Klinisk genetik – en introduktion

Klinisk genetik – en
introduktion
Ulf Kristoffersson
Överläkare, docent
Genetiska kliniken
Labmedicin Skåne, Lund
Vad ska en sjuksköterska kunna om
ärftlighet?




Ta en familjeanamnes och rita ett enkelt
släktträd
Grundläggande kunskap om olika
nedärvningsmönster och hur de påverkar hur
olika sjukdomar ärvs mellan generationerna
Grundläggande kunskap om olika former av
genetiska analyser
Vilka begränsningar genetiska analyser har
för förståelse av en sjukdom
Skilj på genetik och genteknik

Genetik: det arv du bär med Dig

Genteknik: De metoder som finns för att
analysera ärftliga faktorer, oavsett om detta sker
genom analys av arvsmassan (DNA- eller RNAanalys) eller genom analys av förändrade
äggviteämnen (proteinanalys, enzymanalys)
1
Skilj på medfödda och förvärvade
genetiska avvikelser

Medfödda, konstitutionella, förändringar



Finns i alla kroppsceller
Går inte att ta bort
Förvärvade förändringar


Finns i cancerceller
Försvinner vid behandling
Cellbiologisk repetition


Människan har 46 kromosomer; 22 par plus
könskromosomerna, kvinnor XX, män XY
Mitos



Behåller det diploida kromosomtalet konstant
Sker under hela livet
Kan vid felaktig celldelning leda till uppkomst av
tumörer
2
Cellbiologisk repetition

Meios






Köncelldelningen – leder till haploida celler
Omkombinerar arvsanlag
Spermiogenesen börjar i puberteten hos män
Äggen anlagda under kvinnans fosterstadium
En primär spermatogoniecell ger upphov till 4
haploida spermier
En primär oogoniecell ger upphov till 1 ägg, 1
sekundär polkropp och två primära polkroppar,
alla haploida
Schematisk gen
Vad är genetisk vägledning?

Om ett sjukvårdsbesök leder till att den givna
informationen om patientens
sjukdomstillstånd har betydelse för
släktingars sjukdomsrisker kan
konsultationen komma att innebära genetisk
rådgivning
3
Genetiska undersökningsmetoder








Klinisk undersökning
Familjehistoria
Kromosomanalys
FISH-analys
DNA/RNA-analys
Proteinanalys
Microarrayanalys
Helgenom(exom)analys
Familjehistoria ger
nedärvningsmönster






Autosomalt dominant nedärvning
Autosomalt recessiv nedärvning
X-bundet recessiv nedärvning
X-bundet dominant nedärvning
Y-bunden nedärvning
Polygen nedärvning
Rita släktträd



En kvinna har tillsammans med sin partner
två barn, en son och en dotter. Hon har en
syster och en bror och de har vardera två
barn, en pojke och en flicka. Kvinnans mor
har en bror som har två söner; fadern avliden
och inga syskon. Partnern har en syster som
har en dotter och föräldrar som båda är
avlidna.
Rita släktträdet
Rita Ditt eget släktträd
4
Autosomalt recessivt arv
Autosomalt recessiv nedärvning
Prevalens och incidens

Prevalens – hur många med tillståndet finns det i
den studerade populationen vid ett specifikt tillfälle

Incidens – hur många föds med tillståndet i den
studerade populationen

Frekvens – ospecifikt vad som menas

Om överlevnaden för ett specifikt tillstånd förändras
påverkar det prevalensen men inte incidensen
5
Hard-Weinbergs lag






Genetisk jämvikt – Hardy Weinbergs lag
2x 1/√sjukdomsincidens = anlagsbärarfrekvens
Incidens=1/5 000
Incidens=1/10 000
Incidens=1/40 000
Incidens=1/90 000
anlagsbärarfrekvens=1/36
anlagsbärarfrekvens=1/50
anlagsbärarfrekvens=1/100
anlagsbärarfrekvens=1/150
Autosomalt dominant arv
Autosomalt dominant nedärvning
6
X-bundet recessiv nedärvning
Penetrans och expressivitet

Nedsatt penetrans


En gens manifestationsgrad. Penetransen är nedsatt om
en individ som är bärare av en dominant gen eller
homozygot flr en recessiv gen ej under sin livstid visar upp
den egenskap som framkallas av genen
Variabel expressivitet

Den grad och det sätt på vilket en genetiskt betingad
egenskap kommer till uttryck hos en individ
Epigenetisk modifiering


Epigenetik - ”ovanpå genetiken
Regelring av geners uttryck


Individuellt
Kan variera över livet


Enäggstvillingar mer lika vid födelsen än vid 70 års ålder
Epigenetisk modifiering under fosterstadiet kan
påverka sjukdomsrisker i vuxen ålder
7
Polygen/multifaktoriell nedärvning



Då två eller flera gener samverkar för att ge
ett visst genuttryck, t.ex. för egenskaper som
längd och vikt
Varje enskild gen ger ett specifikt bidrag till
genuttrycket, större eller mindre
Det genetiska uttrycket samvarierar med
miljöfaktorer och kan antingen skydda eller
öka känsligheten för expositionen
Familjehistoria
Bröst och äggstockscancer I familjen
Den genetiska laboratorieutredningen





Kromosomanalys - >1Mb
FISH - 1 Mb – 100 kb
MLPA - större genomiska arrangemang
Sekvensering – enskilda baspar i gen
Helgenomsekvensering – ”alla” baspar i ”alla”
gener
8
Cytogenetik
Downsyndromet, trisomi 21
Trisomi 21
9
Molekylär cytogenetik
Genomisk array - deletion
En stor deletion på kromosomarm 5q (21 Mb, 19 000 markörer)
En liten polymorf deletion (43 kb, 30 markörer)
10
Genetiken i sjukvården


Hur använder vi oss av kunskapen om arv,
arvsmassa och ärftlighet i hälso- och
sjukvården?
Vad kan jag som sjuksköterska göra?
Genetiskt sjukdomspanorama



Kromosomavvikelser
Monogena sjukdomar
Komplexa sjukdomar
4/1000
60/1000
650/1000
Genetisk vägledning



Förklara det skedda
Hur det kunde hända
Om det kan hända igen
Teratogena/miljöfaktorer 34 genetiska faktorer
Isolerad missbildning
34 del av syndrom
Monogent arv
34 polygent arv
11
Riskanalys och genetisk vägledning



Information – vilken?
Tillförlitlighet – pålitlig?
Tillgänglighet – var finns den?
Risk = sannolikhet + följd


Kommunikation av risk
Perception av risk
Vad är speciellt med genetiska
frågeställningar?

Möjlighet till presymptomatisk diagnostik

Riskinformation gäller inte bara patienten
Problem vid genetisk vägledning
Sjukvården är individrelaterad
Ditt problem är något som bara angår Dig och Din
doktor
Doktorns utredningar angår bara Dig
Genetiken är familjerelaterad
Ditt problem är något som orsakas av något som
finns i Din släkt
Doktorns utredningar och dess resultat är en
angelägenhet för familjen
12
Vem är patienten?
Probander
Familjemedlemmar

Friska
Sjuka
Den genetiska utredningen

Definiera familjen






Definiera den genetiska risken
Informera familjen



Är det en ärftlig sjukdom?
Om så, finns det flera genotyper för fenotypen?
Finns det någon laboratoriediagnostisk möjlighet?
Finns det någon person med sjukdomen att undersöka
Probanden
Övriga familjemedlemmar
Testa familjen


Probanden
Övriga familjemedlemmar
Presymptomatisk diagnostik

Informationsbesök

Ev. uppföljningsbesök

Provtagning

Läkare, genetiker,
pyskosocial stödperson,
anhörig
Minst ett par månader senare
Så snabbt som möjligt

Svar, alltid med personligt
besök på mottagningen
13