idn ing en KOMMENTAREN art Svenska kvalitetsregister slår hål på larmrapporter Läk REGISTER MED STORA STUDIEPOPULATIONER GER LITEN RISK FÖR FYND BASERADE PÅ SLUMP ELLER FÖRVÄXLING Ko r re k tu r- sionals follow-up study vid det Epidemiologisk övervakning som Pär Stattin, ansedda Harvarduniversitetet leder till upptäckt av nya orsaöverläkare, en dubblering av risken för maker till sjukdom är en viktig del professor, lignt melanom bland män med av medicinsk forskning. Detta prostatacancer [1]. Studien pub­ illustreras av det nyligen upp- urologi, Akademiska licerades i den välrenommerade täckta misstänkta sambandet sjukhuset; Uppsala universitet; instituvetenskapliga tidskriften Jourmellan infektion med zikavirus tionen för kirurgi nal of Clinical Oncology. Resulhos gravida kvinnor i Syd- och och perioperativa taten baserades på 57 män med Mellanamerika och mikrocefali vetenskaper, urologi prostatacancer, vilka senare hos barn som exponerats för vi- och andrologi, Umeå dia­ gnostiserats med melanom. rus intrauterint. universitet Forskarna föreslog att höga halNästan varje vecka publiceras b [email protected] ter av testosteron var den geartiklar i dagspressen om potenmensamma riskfaktorn för tiella riskfaktorer för sjukdom. Forskare och journalister har ett intresse ­prostatacancer och melanom. För att undersöka detta samband sami att föra fram viktiga forskningsresultat, men de har också ett gemensamt ansvar kördes Nationellt kvalitetsregister för att kritiskt granska och värdera de påvisa- hudmelanom med Prostate cancer data de sambanden. Sådana samband kan bero base Sweden (PcBase), som innehåller inpå slumpen, framför allt om studien är li- formation från Nationella prostatacancerten, och ibland kan förväxlingsfaktorer registret (NPCR), Patientregistret, Dödsorsaksregistret och LISA-databasen (Longiförklara det observerade sambandet. Några nyligen publicerade artiklar med tudinell integrationsdatabas för sjukförefterföljande försök till replikation av re- säkrings- och arbetsmarknadsstudier). sultaten illustrerar värdet av svenska kva- PcBase innehåller förutom uppgifter om litetsregister i kombination med andra män med prostatacancer också information om drygt 500 000 kontrollmän utan sjukvårdsregister. prostatacancer [2, 3]. Prostatacancer och malignt melanom År 2014 visade en studie i Health profes- HUVUDBUDSKAP b Många larmrapporter grundar sig på litet studieunderlag där risken för slumpfynd är stor och hänsyn inte tagits till möjliga förväxlingsfaktorer. b Svenska kvalitetsregister i kombination med andra sjukvårdsregister utgör en unik resurs för att studera ovanliga biverkningar av läkemedelsbehandling, eftersom studiepopulationerna är mycket stora och det finns noggrann information om sjukdomskarakteristika, behandling och möjliga förväxlingsfaktorer. b I artikeln ges tre exempel på samband som starkt kan ifrågasättas efter det att resultaten i den ursprungliga studien inte kunnat replikeras i studier baserade på svenska kvalitetsregister i kombination med andra register. 2 Läkartidningen #X 2016 Svensk studie visade andra resultat I en studie som baserades på 14 gånger fler fall av melanom bland män med prostatacancer än i den amerikanska studien dia­ gnostiserades melanom bland 0,8 procent av män med prostatacancer och bland 0,7 procent av kontrollmännen. Män med prostatacancer hade en liten men statistiskt säkerställd ökad risk för melanom även i PcBase, men det hade också gifta män, män med hög utbildningsnivå, hög inkomst och män i södra Sverige. De starkaste sambanden påvisades mellan ytliga melanom (stadium 0) och prostatacancer av lågrisktyp samt mellan ytliga melanom och hög utbildning och hög inkomst. Däremot fanns det inget samband mellan avancerade melanom och dessa faktorer. Sambandet var också svagare bland män med avancerad prostatacancer. I tillägg till sambandet med melanom fanns det också ett samband med basal- cellscancer, vilket inte fanns i den ursprungliga studien. Tidstrender förklarar samband Risken för både melanom och basalcellscancer är starkt relaterad till UV-strålning. Under de senaste 50 åren har incidensen av hudcancer ökat femfaldigt i Sverige, vilket till en del förklaras av fler semesterresor till sydliga breddgrader. Under de senaste 20 åren har det också skett en stark ökning av incidensen av prostatacancer, framför allt lågrisktyp, på grund av ökad användning av PSA-testning. Förekomsten av ytliga melanom och prostatacancer av lågrisktyp är högst bland män med hög socioekonomisk status. Dessa tidstrender tillsammans med riskmönstret i PcBase talar för att hög solexponering och tidig borttagning av »Med hjälp av dessa register kan potentiella samband granskas och förhastade slutsatser på bräcklig grund kan ifrågasättas eller avskrivas. « hudförändringar, vilket är särskilt uttalat bland män med hög socioekonomisk status som också oftare PSA-testar sig, orsakade den observerade riskökningen för melanom bland män med prostatacancer. Det betyder att det viktigaste rådet för att minska risken för hudcancer fortfarande är att undvika solbestrålning. Melanom och fosfodiesterashämmare Samma forskargrupp från Harvard har även rapporterat att användning av potensläkemedlet sildenafil (Viagra), en fosfodiesterashämmare, ökade risken för malignt melanom [4]. Resultaten baserades på 14 (!) personer med melanom bland KOMMENTAREN fosfodiesterashämmare ökar risken för återfall av prostatacancer efter operation, och det finns ingen anledning att ändra på indikationerna för förskrivning av dessa potensläkemedel. Det finns alltså ingen anledning att avstå från behandling med fosfodiesterashämmare för erektil dysfunktion efter prostatektomi. Illustration: Colourbox Kvalitetsregistren är en unik resurs Svenska kvalitetsregisters unikt stora studiepopulationer med noggrann information om sjukdomskarakteristika, behandling och möjliga förväxlingsfaktorer kan minska bruset av falska larm. män som i en enkät uppgivit att de använt sildenafil. Författarna framförde hypotesen att orsaken till sambandet var en metabol väg som i utvecklingen av melanom påverkas av sildenafil. Resultaten fick stor uppmärksamhet i USA, där vissa advokater omedelbart började annonsera efter män som använt sildenafil och drabbats av melanom för att kunna stämma tillverkaren. För att replikera dessa fynd genomfördes ånyo en studie där melanomregistret kombinerades med kontrollmännen i ­PcBase i en mångdubbelt större studie, där antalet recept på fosfodiesterashämmare relaterades till risken för melanom [5]. Samband orsakades av förväxlingsfaktorer I enighet med Harvardstudien påvisades statistiskt säkerställt samband; sambandet var dock svagare, och flera observationer i den svenska studien talade mot ett orsakssamband mellan fosfodiesterashämmare och melanom. Män som hade tagit ut ett enda recept hade allra högst risk för melanom, och högst var risken för ytliga melanom. Män med hög inkomst och hög utbildning hade också ökad risk för melanom. Dessutom hade män som använt fosfodiesterashämmare ökad risk för basalcellscancer, en cancerform som inte innefattar den citerade metabola vägen. Sammantaget talar fynden i den svenska studien för att det iakttagna sambandet mellan fosfodiesterashämmare och melanom inte är kausalt, utan i stället orsakas av förväxlingsfaktorer. Män med hög socioekonomisk status använder fosfodiesterashämmare i högre utsträckning (ingen läkemedelsrabatt på dessa läkemedel), de solar mer och tar bort hudförändringar tidigare; därmed har de högre risk för diagnos av hudcancer, framför allt i tidigt skede, än män med låg socioekonomisk status. Slutsatsen av denna studie är att det inte finns anledning att avstå från fosfodiesterashämmare på grund av oro för melanom. Risk för återfall kunde inte verifieras Erektil dysfunktion är en mycket vanlig biverkan av radikal prostatektomi. Därför blev uppmärksamheten stor när en studie från den välrenommerade Martinikliniken i Hamburg, Tyskland, förra året rapporterade ökad risk för återfall i pros­ tatacancer för män som behandlats med fosfodiesterashämmare [6]. I en undersökning med samma design från ett stort italienskt cancercentrum fann man dock ingen ökad risk för återfall bland män som använt fosfodiesterashämmare [7]. För att ytterligare kartlägga det eventuella sambandet undersöktes i PcBase bruket av fosfodiesterashämmare och risken för återfall i prostatacancer [8]. I en fall– kontrollstudie undersöktes 248 män som fått återfall inom 5 år efter radikal pros­ tatektomi och 4 886 kontroller som inte fått återfall. Antalet uttagna recept på fosfodiesterashämmare relaterades till risk för återfall, och i analysen ingick förväxlingsfaktorerna tumörstadium, civilstånd, utbildningsnivå och årsinkomst. Studien fann ingen ökad risk i analysen av alla män som tagit ut recept och inte heller bland män som tagit ut flest recept. Vid en sammantagen granskning av dessa studier finns det inte evidens för att De citerade läkemedelsstudierna är »post­ authorisation safety studies« (PASS) (dvs säkerhetsstudier av godkända läkemedel), som kan identifiera ovanliga läkemedelsbiverkningar, men om studien är liten kan ett samband vara ett slumpfynd. Samband kan också orsakas av förväxlingsfaktorer relaterade till både exponering och utfall, vilket ger upphov till statistiska samband som inte motsvaras av orsakssamband. För att värdera potentiella samband mellan läkemedelsanvändning och sjukdomsrisk är våra svenska kvalitetsregister i kombination med information i andra sjukvårdsregister om t ex uttagna recept en unik resurs. Med hjälp av dessa register kan potentiella samband granskas och förhastade slutsatser på bräcklig grund ifrågasättas eller avskrivas. På så vis kan bruset av falska larm minskas så att fokus sätts på rätt preventiva åtgärder som kan minska risken för sjukdom. s b Potentiella bindningar eller jävsförhållanden: Inga uppgivna. Citera som: Läkartidningen. 2016;113:DX9W Läs mer! Fullständig referenslista på Läkartidningen.se REFERENSER 1. Li WQ, Qureshi AA, Ma J, et al. Personal history of prostate cancer and increased risk of incident melanoma in the United States. J Clin Oncol. 2014;31(35):4394-9. 3. Thomsen FB, Folkvaljon Y, Garmo H, et al. Risk of malignant melanoma in men with prostate cancer: nationwide, population-based cohort study. Int J Cancer. 2016;138(9):2154-60. 5. Loeb S, Folkvaljon Y, Lambe M, et al. Use of phosphodiesterase type 5 inhibitors for erectile dysfunction and risk of malignant melanoma. JAMA. 2015:313 (24):2449-55. 6. Michl U, Molfenter F, Graefen M, et al. Use of phospho­ diesterase type 5 inhibitors may adversely impact biochemical recurrence after radical prostatectomy. J Urol. 2015;193:479-83. 8. Loeb S, Folkvaljon Y, Robinson D, et al. Phosphodiesterase type 5 inhibitors (PDE5i) use and recurrence after prostate cancer treatment. Eur Urol. Epub 29 dec 2015. 3 Läkartidningen Volym 113 KOMMENTAREN REFERENSER 1. Li WQ, Qureshi AA, Ma J, et al. Personal history of prostate cancer and increased risk of incident melanoma in the United States. J Clin Oncol. 2014;31(35):4394-9. 2. Van Hemelrijck M, Garmo H, Wigertz A, et al. Cohort profile update: the National Prostate Cancer Register of Sweden and Prostate Cancer Database – a refined prostate cancer trajectory. Int J Epidemiol. 2016;45(1):73-82. 3. Thomsen FB, Folkvaljon Y, Garmo H, et al. Risk of malignant melanoma in men with prostate cancer: nationwide, population-based cohort study. Int J Cancer. 2016;138(9):2154-60. 4. Li WQ, Qureshi AA, Robinson KC, et al. Sildenafil use and increased risk of incident melanoma in US men: a prospective cohort study. JAMA Intern Med. 2014;174(6):964-970. 5. Loeb S, Folkvaljon Y, Lambe M, et al. Use of phosphodiesterase type 5 inhibitors for erectile dysfunction and risk of malignant melanoma. JAMA. 2015:313 (24):2449-55. 6. Michl U, Molfenter F, Graefen M, et al. Use of phos­ phodiesterase type 5 inhibitors may adversely impact biochemical recurrence after radical prostatectomy. J Urol. 2015;193:479-83. 7. Gallina A, Bianchi M, Gandaglia G, et al. A detailed analysis of the association between postoperative phosphodiesterase type 5 inhibitor use and the risk of biochemical recurrence after radical prostatectomy. Eur Urol. 2015;68:750-3. 8. Loeb S, Folkvaljon Y, Robinson D, et al. Phosphodiesterase type 5 inhibitors (PDE5i) use and recurrence after prostate cancer treatment. Eur Urol. Epub 29 dec 2015. 4 Läkartidningen #X 2016