Kan primärprofylaktiskt ASA förebygga
kolorektalcancer hos personer utan
riskfaktorer?
- En litteraturöversikt -
Simon Hellström
ST-läkare allmänmedicin
Uppsala 2016
Handledare: Ásthildur Erlingsdóttir
Sammanfattning
Cancer i tjocktarmen är den tredje vanligaste cancerformen i Sverige bland både män och
kvinnor. Kring 35 procent av dem som drabbas avlider inom 5 år från diagnos. I studier har man
som bifynd upptäckt att personer som av annan anledning behandlas med det
antiinflammatoriska och blodförtunnande läkemedlet acetylsalicylsyra (Magnecyl, Treo,
Trombyl etc) tycks ha en minskad risk för insjuknande i sjukdomen. Denna litteraturöversikt har
tittat på vilket stöd i forskningen det finns för hypotesen att acetylsalicylsyra (ASA) vore
användbart som förebyggande läkemedel mot tjocktarmscancer.
De medicinska databaserna PubMed och Cochrane genomsöktes. Totalt lästes 12 artiklar
igenom. De bedömdes efter kvalitet och resultatgranskades med fokus på frågeställningen.
Resultaten i studierna pekade åt olika håll. De flesta kunde inte se någon direkt skyddande effekt
av ASA, åtminstone inte på dödligheten. Flera studier såg dock ett klart minskat insjuknande i
tjocktarmscancer samt minskad förekomst av tarmpolyper, som ses som förstadier till cancer.
Studierna var i de flesta fall ursprungligen inte utformade för att besvara denna frågeställning,
utan man hade efterhandsgranskat andra studier för att få fram dessa siffror vilket minskar
användbarheten. Ytterligare begränsande för tolkningen är att tjocktarmscancer utvecklas över
många år och det krävs därför lång uppföljningstid för att se effekt.
Slutsatsen av litteraturöversikten är att det finns vissa indikationer på att regelbundet intag av
ASA under lång tid (mer än tio år) hos personer över 50 år kan minska insjuknandet i
tjocktarmscancer, men att effekten på dödligheten inte är säkerställd. Större studier under lång
tid där man fokuserar på just denna frågeställning, utvärderar optimal dos och behandlingslängd
behövs innan man kan rekommendera ASA som förebyggande medicinering mot
tjocktarmscancer.
Introduktion
Acetylsalicylsyra (ASA) är ett välbeprövat läkemedel och ett av de mest sålda i världen, och
används i dag i första hand som smärtlindring, febernedsättande samt som sekundärprevention
mot kardiovaskulära händelser. (8)
Kolorektalcancer (CRC) är den tredje vanligaste cancerformen hos både män och kvinnor i
Sverige, och svarar för drygt 6% av all inrapporterad cancerinsjuknande 2014. Incidensen är för
närvarande 40-45/100.000 invånare och år och har från 70-talet ökat från 25-30/100.000
invånare och år. Femårsöverlevnaden år 2011 var ca 65%. (16)
Effekten av ASA på risken för kolorektalcancer (CRC) beskrivs bland annat redan i en stor fallkontrollstudie (15) från 1988 med 715 kolorektalfall och 727 matchade kontroller där man
incidentellt såg en invers association mellan användandet av ASA och risken för insjuknande i
CRC (RR=0,60, CI 0,44-0,82). Detta har föranlett ett visst intresse för ett potentiellt nytt
användningsområde för substansen, som kemoprotektivt ämne, särskilt som det är billigt,
välstuderat och har flera vanliga indikationer i övrigt.
Acetylsalicylsyra är en irreversibel hämmare av enzymerna COX (cyklooxygenas)-1 och COX-2,
vilka katalyserar omvandlingen av arakidonsyra till prostaglandiner och tromboxaner. COX-1
uttrycks konstitutivt i de flesta vävnadstyper medan COX-2 räknas som ett inducerbart enzym
som verkar i färre vävnadstyper. ASA utövar sin effekt starkast på de kärnlösa trombocyterna
där ämnet orsakar en permanent funktionsnedsättning, då trombocyten inte kan ersätta de
förlorade enzymerna. (9)
Mekanismerna bakom en eventuellt skyddande effekt är fortsatt oklara, men flera möjliga
förklaringar har föreslagits. Forskning har visat att COX-2 är uppreglerat i tumörvävnad. Ett av
prostaglandinerna (PGE2) tycks ha en viktig effekt då det bland annat stimulerar proliferation
och angiogenes samt hämmar apoptos. Man har också teorier om att aktiverade trombocyter
frisätter tumörstimulerande cytokiner och enzymer(9).
Syfte
Att sammanställa tillgängliga forskningsresultat för att bedöma om det idag finns evidens för att
ASA som primärprevention hos den allmänna befolkningen utan riskfaktorer kan minska
insjuknande i kolorektalcancer.
Material och metod
Arbetet har skett i formen av en litteraturöversikt.
Sökning efter relevanta artiklar genomfördes i databaserna Medline (PubMed) samt Cochrane
2016-10-25.
I PubMed valdes sökorden "Aspirin"[MeSH] AND "Colorectal Neoplasms/prevention and
control"[Mesh] med avgränsningarna “Review”, “Full text”, “5 years”, “Humans” samt “English”
för att få en hanterbar mängd artiklar. Utifrån denna sökning användes funktionen ”similar
articles” i PubMed för att hitta ytterligare relevanta artiklar. Inklusionskriterier var att artikeln
skulle besvara frågeställningen, det vill säga undersöka riskminskning för CRC för en population
utan särskilda riskfaktorer vid förebyggande behandling med ASA. Artiklar som enbart
undersökte andra förebyggande medel eller populationer med högre risk exkluderades.
I Cochranes databas valdes sökorden ”Aspirin” AND ”Colorectal”.
Samtliga artiklar som bedömdes relevanta och som gick att få tillgång till genomlästes i sin
helhet och kvalitetsbedömdes enligt SBUs mallar (14).
Resultat
Totalt 29 artiklar filtrerades fram i databasen PubMed. Efter genomläsning av rubrik och
abstract bedömdes 9 artiklar vara relevanta, varav 3 systematiska översikter (3,5,6), 1
metaanalys (9)och resten allmänna översikter (reviews)(2,4,7,8,10).
Via funktionen ”similar articles” i PuMed hittades ytterligare två äldre systematiska översikter
från 2007(12) respektive 2010(11) som avhandlade ämnet och som togs med i denna
litteraturöversikt.
Sökning i Cochrane-databasen gav 5 träffar. Av dessa var 4 relevanta för frågeställningen: en
relevant systematisk översikt från 2004(13), samt 3 protokoll på planerade studier på den
förebyggande effekten av ASA: En på adenom och carcinom hos allmänna befolkningen, en hos
patienter som tidigare behandlats mot kolorektal sjukdom och en om förebyggande behandling
hos personer som tidigare haft adenom eller har en genetisk predisposition.
Sammanfattningsvis hittades 36 artiklar med möjlig relevans efter sökningen. Av dessa
exkluderades 21 studier efter genomläsning av abstract varav 17 artiklar ej ansågs vara
relevanta för frågeställningen (t ex inriktad på specifika mekanismer, kardiovaskulär sjuklighet
etc) och 4 artiklar var otillgängliga. Efter kvalitetsbedömning exkluderades ytterligare 5
översiktsartiklar (2,4,7,8,10) som ej bedömdes tillföra ytterligare information i relation till de
inkluderade systematiska översikterna och metaanalyserna. Se fig 1.
Samtliga 12 artiklar som bedömdes relevanta och som gick att få tillgång till genomlästes i sin
helhet, med undantag för vissa bilagor i de större systematiska översikterna. Då kvaliteten på de
ingående systematiska översikterna var genomgripande god bedömdes att innehållet i dessa var
tillräckliga för denna översikts mål.
Figur 1
Urvalsprocessen
Systematiska
översikter (n=6)
Inkluderade,
genomlästa
artiklar (n=12)
Allmänna
översikter (n=6)
Sökträffar
PubMed +
Cochrane (n=36)
Metaanalyser
med ytterligare
värde (n=1)
Bidrar ej med
ytterligare information
(n=5)
Irrelevanta för
frågeställningen
(n=17)
Exkluderade
abstract (n=21)
Ej tillgängliga
(n=4)
Endast
Cochraneprotokoll (n=3)
Endast
bakgrundsinformation
(mekanismer mm) (n=7)
Matchar inte
frågeställningen (n=10)
Huvudkarakteristika avseende de inkluderade studierna redovisas i tabell 1.
Många studier innehöll flera frågeställningar eller interventioner. Till exempel testade man i
vissa studier flera potentiella förebyggande preparat, eller så studerade man sekundärpreventiv
effekt. Dessa resultat har utelämnats till största del i nedanstående sammanställning då de ej är
relevanta för frågeställningen. Noteras bör också att utfallsmåtten kan variera något. I vissa
studier har man tittat på effekt i olika riskgrupper, medan man i andra har tittat endast i
normalriskgrupper. Man har också tittat på både incidens i CRC, adenom och mortalitet i olika
utsträckning.
Tabell 1
Författare,
land, år
Design
Undersökningsgrup
p/ingående artiklar
Intervention
Metod
Resultat
Kvalitet
Sutcliffe et
al, UK,
2013(6)
Systematisk
översikt
27 studier inkl 22
systematiska
översikter (varav 6
inriktade mot cancer)
och 5 RCT.
ASA i olika
doser
Metaanalys
Hög
Massat et al,
UK, 2013(5)
Systematisk
översikt
8 RCT-studier med
normalrisk-patienter.
ASA
Metaanalys
Cooper et
al, UK,
2010(11)
Systematisk
översikt
44 RCT-studier varav
10 om ASA och 9 om
andra NSAID
ASA/COX-2hämmare/cal
cium/folsyra/
antioxidanter
Systematisk
översikt
Dubé et al,
USA,
2007(12)
Systematisk
översikt
5 RCT, 1 CT, 11
kohort, 14 fallkontroll, 3 kostnadseffektivitets-analyser
ASA i olika
doser
Systematisk
översikt
Signifikant
riskminskning för
CRC (OR 0,66), dock
endast data från en av
de ingående
metaanalyserna
Möjlig effekt på
incidens efter >5 år,
bäst för prox. tumörer
Viss evidens för att
ASA kan minska CRC,
dock i doser över
300mg/dag och över
10 års behandling.
ASA reducerar
incidensen i CRA och
CRC, men mortalitetsdatan splittrad.
Medelhög
Låg/me
delhög
Hög
Ferrández
et al,
Spanien,
2012(9)
Översikt
RCT: 2 i
högriskgrupp, 4 i
medelhögriskgrupp, 4
i normalriskgrupp
ASA
Metaanalys
Li et al,
Kina,
2014(3)
Systematisk
översikt
ASA
Metaanalys
Asano,
Mcleod, UK
2004
Cochrane
(13)
Systematisk
översikt
7 studier sekundärprevention
(n=34933), 7 studier
primär-prevention
(n=30360) varav 9
kohortstudier, 1 RCT,
1 fall-kontroll (vissa
studier inkluderade
båda
frågeställningarna)
RCT tom 2003. 9 RCT,
totalt 24143
studieobjekt samt
150 med FAP.
NSAID/ASA
Systematisk
översikt
För
normalriskgruppen:
Ingen effekt på CRCincidens under 10 år,
men efter 23 år
visade två studier
26% reduktion.
Ej signifikant
mortalitetsminskande
vid primärprevention,
däremot sekundärprofylaktiskt
mortalitets-sänkande,
särskilt hos
subgruppen med
särskilda
tumöruttryck.
Tre studier visade
sammanlagt att
signifikant färre
utvecklade CRA (RR
0,77) efter 1-3 års
sekundärprevention.
Ingen signifikant
påverkan på CRC.
Medelhög
Hög
Hög
Sutcliffe et al (6) tittar både på ASA mot kardiovaskulär sjukdom (CVD) och cancer i en stor
systematisk översikt. Studier publicerade mellan 2008-2012 ingick i sökningen. Man har en
noggrant beskriven sökstrategi och listar både inkluderade och exkluderade studier. De studier
som inkluderades (systematiska översikter) hade inte cancer som primärt studiemått, utan man
hade retrospektivt tittat på cancerutfall i grupper där man undersökt ASA som prevention mot
CVD.
Poolad OR för mortalitet i CRC, vilket rapporterades i endast en av de ingående metaanalyserna
som inkluderade fyra studier, var på 0,66 (0,52-0,85). Man har dock i detta fall exkluderat de två
största originalstudierna, för att de gav ASA varannan dag och därmed inte bedömdes direkt
jämförbara med övriga studier. Om man inkluderar dessa, som båda gav negativt resultat, var
OR icke-signifikant med 0,91 (0,74-1.11). Man tar upp problemet att datan är extraherad i
efterhand på ett material från annan studie vilket minskar benägenheten att lita på siffrorna.
Massat et al (5) redovisar en genomgång med könsperspektiv och inkluderar endast RCT-studier
mellan 2000-2012. En delmängd av studien avhandlar ASA som CRC-profylax, i övrigt
screeningmetoder. Söktermer och inklusionskriterier är angivna. Man har inte haft 2 oberoende
granskare, ej heller kvalitetsgranskat studier. Man fann en signifikant sänkning av CRC-incidens
när långtidsdata (>10 år) poolades i en ”random effects-metaanalys” (crude RR=0,86, CI 0,711,00). En av de ingående metaanalyserna visade reduktion i antalet proximala- samt
rektaltumörer men inte distala tumörer hos män vid behandling mer än 5 år. Hos kvinnor var
inte resultaten signifikanta. Totalt såg man dock skyddande effekt vid behandling >5 år och
uppföljning efter 10 år. Mortalitetsdatan är mer oklar, finns inte så många studier på detta. Man
konkluderar att man får en effekt på lång sikt på CRC-incidens, mortalitet mer oklart. Möjligen
något större effekt på proximal CRC.
Cooper et al (11) har skrivit en ”executive summary” som de kallar för systematisk översikt.
Översikten är av låg/medelhög kvalitet. De redovisar ej söktermer eller strategi. Sökningen är ej
reproducerbar. Finns ej förteckning över inkluderade/exkluderade studier. De inkluderade
studiernas karakteristika och resultat är ej redovisade, dock kvalitetsgranskade. Resultaten är ej
sammanvägda. Ev jäv ej redovisat. Man redovisar olika preparats möjliga effekt på incidensen av
adenom/CRC, bl a folsyra, calcium, ASA, andra NSAID och antioxidanter, både hos en population
med anamnes på tidigare adenom/CRC och hos allmänna befolkningen. Konklusionen är att ASA
och celecoxib kan minska återfall och incidens i avancerade adenom hos personer med ökad risk
för CRC. Man säger också att det finns viss evidens för att ASA kan minska incidens i CRC hos
allmänna befolkningen med doser över 300mg och mer än 10 års behandling.
Dubé et als (12) systematiska översikt som genomfördes på uppdrag av amerikanska
”preventionsmyndigheten” (US Preventive Services Task Force) inkluderade studier av
kategorierna RCT, CT, kohort samt fall-kontroll vilka studerade en population utan känd förhöjd
risk för CRC förutom möjlig förekomst i släkten. Personer med FAP/HNCC exkluderades, likaså
sekundärpreventiva studier. Även skadeeffekter analyserades parallellt, i 28 studier. Måttet RR
syntetiserades, och för fall-kontroll, OR. Resultatet visar att regelbunden användning av ASA
verkar reducera incidensen för adenom med RRR 13-28% hos personer med normalhög risk.
Hos personer med högre risk är effekten sannolikt större. Längre tids användning och högre dos
ger större skydd. Regelbunden användning gav 22% RRR i CRC-incidens i kohortstudier. Mer än
10 års användning är sannolikt nödvändigt för att se effekt. RCT-studierna hade lägre doser och
icke-signifikanta resultat, kohortstudierna högre doser och positivt utfall, en diskrepans som
man diskuterar i studien. Kvalitetsmässigt har översikten hög kvalitet. Den har en noggrant
beskriven urvalsprocess med sökstrategi (studier mellan 1966 och 2006) och
kvalitetsbedömning men saknar förteckning över exkluderade studier samt studiepopulationens
karakteristika utöver kön.
Ferrández et al (9) skriver en icke-systematisk översikt där man redogör för resultat från RCTstudier utifrån tre nivåer av riskgrupper. I högriskgruppen (2 studier) visar man ingen effekt på
adenomstorlek/antal eller utveckling av CRC men man har bara 2,5 års uppföljning. I
medelhögriskgruppen (4 studier) med patienter med historia av tidigare adenom/polyp/CRC
såg man en minskad incidens i nya adenom men ingen signifikant minskning av CRC. I
normalriskgruppen (4 studier) såg man ingen effekt på CRC-incidens under 10 år, men efter 23
år visade två studier 26% reduktion i CRC-incidens (år 10-19 39% minskad incidens!).
Konklusionen är att trots starka indikationer på en positiv effekt är det för tidigt att ge
rekommendationer på grund av behov av mer detaljerad risk-nyttaanalys mm samt oklara
resultat gällande mortalitet.
Li et al (3) skriver en systematisk översikt av god kvalitet, dock med ett litet antal studier (7+7),
mestadels kohortstudier. Sökkriterier är redovisade och analysförfarandet likaså.
Kvalitetsgranskning av studierna genomfördes. Man poolade data för att få ut HR för total
mortalitet samt CRC-specifik mortalitet. Påverkan på incidens i CRC analyserades inte. Analysen
visar att det finns en protektiv effekt mot allmän mortalitet framför allt som sekundärprevention
efter diagnos (HR=0,84), dock ej för specifik CRC-mortalitet. Minskad allmän mortalitet gällde
särskilt inom subgruppen vars tumörer överuttryckte COX-2 och hade muterade PIK3CA-gener.
Man såg ingen signifikant minskning av mortaliteten om ASA användes primärprofylaktiskt
(HR=1,01), men man tar inte upp hur länge man stått på ASA innan diagnos. Studien stödjer
alltså hypotesen att ASA kan användas som sekundärprevention för att minska dödligheten i
CRC, men ej som primärprevention, dock var uppföljningstiden för detta inte redovisat vilket
kan påverka resultaten.
Asano, Mcleod (13) står för en Cochrane-översikt från 2004 som tittar dels på den förebyggande
effekten av ASA i allmän befolkning, dels i familjer med FAP. Tre RCT-studier avhandlar det
förra. Man tittade på studier mellan 1966-2003 och hittade 9 st med totalt 24143 studieobjekt
med normal risk för CRC. De bedömdes vara av hög kvalitet. Det fanns sju primära utfallsmått,
varav ett var nyinsjuknande i CRC. Konklusionen var att det inte finns någon evidens för att
profylaktiskt ASA/NSAID till friska, normalriskpatienter är gynnsamt, men för
sekundärprevention kan det minska antalet adenom på 1-3 års sikt (RR 0,77), men oklart om
effekt på CRC/överlevnad.
Sammanfattning av resultat
-
-
Endast en studie i en systematisk översikt (6) talade för att primärprevention med ASA
minskar mortaliteten i kolorektalcancer, med ett OR på 0,66.
För effekt på incidens i CRC var resultaten skiftande. En studie (12) noterade reducerad
incidens i både CRA och CRC (13-28% RRR respektive 22% RRR), dock baserat
mestadels på kohortstudier. En studie (13) kunde inte visa på signifikant påverkan på
CRC. Ytterligare tre studier visade på möjlig incidensminskning efter lång tids
behandling, efter 23 år (9) resp efter 10 år (5,11). En studie hade inte CRC-incidens som
utfallsmått (3).
Osäkerheten kring optimal dos, nödvändig behandlingslängd och målgrupp är stor.
Man är överens om att ASA är den bästa kandidaten i NSAID-gruppen som möjligt
kemoprotektivt läkemedel för skydd mot CRC/CRA.
Diskussion
Genomgången ger inga helt övertygande resultat förutom avseende mortalitetsdata. Beträffande
denna litteraturgenomgångs huvudfråga, om ASA kan förebygga insjuknande i kolorektalcancer,
blir svaret att viss evidens för detta har kunnat hittas i ovanstående litteratur. Det finns dock
ingen övertygande evidens för minskad mortalitet även om en enstaka metaanalys i en av de
större systematiska översikterna pekar åt det hållet.
Frågan om det finns någon nytta med ASA som primärprevention mot CRC låter sig dock inte
besvaras så enkelt utan en diskussion. Resultaten är något spridda mellan studierna och
slutsatserna är inte helt överensstämmande. Det finns till exempel några studier som påvisar en
signifikant minskning i incidensen av CRC (5,9,11,12), dock efter olika lång tid och med oklar
bäring på mortaliteten, samtidigt som andra ej har kunnat påvisa samma effekt.
Det finns framför allt tre problem i tolkningen av dessa data, vilka delvis sammanhänger. Det
första är att det hårda utfallsmåttet, mortalitet i CRC, är ett mått som kräver mycket lång
uppföljningstid för att få pålitliga siffror för. Det är också mycket avhängigt att registrering av
dödsorsak sker på ett adekvat sätt, vilket kan vara svårt att kontrollera. Det andra är att många
av de ingående studierna inte haft som primärt syfte att utvärdera just ASA som prevention mot
CRC. Tvärtom har man ofta i efterhand analyserat studier, som främst berör ASA som skydd mot
kardiovaskulära händelser, med avseende på cancerförekomst. Detta ger ytterligare osäkerhet
dels avseende relevans kring populationsurval och randomiseringsprocess, dels kring hur
komplett rapporteringen om dessa studiedeltagare har varit. Det tredje problemet är att, just
kanske eftersom fokus sällan har varit just på CRC, det inte finns någon vidare forskning kring
optimal dos, behandlingslängd eller målgrupp för förebyggande behandling.
Det saknas alltså stora, pålitliga studier som fokuserar på just den här frågeställningen. Med
tanke på sjukdomens höga prevalens och mortalitet samt möjligheten att ett billigt, lättillgängligt
och välbeprövat preparat teoretiskt kan ge bra skydd finns det stor anledning att önska sådana
studier. Det behövs tydliga rekommendationer på vilka som ska behandlas, när de ska
behandlas, hur länge och med vilken dos. Även risk-nyttaanalys måste göras då bland annat
gastrointestinala blödningar är en känd och potentiellt allvarlig biverkan (10). De totalt sett
bästa utfallen i översikterna visade en incidensminskning i CRC på 22-28% (9,12) på mycket
lång sikt, samt mortalitetsminskning med OR på 0,66 (6), vilket tillsammans med en effektiv
screening skulle innebära en betydande effekt både på morbiditet och mortalitet.
Noteras bör också att Preventionsmyndigheten i USA, USPSTF, i september 2015 ändrade sina
rekommendationer i frågan(1). Man föreslår nu med rekommendationsgrad B en daglig dos av
81g ASA till personer mellan 50 och 59 år som har en mer än tioprocentig 10-årig risk för
kardiovaskulär sjuklighet. Målet är en allmänt preventiv effekt mot kroniska sjukdomar,
inklusive CRC. Anledningen till omsvängningen är att man vägt in nya RCT-studier som visat på
en mer positiv effekt än tidigare.
Konklusion
Denna litteraturöversikt hittar enstaka indikationer men ingen övertygande evidens för att ASA
som primärprevention skyddar mot död i kolorektalcancer, däremot viss evidens för att
incidensen i CRC kan minska efter >10 års behandling. Vidare studier är nödvändiga för att få
mer tillförlitliga mortalitetsdata, samt för att etablera optimal dos, målgrupp och
behandlingslängd.
Referenser
1.
Chan AT, Ladabaum U. Where Do We Stand With Aspirin for the Prevention of Colorectal
Cancer? The USPSTF Recommendations. Gastroenterology. januari 2016;150(1):14–8.
2.
Sehdev A, O’Neil BH. The Role of Aspirin, Vitamin D, Exercise, Diet, Statins, and Metformin
in the Prevention and Treatment of Colorectal Cancer. Curr Treat Options Oncol [Internet]. september
2015 [citerad 25 oktober 2016];16(9). Tillgänglig vid: http://link.springer.com/10.1007/s11864-0150359-z
3.
Li P, Wu H, Zhang H, Shi Y, Xu J, Ye Y, m.fl. Aspirin use after diagnosis but not prediagnosis
improves established colorectal cancer survival: a meta-analysis. Gut. 01 september 2015;64(9):1419–25.
4.
Nolfo F, Rametta S, Marventano S, Grosso G, Mistretta A, Drago F, m.fl. Pharmacological and
dietary prevention for colorectal cancer. BMC Surg. 2013;13(Suppl 2):S16.
5.
Massat NJ, Moss SM, Halloran SP, Duffy SW. Screening and Primary prevention of
Colorectal Cancer: a Review of sex-specific and site-specific differences. J Med Screen. 01 september
2013;20(3):125–48.
6.
Sutcliffe P, Connock M, Gurung T, Freeman K, Johnson S, Kandala N-B, m.fl. Aspirin for
prophylactic use in the primary prevention of cardiovascular disease and cancer: a systematic review and
overview of reviews. Health Technol Assess Winch Engl. september 2013;17(43):1–253.
7.
Manzano A, Pérez-Segura P. Colorectal cancer chemoprevention: is this the future of
colorectal cancer prevention? ScientificWorldJournal. 2012;2012:327341.
8.
Thiagarajan P, Jankowski JA. Aspirin and NSAIDs; benefits and harms for the gut. Best Pract
Res Clin Gastroenterol. april 2012;26(2):197–206.
9.
Ferrández A, Piazuelo E, Castells A. Aspirin and the prevention of colorectal cancer. Best
Pract Res Clin Gastroenterol. april 2012;26(2):185–95.
10.
Chan AT, Arber N, Burn J, Chia WK, Elwood P, Hull MA, m.fl. Aspirin in the
chemoprevention of colorectal neoplasia: an overview. Cancer Prev Res Phila Pa. februari 2012;5(2):164–
78.
11.
Cooper K, Squires H, Carroll C, Papaioannou D, Booth A, Logan RF, m.fl. Chemoprevention
of colorectal cancer: systematic review and economic evaluation. Health Technol Assess Winch Engl. juni
2010;14(32):1–206.
12.
Dubé C, Rostom A, Lewin G, Tsertsvadze A, Barrowman N, Code C, m.fl. The use of aspirin
for primary prevention of colorectal cancer: a systematic review prepared for the U.S. Preventive Services
Task Force. Ann Intern Med. 06 mars 2007;146(5):365–75.
13.
Asano TK, McLeod RS. Non steroidal anti-inflammatory drugs (NSAID) and aspirin for
preventing colorectal adenomas and carcinomas. I: The Cochrane Collaboration, redaktör. Cochrane
Database of Systematic Reviews [Internet]. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd; 2004 [citerad 25
oktober 2016]. Tillgänglig vid: http://doi.wiley.com/10.1002/14651858.CD004079.pub2
14.
Bilaga 6. Mall för kvalitetsgranskning av systematiska översikter enligt AMSTAR, i
Utvärdering av metoder i hälso- och sjukvården: En handbok - mall_systematiska_oversikter.pdf
[Internet]. [citerad 28 oktober 2016]. Tillgänglig vid:
http://www.sbu.se/globalassets/ebm/metodbok/mall_systematiska_oversikter.pdf
15.
Kune GA, Kune S, Watson LF. Colorectal cancer risk, chronic illnesses, operations, and
medications: case control results from the Melbourne Colorectal Cancer Study. Cancer Res. 01 augusti
1988;48(15):4399–404.
16.
Cancerincidens i Sverige 2014 - 2015-12-26.pdf [Internet]. [citerad 11 november 2016].
Tillgänglig vid: http://www.socialstyrelsen.se/Lists/Artikelkatalog/Attachments/20008/2015-12-26.pdf
