ges uppdelad på tre doser under 24 timmar. Om nödvändigt kan den totala veckodosen ökas upp till
25 mg. Dosen ska därefter sänkas till den lägsta effektiva dosen i enlighet med terapeutiskt svar, vilket
i de flesta fall uppnås inom 4 till 8 veckor.
Patienten ska informeras om riskerna som finns och läkaren ska vara särskilt uppmärksam på
förekomst av levertoxicitet genom att utföra leverfunktionstester före behandlingen med metotrexat
påbörjas, och upprepa dessa med 2 till 4 månaders intervall under behandlingen. Målet med
behandlingen ska vara att sänka dosen till lägsta möjliga med den längsta möjliga viloperioden.
Användningen av metotrexat kan tillåta tillbakagång till konventionell topikal behandling vilket ska
främjas.
Cytostatikum
Oral administrering av metotrexat i doser upp till 30 mg/m2 är möjlig medan högre doser bör ges
parenteralt.
Barn
Metotrexat 15 mg/m2 bör administreras oralt en gång per vecka för att upprätthålla
läkemedelsinducerad remission.
Användning hos barn under 3 år rekommenderas inte eftersom det inte finns tillräcklig effekt och
säkerhetsdata för denna population (se avsnitt 4.4)
2
Särskilda patientgrupper
Användning hos äldre
Metotrexat ska användas med stor försiktighet hos äldre patienter, en dosreduktion ska övervägas
eftersom både lever- och njurfunktion och folsyradepåer minskar med ökande ålder.
Patienter med nedsatt njurfunktion
Metotrexat ska användas med försiktighet hos patienter med nedsatt njurfunktion. Dosen bör justeras
enligt följande:
Kreatininclearence (ml/min)
≥ 60
30–59
< 30
Se avsnitt 4.3
Dos
100 %
50 %
Metotrexat får inte användas
Patienter med nedsatt leverfunktion
Metotrexat ska ges med stor försiktighet, om överhuvudtaget, till patienter med betydande pågående
eller tidigare leversjukdom, särskilt om den är orsakad av alkohol. Metotrexat är kontraindicerat hos
patienter med gravt nedsatt leverfunktion, se avsnitt 4.3,
Användning till patienter med ett tredje distributionsutrymme (pleurautgjutningar, ascites)
Eftersom halveringstiden för metotrexat kan vara 4 gånger längre än normalt hos patienter med ett
tredje distributionsutrymme kan en dosreduktion krävas och i vissa fall kan metotrexatbehandlingen
behöva avbrytas (se avsnitt 5.2 och 4.4).
Observera
Vid övergång från oral till parenteral administrering kan dosen behöva minskas på grund av den
varierande biotillgängligheten av metotrexat efter oral administrering.
Tillskott av folsyra eller folinsyra kan övervägas enligt gällande riktlinjer för behandling.
4.3
Kontraindikationer
-
4.4
Överkänslighet mot metotrexat eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1
Signifikant försämrad leverfunktion
Alkoholism
Signifikant försämrad njurfunktion
Befintlig bloddyskrasi, såsom benmärgsdepression, leukopeni, trombocytopeni eller
signifikant anemi
Svåra akuta eller kroniska infektioner och immunbristsyndrom
Graviditet och amning
Under metotrexatbehandling får inte samtidig vaccination med levande vaccin utföras.
Varningar och försiktighet
Varningar
Metotrexat ska bara användas av läkare med erfarenhet av antimetabolisk kemoterapi.
Samtidig administrering med hepatotoxiska och hemotoxiska DMARDs (Disease Modifying Anti
Rheumatic Drugs, t ex leflunomid) rekommenderas inte.
På grund av risken för livshotande eller svåra toxiska reaktioner, ska patienten informeras om riskerna
och hållas under konstant övervakning av läkaren.
3
Akut eller kronisk interstitiell pneumonit, vilket ofta förknippas med eosinofili i blodet, kan uppträda
och dödsfall finns rapporterade. Typiska symtom innefattar dyspné, hosta (särskilt torr ickeproduktiv
hosta) och feber: dessa symtom ska patienter kontrolleras för vid varje återbesök. Patienterna ska
informeras om risken för pneumonit och uppmanas att omedelbart kontakta läkare om ihållande hosta
eller dyspné utvecklas. Metotrexat ska sättas ut från patienter med lungsymtom och en noggrann
undersökning ska göras för att utesluta infektion. Om metotrexatinducerad lungsjukdom misstänks ska
behandling med kortikosteroider påbörjas och behandling med metotrexat ska inte återupptas.
Dödsfall associerat med användning av metotrexat i behandling av psoriasis har rapporterats.
I behandlingen av psoriasis ska metotrexat begränsas till svår terapiresistent handikappande psoriasis
som inte kan behandlas tillräckligt med andra terapiformer, men bara där diagnosen har fastställts
utifrån biopsi och/eller efter dermatologisk konsultation.
Patienterna skall tydligt informeras om att vid behandling av psoriasis och reumatoid artrit sker
administreringen vanligtvis en gång per vecka. Patienterna ska vara medvetna om att det är viktigt att
dosen tas endast en gång per vecka och att felaktig daglig dosering kan resultera i svåra toxiska
reaktioner. Förskrivaren kan lämpligen specificera på receptet vilken veckodag som läkemedlet ska
intas.
Fullständig blodcellsräkning ska utföras före, under och efter behandlingen. Om en kliniskt signifikant
sänkning av antalet vita blodkroppar eller blodplättar uppstår, ska metotrexat sättas ut omedelbart.
Patienterna ska uppmanas att rapportera alla symtom eller tecken på infektion.
Metotrexat kan vara levertoxiskt, särskilt vid höga doser eller vid långtidsbehandling. Leveratrofi,
nekros, cirros, fettförändringar, och periportal fibros har rapporterats. Eftersom förändringarna kan
uppstå utan några tidigare tecken på gastrointestinal eller hematologisk toxicitet, är det nödvändigt att
leverfunktionen bestäms före behandlingen påbörjas och att den följs upp regelbundet genom hela
behandlingen.
Leverfunktionstest: Särskild uppmärksamhet ska ges om levertoxicitet uppträder. Behandlingen skall
inte inledas eller skall avbrytas om onormalt leverfunktionstest eller onormal leverbiopsi föreligger
eller uppkommer under behandlingen. Sådana avvikelser bör återgå till normalnivåer inom 2 veckor,
varefter behandlingen åter kan påbörjas om den behandlande läkaren så beslutar.
Kontroll av leverenzymer i serum: Tillfällig ökning i transaminasvärden upp till två eller tre gånger
det övre normalvärdet har rapporterats hos patienter med en frekvens på 13-20 %. Vid fall av en
konstant ökning av leverenzymer bör dosreduktion eller avslutande av behandlingen övervägas.
Eftersom metotrexat är potentiellt hepatotoxiskt, bör inte andra hepatotoxiska läkemedel tas under
behandling med metotrexat, förutom då det är absolut nödvändigt och konsumtion av alkohol bör
undvikas eller minimeras (se avsnitt 4.5). Leverenzymerna ska kontrolleras mer noggrant hos patienter
som samtidigt tar andra hepatotoxiska läkemedel (t.ex. leflunomid). Detsamma bör beaktas vid
samtidig administrering med hematotoxiska läkemedel (t.ex. leflunomid).
Det finns inga data som stödjer användning av leverbiopsi för att följa hepatotoxicitet vid
reumatologiska indikationer. Vid långtidsbehandling av svåra former av psoriasis med metotrexat, bör
leverbiopsier utföras med avseende på levertoxisk risk.
Patienter med riskfaktorer
Dessa innefattar huvudsakligen:
- alkoholmissbruk i anamnesen
-
kvarstående höjning av leverenzymer
-
leversjukdom inklusive kronisk hepatit B eller C i anamnesen
4
-
ärftlig leversjukdom i familjen
och i andra hand (med eventuell mindre relevans):
- diabetes mellitus
-
fetma
-
exponering för hepatotoxiska läkemedel eller kemikalier i anamnesen
Behovet av leverbiopsi bör utvärderas från fall till fall och nationella rekommendationer bör följas.
Metotrexat har visat sig vara teratogent; Det har orsakat fosterdöd och/eller medfödda missbildningar.
Det är därför inte rekommenderat till kvinnor i fertil ålder om det inte finns medicinska skäl för att
nyttan kan förväntas överväga riskerna. Gravida patienter får inte ta metotrexat (se avsnitt 4.6).
Njurfunktionen ska övervakas noggrant före, under och efter behandlingen. Försiktighet ska iakttas
om signifikant njurfunktionsnedsättning uppstår. Dosen av metotrexat ska reduceras hos patienter med
nedsatt njurfunktion. Höga doser kan orsaka utfällning av metotrexat eller dess metaboliter i renala
tubuli. En hög vätskegenomströmning och alkalisering av urinen till pH 6,5–7,0 genom oral eller
intravenös administrering av natriumbikarbonat (5 x 625 mg tabletter var tredje timme) eller
acetazolamid (500 mg peroralt fyra gånger dagligen) rekommenderas som en förebyggande åtgärd.
Metotrexat utsöndras huvudsakligen via njurarna. Dess användning vid nedsatt njurfunktion kan
resultera i ackumulering av toxiska mängder eller ytterligare njurskada.
Diarré och ulcerös stomatit är frekventa toxiska effekter och kräver att behandlingen avbryts då
hemorragisk enterit och dödsfall på grund av tarmperforation annars kan bli följden.
Metotrexat påverkar gametogenesen under administreringsperioden och kan resultera i minskad
fertilitet vilket tros vara reversibelt vid avslutande av behandlingen.
Metotrexat har viss immunosuppressiv aktivitet och det immunologiska svaret vid samtidig
vaccinering kan vara sänkt. Vaccination med levande vacciner ska undvikas under behandlingen.
Den immunosuppressiva effekten av metotrexat ska tas i beaktande då patientens immunförsvar är
viktigt eller avgörande. Särskild uppmärksamhet ska iakttas vid inaktiva kroniska infektioner (t.ex.
herpes zoster, tuberkulos, hepatit B eller C) på grund av deras potentiella aktivering.
En lungröntgen rekommenderas före behandling med metotrexat inleds.
Pleurautgjutningar och ascites ska dräneras innan behandling med metotrexat.
Allvarliga biverkningar inklusive dödsfall har rapporterats vid samtidig behandling med metotrexat
(vanligen i höga doser) tillsammans med vissa icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID).
Vid behandling av reumatoid artrit kan behandling med acetylsalicylsyra och icke-steroida
antiinflammatoriska läkemedel (NSAID) såväl som steroider i lågdos fortsätta. Det ska dock tas i
beaktande att samtidig administrering av NSAID och metotrexat kan innebära en ökad risk för
toxicitet. Steroiddosen kan sänkas gradvis hos patienter som erhåller terapeutiskt svar med
metotrexatbehandlingen.
Interaktion mellan metotrexat och andra antireumatiska läkemedel, såsom guldföreningar, penicilliner,
hydroxiklorokin, sulfasalazin och andra cytotoxiska medel har inte studerats övergripande och
samtidig administrering kan ge en ökad frekvens av biverkningar.
Samtidig behandling av folatantagonister såsom trimetoprim/sulfametaxazol har rapporterats orsaka
en akut megaloblastisk pancytopeni i sällsynta fall.
5
Om akut metotrexattoxicitet uppstår kan patienten behöva folsyra.
Försiktighet
Före behandling med metotrexat inleds eller återupptas efter en viloperiod ska en bedömning av
njurfunktion, leverfunktion och benmärgsfunktion göras med hjälp av anamnes, fysisk undersökning
och laboratorietester.
Systemisk toxicitet av metotrexat kan också vara förhöjt hos patienter med njurfunktionsnedsättning,
ascites eller andra utgjutningar på grund av förlängd halveringstid i serum.
Malignt lymfom kan uppstå hos patienter som får metotrexat i låg dos, behandlingen måste i dessa fall
avbrytas. Om lymfomen inte visar sig gå tillbaka spontant krävs det att cytotoxisk behandling inleds.
Metotrexat har rapporterats orsaka nedsatt fertilitet, oligospermi, menstruationsrubbningar och
amenorré hos människa under och en tid efter behandlingen. Därutöver orsakar metotrexat
embryotoxicitet, missfall och fosterskador hos människa. De möjliga riskerna på reproduktionen ska
därför diskuteras med patienter i fertil ålder (se avsnitt 4.6).
Patienter som genomgår behandling ska hållas under övervakning så att symtom på möjliga toxiska
effekter och biverkningar kan upptäckas och utvärderas med minsta möjliga dröjsmål. Förbehandling
och regelbundna hematologiska studier är nödvändiga för en säker användning av metotrexat i
kemoterapi på grund av dess vanliga effekt hematologisk suppression. Detta kan uppstå utan
förvarning, även när en patient står på till synes säkra doser av metotrexat, och alla förändringar i
blodkroppsantal indikerar omedelbart utsättande av läkemedelet och insättande av lämplig behandling.
I allmänhet rekommenderas följande laboratorietester som en viktig del i utvärdering och lämplig
övervakning av patienter som får metotrexat; komplett hemogram, hematokrit, urinanalys,
njurfunktionstester, leverfunktionstester och lungröntgen.
Syftet är att fastställa befintlig organdysfunktion eller systemnedsättning. Testerna ska genomföras
före behandling, under behandlingen med lämpliga intervall samt efter avslutad behandling.
Metotrexat binds delvis till serumalbumin efter absorption och toxiciteten kan öka på grund av att
vissa läkemedel såsom salicylater, sulfonamider, fenytoin och vissa antibakteriella läkemedel såsom
tetracyklin, kloramfenikol och p-aminobensoesyra kan tränga undan metotrexat från serumalbumin.
Dessa läkemedel, särskilt salicylater och sulfonamider, oavsett om de är antibakteriella,
hypoglykemiska eller diuretiska, ska inte ges samtidigt som metotrexat förrän signifikansen av dessa
fynd har fastställts.
Vitaminpreparat som innehåller folsyra och folsyraderivat kan förändra effekten av metotrexat.
Metotrexat ska användas med stor försiktighet vid infektion, peptiska sår, ulcerös kolit, kraftlöshet
samt hos mycket unga och gamla personer. Om allvarlig leukopeni uppstår under behandling kan en
bakterieinfektion uppstå eller utgöra fara. Utsättning av läkemedlet samt insättande av lämplig
antibiotikabehandling är vanligen indikerat. Vid svår benmärgsdepression kan blod- eller
blodplättstransfusion vara nödvändigt.
Encefalopati/Leukoencefalopati har rapporterats hos onkologiska patienter som får behandling med
metotrexat och kan inte uteslutas för metotrexat i icke-onkologiska indikationer.
Tabletterna innehåller laktos. Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd:
galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption ska inte ta detta läkemedel.
6
4.5
Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner
Alkohol, levertoxiska läkemedel, hematoxiska läkemedel
Sannolikheten för att metotrexat har en levertoxisk effekt ökar vid regelbunden alkoholkonsumtion
och när andra levertoxiska läkemedel tas samtidigt (se avsnitt 4.4). Patienter som tar andra
levertoxiska läkemedel samtidigt (t ex leflunomid) bör övervakas med särskild noggrannhet.
Detsamma bör beaktas vid samtidig administrering av hematotoxiska läkemedel (t ex leflunomid,
azatioprin, retinoider, sulfasalazin).
Incidensen av pancytopeni och hepatoxicitet kan öka när leflunomid kombineras med metotrexat.
Kombinerad behandling med metotrexat och retinoider så som acitretin eller etretinat ökar risken för
levertoxicitet.
Var uppmärksam på farmakokinetiska interaktioner mellan metotrexat, antikonvulsiva läkemedel
(minskade nivåer av metotrexat i blodet), och 5-fluorouracil (ökad t½ av 5-fluorouracil).
Antibiotika
Antibiotika, såsom penicillin, glykopeptider, sulfonamider, ciprofloxacin och cefalotin kan i enskilda
fall, reducera den renala utsöndringen av metotrexat, så att ökade serumkoncentrationer av metotrexat
med samtidig hematologisk och gastrointestinal toxicitet kan upptstå.
Dessutom kan peroralt administrerad antibiotika såsom tetracykliner, kloramfenikol och ickeabsorberbara bredspektrumantibiotika störa den enterohepatiska cirkulationen av metotrexat, genom
att hämma den intestinala floran eller hämma den bakteriella metabolismen.
Läkemedel med hög plasmaproteinbindning
Metotrexat är plasmaproteinbundet och kan trängas undan av andra proteinbundna substanser, såsom
salicylater, hypoglykemiska medel, diuretika, sulfonamider, difenylhydantoin, tetracykliner,
kloramfenikol och p-aminobensoesyra, och sura antiinflammatoriska medel, vilket kan leda till ökad
toxicitet när de används samtidigt.
Probenecid, svaga organiska syror, pyrazoler och icke-steroida antiinflammatoriska medel (NSAID)
Probenecid. svaga organiska syror såsom loop-diuretika, och pyrazoler (fenylbutazon) kan reducera
elimineringen av metotrexat och högre serumkoncentrationer kan förväntas, inklusive högre
hematologisk toxicitet. Stor försiktighet bör iakttas när dessa läkemedel administreras samtidigt med
metotrexat. NSAID-preparat får inte ges före eller samtidigt med höga doser av metotrexat. Samtidig
administrering av NSAID och metotrexat i höga doser har rapporterats förhöja och förlänga
serumnivåerna av metotrexat vilket resulterat i död på grund av svår hematologisk och gastrointestinal
toxicitet. Det finns också en risk för ökad toxicitet då lågdos metotrexat och icke-steroida
antiinflammatoriska läkemedel eller salicylater kombineras.
Läkemedel med biverkningar på benmärgen
Vid behandling med läkemedel som kan orsaka biverkningar på benmärgen (t ex sulfonamider,
trimetoprim-sulfametoxazol, kloramfenikol, pyrimetamin); risken för uttalad påverkan på
blodbildningen bör iakttas.
Läkemedel som orsakar folatbrist
Samtidig administrering av produkter som orsakar folatbrist (t ex sulfonamider, trimetoprimsulfametoxazol) kan leda till ökad toxicitet av metotrexat. Särskild försiktighet är därför lämpligt vid
närvaro av folsyrabrist.
Produkter som innehåller folsyra eller folinsyra
Vitaminpreparat eller andra produkter som innehåller folsyra, folinsyra eller deras derivat kan minska
effekten av metotrexat.
7
Andra antireumatiska läkemedel
En ökning av de toxiska effekterna av metotrexat är vanligen inte att förvänta när metotrexat
administreras samtidigt med andra antireumatiska läkemedel (t ex guldföreningar, penicillamin,
hydroxiklorokin, sulfasalazin, azatioprin, cyklosporin).
Sulfasalazin
Även om kombinationen av metotrexat och sulfasalazin kan orsaka oönskade effekter, t.ex. anemier
till följd av folatbrist, orsakad av sulfazalazins hämmande effekt på folsyrasyntesen, så har detta
endast observerats i sällsynta enskilda fall.
Merkaptopurin
Metotrexat ökar plasmanivåerna av merkaptopurin. Kombinationen av metotrexat och merkaptopurin
kan därför kräva dosanpassning.
Protonpumpshämmare
Samtidig administrering av protonpumpshämmare som omeprazol eller pantoprazol kan leda till
interaktioner: Samtidig administrering av metotrexat och omeprazol har lett till fördröjd renal
utsöndring av metotrexat. I kombination med pantoprazol har inhibering av den renala utsöndringen
av metaboliten 7-hydroximetotrexat med myalgi och frossa som följd rapporterats i ett fall.
Teofyllin
Metotrexat kan minska clearance av teofyllin; teofyllinnivåerna bör övervakas när det används
samtidigt med metotrexat.
Drycker som innehåller koffein eller andra metylxantiner
En överdriven konsumtion av drycker som innehåller koffein eller andra metylxantiner (kaffe,
koffeinhaltiga läskedrycker, svart te) bör undvikas under behandling med metotrexat, eftersom de kan
minska effekten av metotrexat.
4.6
Fertilitet, graviditet och amning
Graviditet
Användning av metotrexat är kontraindicerad under hela graviditeten (se avsnitt 4.3) då det finns
bevis för en teratogen risk hos människa (kraniofaciala, kardiovaskulära och missbildningar av
extremiteter) samt hos flera djurarter (se avsnitt 5.3)
Hos fertila kvinnor skall graviditet med säkerhet uteslutas före behandlingsstart genom lämpliga
åtgärder, t ex graviditetstest.
Kvinnor får inte bli gravida under, och minst 6 månader efter, behandlingen med metotrexat och de
måste därför använda effektiva preventivmedel.
Om en kvinna ändå blir gravid under denna period skall medicinsk rådgivning ges avseende riskerna
för skadliga effekter på barnet förknippade med metotrexatbehandlingen.
Eftersom metotrexat kan vara genotoxiskt ska alla kvinnor som önskar bli gravida konsultera ett
genetiskt rådgivningscenter, om möjligt, redan före behandlingen.
Amning
Metotrexat utsöndras i bröstmjölk och kan orsaka toxicitet hos ammande barn. Därför är behandling
kontraindicerat under amningsperioden (se avsnitt 4.3). Amning ska därför avbrytas före
behandlingen.
8
Fertilitet
Manlig fertilitet
Metotrexat kan vara genotoxiskt. Män som behandlas med metotrexat rekommenderas därför att inte
bli far till ett barn under och upp till 6 månader efter behandlingen. Eftersom behandling med
metotrexat kan leda till allvarliga och möjligen irreversibla störningar i spermatogenesen, ska män
söka rådgivning om möjligheten att bevara sperma innan behandling påbörjas.
Både män och kvinnor som får metotrexat ska informeras om den potentiella risken för biverkningar
på reproduktionen. Fertila kvinnor ska informeras beträffande risken för biverkningar på fostret om de
skulle bli gravida under metotrexatbehandlingen.
Defekt oogenes eller spermatogenes, kortvarig oligospermi, menstruationsrubbningar, och infertilitet
har rapporterats hos patienter som får metotrexat.
4.7
Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner
Centralnervösa symtom, såsom trötthet och yrsel, kan uppstå under behandling med metotrexat vilket
kan ha mindre eller måttlig påverkan på förmågan att framföra fordon eller använda maskiner.
4.8
Biverkningar
I allmänhet är frekvens och allvarlighetsgrad på biverkningarna beroende av dos, doseringsfrekvens,
administreringssätt samt exponeringens varaktighet.
Om biverkningar uppstår ska dosen reduceras eller behandlingen avbrytas och lämpliga terapeutiska
åtgärder vidtas, såsom administrering av kalciumfolinat (se avsnitt 4.2 och 4.4)
De mest vanliga biverkningarna av metotrexat är benmärgsdepression och skador på slemhinnan vilket
visar sig som ulcerös stomatit, leukopeni, illamående och andra gastrointestinala sjukdomar. Dessa
biverkningar är i allmänhet reversibla ungefär två veckor efter att enkeldosen av metotrexat har
minskats eller doseringsintervallet ökats och/eller kalciumfolinat har använts. Andra frekvent
förekommande biverkningar innefattar t.ex. sjukdomskänsla, onormal trötthet, frossa och feber, yrsel
samt försvagad motståndskraft mot infektioner.
Metotrexat orsakar biverkningar främst vid höga och frekventa doseringar, t ex vid behandling av
cancer. Rapporterade biverkningar för metotrexat anges nedan enligt organsystem.
Även om det är mycket sällsynt, har anafylaktiska reaktioner till följd av metotrexat rapporterats.
Akut eller kronisk interstitiell pneumonit, ofta i samband med eosinofili i blodet, kan förekomma och
dödsfall har rapporterats (se avsnitt 4.4, Varningar och försiktighet).
Frekvenser för biverkningarna klassificeras enligt följande: Mycket vanliga (≥1/10); vanliga (1/100,
<1/10); mindre vanliga (1/1 000, <1/100); sällsynta (1/10 000, <1/1 000); mycket sällsynta
(<1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data)
Infektioner
och
infestationer
Neoplasier;
benigna, maligna
och ospecificerade
Vanliga
Mindre vanliga
Sällsynta
Infektioner
Opportunistisk
infektion
Herpes Zoster,
Sepsis
Lymfom1
9
Mycket sällsynta
Ingen känd
frekvens
Dödlig sepsis
(samt cystor och
polyper)
Blodet och
Lymfsystemet
Leukopeni
Immunsystemet
Benmärgsdepression,
Trombocytopeni,
Anemi
Allergiska/anafyla
ktiska
reaktioner
Endokrina
systemet
Psykiska
störningar
Centrala och
perifera
nervsystemet
Hypogammaglobulinemi
Pancytopeni,
eosinofili
Diabetes mellitus
Depression,
Förvirringstillstånd
Hemipares
Huvudvärk,
Yrsel,
Trötthet,
Parestesi i
extremiteterna
Ögon
Irritation,
Dysartri,
Afasi,
Letargi
Konjunktivit
Dimsyn
Perikaridell
effusion
Perikardit
Hjärtat
Blodkärl
Näsblod
Andningsvägar,
bröstkorg och
mediastinum
Pneumoni,
Interstitiell
pneumonit (kan
vara fatal),
Interstitiell
lungfibros
Hypotension,
Tromboembolism
Dyspné,
Faryngit2
Magtarm-kanalen3
Stomatit,
Anorexi,
Illamående,
Kräkning,
Diarré
Gingivit,
Gastrointestinala
sår och
blödningar,
Enterit
Lever och
gallvägar
Förhöjda
transaminaskoncentrationer
Hud och
subkutan
vävnad
Erytematösa
utslag,
Alopeci
Levertoxicitet,
Periportal fibros,
Levercirrhos,
Akut hepatit
Ljuskänslighet,
Akne,
Pigmentförändringar,
Urtikaria,
Erythema
multiforme,
Smärtsamma
lesioner av
psoriasisplack,
Sår i huden
Osteoporos
Artralgi
Myalgi,
Ökade reumatiska
Klåda,
Stevens-Johnsons
syndrom,
Toxisk epidermal
nekrolys
Muskuloskeletala
systemet och
bindväv
10
Vaskulit
Pneumocystiscarinii –
Pneumoni,
Kronisk
obstruktiv
lungsjukdom,
Pleurit,
Torrhosta
Hematemes
Teleangiektasier,
Furunkulos,
Ekkymos
Alveolit
knutor
Njurar och
urinvägar
Njursvikt,
Nefropati
Dysuri,
Azotemi,
Cystit,
Hematuri
Graviditet,
puerperium och
perinatalperiod
Reproduktions
organ och
bröstkörtel
Missfall,
Fosterskador
Vaginal ulceration
Minskad libido,
Impotens,
Menstruationsrubbningar
Defekt oogenes
eller
spermatogenes,
Övergående
oligospermi,
infertilitet,
Vaginalblödningar,
Gynekomasti
Ökad risk för
toxiska reaktioner
(mjukvävnadsnekr
os och
osteonekros) vid
strålbehandling,
Psoriasislesioner
kan förvärras vid
samtidig
exponering för
metotrexat och
ultraviolett
strålning.
Skador och
förgiftningar och
behandlingskomplikationer
1
2
3
Kan vara reversibelt (se 4.4)
Se avsnitt 4.4
Svåra gastrointestinala biverkningar kräver ofta dosreduktion. Ulcerativ stomatit och diarré kräver
avbrytande av metotrexatebehandlingen på grund av risken för ulcerativ enterit och dödlig instestinal
perfusion.
Rapportering av misstänkta biverkningar
Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt
att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas
att rapportera varje misstänkt biverkning till (se detaljer nedan).
Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala
Webbplats: www.lakemedelsverket.se
4.9
Överdosering
Symtom
Metotrexats toxicitet påverkar i huvudsak hematopoetiska och gastrointestinala system. Symtomen
omfattar leukopeni, trombocytopeni, anemi, pancytopeni, neutropeni, benmärgsdepression, mukosit,
stomatit, munsår, illamående, kräkningar, gastrointestinala sår och gastrointestinal blödning. Vissa
patienter visade inga tecken på överdosering.
Det finns rapporter om dödsfall på grund av sepsis, septisk chock, njursvikt och aplastisk anemi.
11
Fall av överdosering som berott på felaktigt dagligt intag i stället för veckovis intag av peroralt
metotrexat, ibland med dödlig utgång, har rapporterats. Vanliga rapporterade symtom efter peroral
överdosering är hematologiska och gastrointestinala reaktioner.
Behandling
Kalciumfolinat är den specifika antidoten som neutraliserar de toxiska oönskade effekterna av
metotrexat. Vid oavsiktlig överdos, ska behandling med intravenöst eller intramuskulärt
kalciumfolinat påbörjas inom en timme efter administreringen av metotrexat. Dosen kalciumfolinat
ska vara lika stor eller större som den dos metotrexat patienten tagit.
Koncentrationen av metotrexat i serum ska mätas, detta är relevant för bestämning av rätt dos av
kalciumfolinat och korrekt behandlingslängd.
Vid kraftig överdosering kan hydrering och alkalisering av urinen vara nödvändig för att förhindra
utfällning av metotrexat och/eller dess metaboliter i njurtubuli. Varken hemodialys eller
peritonealdialys har visat sig påskynda elimineringen metotrexat. Effektiv clearance av metotrexat har
rapporterats med akut, intermittent hemodialys med en dialysapparat med hög flödeshastighet.
5.
FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER
5.1
Farmakodynamiska egenskaper
Farmakoterapeutisk grupp:
Övriga immunsuppressiva medel, ATC-kod L04AX03
Metotrexat (4-amino-10-metylfolsyra) är en folsyraantagonist som hämmar reduktionen av folsyra
vilket leder tillminskad cellulär proliferation. Metotrexat går in i cellerna genom en aktiv
transportmekanism av reducerade folater. Som ett resultat av metotrexats polyglutamation orsakat av
folylpolyglutamylatenzym, ökar durationen av läkemedlets cytotoxiska effekt inne i cellen. Metotrexat
är en fasspecifik substans vars huvudsakliga effekt sker i cellmitosens S-fas. Den verkar i allmänhet
effektivt på aktiv prolifierande vävnader så som maligna celler, bemmärg, fetala celler, hudepitel, oral
och intestinal vävnad såväl som på urinblåsans celler. Eftersom proliferationen av maligna celler är
snabbare än för de flesta normala celler kan metotrexat sänka hastigheten på proliferation av de
maligna cellerna utan att orsaka irreversibla skador på normal vävnad.
Kalciumfolinat är en folsyra som används för att skydda normala celler från metotrexats toxiska
effekter. Kalciumfolinat går in i cellerna vi ett specifikt transportsystem, omvandlas i cellen till aktiva
folater och upphäver hämningen av DNA- och RNA-prekursorer.
5.2
Farmakokinetiska egenskaper
Absorption
Effekten av oralt administrerat metotrexat är beroende av storleken på dosen. Maximala
koncentrationer i serum uppnås inom 1 – 2 timmar. En dos metotrexat på 30 mg/m2 eller mindre
absorberas i allmänhet snabbt och fullständigt. Biotillgängligheten för oralt administrerat metotrexat
är hög (80-100 %) vid doser på 30 mg/m2 eller mindre. Vid doser över 30 mg/m2 blir absorption ickelinjär och absorption vid doser som överstiger 80 mg/m2 är ofullständig.
Distribution
Cirka 50 % av metotrexat är bundet till serumproteiner. Då det distribueras till kroppens vävnader,
återfinns höga koncentrationer i form av polyglutamater i synnerhet i lever, njurar och mjälte, som kan
finnas kvar i veckor eller månader. Vid administrering i låga doser passerar metotrexat in i
cerebrospinalvätskan i minimala mängder.
12
Metabolism Ungefär. 10 % av den administrerade dosen metotrexat metaboliseras i levern.
Huvudmetaboliten är 7-hydroximetotrexat.
Eliminering
Utsöndringen sker i huvudsak i oförändrad form, främst via glomerulär filtration och aktiv sekretion i
proximala tubuli.
Ungefär. 5-20 % metotrexat och 1-5 % 7-hydroximetotrexat elimineras via gallan, med uttalad
enterohepatisk cirkulation
Den terminala halveringstiden är i genomsnitt 6-7 timmar och uppvisar avsevärd variation
(3-17 timmar). Halveringstiden kan förlängas till 4 gånger den normala längden hos patienter som har
ett tredje distributionsutrymme (pleurautgjutningar, ascites).
Särskilda patientgrupper
Vid njurinsufficiens fördröjs eliminering väsentligt.
5.3
Prekliniska säkerhetsuppgifter
Kroniska toxicitetsstudier på möss, råttor och hundar har visat toxiska reaktioner såsom
magtarmlesion, myelosuppression och levertoxicitet. Djurstudier visar att metotrexat minskar
fertiliteten och är embryo- och fostertoxiskt. Teratogena effekter har identifierats hos fyra arter (råttor,
möss, kaniner, katter). Hos rhesus apor har inga missbildningar inträffat. Metotrexat är mutagent in
vivo och in vitro. Det finns bevis för att metotrexat orsakar kromosomala avvikelser i djurceller och i
mänskliga benmärgsceller men den kliniska signifikansen av dessa fynd har inte fastställts.
Karcinogenicitetsstudier på gnagare indikerar inte en ökad tumörincidens.
6.
FARMACEUTISKA UPPGIFTER
6.1
Förteckning över hjälpämnen
Laktosmonohydrat
Cellulosa, mikrokristallin
Magnesiumstearat
6.2
Inkompatibiliteter
Ej relevant.
6.3
Hållbarhet
2 år.
6.4
Särskilda förvaringsanvisningar
Inga särskilda temperaturanvisningar. Förvara burken/blistret i ytterkartongen. Ljuskänsligt.
6.5
Förpackningstyp och innehåll
HDPE-tablettburk med barnskyddande polypropylen (PP) stängning.
2,5 mg: 10, 12, 24, 28, 30, 50 och 100 tabletter.
10 mg: 10, 15, 25, 50 och 100 tabletter.
PVC/Al blisterförpackning.
2,5 mg: 24, 50 och 100 tabletter.
13
Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.
6.6
Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering
Procedur för korrekt hantering av cytotoxiska läkemedel ska tillämpas. Engångshandskar ska
användas vid hantering av metotrexattabletter. Gravida kvinnor skall, om möjligt, undvika att hantera
läkemedlet.
Ej använt läkemedel och avfall skall kasseras enligt gällande anvisningar för cytotoxiska preparat.
7.
INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING
Orion Corporation
Orionintie 1
FI-02200 Espoo
Finland
8.
NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING
2,5 mg: 53246
10 mg: 53247
9.
DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE
2017-01-20
10.
DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN
2017-01-20
14
