Om XALKORI (crizotinib) Indikation Xalkori (crizotinib) är ett läkemedel för behandling av vuxna med tidigare behandlad anaplastiskt lymfomkinas (ALK)‐positiv avancerad icke‐småcellig lungcancer (NSCLC). ALK‐positiv lungcancer är en speciell typ av lungcancertumör som uttrycker en defekt ALK‐fusionsgen och ett felaktigt, överaktivt ALK‐protein som driver cancerutveckling. Produktbeskrivning Xalkori (crizotinib) är det första godkända läkemedlet i en ny klass läkemedel som kallas ALK‐
hämmare och som hämmar proteinet anaplastiskt lymfomkinas (ALK). Xalkori ges peroralt i form av kapslar och hämmar ALK genom att blockera de intracellulära signalvägar som stimulerar tumörcellernas tillväxt och överlevnad. Förekomsten av den genetiska förändringen av ALK i tumören, det vill säga den defekta ALK‐
fusionsgenen ökar sannolikheten för att sjukdomen svarar på behandlingen. Med hjälp av ett så kallat ALK‐test och ett prov med tumörceller från patientens tumör kan man se om det finns defekta ALK‐gener och i så fall benämns cancern som ALK‐positiv. I kliniska studier har de vanligaste biverkningarna varit synrubbningar, illamående, diarré, kräkningar, ödem och förstoppning. De flesta biverkningarna var milda till måttliga och hanterbara. När det gäller allvarliga biverkningar bör man vara uppmärksam på potentiell risk för levertoxicitet, pneumonit och förlängning av QT‐intervall på EKG. Verkningsmekanism Förändringar i ALK‐genen har de senaste åren visat sig vara inblandade i ett flertal olika cancerformer (1). Den defekta ALK‐fusionsgenen som förekommer vid en viss typ av icke‐småcellig lungcancer upptäcktes så sent som 2007 (2). Den ger upphov till ett felaktigt överaktivt ALK‐protein och är en viktig drivande faktor vid tumörutveckling. Uppskattningsvis tre till fem procent av patienterna med icke‐småcellig lungcancer har ALK‐positiva tumörer, vilket motsvarar cirka 95 till 160 patienter per år i Sverige (3,4,5). Xalkori hämmar proteinet ALK (anaplastiskt lymfomkinas) i tumörcellen och blockerar därigenom intracellulära signalvägar som stimulerar tumörcellernas tillväxt och överlevnad. För mer information se www.fass.se Hur vet man om en lungcancer är ALK‐positiv? Ett diagnostiskt test görs för att se om en tumör uttrycker ALK‐fusionsgenen och genom detta identifieras rätt patienter för behandling. För detta behövs cellprov från patientens XAL20121025PSE12 tumör, helst en biopsi. Vysis Break Apart FISH är den mest etablerade metoden för testning av ALK men även validerade analyser med immunohistokemi finns nu och kommer att kunna underlätta testningen. Molekylär testning möjliggör en individanpassad behandling av patientens lungcancer. ALK‐
testning genomförs av patologavdelningen vid de större sjukhusen i Sverige. Testning bör utföras med en korrekt och validerad metod och av ett laboratorium med kunskaper i den metodik som används. För att undvika fördröjd behandling pga. väntetid på testresultat rekommenderas att göra testningen i god tid innan behandlingsbeslut. Effekt i studier med Xalkori Xalkori har studerats hos patienter med lokalt avancerad eller metastaserad tidigare behandlad ALK‐positiv icke‐småcellig lungcancer i två enarmade multicenterstudier som ligger till grund för godkännandet: fas II‐studien PROFILE1005 och fas I‐studien PROFILE 1001. I första hand har man i de två tidiga studierna studier undersökt objektiv tumörrespons, dvs hur stor andel av patienterna som får en markant tumörkrympning enligt vissa uppsatta kriterier. I PROFILE1005 (261 patienter) såg man objektiva tumörresponser hos 53 % av patienterna. 85 % av dessa uppnåddes redan inom de första sex veckornas av behandling. Responserna kunde bibehållas under 49 veckor (median). (6) I PROFILE1001 (125 patienter) observerades objektiv tumörrespons hos 60 % av patienterna. Responserna kunde här bibehållas under 43 veckor (median) (6,7). På ESMO‐kongressen i september 2012 presenterades även data från en fas 3‐studie, PROFILE 1007 där man jämförde Xalkori med den kemoterapi som används idag, Alimta (pemetrexed) och docetaxel (8).
PROFILE1007 (347 patienter) visade att behandling med Xalkori mer än fördubblar den progressionsfria överlevnaden, dvs tiden innan sjukdomen försämras och tumören börjar öka i storlek igen. För patienter som fick Xalkori tog det 7, 7 månader i median utan att sjukdomen försämrades jämfört med tre månader för de patienter som fick behandling med traditionell kemoterapi, pemetrexed eller docetaxel (HR 0,49; 95 % konfidensintervall 0,37–0,64; p < 0,0001 (8). Progressionsfri överlevnad i de två tidigare studierna PROFILE 1001 och 1005 var 9.2 respektive 8.5 månader (6).
Objektiva tumörresponser sågs i PROFILE1007 hos 65 % av patienterna behandlade med Xalkori, jämfört med 20 % för gruppen behandlad med kemoterapi, p<0.0001 (8). XAL20121025PSE12 Referenser 1. Bengt Hallberg, Mikael Johansson och Ruth H Palmer, Umeå universitet, ALK inblandad i många cancerformer. Onkologi i Sverige i nr 2 2012, http://www.onkologiisverige.se/virtupload/onkologi/content/28/ALK.pdf 2. Soda M, Choi YL, Enomoto M, et al. “Identification of the transforming EML4‐ALK fusion gene in non‐small‐cell lung cancer”, Nature. 2007;448:561‐566 3. Lungcancer i Sverige: nationellt register för lungcancer 2002‐2010 4. Solomon B, Varella‐Garcia M, Camidge DR. ALK gene rearrangements: a new therapeutic target in a molecularly defi ned subset of non‐
small cell lung cancer. J Thorac Oncol 2009; 4: 1450–54. 5. Weickhardt AJ, Camidge DR. The therapeutic potential of anaplastic lymphoma kinase inhibitors in lung cancer: rationale and clinical evidence. Clin Invest 2011; 1: 1119–26. 6. Xalkori, Summary of Product Characteristics (SmPC) for the European Union 7. Camidge et al Activity and safety of crizotinib in patients with ALK‐positive non‐small‐cell lung cancer: updated results from a phase 1 study Lancet Oncol 2012; 13: 1011–19 8. Shaw et al, presentation at ESMO Abstract LBA1_PR ‐ Phase III study of crizotinib versus pemetrexed or docetaxel chemotherapy in patients with advanced ALK‐positive non‐small cell lung cancer (NSCLC) (PROFILE 1007) XAL20121025PSE12
