1(5)
Projektplan – Carin Anagrius
Mycoplasma genitalium – en retrospektiv behandlingsstudie
Bakgrund:
Sexuellt överförda infektioner är vanliga. Chlamydia trachomatis och Neisseria
gonorrhoeae är väl kända bakterier som smittar sexuellt. Hos kvinnor och män orsakar
dessa uretrit, hos kvinnor även cervicit. Många patienter med ”klamydialiknande”
symtom har negativa klamydia- och gonorréprov. Detta benämns ospecifik uretrit/cervicit
och anses sexuellt överförbart. Tänkbara orsaker är andra mikrobiologiska agens.
Teoretiskt möjligt är också icke infektionsorsakad uretrit respektive cervicit vilket är dåligt
utvärderat.
Mycoplasma genitalium isolerades första gången år 1980 från två män med uretrit (1).
Inokulationsförsök på apor har visat att bakterien ger urogenital infektion (2).
Odling av Mycoplasma genitalium är svår och tidskrävande då bakterien är extremt
långsamväxande. Först då PCR-diagnostik, nukleinsyredetektion(NAAT), utvecklats har
klinisk diagnostik av Mycoplasma genitalium i urin- och cervixprover möjliggjorts.
Kliniska studier har kunnat genomföras.
Oberoende studier har visat att Mycoplasma genitalium orsakar uretrit hos män (3,4,5).
Vi har visat att Mycoplasma genitalium ger uretrit även hos kvinnor (5). Enstaka studier
har visat samband mellan Mycoplasma genitalium och cervicit, sannolikt endometrit
(5,6,7). Mycoplasma genitalium är en vanlig infektion (5,8).
För att förhindra smittspridning och förebygga komplikationer är det viktigt att behandla
klamydia och gonorré tidigt. Obehandlade kan de hos kvinnor leda till äggledarinflammation med risk för barnlöshet och utomkvedshavandeskap, hos män till
bitestikelinflammation och prostatit. Hos båda könen kan de orsaka artrit. Smitta med en
sexuellt överförd sjukdom ökar också risken att smittas av andra infektioner som HIV.
Teoretiskt har Mycoplasma genitalium samma potential att leda till komplikationer som
Chlamydia trachomatis. Bakterien kan endast syntetisera ett minimum av essentiella
proteiner och är därför beroende av att leva parasitärt. Bakterien uttrycker ett starkt
immunogent protein med vars hjälp den adhererar till och invaderar värdcellen.
Mycoplasma genitalium uttrycker även ett antigen, ett s.k. heat shock protein, liknande
det antigen som tros orsaka skada vid klamydiainfektion (9).
Mycoplasma genitaliums adhesionsprotein är unikt men har viss sekvenshomologi med
Mycoplasma pneumoniaes. Serologi för Mycoplasma genitalium är svår att utveckla pga
2(5)
korsreaktion med Mycoplasma pneumoniae. Specifik serologi för rutindiagnostik finns ej
(10).
PCR för Mycoplasma genitalium sattes 1995 upp på Falu lasarett av Britta Loré i
samarbete med Jörgen Skov Jensen, Seruminstitutet, Köpenhamn (11,12). Det var då få
laboratorier på länsnivå som infört PCR-diagnostik. Vi har nu ett stort samlat kliniskt
material.
Doxycyklin är i Sverige rutinbehandling vid klamydia. Mycoplasma genitalium har in vitro
relativt höga MIC-värden för doxycyklin och är därför sannolikt ett dåligt
behandlingsalternativ (13). Att det är så är tidigt kliniskt dokumenterat av L. Falk (14). In
vitro är azitromycin med låga MIC-värden ett tänkbart alternativ.
En nordisk behandlingsstudie där STD-mottagningar från Oslo, Stockholm, Göteborg,
Kristianstad och Falun har deltagit är avslutad. Resultatet publicerades 2008 (15).
En just avslutad randomiserad behandlingsstudie i USA presenterades år 2005. Den
jämförde enbart doxycyclin med azitromycin 1000 mg som engångsdos.
Enligt klinisk erfarenhet är Mycoplasma genitalium inte självläkande i betydande
omfattning. Den har påvisats vid så kallade kroniska urinrörskatarrer (16), ger reinfektion
om ej partner behandlas och har i vårt eget material påvisats där smittotillfället bedömts
ligga flera eller många år tillbaka. Behandlingsresultat hittills talar för att Mycoplasma
genitalium är behandlingsbar om rätt antibiotikum används.
I den nordiska behandlingsstudien rekommenderades att följa symtomfria infekterade
patienter för att få kännedom om naturalförloppet. Få patienter har accepterat att ej få
behandling.
Flera mutationer ledande till azitromycinresistens har identifierats.
Syfte
Att genom bearbetning av egna behandlingsresultat jämföra givna antibiotika och
därmed få kunskap om vilket antibiotikum och vilken dos som ger optimal läkning.
Att genom att bearbeta resultat av provtagning gjord mer än 1 år efter första negativa
behandlingskontrollen värdera om resultaten talar för persisterande infektion.
Att med PCR-diagnostik utröna om otillräcklig azitromycindos kan leda till
azitromycinresistens.
Hypotes
Minst ett behandlingsalternativ är effektivt som behandling. Ett effektivt antibiotikum skall
ge > 90% mikrobiologisk utläkning.
Persisterande infektion ses ej efter effektiv antibiotikabehandling.
Risk för resistensutveckling föreligger vid inadekvat dos.
Metod, urval och genomförande
3(5)
Samtliga patienter hos vilka Mycoplasma genitalium påvisats med PCR-diagnostik under
perioden 1998-01-01 – 2005-06-30 inkluderades. Patienter som antibiotikabehandlats
har följts avseende resultat av behandling. Materialet ingår delvis i den nordiska
behandlingsstudien som omfattar 145 patienter. Vårt egna material är större, totalt
inkluderades 407 patienter, 195 kvinnor och 212 män.
Patienter med upprepad infektion med Mycoplasma genitalium under studietiden
exkluderades. Totalt 16 patienter, 8 kvinnor och 8 män exkluderades. Samtliga dessa
bedömdes utifrån tidigare negativ provtagning efter behandling och med möjligt nytt
smittotillfälle anamnestiskt som nyinfekterade.
Vid varje besök har följande registrerats: subjektiva symtom, mikroskopiska fynd och
PCR-resultat, senast given antibiotika och samlag med eller utan kondom mellan
kontrollerna.
Tidpunkt för efterkontroll har grupperats i: 1) 5-10 veckor, 2) 10-52 veckor, 3) >52
veckor. Rutinmässigt har tid för återbesök efter 5-10 veckor erbjudits.
Genom bearbetning av behandlingsresultat skall doxycyklin 200 mg x 1 x I följt av 100
mg x 1 x VIII, rutinbehandling av klamydia i Sverige, jämföras med azitromycin 1000 mg
som engångsdos och azitromycin 500 mg x 1 x I, följt av 250 mg x 1 x IV.
De patienter som har behandlats för Mycoplasma genitalium, testats med negativ
efterkontroll och som återkommit mer än ett år efter första negativa behandlingskontroll
har erbjudits nytt test för Mycoplasma genitalium.
Prover från patienter med kvarstående Mycoplasma genitalium efter behandling med
azitromycin undersöks med PCR-diagnostik avseende resistensmutationer.
Med få undantag har samtliga patienter undersökts av Carin Anagrius
Tidsplan
Att under 2009 slutligt bearbeta materialet för publicering.
Forskningsetisk bedömning
Ansökan kommer att göras till etikprövningsnämnden i Uppsala
Studiens betydelse
Mycoplasma genitalium är ett erkänt och vanligt sexuellt överförbart infektionsagens där
det ännu finns få publicerade behandlingsstudier.
Meritförteckning
Se bilagor
4(5)
Kostnadsplan
Ersättning för tre månaders tjänstledighet för att bearbeta befintligt material samt skriva
vetenskaplig artikel.
Databearbetning
Alla data förs in i EXCEL för bearbetning. CHI2-test och Fisher´s exakttest kommer att
användas för signifikansberäkning.
Referenslista
(1)
Tully JG, Taylor-Robinson D, Cole RM, Rose DL. A newly discovered
mycoplasma in the human urogenital tract. Lancet 1981; I:1288-1291.
(2)
Tully JG, Taylor-Robinson D, Rose DL et al. Urogenital challenge of primate
species with Mycoplasma genitalium and characteristics of infection induced in
chimpanzees. J infect Dis 1986; 153: 1046-1054
(3)
Taylor-Robinson D, Horner PJ. The role of Mycoplasma genitalium in nongonococcal urethritis. Sex Transm Infect 2001; 77(4):229-231.
(4)
Jensen JS. Mycoplasma genitalium: the aetiological agent of urethritis and other
sexually transmitted diseases. J Eur Acad Dermatol Venereol 2004; 18(1):1-11.
(5)
Anagrius C, Loré B, Jensen JS. Mycoplasma genitalium- prevalence, clinical
significance and transmission. Sex Transm Infect. 2005;81:458-462
(6)
Manhart LE, Critchlow CW, Holmes KK, Dutro SM, Eschenbach DA, Stevens CE
et al. Mucopurulent Cervicitis and Mycoplasma genitalium. J Infect Dis 2003;
187(4):650-657.
(7)
Cohen CR, Manhart LE, Bukusi EA, Astete S, Brunham RC, Holmes KK et al.
Association between Mycoplasma genitalium and acute endometritis. Lancet
2002; 359(9308):765-766.
(8)
Anagrius C, Loré B. Mycoplasma genitalium - en viktig och vanlig sexuellt
överförd sjukdom. Läkartidningen 2002; 99: 4854-4859
(9)
Taylor-Robinson D, Gilroy CB, Jensen JS et al. The biology of Mycoplasma
genitalium. Venerology 2000, 13.119-127
5(5)
(10)
Opitz O, Jacobs E. Adherence epitopes of Mycoplasma genitalium adhesin. J
Gen Microgiolo 1992;138:1785-90
(11)
Jensen JS, Uldum SA, Søndergård-Andersen J, Vuust J, Lind K. Polymerase
chain reaction for detection of Mycoplasma genitalium in clinical samples. J Clin
Microbiol 1991; 29:46-50.
(12)
Jensen JS, Borre MB, Dohn B. Detection of Mycoplasma genitalium by PCR
Amplification of the 16S rRNA Gene. J Clin Microbiol 2003; 41(1):261-266.
(13)
Hannan PC. Comparative susceptibilities of various AIDS-associated and human
urogenital tract mycoplasmas and strans of Mycoplasma pneumoniae to 10
classes of antimicrobial agent in vitro. J of Med Microbiology 1998: 48: 1115-1122
(14)
Falk L, Fredlund H, Jensen JS. Tetracycline does not eradicate Mycoplasma
genitalium. Sex Transm Inf 2003; 79:318-319
(15)
Björnelius E, Anagrius C, Bojs G, Carlberg H, Johannisson G, Johansson E, Moi
H, Jensen JS, Lidbrink P. Antibiotic treatment of symptomatic Mycoplasma
genitalium infection in Scandinavia: a controlled clinical trial. Sex Transm Inf
2008; 84(1):72-6
(16)
Wikström A, Jensen JS. Mycoplasma genitalium - a common cause of persistent
urethritis among men treated with doxycyclin. Sex Transm Inf, accepted for
publication
