Information från Läkemedelsverket Nr 1, 2008

Information
från Läkemedelsverket
Årgång 19 • NummeR 1 • februari 2008
Läkemedelsregistret – ett växande träd
med stor fruktpotential................................ 4
Det svenska Läkemedelsregistret är en av de största
befolkningsbaserade läkemedelsdatabaserna i världen.
Registret är ett viktigt tillskott till Läkemedelsverkets
säkerhetsövervakning av läkemedel.
Läkemedelsguiden
– nya upplagan publicerad.......................... 6
Läkemedelsguiden är en lättöverskådlig och rikligt
illustrerad bok om läkemedel som ges ut av
Läkemedelsverket i samarbete med Svenska
Läkaresällskapet. Nu har den andra upplagan av
boken publicerats.
Varning för Aristolochia i kinesiska
örtprodukter......................................... 8
Andra upplagan av Läkemedelsguiden.
Biverkningsnytt.........................................11
Produkter som innehåller aristolochiasyra kan redan i
mycket låga doser ha njurskadande och cancerframkallande effekt. De används inom traditionell kinesisk
medicin som bland annat inflammationsdämpande
medel mot reumatiska sjukdomar.
Uppdaterad produktinformation för diabetesläkemedlet rosiglitazon
Patienter med kärlkramp, hjärtinfarkt och kärlförträngning i benen ska inte använda läkemedel som innehåller
rosiglitazon.
Resistens mot Tamiflu upptäckt i årets
influensa.............................................. 9
Nya läkemedel...........................................14
Ett mindre antal av årets influensa A-stammar bär på
en mutation som gör dem okänsliga mot oseltamivir
(Tamiflu). Det rör sig ännu så länge om en minoritet
av de undersökta stammarna, och den influensatyp
som är okänslig mot oseltamivir ger en relativt godartad infektion.
Boostrix (difteri-, tetanus-, pertussis- [acellulär
komponent] vaccin)
Celsentri (maravirok)
Cervarix (vaccin mot humant papillomvirus
typ 16, 18)
Neupro (rotigotin)
Rasilez (aliskiren)
Medicintekniska produkter – rapporter om
tillbud.................................................. 9
LFN informerar..........................................45
Om förhöjd felfrekevens hos elektroden Sprint Fidelis
som används till implanterbara defibrillatorer och om
hur en hårddiskkrasch på intensivvårdsavdelning kan
släcka patientövervakningssystem.
1
Information från Läkemedelsverket NN:2004
Läkemedelsverkets webbplats – www.lakemedelsverket.se
Innehåll
Observanda
Läkemedelsregistret – ett växande träd
med stor fruktpotential................................... 4
Läkemedelsguiden – nya upplagan
publicerad....................................................... 6
Tingsrättens dom viktig signal i arbetet
mot illegal försäljning av läkemedel................. 7
Övergångstid för hjälpmedelskort har
löpt ut............................................................ 7
Nikotinläkemedel i handeln från och
med mars 2008............................................... 7
Varning för Aristolochia i kinesiska
örtprodukter................................................... 8
Resistens mot Tamiflu upptäckt i årets
influensa......................................................... 9
ICD-elektroden Medtronic Sprint Fidelis:
säkerhetsåtgärder behöver vidtas..................... 9
Hårddiskkrasch på intensivvårdsavdelning
kan släcka patientövervakningssystem............ 10
Läkemedelsmonografier
Boostrix (difteri-, tetanus-, pertussis[acellulär komponent] vaccin)....................... 14
Celsentri (maravirok).................................... 18
Cervarix (vaccin mot humant papillomvirus typ 16, 18)........................................... 27
Neupro (rotigotin)....................................... 34
Rasilez (aliskiren).......................................... 38
Biverkningsnytt
Prexige dras in i Europa ............................... 11
Förstärkta varningar för Champix.................. 11
Uppdaterad produktinformation för
diabetesläkemedlet rosiglitazon..................... 12
Misstänkta biverkningar av Gardasil under
bevakning .................................................... 12
Harmoniserad graviditetsinformation för
ACE-hämmare och angiotensin-IIantagonister i Europa.................................... 12
Ökad risk för självmordsbeteende av
epilepsiläkemedel.......................................... 13
Rapportering av läkemedelsbiverkningar........ 48
Information från Läkemedelsverket
Box 26, 751 03 Uppsala
Telefon 018-17 46 00
Telefax 018-54 85 66
E-post: [email protected]
Ansvarig utgivare:
Gunnar Alvan
Läkemedelsförmånsnämnden informerar
Genomgång av läkemedel mot högt
blodtryck 15 februari.................................... 45
Ingen subvention för Losec
Medartuum.................................................. 45
Avslag på subvention för p-ringen
Nuvaring...................................................... 45
Ingen utökad subvention för Forsteo............ 46
Snabbguide till LFN:s beslut......................... 47
Redaktion:
Fredrik Brounéus, Kristina Bergström,
Christina Brandt, Christina Hambn och
Martina Tedenborg
Ytterligare exemplar kan rekvireras från:
Kommunikationsenheten,
Medicinsk information
ISSN 1101-7104
AB Danagårds Grafiska 2007
2
Information från Läkemedelsverket 1:2008
Observanda
Letar du efter något?
Du vet väl att samtliga nummer av
Information från Läkemedelsverket sedan 2001
finns tillgängliga på Läkemedelsverkets webbplats,
www.lakemedelsverket.se
Välj ”Om Läkemedelsverket”, ”Publikationer”.
Information från Läkemedelsverket 1:2008
3
Observanda
Läkemedelsregistret – ett växande träd med stor
fruktpotential
En lång svensk registertradition inom hälso- och sjukvårdsområdet har kompletterats med ytterligare
ett betydelsefullt register: det svenska Läkemedelsregistret (LMR). LMR utgör en av de största befolkningsbaserade läkemedelsdatabaserna i världen och medför ett viktigt tillskott till Läkemedelsverkets
säkerhetsövervakning av läkemedel.
Sverige har en lång tradition när det gäller register
inom hälso- och sjukvårdsområdet. När Läkemedelsregistret (LMR) blev verklighet den 1 juli 2005 hade
det föregåtts av många års diskussioner och motstånd.
Den främsta anledningen var en oro för att registret
skulle bli ett hot mot den personliga integriteten hos
privatpersonerna som skulle ingå i registret.
Händelsen med att cox 2-hämmaren Vioxx (rofecoxib) drogs tillbaka från marknaden 2004 illu­
strerade tydligt hur viktigt det är att upptäcka tidiga
signaler om biverkningar för att förebygga större skadeverkningar. Den pekade på fördelar med ett rikstäckande läkemedelsregister, något som även äldre
och patientorganisationer lyfte fram, och beslutet att
inrätta LMR fattades.
Läkemedelsregistret är lokaliserat till Epidemiologiskt Centrum (EpC) på Socialstyrelsen, som är
registerhållare (innehavare av registret). Data till registret skickas varje månad från Apotekets datalager
(ADL). Cirka 60 miljoner recept expedieras per år
och andelen av den svenska befolkningen som hade
gjort minst ett uttag av läkemedel på apotek var ett år
efter starten av LMR nästan 80 procent.
Viktiga förbättringar
Läkemedelsregistret innebär viktiga förbättringar
för Läkemedelsverkets säkerhetsövervakning av läkemedel. Dels ger registret en mer detaljerad bild av
läkemedelsanvändningen i Sverige med hjälp av den
exponeringsinformation som registret innehåller, och
dels erbjuder registret möjligheter att göra korsanalyser och samkörningar med andra register vid olika
frågeställningar som gäller läkemedelssäkerhet.
1. Läkemedelsanvändning – exponeringsinformation
Det går exempelvis att direkt få fram antalet individer
som använder ett specifikt läkemedel. Detta är viktigt
vid larmsituationer om allvarliga biverkningar av ett
läkemedel.
Läkemedelsregistrets deskriptiva (vänster) halva innehållande exponeringsinformation om läkemedel och dess
analytiska fönster (höger halva) som kopplas ihop ”i trädkronan” vid samkörning. Basen utgörs av en referensgrupp
på Läkemedelsverket och arbetsmöten, metodmöten och konsultationer på EpC.
4
Information från Läkemedelsverket 1:2008
Observanda
korsanalys/samkörning mellan olika register (se figur).
Uppgifter om läkemedelsexponering i LMR analyseras då mot de andra existerande sjukvårdsregistren i
Sverige, till exempel patientregistret (f.d. slutenvårdsregistret), dödsorsaksregistret eller olika kvalitets­
register (till exempel RIKS-HIA, strokeregistret).
I och med att det går att utläsa vilka läkemedelskombinationer som förekommer på individnivå går det att
följa (och upptäcka) nya sätt att behandla olika sjukdomstillstånd. Det går även att göra uppskattningar
av komorbiditet. Ett exempel kan vara läkemedelsbehandlad typ 2-diabetes där det finns registrerat samtidig medicinering med blodfettssänkande läkemedel.
Kombinationen är sannolikt ett uttryck för komorbiditet, specificerad som metabola syndromet.
Uttag av läkemedel kan i vissa fall användas som
proxyvariabel (surrogatvariabel) för såväl sjukdomar
som biverkningar av ett tidigare använt läkemedel.
Blodfettssänkande läkemedel kan till exempel utgöra en proxyvariabel för hyperlipidemi. Och uttag av
antibiotika bland patienter som använder immunmodulerande läkemedel kan användas som en proxyvariabel för infektioner som biverkning till det immunmodulerande läkemedlet.
2. Läkemedelssäkerhet – korsanalys/samkörning
Registret ger möjligheter att vidare undersöka inkomna nya misstänkta signaler om biverkningar, exempelvis genererade från spontanrapporteringen, genom
Läkemedelsregistret i framtiden
I framtiden kommer Läkemedelsregistret att utgöra ett
viktigt verktyg både nationellt i Sverige och i EU-arbetet. Registrets styrka och användning kommer att öka
allteftersom mängden data byggs på med tiden. Detta
kommer att innebära längre uppföljningstid för läkemedel och större möjlighet till omfattande registerstudier
av kända eller misstänkta biverkningar. Läkemedelsanvändningen hos barn och relaterade säkerhetsfrågor är
ett exempel på område med många kunskapsluckor där
LMR kan ha stor potentiell betydelse.
Ett nätverkssamarbete med de övriga nordiska
ländernas läkemedelsregister, till exempel Danmark
som startat sitt register betydligt tidigare än Sverige,
skulle öka effektiviteten ytterligare.
I Läkemedelsregistret finns registrerat
• Alla expeditioner mot recept på apotek, inklusive ApoDos-förskrivningar.
• Läkemedlets handelsnamn, generiskt namn, antal, styrka och prisinformation.
• Användarens personnummer (ger information om ålder och kön). Även hemlän och
kommun finns åtkomligt.
• Förskrivarens yrke och verksamhetsområde (till exempel psykiatrisk klinik eller vårdcentral) kan analyseras.
I Läkemedelsregistret finns inte registrerat
•
•
•
•
Indikation för läkemedelsanvändningen.
Dosering (i en form som kan bearbetas statistiskt).
Slutenvårdsanvändning och läkemedel som köps utan recept.
Uppgifter om vacciner och läkemedelsanvändning inom särskilt boende är inte kompletta.
Sök läkemedelsfakta
www.lakemedelsverket.se
Information från Läkemedelsverket 1:2008
5
Observanda
Läkemedelsguiden – nya upplagan publicerad
– Med den här boken vill vi läkemedelsträna svenska folket, säger professor Björn Beermann, huvudredaktör för Läkemedelsguiden.
Läkemedelsguiden är en lättöverskådlig och rikligt illustrerad bok om läkemedel som ges ut av Läkemedelsverket i samarbete med Svenska Läkaresällskapet. Nu har den andra upplagan av Läkemedelsguiden
publicerats.
Med Läkemedelsguiden vill Läkemedelsverket nå
ut till konsumenter och patienter med lättförståelig,
tillförlitlig och obunden information om läkemedel
och sjukdomar. Att den andra upplagan kommer ut
lagom till att Läkemedelsverket ska lansera en stor
informationskampanj mot olaglig läkemedelsförsäljning tycker Björn Beermann är lyckosamt.
– Det bästa sättet att stoppa den hälsofarliga Internethandeln är genom att konsumenter får ökade
kunskaper om vad läkemedel är och hur de fungerar.
sida vid sida med modern kunskap om dagens avancerade läkemedel.
Uppslagsdelen i den nya upplagan av Läkemedelsguiden innehåller nu detaljerad information om över
280 olika läkemedelssubstanser. Boken är rikligt illustrerad med förklarande figurer samt färgbilder på
läkemedelskällor i naturen, från förr och nu.
Nytt och uppdaterat
Förutom att samtliga avsnitt i Läkemedelsguiden har
uppdaterats med ny kunskap, innehåller den nya upplagan nyskrivna texter i alla kapitel. Det finns till exempel avsnitt om läkemedel och miljö, läkemedel och
trafik, läkemedel i massmedia och på Internet och läkemedel vid kronisk hjärtsvikt. En annan nyhet är att
det nu också finns information om naturläkemedel,
som till exempel Ginkgo biloba och hästkastanj.
Liksom för den första upplagan har specialister
från Svenska Läkaresällskapet granskat innehållet i de
kapitel som rör behandling av olika sjukdomar.
Används vid utbildningar
Den första upplagan av Läkemedelsguiden har sålt i
cirka 15 000 exemplar. Och under de senaste åren har
flera utbildningar fått upp ögonen för boken. Läkemedelsguiden används till exempel vid farmaceutiska
och medicinska utbildningar vid olika universitet och
högskolor i Sverige.
– Det är glädjande och jag tycker att det speglar
bokens vetenskapliga upplägg, säger professor Björn
Beermann. Vi vill förmedla grundläggande begrepp
6
Information från Läkemedelsverket 1:2008
Kortfakta
Läkemedelsguiden omfattar drygt 480 sidor och
finns att köpa i bokhandeln och på apoteket.
Pris: cirka 250 kronor.
Observanda
Tingsrättens dom viktig signal i arbetet mot illegal
försäljning av läkemedel
Tingsrättens dom den 14 januari 2008, där en man som har sålt förfalskade läkemedel via Internet får
ett fängelsestraff, välkomnas av Läkemedelsverket. Det visar att olaglig försäljning av läkemedel är ett
allvarligt brott.
Den 14 januari 2008 meddelade Mölndals tingsrätt sin dom mot en man som åtalats för att ha sålt
förfalskade läkemedel för miljontals kronor via Internet. Mannen dömdes till ett års fängelse. Läkemedelsverket, som under flera år bedrivit arbete mot illegal försäljning av läkemedel, välkomnar domen.
– Det är en viktig signal från domstolen att den här
typen av brott är så allvarliga att de leder till fängelse,
säger Kerstin Hjalmarsson, ansvarig på Läkemedelsverket för arbetet mot illegal försäljning av läkemedel.
– Fängelsestraffet borde avskräcka dem som ägnar sig åt illegal försäljning av läkemedel, och det ger
även en signal till polisen att den här typen av brott
behöver prioriteras. Även den som tänkt köpa läke-
medel via annat försäljningsställe än Apoteket AB i
Sverige bör få sig en tankeställare.
Den som köper läkemedel via någon annat försäljningsställe än Apoteket AB kan inte veta om läkemedlen är originalpreparat, förstörda på grund av ålder och lagringsförhållanden eller rena förfalskningar.
I värsta fall kan tabletten innehålla sådant som gör att
konsumenten riskerar sin hälsa, eller så är den helt
verkningslös.
För att uppmärksamma människor på riskerna med
att köpa läkemedel som inte är kontrollerade, startar
Läkemedelsverket under våren en informationskampanj om illegal försäljning av läkemedel.
Övergångstid för hjälpmedelskort har löpt ut
Läkemedelsverket vill påminna om att övergångstiden för att använda tidigare gällande version av hjälpmedelskortet löpte ut den 1 februari 2008.
För aktuell version av hjälpmedelskortet se Läkemedelsverkets föreskrifter om fastställande av blankett
avseende hjälpmedelskort (LVFS 2007:8). Föreskriften finns att läsa på Läkemedelsverkets webbplats,
www.lakemedelsverket.se.
Läkemedelsverket tillhandahåller inte blanketter för
hjälpmedelskort, eller andra receptblanketter, utan
det åligger landsting att själva ombesörja tryckning
och distribution av dessa.
Nikotinläkemedel i handeln från och med mars 2008
Den 19 december 2007 antog riksdagen ett lagförslag om att receptfria nikotinläkemedel ska få säljas av
andra aktörer än Apoteket AB. Den nya lagen träder i kraft den 1 mars 2008.
Syftet med att låta andra aktörer än Apoteket AB sälja
receptfria nikotinläkemedel är att göra läkemedlen
mer tillgängliga, och därigenom förbättra möjligheten för människor att sluta röka. Från och med den 1
mars 2008 kan läkemedlen säljas exempelvis i vanliga
livsmedelsbutiker, på bensinmackar och via Internet.
Läkemedelsverket skickade i början av januari ut förslag på föreskrifter som ska reglera handeln på remiss.
Förslaget finns att läsa på Läkemedelsverkets webbplats, www.lakemedelsverket.se.
Läkemedel med nikotin som enda
aktiva ingrediens
Läkemedelsverket ansvarar för
tillsynen
Den nya lagen gäller receptfria läkemedel som har nikotin som enda aktiva substans. Andra läkemedel som
används för att sluta röka eller snusa påverkas inte av
lagen. Liksom för tobaksprodukter måste konsumenten vara 18 år för att få köpa nikotinläkemedlen.
För mer information, läs lagförslaget på
www.sweden.gov.se/sb/d/9251/a/90869
För att en näringsidkare ska få sälja nikotinläkemedel
måste den anmäla detta till hemkommunen. Kommunerna kommer även att ha viss kontroll över försäljningen, medan Läkemedelsverket svarar för den
övergripande tillsynen över handeln.
Information från Läkemedelsverket 1:2008
7
Observanda
Varning för Aristolochia i kinesiska örtprodukter
Läkemedelsverket varnar för produkter med Aristolochia-arter som innehåller aristolochiasyra. Produkterna används inom traditionell kinesisk medicin bland annat som inflammationsdämpande medel
mot reumatiska sjukdomar. Produkter som innehåller aristolochiasyra kan redan i mycket låga doser ha
njurskadande och cancerframkallande effekt.
Produkter som innehåller aristolochiasyra används
inom traditionell kinesisk medicin som bland annat inflammationsdämpande medel mot reumatiska
sjukdomar. Medlen kan redan i mycket låga doser ha
njurskadande och cancerframkallande effekt.
Läkemedelsverket varnar nu för produkter med
Aristolochia-arter som innehåller aristolochiasyra. I
Sverige är produkter som innehåller aristolochiasyra
klassificerade som läkemedel. Det finns inga produkter som innehåller Aristolochia-arter som är godkända
för försäljning i Sverige. Risken är att dessa produkter
trots detta görs tillgängliga till exempel via handel på
Internet.
Patienter som har använt en produkt med innehåll av aristolochiasyra bör vända sig till läkare för en
kontroll. Läkemedelsverket uppmanar också hälsooch sjukvård och allmänhet att rapportera produkter med innehåll av aristolochiasyra på den svenska
marknaden. Läkemedelsverket kommer att följa upp
och vidta rättsliga åtgärder vid eventuell försäljning
till svenska konsumenter .
Varningar även på Irland och i England
Läkemedelsmyndigheterna på Irland och i England
har nyligen varnat för att produkter som innehåller
Aristolochia säljs trots att det inte är tillåtet. Myndigheternas varning gällde produkter med följande
benämningar:
• Xiao Qin Long Wan
• Chuan Xiong Cha Tiao Wan
• Bai Tou Weng Wan
• Xie Gan Wan.
Aristolochia återfinns under många
namn
Produkter som innehåller aristolochiasyra kan återfinnas under många namn. Det finns till exempel en
rad namn som används för olika Aristolochia-arter,
såsom Guang fang ji, Guan mu tong, Ma dou ling,
Tian xian teng, Qing mu xiang, Birthwort och Virginia snakeroot.
Aristolochiasyra finns i alla delar av växterna, och
samtliga Aristolochia-arter kan innehålla aristolochiasyra.
Aristolochiasyra finns troligen också i andra växter,
som exempelvis Asarum-arter. Fler beteckningar på
växter som innehåller aristolochiasyra finns upptagna
på den amerikanska läkemedels- och livsmedelsmyndighetens (FDA:s) webbplats (www.fda.gov). Observera att Läkemedelsverket inte kan garantera att de
8
Information från Läkemedelsverket 1:2008
ovanstående uppgifterna om namn och förekomst av
aristolochiasyra är heltäckande.
Aristolochia-arter och aristolochiasyra kan också
finnas i en produkt även om innehållsförteckningen
inte anger det. Inom traditionell kinesisk läkekonst
kan nämligen utbyte av växt förekomma. Det innebär
att Aristolochia-arter kan ersätta vissa andra växter
som till exempel Akebia-, Clematis-, Cocculus-, och
Stephania-arter. Produkter som enligt en ingredienslista innehåller någon art av dessa växter kan alltså
även innehålla Aristolochia. Så var fallet med det
bantningspreparat som i Belgien orsakade över 100
fall av allvarlig njurskada i början av 1990-talet och
senare också njurcancer. Också i ”gruppnamn” som
Fang Ji, Mu Tong, Ma Dou Ling och Mu Xiang kan
Aristolochia-arter förekomma.
Läkemedelsverket har tidigare varnat för giftiga
och skadliga naturprodukter på världsmarknaden
(2006) och användning av okända kinesiska örtpreparat (2003) och eventuellt innehåll av Aristolochiaarter.
Vad gäller den här typen av produkter, som inte är
godkända eller kontrollerade av en läkemedelsmyndighet, kan användaren inte vara säker på vad produkten faktiskt innehåller.
Referenser
EMEA/HMPC/138381/2005. Public statement on risks
associated with the use of herbal products containing Aristolochia species.
Vanherweghem J-L, Depierreux M, Tielemans C, et al. Rapidly progressive interstitial renal fibrosis in young women:
association with slimming regimen including Chinese herbs.
Lancet 1993;341(8842):387–91.
Cosyns J-P, Jadoul M, Squifflet JP, et al. Chinese herbs nephropathy: A clue to Balkan endemic nephropathy. Kidney Int
1994;45:1680–8.
Van Ypersele de Strihou C, Vanherweghem J-L. The tragic
paradigm of Chinese herb nephropathy. Nephrol Dial Transplant 1995;10(2):157–60.
Zhu M, Phillipson JD. Hong Kong samples of Chinese medicine “Fang ji” contain aristolochic acid. Int J Pharmacognosy
1996;34(4):283–9.
Cosyns J-P, Jadoul M, Squifflet JP, et al. Urothelial lesions in Chinese-herb nephropathy. Am J Kidney Dis
1999;33(6):1011–17.
Lord GM, Tagore R, Cook T, et al. Nephropathy caused by
Chinese herbs in the UK. Lancet 1999;354:481–2.
Nortier JL, Martinez MC, Schmeiser HH, et al. Urothelial
carcinoma associated with the use of a Chinese herb (Aristolochia fangchi). New Engl J Med 2000;342(23):1686–92.
De Broe ME. On a nephrotoxic and carcinogenic slimming
regimen. Am J Kidney Dis 1999;33(6):1171–3.
Peña JM, Borrás M, Ramos J, et al. Rapidly progressive interstitial renal fibrosis due to a chronic intake of a herb
(Aristolochia pistolochia) infusion. Nephrol Dial Transplant
1996;11:1359–60.
Observanda
Resistens mot Tamiflu upptäckt i årets influensa
Inom ramen för ett europeiskt influensanätverk har det visats att ett mindre antal av årets influensa Astammar bär på en mutation, som gör dem okänsliga mot läkemedlet oseltamivir (Tamiflu). Det rör sig
ännu så länge om en minoritet av de undersökta stammarna, och den influensatyp som är okänslig mot
oseltamivir ger en relativt godartad infektion. Det muterade viruset är fortfarande känsligt för läkemedlet zanamivir (Relenza).
Fynden innebär alltså ingen akut risk för att det ska
uppstå svårigheter med att behandla svårt sjuka influensapatienter under denna säsong, men fynden är lite
oväntade, och ställer långsiktigt krav på skärpt uppmärksamhet.
De undersökta virusstammarna kommer såvitt man
vet inte från patienter som behandlats med Tamiflu.
Det är för närvarande oklart hur och varför mutationen uppstått. Den beskrivna mutationen har tidigare
hittats i Japan.
Det behövs nu en vidare utredning om mekanis-
merna bakom den förändring man upptäckt. Man
kommer därför att intensifiera analysen av cirkulerande influensavirus avseende resistens. Detta arbete bedrivs gemensamt inom EU. Vid ett samordningsmöte på EU-nivå den 29 januari bedömdes att det inte
idag behövs några förändringar av gällande rekommendationer för hur läkemedlet Tamiflu används.
Detta gäller även hur medlet ska och kan användas
vid en pandemi. I Sverige finns lager av flera olika
läkemedel mot influensa för att öka möjligheterna att
ha effektiva läkemedel tillgängliga.
ICD-elektroden Medtronic Sprint Fidelis:
säkerhetsåtgärder behöver vidtas
Elektroden Sprint Fidelis, som används till implanterbara defibrillatorer, har förhöjd felfrekevens.
Läkare och vårdpersonal uppmanas därför vidta vissa säkerhetsåtgärder.
Rekommendationer från
Läkemedelsverket och Svenska
Cardiologföreningens arbetsgrupp för
arytmi
Tillverkaren Medtronic har genom felanmälningar
upptäckt en något förhöjd felfrekvens på sin produkt
Sprint Fidelis. Elektroden används främst till implanterbara defibrillatorer (ICD) från Medtronic men
även i kombination andra fabrikat.
Implanterbara defibrillatorer är avsedda för patienter med risk för livshotande hjärtarytmi. Hur
allvarligt ett fel på elektroden är beror på hur viktig
defibrillatorn är för en patient. Det identifierade felet kan dels medföra livsfara för en patient i form av
utebliven terapi, dels leda till stora obehag i form av
omotiverade elchocker.
Läkemedelsverket och Svenska Cardiologföreningens
arbetsgrupp för arytmi rekommenderar läkare och
annan vårdpersonal att:
• följa programmeringsinstruktionerna och se till
att funktionen Patient Alert är på,
• tänka på att en ICD av annat fabrikat kan vara
kopplad till Sprint Fidelis, till exempel St Jude,
Biotronik eller Boston Scientific,
• kontrollera lämplig programmering för respektive produkt hos berörd tillverkare. Kontakta Läkemedelsverket vid behov av mer information,
• låta ansvarig läkare göra en bedömning av den
enskilde patientens behov av uppföljning, bland
annat baserat på hur beroende patienten är av
produkten. Medtronic rekommenderar patientuppföljning med intervaller på minst var tredje
månad,
• rapportera omedelbart till tillverkaren och Läkemedelsverket om uppkomna eller misstänkta fel.
Läs information från Medtronic
Läkare och annan vårdpersonal som kommer i kontakt med ICD-patienter uppmanas att läsa den information som Medtronic skickade ut i oktober 2007
och som också är publicerad på tillverkarens webbplats. Uppdaterad information skickades ut i månadsskiftet november/december 2007.
Informationen tar bland annat upp tidsintervall för
uppföljning av patienter och programmering för att
upptäcka fel och undvika omotiverade chocker. Tillverkaren betonar också att felfrekvensen är marginellt
förhöjd. Det innebär att explantation och utbyte är
ett sämre alternativ än att låta elektroden sitta kvar
med fortsatt bevakning.
Information från Läkemedelsverket 1:2008
9
Observanda
Hårddiskkrasch på intensivvårdsavdelning kan släcka
patientövervakningssystem
EKG-övervakningen på en svensk hjärtintensivvårdsavdelning slutade plötsligt att fungera. Endast fyrkanter och ett tekniskt felmeddelande visades på skärmen. En följd blev att patienternas hjärtverksamhet
inte längre kunde övervakas centralt. Orsaken – en kraschad hårddisk.
En händelse har rapporterats från ett svenskt sjukhus
där ett telemetribaserat övervakningssystem från GE
Healthcare plötsligt slutade att fungera under natten.
Endast fyrkanter och ett tekniskt felmeddelande visades på den centrala övervakningsskärmen. Orsaken
var att hårddisken i den centrala övervakningsdatorn
hade gått sönder.
Den centrala monitorn är den enda platsen där
patientinformationen visas varför patienternas hjärtverksamhet inte längre kunde övervakas. Felet kunde
inte åtgärdas av den medicintekniska jouren, varför
patienterna fick flyttas till annan avdelning och nya
patienter fick omdirigeras. Det var ett omfattande fel
med potential för fördröjd eller utebliven behandling
med påföljande risk för allvarlig skada och till och
med dödsfall för patienten.
Socialstyrelsen bedömde att avdelningens interna
handläggning av avvikelsen ur patientsäkerhetssynvinkel ändå hade varit betryggande. För att minska
risken för att händelsen ska upprepas har tillverkaren
förtydligat underhållsinformationen och informerat
de aktuella användarna om förebyggande åtgärder.
Generellt problem
Även om det rapporterade fallet berör en viss produkt
har problemet generell giltighet. Händelsen belyser
hur ett fel i en central komponent, särskilt i datoriserade system kan få vittgående konsekvenser om inte
tillverkaren byggt in någon form av redundans. En
krasch i en hårddisk eller annan central komponent
kan få hela eller delar av ett övervakningssystem ur
funktion. Detta behov gäller för realtidsövervakning,
men kan även gälla för lagrad information.
Regelverket för medicintekniska produkter, till
exempel föreskriften om medicintekniska produkter
LVFS 2003:11, medför att systemets kritiska kompo-
10 Information från Läkemedelsverket 1:2008
nenter ska vara identifierade i tillverkarens riskanalys
för att möjliggöra bedömning av robusthet, redundans, behov av underhåll eller annan säkerhetsfunktion. Tillverkaren är skyldig att tillhandahålla all den
information som användaren behöver för en säker
användning av systemet.
Förebyggande underhåll –
användarens ansvar
Tillverkaren har alltså ansvar för att relevant och korrekt underhållsinformation finns, men de sjukhus och
institutioner som använder systemen är ansvariga för
att planera och utföra underhållet.
Vikten av förebyggande underhåll, backup-lösningar för nödfall och tillgång till reservdelar är inte
alltid klar för användande kliniker. Om tillverkarens
säkerhetslösning är regelbundet förebyggande underhåll och användaren inte utför underhållet, ökar
naturligtvis risken för att någon av systemets kritiska
komponenter ska gå sönder vid ett olämpligt tillfälle,
som i det aktuella fallet där övervakningssystemets
hårddisk kraschade mitt i natten.
Innebörden av Socialstyrelsens föreskrifter om kvalitetsledning SOSFS 2005:12 är att vårdgivaren ska
tydliggöra vem som har ansvaret för ett visst medicintekniskt system. I detta ansvar ingår att de tekniska
systemen ska innefattas i en systematisk riskhantering,
det vill säga en riskvärdering som ständigt uppdateras till exempel beroende på ny kunskap eller ändrade
rutiner. En viktig del av riskanalysen är att ta hänsyn
till informationen från tillverkarna om vilka centrala
svagheter som är inbyggda. Utifrån detta ska vårdgivaren bedöma hur de påverkar verksamheten och behov av beredskap för rimligt förutsebara fel. Denna
information kan ibland behöva kompletteras.
Biverkningsnytt
Prexige dras in i Europa
Det antiinflammatoriska läkemedlet Prexige (lumiracoxib) dras in i Europa. De få patienter som behandlas med Prexige bör kontakta förskrivande läkare för att diskutera alternativ behandling. Nya
recept på Prexige ska inte utfärdas.
I Sverige är förskrivningen av Prexige mycket liten. Endast ett fåtal förpackningar såldes sista kvartalet 2007.
Läkemedelsverket rekommenderar att patienter
och förskrivande läkare tills vidare gör följande:
• Patienter som behandlas med Prexige bör kontakta förskrivande läkare för att diskutera alternativ behandling.
• Nya recept på Prexige ska inte utfärdas.
Mer information återfinns på den europeiska läkemedelsmyndighetens (EMEA:s) webbplats, www.
emea.europa.eu.
Den europeiska läkemedelsmyndighetens vetenskapliga kommitté (CHMP) rekommenderar att marknadsföringstillståndet för det antiinflammatoriska läkemedlet Prexige (lumiracoxib) ska dras in i Europa.
Efter förnyad utvärdering av tillgänglig information
om säkerheten av lumiracoxib är CHMP:s slutsats att
risken med behandling med lumiracoxib överväger
nyttan. CHMP rekommenderar därför att marknadsföringstillståndet för Prexige dras in i Europa. Det är
framför allt risken för allvarliga leverbiverkningar som
lett till denna rekommendation.
Förstärkta varningar för Champix
Den europeiska läkemedelsmyndighetens vetenskapliga kommitté (CHMP) har beslutat att det behövs
en förstärkning av befintlig varningstext för rökavvänjningsläkemedlet Champix när det gäller psykiatriska biverkningar som självmordstankar och självmordsförsök.
tionen i produktresumén (SPC) för Champix. Detta
arbete påbörjades under december 2007. Patienter
som upplever nedstämdhet under pågående behandling med Champix bör avbryta sin behandling och
kontakta sin läkare.
För ytterligare information hänvisas till den europeiska läkemedelsmyndighetens (EMEA:s) webbplats, www.emea.europa.eu.
Champix (vareniklin) godkändes i september 2006
för rökavvänjning hos vuxna. Produktinformationen
innehåller information om psykiatriska biverkningar
i samband med rökavvänjning. Efter rapporter om
självmordstankar och självmordsförsök hos behandlade patienter har den europeiska läkemedelsmyndighetens vetenskapliga kommitté (CHMP) beslutat att
det finns ett behov av att förstärka säkerhetsinforma-
Läs de senaste biverkningsnyheterna på
www.lakemedelsverket.se
Information från Läkemedelsverket 1:2008
11
Biverkningsnytt
Uppdaterad produktinformation för
diabetesläkemedlet rosiglitazon
Patienter med kärlkramp, hjärtinfarkt och kärlförträngning i benen ska inte använda läkemedel som
innehåller rosiglitazon.
I oktober 2007 avslutade den europeiska läkemedelskommittén CHMP en värdering av alla tillgängliga
data kring diabetesläkemedlet rosiglitazon. Kommittén bedömde att nyttan av rosiglitazon överväger riskerna vid användning på godkänd indikation.
Nu har ytterligare data analyserats som tyder på att
behandling med rosiglitazon kan innebära en ökad
risk för sjukdom i hjärtats kranskärl. Det finns dålig
kunskap om hur rosiglitazon påverkar patienter med
kranskärlssjukdom och kärlförträngning i benen och
därför bör dessa patienter inte använda rosiglitazon.
Dessutom ska rosiglitazon inte användas vid hjärtinfarkt och så kallad instabil angina pectoris. Produktinformationen kommer att uppdateras med dessa förstärkta varningar.
Rosiglitazon finns som aktiv beståndsdel i läkemedlen Avandia (rosiglitazonmaleat), Avandamet
(rosiglitazonmaleat/metformin) och Avaglim (rosi­
glitazonmaleat/glimepirid).
Misstänkta biverkningar av Gardasil under bevakning
Gardasil är ett vaccin som förebygger livmoderhalscancer och andra sjukdomar orsakade av vissa virustyper. Läkemedelsmyndigheter i USA och Europa har fått rapporter om dödsfall bland kvinnor som fått
injektion av vaccinet, men inget samband har setts mellan dödsfallen och vaccineringen.
Gardasil är ett vaccin som förebygger livmoderhalscancer och andra sjukdomar som orsakas av HPVvirus typ 6, 11, 16 och 18.
När vaccinets biverkningar har följts upp, har framför allt USA:s läkemedelsmyndighet fått rapporter
om ett antal dödsfall bland kvinnor som fått injektion
av vaccinet. Inget speciellt mönster har framkommit
bland rapporterna, och hittills har inget samband
setts mellan vaccinering och inträffade dödsfall.
Dödsfall hos unga kvinnor efter vaccinering med
Gardasil har även inträffat i Europa: ett i Österrike
och ett i Tyskland. Orsaken till dödsfallen har inte
kunnat fastställas. Den europeiska läkemedelsmyn-
digheten (EMEA) bedömer att det inte finns något
samband mellan dödsfallen och vaccineringen med
Gardasil.
Gardasil godkändes för försäljning inom EU hösten 2006. Användningen av vaccinet har successivt
ökat, och globalt har över 20 miljoner doser distribuerats fram till november 2007. I Europa beräknas
ungefär 1,5 miljoner patienter ha vaccinerats med
Gardasil.
Läkemedelsverket fortsätter att tillsammans med
övriga EU-länder följa rapporteringen av biverkningar för Gardasil.
Harmoniserad graviditetsinformation för ACEhämmare och angiotensin-II-antagonister i Europa
En utredning inom EU har utmynnat i harmoniserade graviditetstexter för olika ACE-hämmare och
angiotensin-II-antagonister. Texterna överensstämmer med rådande praxis i Sverige.
Inom EU har det under senaste året pågått en utredning angående användning av ACE-hämmare
och angiotensin-II-antagonister under graviditet.
Utredningen föranleddes av forskningsartiklar i internationell litteratur samt att det fanns olikheter i
produktbeskrivningarna för olika produkter i avsnittet rörande graviditet.
Det kommer nu att införas en enhetlig text i de
12 Information från Läkemedelsverket 1:2008
olika produktbeskrivningarna. Innebörden i texten
är att behandling med ACE-hämmare vid planerad
och/eller konstaterad graviditet bör avslutas och annan behandling övervägas. Under andra och tredje trimestern är ACE-hämmare kontraindicerade. Samma
information ska även gälla för angiotensin-II-antagonister. Detta överensstämmer med praxis i Sverige.
Biverkningsnytt
Ökad risk för självmordsbeteende av
epilepsiläkemedel
Den amerikanska läkemedelsmyndigheten FDA varnar för en liten ökad risk för självmordstankar och
självmordsbeteende bland patienter som står på medicin mot epilepsi. Sambandet mellan epilepsiläkemedel och depression/självmordsbeteende är inte nytt.
Problemet har även aktualiserats vid den europeiska
myndigheten EMEA som utreder ett eventuellt samband. Utredningen sker i nära samarbete med FDA.
Analyser från ett stort antal kliniska prövningar av
mediciner mot epilepsi har visat på en liten ökad risk
för självmordstankar och självmordsbeteende. Även
patienter som använder dessa mediciner mot andra
sjukdomar än epilepsi, såsom bipolär sjukdom och
migrän, omfattas av varningen.
Sambandet mellan epilepsiläkemedel och depression/självmordsbeteende har uppmärksammats tidigare. I produktresuméerna för samtliga tio läkemedel
som marknadsförs i Sverige och ingår i FDA:s analys
finns redan en varning för att depression och/eller
annan allvarlig psykisk störning kan förvärras eller
uppkomma i samband med medicinering. För fyra
av preparaten finns även en varning för ökad risk för
självmordstankar eller självmordsbeteende.
Eftersom epilepsi är en allvarlig sjukdom där regelbunden medicinering är betydelsefull, är det av största vikt att patienter som behandlas med läkemedel
mot epilepsi aldrig på egen hand avbryter eller förändrar sin behandling. Sådana åtgärder ska alltid ske
i samråd med behandlande läkare och gäller även om
behandlingsindikationen är någon annan än epilepsi.
Information från Läkemedelsverket 1:2008
13
Läkemedelsmonografier
Boostrix (difteri-, tetanus-, pertussis- [acellulär
komponent] vaccin)
ATC-kod: J07A J52
Injektionsvätska, suspension
GlaxoSmithKline AB
Sammanfattning
Boostrix är ett kombinationsvaccin indicerat för boostervaccination från fyra års ålder mot difteri, tetanus
och pertussis. Det innehåller samma antigen som andra barnvacciner från samma tillverkare avsedda för primärvaccination, men i lägre mängder. Boostrix är endast avsett för revaccinering mot difteri och stelkramp
och inte för primärimmunisering. Vaccinet kan också användas vid postexpositionssprofylax efter skada
med risk för tetanussmitta om personen tidigare är grundvaccinerad med tetanustoxoid och om booster
mot difteri och pertussis är indicerad. Tetanus-immunoglobulin kan ges samtidigt i enlighet med officiella
rekommendationer.
Skyddseffekten efter vaccination med Boostrix är utvärderad baserat på immunologiska korrelat till skydd
för difteri- och tetanuskomponenterna och för pertussiskomponenten jämförs antikroppssvaren mot dem
som erhålls efter vaccination med tidigare godkända pertussisvacciner med visad skyddseffekt.
Den kliniska effekten av Boostrix har utvärderats i tre ålderskategorier, barn fyra till tio år, ungdomar
10–20 år, och vuxna över 18 år i 14 kliniska studier inkluderande sammanlagt 2 914 försökspersoner som
fått Boostrix.
Av barn och ungdomar som erhållit en boosterdos av Boostrix uppnådde 99–100 % skyddande antikroppsnivåer mot difteri. Bland vuxna var andelen med skyddande antikroppsnivåer genomgående lägre,
men skyddet kan betraktas som godtagbart även i denna ålderskategori.
De flesta studiedeltagarna (80 %) hade skyddande antikroppsnivåer mot tetanus redan innan de fick
en boosterdos, och efter vaccination uppnådde 100 % av barn och ungdomar och 97–100 % av de vuxna
seroprotektion.
Majoriteten, 88–100 % serokonverterade mot pertussisantigen en månad efter vaccination. Lokala reaktioner, smärta, svullnad och rodnad vid injektionsstället var de vanligast rapporterade reaktionerna efter
vaccination.
Godkännandedatum: 2007-10-26 (ömsesidig procedur).
Läkemedelsverkets värdering
Boostrix utgör ett värdefullt tillskott för revaccination mot pertussis, tetanus och difteri då det tidigare saknats ett kombinationsvaccin mot dessa tre sjukdomar. I Socialstyrelsens nationella barnvaccinationsprogram
(SOSFS 2006:22(M)) ingår en boostervaccination mot difteri, tetanus och pertussis vid 14–16 års ålder för
vilken Boostrix utgör det enda godkända alternativet.
Verksam beståndsdel
Indikationer
1 dos (0,5 mL) innehåller:
Difteritoxoid
≥ 2 IE (2,5 Lf)
Tetanustoxoid
≥ 20 IE (5 Lf)
Bordetella pertussisantigen
Pertussistoxoid
8 mikrogram
Filamentöst hemagglutinin
8 mikrogram
Pertaktin
2,5 mikrogram
adsorberat på hydratiserad
aluminiumhydroxid
Totalt: 0,3 milligram Al3+
och aluminiumfosfat
Totalt: 0,2 milligram Al3+
Boostrix är indicerat för boostervaccination mot difteri, tetanus och pertussis av individer från fyra års
ålder och uppåt.
Boostrix är inte avsett för primärimmunisering.
14 Information från Läkemedelsverket 1:2008
Dosering
En dos om 0,5 mL av vaccinet rekommenderas.
Boostrix kan ges från och med fyra års ålder. Administrering av Boostrix ska ske enligt officiella rekommendationer och/eller enligt lokal praxis för vaccin
som innehåller låg (vuxen) dos av difteritoxoid och
Monografier
mot difteri och tetanus avtar efter cirka tio år. De fyra
första doserna av difteri, tetanus och pertussisvaccinerna ges i Sverige med fulldos, medan det endast för
den femte dosen rekommenderas vaccin med reducerat antigeninnehåll (Boostrix) (Tabell I).
Klinisk effekt
Skyddseffekten efter vaccination med Boostrix är
utvärderad baserat på immunologiska korrelat till
skydd. För difteri och tetanus finns väletablerade serologiska korrelat och i de kliniska studierna har en
antikroppskoncentration på 0,1 IE/mL mätt med
ELISA använts som gräns för seroprotektion. För
pertussis har inte motsvarande väldefinierade gräns
för seroprotektion kunnat etableras. Istället har man
följt gällande rekommendationer för pertussisvacciner. Immunsvaret i skyddseffektstudier mot kikhosta
av DTPa (Infanrix) har jämförts med det efter boostervaccination med samma vaccin eller vaccin med
lägre dos. Kravet är att minst lika höga antikroppsnivåer mot pertussisantigenerna ska uppnås som de då
skyddseffekten påvisades.
Effekten av Boostrix har utvärderats i kliniska studier inkluderande tre ålderskategorier; barn fyra till
tion, år, ungdomar 10–20 år, och vuxna över 18 år.
Som stöd för boostervaccination från fyra års ålder
finns 14 studier inkluderande sammanlagt 2 914 försökspersoner som vaccinerats med Boostrix (Tabell
II). Olika kontrollgrupper har ingått i studierna, med
antigenerna antingen givna som separata vacciner, eller som fulldos av difteri och tetanus med acellulära
(DTPa) eller helcellsvacciner mot pertussis (DTPw).
Difteri
Immunsvaren mot difteri i de olika åldersgrupperna
visas i Tabell III. Resultaten i studierna varierade något, men sammanfattningsvis uppnådde 99–100 %
av barn och ungdomar fyra till åtta år skyddande
antikroppsnivåer (0,1 IE/mL). För den högre antikroppsnivån (1,0 IE/mL), som anger långtidsskydd,
var frekvensen 91–100 % hos barn. Bland de vuxna
var andelen med skyddande antikroppsnivåer genomgående lägre, men skyddet kan betraktas som godtagbart även i denna ålderskategori. Svaren var jämförbara med dem som erhölls efter vaccination med
fulldos DTPa, DTPw eller tidigare godkända lågdos
Td-vaccin. De geometriska medeltitrarna var högre
i de grupper som fått fulldos DTPa/DTPw jämfört
med de grupper som fått Boostrix. Den kliniska relevansen av dessa högre svar är dock okänd.
tetanustoxoid i kombination med pertussisantigen.
Individer med en ofullständig primärvaccination, eller som inte tidigare har vaccinerats mot difteri och
tetanus, ska inte vaccineras med Boostrix. Däremot
kan Boostrix användas till personer som har en ofullständig vaccination mot pertussis eller som inte har
vaccinerats mot pertussis tidigare. Ett boostersvar
kommer dock endast att uppnås hos personer som
tidigare vaccinerats eller som har haft en naturlig infektion.
Boostrix kan användas vid behandling av skada
med risk för tetanussmitta om personen tidigare
är primärvaccinerad med tetanustoxoid och om en
booster mot difteri och pertussis är indicerad. Tetanus-immunoglobulin kan ges samtidigt i enlighet
med officiella rekommendationer.
Det finns inga data angående varaktigheten av skyddet mot pertussis efter vaccination med Boostrix.
Ytterligare vaccination mot difteri och tetanus bör
utföras enligt intervall som fastslås enligt officiella rekommendationer (generellt vart tionde år).
Klinik
Bakgrund
Boostrix är ett kombinationsvaccin avsett för boostervaccination av barn från fyra års ålder mot difteri,
tetanus och pertussis. Det innehåller samma antigen som andra barnvacciner från samma tillverkare
(DTPa) avsedda för primärvaccination, men i lägre
mängder (dTpa).
Difteri och tetanusvaccination har sedan 40-talet i
Sverige rekommenderats med tre doser under första
levnadsåret och minst en boosterdos senare i livet.
Sedan 2006 då barnvaccinationsprogrammet reviderades rekommenderas vaccination mot difteri, tetanus och pertussis (DTPa) vid 3, 5, 12 månader samt
två boosterdoser vid fem till sex års ålder (dos 4) och
vid 14–16 års ålder (dos 5). I samband med de första
tre doserna ges också vaccination mot polio och Haemophilus influenzae typ b (Hib). Vid det fjärde vaccinationstillfället immuniseras mot difteri, tetanus,
pertussis (DTPa) och polio, medan den femte dosen
vid 14–16 års ålder endast innehåller difteri, tetanus
och pertussis (dTpa) (Tabell I). I tidigare vaccinationsprogram rekommenderades endast fyra doser
och ingen revaccination mot kikhosta. Anledningen
till att man numera ger två boosterdoser är att man
sett genombrottsfall av pertussis fem till sex år efter
primärimmuniseringen, samt att antikroppsnivåerna
Tabell I. Översikt över svenska barnvaccinationsprogrammet avseende difteri, tetanus, pertussis. För fullständig
beskrivning av barnvaccinationsprogrammet se Smittskyddsinstitutets webbplats (www.smittskyddsinstitutet.se/
amnesomraden/vaccinationer/allmanna-vaccinationsprogrammet/).
Vaccin
DTPa/polio/Hib
DTPa/polio
dTpa
Ålder (dos nr)
3, 5, 12 månader (dos 1–3)
5–6 år (dos 4)
14–16 år (dos 5)
(fulldos)
(fulldos)
(reducerad dos)
Information från Läkemedelsverket 1:2008
15
Monografier
Tetanus
Immunsvaren mot tetanus i de olika åldersgrupperna
sammanfattas i Tabell IV. De flesta studiedeltagarna
(80 %) hade skyddande antikroppsnivåer redan innan
de fick en boosterdos. Seroprotektionsfrekvensen
skiljde sig inte åt mellan de studiegrupper som fick
Boostrix och de som fick jämförelsevaccin, Td eller
DTPa/DTPw. I de flesta studierna bland vuxna uppnåddes högre geometriska medelkoncentrationer efter vaccination med Td än med Boostrix.
I en jämförande studie mättes antikroppssvaren efter vaccination med Boostrix eller monovalent fulldos
tetanusvaccin (T) efter fyra och tio dagar. Efter tio dagar hade 92,2 % av dem som fått T och 90,1 % av dem
som fått Boostrix uppnått skyddande antikroppsnivåer.
Efter fyra dagar kunde inga antikroppssvar detekteras,
vilket understryker vikten av att ge immunglobulin vid
sårskador med risk för tetanussmitta.
Pertussis
Immunsvaren mot pertussistoxin (PT), filamentöst
hemagglutinin (FHA) och pertaktin (PRN) i de olika
studierna sammanfattas i Tabell V. Majoriteten av
försökspersonerna, 88–100 % hade serokonverterat
en månad efter vaccination. I studier där immunsva-
Tabell II. Sammanfattning av det kliniska utvecklingsprogrammet för Boostrix.
Antal studier
4
Åldersgrupp (år)
4–6
4–6
6–8
4–8
11–17
10–13
14–20
10–11
10–14
19–70
5
5
25–70
20–56
18–66
> 14
1
Tidigare vaccination
4 doser DTPa
4 doser DTPa eller DTPw
4 doser DTPw
4 doser Pa och 3 doser polio
4 doser DTPw
4 doser DTPw
DTPw enligt rekommendation
DTPw enligt rekommendation
DTPw enligt rekommendation
Minst 5 år sedan senaste TD/kikhoste-vaccination
Minst 5 år sedan senaste TD-vaccination
–
DTPw enligt rekommendation
Tidigare DTPa/w
Antal försökspersoner 1
180
165
60
136
46
449
102
60
219
438
98
60
135
270
Avser antal som fått Boostrix i studien.
Tabell III. Antikroppssvar mot difteri en månad efter vaccination med Boostrix i de kliniska studierna.
Åldersgrupp
4–8 år
10–20 år
≥ 18 år
Seroprotektion (≥ 0,1 IE/mL) (%) *
99,4–100
100
90–96,7
≥ 1,0 IE/mL (%) *
90,5–100
79–100
58,5–85
* Lägsta och högsta frekvensen som uppnått seroprotektion (0,1 IE/mL) respektive 1,0 IE/mL i de olika studierna anges.
Tabell IV. Antikroppssvar mot tetanus i de kliniska studierna efter vaccination med Boostrix.
Åldersgrupp
4–8 år
10–20 år
≥ 18 år
Seroprotektion (≥ 0,1 IE/mL) (%) *
100
100
96,7–100
≥ 1,0 IE/mL (%)*
98,3–100
98–100
60–100
* Lägsta och högsta frekvensen som uppnått seroprotektion (0,1 IE/mL) respektive 1,0 IE/mL i de olika studierna anges.
Tabell V. Antikroppssvar mot pertussis i de kliniska studierna efter vaccination med Boostrix.
Åldersgrupp
4–8 år
10–20 år
≥ 18 år
Anti-PT serokonversion *
(%)
94,9–98,4
89–100
91–98,3
Anti-FHA serokonversion *
(%)
88,9–98,3
95–100
95,7–100
Anti-PRN serokonversion *
(%)
96,6
98,2–100
94,8–100
* Lägsta och högsta andel som serokonverterat för respektive antigen i de olika studierna anges. Serokonversion definierades
som minst 2-faldig ökning av antikroppskoncentration, eller uppkomst av antikroppssvar hos personer som var seronegativa
före vaccination.
16 Information från Läkemedelsverket 1:2008
Monografier
Referenser
ren efter vaccination med Boostrix jämförts med fulldosvacciner var frekvensen serokonversion likvärdig,
men de geometriska medelkoncentrationerna var något högre i de grupper som fått fulldosvaccin.
Duration av skydd efter booster med dTpa
I kliniska studier har antikroppssvaren efter boostervaccination med Boostrix jämförts med antikroppssvar efter revaccination med DTPa- eller Td-vacciner.
Även om de initiala vaccinsvaren var högre efter vaccination med fulldosvaccin var andelen som uppnådde
seroprotektion jämförbar efter cirka tre år. Baserat på
matematiska modeller beräknas 98,5 % ha skyddande
antikroppsnivåer tio år efter boostervaccination med
Boostrix, jämfört med 99,5 % efter booster med fulldosvaccin.
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Säkerhetsvärdering
7.
I kliniska studier har sammanlagt 2 940 försökspersoner vaccinerats med Boostrix. De vanligast rapporterade biverkningarna i studierna var smärta,
rodnad och svullnad på injektionsstället. Smärta vid
injektionsstället ökade med ökande ålder. Bland barn
fyra till åtta år rapporterade 48 % smärta vid injektionsstället och cirka 80 % av ungdomar och vuxna.
Kraftig svullnad (> 5 cm) kring injektionsstället rapporterades av upp till 13,2 % i en studie. Symtomen
försvann inom fyra dagar i 97 % av fallen.
I en studie på barn där Boostrix jämförts med
fulldos DTPa rapporterades lokala reaktioner i lägre frekvens efter vaccination med Boostrix (smärta:
48 % respektive 63 %, rodnad 34 % respektive 49 %,
svullnad 32 % respektive 43 %). Frekvensen av lokala
reaktioner hos vuxna var likvärdig jämfört med dem
som fått bivalent Td-vaccin (smärta cirka 80 %, rodnad cirka 30 %, svullnad cirka 20–40 %).
Vanliga systemiska reaktioner bland barn var feber
(14–20 %), aptitlöshet (18–22 %), irritabilitet (16–
23 %), somnolens (17–33 %), kräkning (8 %) och diarré (10 %).
Huvudvärk och trötthet var bland de vanligast
förekommande systemiska reaktionerna bland vuxna (26–53 % respektive 27–40 %) och ungdomar
(11–51 % och 18–56 %), men även feber (2–18 %)
och yrsel (2–20 %) var vanliga reaktioner. Allvarliga
biverkningar rapporterades mycket sällan i någon av
åldersgrupperna i studierna.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
Cheuvart B, et al. Anti-diphtheria antibody seroprotection
rates are similar 10 years after vaccination with dTpa or DTPa
using a mathematical model. Vaccine 2004;23(3):336–42.
Kosuwon P, et al. Reactogenicity and immunogenicity of
reduced antigen content diphtheria-tetanus-acellular pertussis vaccine (dtpa) administered as a booster to 4–6 year-old
children primed with four doses of whole-cell pertussis vaccine. Vaccine 2003;21(27–28):4194–4200.
Huang L-M, et al. Immunogenicity and reactogenicity of a
reduced-antigen-content diphtheria-tetanus-acellular pertussis vaccine in healthy Taiwanese children and adolescents. J
Adolesc Health 2005;37(6):517.e1–517.e5.
Ej publicerad studie.
Di Pasquale A, et al. Management of pertussis in adolescents
and adults: the role of a reduced-antigen content combined
diphtheria-tetanus-acellular pertussis (dtpa) vaccine. J Prev
Med Hyg 2005;46(1):33–41.
Minh NNT, et al. Acellular vaccines containing reduced
quantities of pertussis antigens as a booster in adolescents.
Pediatrics 1999;104(6):1377–8.
Edelman K, et al. Immunity to pertussis 5 years after booster immunization during adolescence. Clin Infect Dis
2007;44(10):1271–7.
Vergara R, et al. Reduced-antigen-content-diphtheria-tetanus-acellular-pertussis and inactivated polio vaccine as a
booster for adolescents 10 to 14 years of age. Eur J Pediatr
2005;164(6):377–82.
Van Damme P, et al. Immunogenicity of a combined diphtheria-tetanus-acellular pertussis vaccine in adults. Vaccine
2003;22:305–8.
Burgess M, et al. The importance of maintaining immunity
against diphtheria. Travel & Epidemics 2003;177–80.
Turnbull FM, et al. A randomized trial of two acellular pertussis vaccines (dtpa and pa) and a licensed diphtheria-tetanus
vaccine (td) in adults. Vaccine 2000;19(6):628–36.
McIntyre PB. High levels of antibody in adults three years after vaccination with a reduced antigen content diphtheria-tetanus-acellular pertussis vaccine. Vaccine 2004;23(3):380–5.
Van der Wielen M, et al. A randomised controlled trial with a
diphtheria-tetanus-acellular pertussis (dtpa) vaccine in adults.
Vaccine 2000;18(20):2075–82.
Chan SH, et al. Immunogenicity and reactogenicity of a reduced-antigen-content diphtheria-tetanus-acellular pertussis
vaccine as a single-dose booster in Singaporean adults. Singapore Med J 2006;47(4):286–90.
dTpa-IPV-003 Grimprel E, et al.Combined reduced-antigen-content diphtheria-tetanus-acellular pertussis and polio
vaccine (dtpa-ipv) for booster vaccination of adults. Vaccine
2005;23(28):3657–67.
Information från Läkemedelsverket 1:2008
17
Monografier
Celsentri (maravirok)
ATC-kod: J05AX09
Filmdragerad tablett 150 mg, 300 mg
Pfizer
Sammanfattning
Celsentri (maravirok) är det första godkända läkemedlet ur klassen CCR5-antagonister. Maravirok binder
till immuncellers CCR5-receptor och förhindrar härmed cellinträdet för hiv-1-virus som använder denna
receptor som co-receptor (R5-virus). Maravirok har ingen effekt på virus som använder CXCR4-receptorn
som co-receptor (X4-virus). Effekten av maravirok som tillägg till optimerad bakgrundsterapi har studerats
i stora placebokontrollerade pivotala studier av behandlingserfarna hiv-1-infekterade patienter utan påvisbart X4-virus. Patienterna hade avancerad hiv-infektion, uttalad resistens och den optimerade bakgrundsterapin var relativt begränsad avseende nyare läkemedel. Cirka 50 % av patienterna som erhöll maravirok uppnådde odetekterbar virusnivå vecka 48, vilket var signifikant bättre än resultatet med placebo (cirka 20 %).
Ungefär hälften av de patienter som genomgick screening till de pivotala studierna kunde inte inkluderas
eftersom X4-virus var detekterbart. Maravirok var väl tolererat och gav samma typ och grad av biverkningar
som placebo. Inför behandling med maravirok måste viral tropism analyseras för att utesluta detekterbart
X4-virus. Det test som för närvarande rekommenderas för detta ändamål är Trofile HIV Entry Tropism
assay (Monogram Biosciences, San Francisco, USA) med cirka fyra veckors svarstid. Alternativa metoder
studeras, men är ännu ej validerade.
Övergång till X4-virus, sannolikt i form av pre-existerande men tidigare ej detekterad X4-population,
är den dominerande orsaken till behandlingssvikt. Efter utsättning av maravirok blir ånyo endast R5-virus
detekterbart i flertalet sådana fall. Virusisolat från patienter med endast R5-virus vid svikt uppvisar i cirka
hälften av fallen nedsatt känslighet för maravirok in vitro. För närvarande saknas dock utvärderbar resistensbestämning för kliniskt bruk.
Maravirok har uttalad interaktionspotential, varför dosrekommendationer skall studeras noggrant vid
förskrivning.
Godkännandedatum: 2007-09-18 (central procedur).
Läkemedelsverkets värdering
Maravirok är ett värdefullt tillskott till behandlingserfarna hiv-1-infekterade patienter med sviktande behandling och utan detekterbart X4-virus. I denna population sågs en relevant effekt av preparatet i de pivotala studierna. Hittills är säkerhetsprofilen god. Användningen begränsas av den höga andelen patienter
med påvisbart X4-virus i aktuell patientgrupp. För närvarande råder osäkerhet om huruvida maravirok kan
användas vid behandlingsbyten på patienter med virologisk kontroll, där viral tropism inte kan analyseras
på färskt prov.
Verksam beståndsdel och
verkningsmekanism
Den verksamma beståndsdelen i Celsentri är maravirok. Maravirok binder selektivt till den humana
CCR5-receptorns transmembrana del. Detta medför,
sannolikt, en konfigurationsförändring av receptorn,
varvid hiv-virusets co-receptor inte kan binda till
CCR5-receptorn. Härmed förhindras efterföljande
viruspenetration av cellmembranet. Maravirok har
effekt på hiv-1-virus som använder CCR5-receptorn,
men ingen effekt på virus som använder andra co-receptorer (t.ex. CXCR4-receptorn), se vidare nedan.
CCR5-receptorer uttrycks av T-celler, B-celler,
makrofager och monocyter i blodcirkulation, lymfvävnad och i andra kompartment.
18 Information från Läkemedelsverket 1:2008
Effekten av maravirok på hiv-2 har ej studerats. In
vitro använder hiv-2 ett flertal olika co-receptorer.
Monografier
Monografier
Indikationer
Viral tropism: CCR5- respektive CXCR4-tropt
virus
Hiv-1 använder in vivo huvudsakligen antingen
CCR5-receptorn (”R5-virus”) eller CXCR4-receptorn (”X4-virus”). Denna tropism beror på aminosyrasekvensen i gp 120. En förändring av 2–3 aminosyror är tillräckligt för förändrad tropism från R5- till
X4-virus. Det är visat in vitro att vissa klonala virus
kan använda båda co-receptorerna – virus med dubbeltropism (”R5X4”). Dock anses de flesta kliniska
isolat som replikerar i både rent CCR5-uttryckande
och CXCR4-uttryckande celler innehålla en blandning av både R5- och X4-virus snarare än att viruset
uppvisar sann dubbel-tropism.
X4-virus detekteras i princip aldrig vid primär hivinfektion, men ses allt mer frekvent i den dominerande plasmapopulationen vid högre grad av immunsuppression vid obehandlad hiv-infektion. Om X4-virus
finns som quasi-species i dold reservoar redan i anslutning till smittotillfället eller om R5-virus muterar
till X4-virus är inte känt.
Övergången från huvudsakligen R5-virus under
hiv-infektionens tidigare faser till en gradvis högre andel X4-virus under sen fas av hiv är en oklar process.
Ett orsakssamband mellan X4-virus och immunsuppression har ej fastslagits.
I studier av hiv-läkemedel där viral tropism analyserats vid baseline, har andelen patienter med detekterbart X4-virus varit cirka 15 % i studier av behandlingsnaiva patienter och cirka 50 % i studier av uttalat
behandlingserfarna. Det senare var även fallet i de pivotala studierna av maravirok, där hälften av patienterna uppvisade detekterbart X4-virus vid scree­ning
och således ej kunde inkluderas.
Att bestämma viral tropism
För att bestämma viral tropism (t.ex. utesluta X4-virus) rekommenderas för närvarande den metod som
användes i de pivotala studierna, då den anses bäst va-
Celsentri i kombination med andra antiretrovirala
läkemedel är indicerat för behandlingserfarna, vuxna
hiv-1-infekterade patienter där endast CCR5-tropt
virus detekterats med validerad och känslig metod på
nyligen taget färskt blodprov.
Dosering
Rekommenderad dos Celsentri är 150 mg, 300 mg
eller 600 mg två gånger dagligen beroende på interaktioner med samtidigt administrerad antiretroviral
terapi och andra läkemedel. Celsentri kan tas med eller utan föda.
Patofysiologi – viral tropism
Bakgrund
Vid cellinträde binder hiv-1 till både CD4-receptorn
och en co-receptor. In vivo används två huvudsakliga
co-receptorer, CCR5- eller CXCR4-receptorn. När
bindning föreligger till både CD4-receptor och coreceptor kan slutligen viruset fusionera med cellväggen och komma in i cellen, efter det att intilliggande
ytprotein (gp41) penetrerat cellmembranet.
Det virala ytproteinet (gp120) som binder till receptorerna (både CD4- och co-receptor) kodas av
envelope-genen (env). Gp41 (det ytprotein som inträdeshämmaren enfuvirtid binder till) kodas av en
annan region av env-genen.
En naturligt förekommande deletion (CCR5∆32)
i den CCR5-kodande regionen av env finns som en
kopia (heterozygot) respektive två kopior (homozygot) hos 10 % respektive 1 % av kaukasisk population. Bland homozygota individer, som alltså saknar
uttryck av CCR5-receptorer, är hiv-infektion extremt
ovanlig, och ett fördröjt förlopp ses hos heterozygota
individer. Det är till del rationalen for utvecklingen av
CCR5-antagonister.
Information från Läkemedelsverket 1:2008
19
Monografier
liderad. Metoden (Trofile HIV Entry Tropism assay)
är fenotypisk och utförs av Monogram Biosciences
(San Francisco, USA):
Env-genen amplifieras från plasma och överförs till
en plasmid. Denna plasmid och en hiv genom-vektor
som innehåller en luciferasgen, men som saknar envsekvensen, tillsätts till en cellinje. De pseudovirus som
senare produceras från denna cellinje testas avseende
förmågan att infektera T-celler som uttrycker CCR5
respektive CXCR4-receptorn. Förmågan att infektera
respektive cellinje avläses genom ljusproduktion via
den överförda luciferasgenen.
Resultatet utsvaras som
1) R5-virus (bara)
2) R5 + X4 eller
3) X4-virus (bara)
Maravirok skall bara användas i det första fallet –
då X4-virus ej detekteras.
Metoden kan potentiellt användas för att analysera
känslighet för maravirok hos CCR5-isolat (fenotypisk
resistensbestämning), men detta är fortfarande under
utveckling och för närvarande ej användbart i praktiken (berörs även senare i texten).
Metoden detekterar in vitro en tioprocentig andel
X4-virus med 100 % sensitivitet och en femprocentig
andel med cirka 80 % sensitivitet.
För hög chans till lyckad analys skall hiv-RNAnivån i plasma vara cirka 1 000 kopior/mL, men
man kan pröva att analysera vid virusmängd ned till
500 kopior/mL.
Tillverkaren av Celsentri, Pfizer, har åtagit sig att
säkerställa att logistik avseende provhantering skall
vara fungerande vid den tid maravirok kan förskrivas.
Analysen utförs vid Monogram Biosciences i USA.
Provet skall centrifugeras och frysas inom två timmar
och vara fruset under hela transporten. Monogram
20 Information från Läkemedelsverket 1:2008
Monografier
garanterar en maximal svarstid inom fyra veckor, räknat från första sändelse. För handhavande se www.
celsentri.se eller 08-550 520 00.
Studier gällande alternativa metoder för bestämning av viral tropism pågår, initierade av både företag
och akademiska grupper.
Farmakokinetik
Maravirok är substrat för både CYP3A och p-glykoprotein, och har således en uttalad interaktionspotential. Däremot påverkar maravirok i sig inte andra läkemedel som metaboliseras via CYP-systemet. Detta
betyder i praktiken att dosen maravirok som skall ges
är kraftigt beroende av vilka andra (hiv-)läkemedel
som ges samtidigt – från 150 mg till 600 mg per dostillfälle.
Det bör påpekas att doseringen skiljer sig åt även
vid samadministrering av olika boostrade proteashämmare, beroende på deras varierande grad av
CYP3A-hämning. Ett stort antal interaktionsstudier
är genomförda, och detaljerade rekommendationer
finns utformade i produktresumén/FASS. I praktiken är dessa dosrekommendationer utformade så att
maravirokexponeringen, i flertalet fall, blir högre (ej
lägre) vid samadminstration av interagerande hiv­läkemedel jämfört med exponering av maravirok givet i dos 300 mg bid. utan interagerande läkemedel.
Absorptionen är dosberoende med ökat upptag
med ökad dos, vilket kan förklaras med mättnad av
transportproteiner i tarm. Biotillgängligheten är cirka
30 % vid 300 mg-dosen. Födoeffekten medför en cirka trettioprocentigt minskad exponering för 300 mgtabletten. Med aktuell dosering anses födoeffekten
inte vara kliniskt relevant.
Eliminering sker huvudsakligen via metabolism
(CYP3A); drygt 20 % utsöndras oförändrat via urin.
Monografier
– plasma hiv-1-RNA ≥ 5 000 kopior/mL under
fallerande behandling eller utan behandling
– ålder > 16 år.
Design
Patienterna randomiserades (2:2:1) till:
1. maravirok 300 mg* 1 gång dagligen (qd.)
eller
2. maravirok 300 mg* 2 ggr dagligen (bid.)
eller
3. placebo – alla armar tillsammans med optimiserad
bakgrund (OBT)
Efter oral dos återfanns 25 % av administrerad dos
oförändrat i faeces. Metaboliter – utan relevant aktivitet på hiv – utsöndras huvudsakligen via faeces
och resterande via urin. Vid samtidig behandling
med CYP3A-hämmare ökar betydelsen av renal utsöndring. Detta medför att doseringen justeras till en
gång dagligen för patienter med kraftigt nedsatt njurfunktion och samtidig behandling med vissa proteashämmare (CYP3A-hämmande). Studier av patienter
med nedsatt leverfunktion är begränsade; generell
uppmärksamhet avseende biverkningar rekommenderas vid uttalat nedsatt leverfunktion.
Maravirok binder till både albumin och orosomukoid med proteinbindningsgrad cirka 75 %.
Halveringstiden mätt i blod är cirka 15 timmar, men
bindningstiden till CCR5-receptorn betydligt längre.
Ett samband mellan koncentration och effekt har
eftersökts med tanke på maraviroks uttalade interaktionspotential. Något tydligt gränsvärde har ej kunnat tas fram trots ambitiösa försök. En medelkoncentration på cirka 100 ng/mL förefaller grovt vara en
önskvärd nivå; koncentrationsbestämning inklusive
terapeutisk drogmonitorering (TDM) utförs för närvarande inte.
* Dosekvivalens 150–600 mg per dos beroende på OBTinteraktion.
OBT fick innehålla enfuvirtid och efterhand tipranavir. Darunavir, etravirin och raltegravir fanns ej tillgängligt och användes ej.
MOTIVATE-studierna pågår, med 96 veckors
uppföljning.
Resultat
Cirka 50 % av patienterna i screening hade detekterbart X4-virus och exkluderades. Det bör påpekas att
cirka 8 % av patienterna som var negativa för X4-virus
vid screening och således inkluderades visade sig vid
senare analys vara X4-positiva vid baseline, cirka sex
veckor efter screening.
Inkluderade patienter var huvudsakligen vita (cirka
85 %) män (cirka 90 %), med uttalad bakgrundsresistens. Cirka hälften av patienterna hade vad som
bedömdes som 0 eller 1 läkemedel med effekt i sin
OBT (Tabell II).
Eftersom studiedesignen var identisk och ingen relevant skillnad förelåg i patientkarakteristika presenteras data avseende effekt med poolad analys.
Maravirok var signifikant bättre än placebo; cirka
45 % av patienterna hade odetekterbart virus vecka 24
och detta resultat var stabilt vecka 48 (Tabell III).
Som framgår var det sammanlagda utfallet mycket
liknande vid dosering av maravirok givet en respektive
två gånger per dag; totalutfallet var helt jämbördigt.
För patienter med hög basal virusmängd tenderade
maravirok givet två gånger dagligen att ha något bättre
effekt. Företaget ansökte därför om godkännande avseende dosering två gånger dagligen.
Analys per undergrupp avseende resultat vecka 48
har bara presenterats för den numera godkända 2-dosdoseringen, och dessa presenteras nedan (Tabell IV).
Klinisk effekt
Dosstudier – maravirok i monoterapi
Maravirok har testats i tio dagars monoterapi i doser
25 mg qd. till 300 mg bid. (Tabell I). Den godkända
dosen, 300 mg bid., gav en sänkning av hiv-RNA
som ungefär motsvarar den man ser vid monoterapi
med potentare nukleosidanaloger.
Pivotala studier
Godkännandet av maraviroks kliniska effekt för aktuell patientgrupp baseras på 48 veckors data från
två identiska randomiserade, kontrollerade, blindade
multicenterstudier: MOTIVATE 1 (USA, Kanada)
och MOTIVATE 2 (tio europeiska länder, Australien, USA), med sammanlagt drygt 1 000 patienter
randomiserade.
Huvudsakliga inklusionskriterier
– CCR5-tropt hiv-1 vid screening
– minimum sex månaders behandling med ett läkemedel (två för PI) från tre klasser eller dokumenterad resistens från minst tre av klasserna
Tabell I. Sänkning av hiv-1-RNA dag 11 efter tio dagars monoterapi.
Dos
25 mg qd.
50 mg bid.
100 mg qd.
100 mg bid.
150 mg bid.
300 mg qd.
300 mg bid.
Placebo
Antal patienter
8
8
8
7
8
8
8
12
Medel (range) log 10 kopior/mL
–0,43 (–1,08; 0,02)
–0,66 (–1,37; 0,40)
–1,13 (–1,70; –0,43)
–1,42 (–1,84; –1,04)
–1,45 (–1,71; –0,90)
–1,35 (–1,62; –0,95)
–1,60 (–2,42; –0,78)
0,02 (–0,45; 0,56)
Information från Läkemedelsverket 1:2008
21
Monografier
Tabell II. Patientkarakteristika i de pivotala studierna.
N
Ålder, år
(range)
Hiv-duration, år
(sedan diagnos)
CD4 Celltal, celler/µL
(range)
Hiv-1-RNA,
log10 kopior/mL (SD)
MOTIVATE 1
Maravirok Maravirok
qd.
bid.
232
235
46
46
(19–75)
(25–69)
14,0
13,9
(1,0–27,8) (2,3–24,3)
168
150
(1–812)
(2–678)
4,85
4,86
(0,641)
(0,614)
GSS*, n (%)
0
1
2
≥ 3
52 (22,4)
82 (35,3
38 (16,4)
57 (24,6)
59 (25,1)
80 (34,0)
48 (20,4)
47 (20,0)
118
46
(31–71)
14,3
(3,4–25,1)
163
(1–675)
4,84
(0,556)
MOTIVATE
Maravirok
qd.
182
45,2
(17–75)
14,3
(5,1–23,1)
174
(1–966)
4,87
(0,664)
2
Maravirok
bid.
191
47,0
(21–73)
13,8
(4,1–26,1)
182
(3–820)
4,84
(0,621)
31 (26,3)
29 (24,6)
21 (17,8)
34 (28,8)
39 (21,4)
64 (35,2)
25 (13,7)
52 (28,6)
43 (22,5)
58 (30,4)
32 (16,8)
57 (29,8)
Placebo
Placebo
91
45,3
(29–72)
14,4
(4,1–24,0)
174
(2–545)
4,89
(0,696)
20 (22,0)
24 (26,4)
20 (22,0)
25 (27,5)
*GSS: Genotypic sensitivity score.
Tabell III. Andel (%) patienter med Hiv-1-RNA < 50 kopior/mL , pivotala studierna poolade (ITT).
Alla
Vecka 24
Vecka 48
Vecka 24
Baseline hiv-RNA
< 100 000
≥ 100 000
Maravirok qd.
(414)
Maravirok bid.
(426)
Placebo
(209)
44,0
47,8
45,3
48,5
23,0
19,3
61,3
28,2
57,6
34,7
34,2
10,7
Tabell IV. Resultat vecka 48 med den godkända doseringen.
Ökning av CD4-T-celler (/µL blod)
Andel (%) hiv-RNA < 50 kopior/mL
Alla
Vid baseline hiv-RNA:
< 100 000 kopior/mL
≥ 100 000 kopior/mL
Vid baseline CD4 + (celler/µL):
< 50
50–100
101–200
201–350
≥ 350
Med antal aktiva ARV i OBT 1 =
0
1
2
≥ 3
1
Baserat på GSS.
22 Information från Läkemedelsverket 1:2008
Maravirok 300 mg bid. (n = 426 )
Placebo (n = 209)
124
60
48,5
19,3
58,4
34,7
26,0
9,5
16,5
36,4
56,7
57,8
72,9
2,6
12,0
21,8
21,0
38,5
32,7
44,5
58,2
62
2,0
7,4
31,7
38,6
Monografier
3. < 1 log10-sänkning av hiv-1-RNA vecka 8 hos patient som dessförinnan sjunkit ≥ 2,0 log10.
4. Ökning av hiv-RNA till ≥ 5 000 kopior/mL (två
provtagningar) hos patient som legat < 400 kopior/mL dessförinnan.
Tid till (protokolldefinierad) svikt var något kortare för patienter med X4-svikt (cirka 90 dagar) jämfört med patienter med R5-svikt (cirka 120 dagar).
En något, men ej markant, större andel behandlingssvikt orsakades av X4-virus hos patienter med lägst
CD4-tal vid baseline, jämfört med andelen X4-svikt
bland patienter i högre CD4-strata.
I klinisk praxis har man mer stränga regler för vad
som anses vara svikt; patienter med detekterbart virus
efter fyra till sex månader får då anses ha virologisk
svikt. Tabell VI nedan visar viral tropism vecka 24 hos
de patienter som stod kvar på studieregim och hade
hiv-RNA > 500 kopior/mL och typbart virus. Som
framgår dominerar då R5-virus. Analyser av fenotypisk resistens hos dessa patienter pågår, men är för
närvarande ej fullständigt presenterade.
Utvärdering av R5-svikt – resistensbestämning
Sammanfattningsvis är det för närvarande ej meningsfullt att utföra resistensbestämning för maravirok vid
svikt med R5-virus:
Fenotypisk (Trofile, Monogram)
Av de patienter som sviktat med R5-virus sågs nedsatt känslighet för maravirok hos knappt hälften av
analyserade isolat (15/35), medan övriga isolat fortfarande uppvisade full känslighet in vitro. Vid detaljgranskning av sistnämnda grupp patienter sågs tecken
förenliga med låg följsamhet i flertalet fall. Man har
fortfarande inte kunnat bestämma en fenotypisk cutoff för vad som anses vara signifikant nedsatt känslighet in vivo – bland annat beroende på det blygsamma
antalet patienter i kombination med komplicerad
bakgrundsbehandling.
Genotypisk
Virusisolat från patienter med ren R5-virussvikt, och
som uppvisade fenotypisk resistens in vitro, hade
ackumulerat mutationer i env-genen jämfört med
Cirka 85 % av patienterna i de pivotala studierna hade
hiv-1 subtyp B. Effektdata för patienter med andra
subtyper är således mycket begränsade. De data som
finns tillgängliga påvisar inga signifikanta skillnader
av effekt vid annan subtyp, vilket även stöds av in vitro-data, där EC95-värden inte var signifikant skiljda
mellan olika subtyper.
Stödjande studie av behandlingserfarna patienter
med X4-virus
Av säkerhetsskäl utfördes en studie (A4001029) för att
studera säkerhet och effekt vid behandling av patienter där X4-virus detekterades vid screening. Patienter
som inkluderades var sådana som exkluderats från att
delta i de pivotala studierna. Studiedesign och dosering var identisk med de pivotala studierna, med en
randomisering 1:1:1, med knappt 100 patienter per
studiearm.
Sammanfattningsvis sågs varken nytta eller skada
med maravirok jämfört med placebo efter 24 veckors
behandling. Hiv-RNA-sänkning var jämförbar mellan
armarna och CD4-tal steg något i maravirokarmarna
räknat i absoluttal, men ej i procenttal. Frekvensen
infektioner och AIDS-definierade tillstånd var ej skiljt
mellan armarna.
Resistens och utvärdering av behandlingssvikt
Vid behandlingssvikt med maravirok kan man ha tre
olika utfall:
1. X4-virus (utan känslighet för maravirok)
2. R5-virus, med nedsatt känslighet för maravirok
(”traditionell resistensutveckling”)
3. R5-virus, med bevarad känslighet (dålig följsamhet eller oklar mekanism)
Vid analys av vilken viral tropism som sågs vid svikt
på behandling måste hänsyn tas till hur behandlingssvikt definierades. X4-virus dominerade vid svikt vid
användande av studieprotokollets definition av behandlingssvikt – definierad som en av följande fyra
punkter:
1. Ökning av hiv-RNA-nivå med tre gånger baseline-nivån inom två veckor eller senare.
2. < 0,5 log10-sänkning av hiv-1-RNA vecka 8.
Tabell V. Viral tropism vid behandlingssvikt enligt studieprotokoll i de pivotala studierna.
Maravirok (N = 840)
Placebo (N = 209)
Bara R5
35
80
X4 detekterbart
63
4
Icke-typbart
15
5
Bara patienter utan detekterbart X4-virus vid baseline inkluderade.
Tabell VI. Viral tropism hos patienter med studieregim och typbart virus vecka 24.
Maravirok (N = 840)
Placebo (N = 209)
Bara R5
56
28
X4 detekterbart
39
7
Bara patienter utan detekterbart X4-virus vid baseline inkluderade.
Information från Läkemedelsverket 1:2008
23
Monografier
baseline-provet. Emellertid var olika positioner muterade både mellan och inom patienter – man har ej
kunnat knyta specifika positioner till resistens. Detta
kan till del förklaras av den begränsade mängd isolat
som analyserats, men härrör även till att aktuellt genom (CCR5-regionen av env) är hypervariabelt. Förutsättningen för att få fram en genotypisk resistensbestämning för CCR5-hämmare är således mycket
sämre än för andra hiv-läkemedel.
Ursprunget för X4-virus som ses vid svikt
Man har försökt förstå ursprunget till det X4-virus
som uppträder vid svikt: Är det R5-virus som muterat eller är det pre-existerande X4-virus som tar över?
Aktuell information bygger på arbetsintensiva analyser av relativt få patienter/virusisolat:
– Vid förfinad analys av baseline-prover hittades i
flertalet fall X4-virus, som inte hade detekterats i
den första undersökningen.
– Hos de patienter där inte X4-virus hittades i baseline-provet trots förfinad analys, utfördes fylogentisk jämförelse mellan baseline-virus (R5) och
virus vid svikt (X4). Jämförelsen tydde på att virus (R5 respektive X4) var så fylogentiskt olika att
mutation av R5-virus till X4-virus ej ansågs vara
en trolig förklaring.
Sammanfattningsvis tyder tillgängliga data på att
X4-virus som ses vid svikt är pre-existerande. Detta är
samstämmigt med försök in vitro, där rena R5-isolat
i cellkultur som utsätts för långvarig exponering av
ökande maravirokkoncentrationer fortsätter att uppvisa ren CCR5-tropism, med efterhand nedsatt känslighet för maravirok. Övergång till X4-virus sågs ej i
dessa in vitro-försök.
I ovannämnda analys av patienter med behandlingssvikt utfördes även sedvanlig genotypisk resistensbestämning på X4-isolat från de patienter där man trots
upprepad analys inte kunde hitta annat än R5-virus i
baseline-provet. Graden av bakgrundsresistens (mot
godkända klasser: NRTI, NNRTI, PI och enfuvirtid)
på dessa X4-isolat var i stort sett densamma som på
det R5-virus som sågs vid baseline. Detta betyder i
praktiken att man måste utgå från att ej detekterbart
X4-virus som finns i ”minor reservoirs” bär på samma
grad av resistens mot övriga hiv-läkemedel som det R5virus man ser i plasma.
Reversibilitet av X4-virus till R5-virus efter
utsättning av maravirok
Inför studierna av maravirok var de potentiella riskerna vid selektion av X4-virus en debatterad fråga,
eftersom X4-virus har associerats till avancerad progress av hiv-infektion.
Vid uppföljning av patienter som sviktade med
detekterbart X4-virus sågs efter utsättning av maravirok återgång till endast R5-virus hos i stort sett alla
med uppföljningstid ≥ 1 månad (29/30). Visserligen
kunde bara drygt hälften följas inom studierna, då
många av dessa patienter valde att avbryta sitt deltagande, men patienterna som kvarstod i studien (utan
24 Information från Läkemedelsverket 1:2008
maravirok) var representativa för hela gruppen med
X4-svikt avseende traditionella parametrar vid baseline. Denna information får anses lugnande avseende
den tidigare diskuterade risken med CCR5-antagonistbehandling.
Andra patientgrupper
Tidigare obehandlade vuxna
En studie (A4001026) pågår för behandlingsnaiva
patienter, där maravirok jämförs med efavirenz, båda
i kombination med zidovudin/lamivudin. Patienter
randomiserades (1:1:1) till maravirok qd., maravirok
bid. respektive efavirenz. Efter 16 veckors behandling
avbröts qd.-armen på grund av misstanke om sämre
effekt (1). Efter 48 veckors behandling uppnådde
inte maravirok non-inferiority-marginalen; andelen
patienter med virologisk svikt var signifikant högre
med maravirok bid. jämfört med efavirenz. Skillnaden uppkom inom studievecka 8 och var därefter stabil. Studien pågår till och med vecka 96.
Barn
Det föreligger en planering för studier på behandlingserfarna barn och unga vuxna. Studien har ännu
inte påbörjats.
Säkerhetsvärdering
Sammanfattningsvis var maravirok väl tolererat i de
pivotala studierna. I dessa avbröts behandling på
grund av biverkningar hos drygt 2 % av patienter behandlade med maravirok och placebo. Efter 48 veckors uppföljning sågs inte några säkerhetssignaler.
Bakgrund
Maravirok binder till värdcellens CCR5-receptor.
CCR5, en immunreceptor, är ligand för kemokiner
såsom RANTES och MIP-1β och ingår härmed i flera
nivåer av det inflammatoriska svaret. Denna CCR5signalering blockeras av terapeutiska koncentrationer
av maravirok, som härmed skulle kunna medföra en
potentiell risk för immundysfunktion. Som tidigare
nämnts saknar cirka 1 % av kaukasier CCR5-receptorn (från födseln), men detta skall ej nödvändigtvis likställas med att blockera receptorn senare i livet. Vidare visade man nyligen i en uppmärksammad
amerikansk studie att individer utan CCR5-receptor
(homozygota för CCR5∆32) var kraftigt överrepresenterade bland patienter med West Nile-encefalit (2).
De utgjorde cirka 10 % av patienterna, mot förväntad
andel cirka 1 %. En liknande tendens har setts bland
patienter med TBE-encefalit (3). Således har incidensen av tillstånd relaterade till förändrad immunreglering (infektioner, auto-immuna tillstånd respektive
maligniteter) noggrant följts under utvecklingen av
maravirok och kommer att studeras särskilt i långtidsuppföljningen.
Studier av en annan CCR5-hämmare (aplavirok)
fick avbrytas då allvarig levertoxicitet inträffade sent
under utecklingen (Fas III); leverbiverkan har därför
noggrant följts för maravirok – utan att man kunnat
notera detta.
Monografier
Säkerhetsdata
I djurstudier hade man svårighet att uppnå höga
koncentrationer under längre tid på grund av absorptionsproblem från tarm. Man såg huvudsakligen
tarmpåverkan (inflammation och sår) som ansågs
bero på lokal irritation av formuleringen. Inget inre
målorgan för toxicitet kunde ses, och cancerstudier
utföll negativa. Maravirok hade ingen påverkan på
fertilitet eller avkomma.
Djurstudierna anses ej vara adekvata för att studera
effekter av CCR5-hämning i sig, då maravirok har
mycket låg affinitet för motsvarande receptorer i de
studerade djurslagen, förutom apa där studierna är
högst begränsade. Data från djurstudierna anses härmed ge en klart begränsad information.
I tidiga dosstudier på människa var postural hypotension dosbegränsande, möjligen på grund av hämning av α-adrenerga receptorer; maravirok studerades
då i doser upp till 1 200 mg. Hypotension var associerat till Cmax-nivåer och var inte en signifikant biverkan i de pivotala studierna (dosekvivalent 300 mg).
48 veckors data från de pivotala studierna
Generellt: Typ och frekvens av biverkningar var liknande hos patienter behandlade med maravirok respektive placebo. Frekvens och grad av leverpåverkan
skiljde sig ej signifikant åt mellan grupperna och det
sågs ingen allvarlig leverreaktion med sannolik anknytning till maravirok.
Infektioner: Övre luftvägsinfektioner, liksom enklare mukokutana herpes simplex-infektioner, var något
överrepresenterade hos patienter behandlade med
maravirok, men utan relevans om hänsyn togs till duration av exponering (betydligt längre för maravirok).
Allvarligare, inklusive AIDS-definierande, infektioner
förekom i samma omfattning med maravirok som
med placebo, vilket även gällde vid analys av patienter
med höga respektive låga CD4-tal uppdelat. Ingen
patient behandlad med maravirok diagnostiserades
med encefalit (inklusive PML).
Kronisk hepatit C: HCV-RNA-nivåer påverkades
inte under behandling med maravirok. Detta studerades eftersom hämning av CCR5-receptorn potentiellt skulle kunna medföra nedsatt immunologisk
kontroll av kronisk hepatit. I uppföljande studier har
företaget i uppgift att utesluta negativ effekt på utläkning av hepatit C under behandling med peg-IFN
och ribavirin.
Maligniteter var något vanligare i placeboarmen.
Autoimmuna tillstånd noterades inte.
Diskussion
I de pivotala studierna uppvisade maravirok relevant
effekt vid behandling av avancerat sjuka hiv-patienter
med uttalad bakgrundsresistens – cirka 50 % av patienterna uppnådde odetekterbar virusnivå. Effekten
var stabil mellan vecka 24 och 48. Den optimerade
bakgrundsterapin var begränsad i studierna – patienterna hade ej tillgång till nyare läkemedel såsom darunavir, raltegravir respektive etravirin. Detta är viktigt
att komma ihåg vid jämförelser av resultat med andra
sena studier av hiv-läkemedel, vilket är (alltför) vanligt förekommande.
De säkerhetsaspekter, kopplade till verkningsmekanism, som har debatterats innan och under studierna av maravirok har hittills inte fallit ut som synliga säkerhetssignaler. Hittills ses således ej tecken
på att blockering av CCR5-receptorn, och härmed
hämning av fysiologisk CCR5-signalering, medför en
ökad risk för tillstånd såsom infektioner, autoimmunitet eller malignitet. Det sistnämnda, maligniteter,
kräver längre tids uppföljning och studeras inom ett
stort uppföljande säkerhetsprogram. Man har dock
inte rapporterat någon ökad frekvens av malignitet
hos individer som saknar uttryck av CCR5-receptorn,
vilket är fallet med cirka 1 % av kaukasisk population.
Sammanfattningsvis uppvisar maravirok en god säkerhetsprofil vid tid för godkännande.
I klinisk praxis föreligger i denna tidiga fas vissa problem och frågetecken vid användande av maravirok:
– Andelen patienter inom aktuell patientpopulation
som uppvisar detekterbart X4-virus är hög, vilket
begränsar preparatets användning.
– Testning av viral tropism, vilket får anses helt obligat innan start av behandling, sker för närvarande
med en metod som kräver uttalad logistik, varför
svarstiden är relativt lång. I dagsläget rekommenderas dock ej användandet av alternativa, ej fullt
validerade metoder.
– Det är för närvarande oklart hur maravirok kan
användas vid behandlingsbyten hos patienter med
välkontrollerad hiv, med en virusnivå som ej medger analys av viral tropism. Detta problem medför
en risk för potentiellt underutnyttjande av maravirok, då behandlingsbyten på grund av biverkningar är den vanligast förekommande orsaken till nytt
läkemedel. På mekanistisk grund kan sannolikt
närmast föregående frysta prov från period med
analyserbar virusmängd utnyttjas för detta ändamål, förutsatt att fullständig virologisk kontroll är
dokumenterad därefter och provet bevarats under
adekvata förhållanden (t.ex. bevaring i minus 70
grader). Eftersom detta förfarande ej studerats
och prover ej bevaras generellt inom EU:s länder
utformades en skrivning i produktresumén som
bara rekommenderar analys av färskt prov.
– Det finns för närvarande ingen tillförlitlig resi­
stensbestämning att använda på patienter som
sviktar med R5-virus, varken fenotypisk eller genotypisk. Detta medför i praktiken att det är tveksamt om maravirok skall ingå i fortsatt behandling
efter en behandlingssvikt, oavsett viral tropism vid
svikt. Hos patienter med avancerad resistensproblematik och få alternativ kan det möjligen vara
försvarbart att bestämma tropism även vid svikt
och överväga fortsatt behandling med maravirok
om endast R5-virus detekteras.
Vid förskrivning av maravirok är det viktigt att no-
Information från Läkemedelsverket 1:2008
25
Monografier
tera preparatets uttalade interaktionspotential och att
följa de noggrant utformade doseringsrekommendationerna.
Referenser
Där referens ej ges är data hämtade från godkännandeprocessens utredningsrapporter. Dessa finns till del
summerade i Celcentri European Public Assessment
Report (Scientific Discussion):
www.emea.europa.eu/humandocs/Humans/
EPAR/celsentri/celsentri.htm
1. 4th IAS Conference on HIV Pathogenesis, Treatment, and
Prevention, Sydney 2007: Abstract TUPEB063.
2. Glass WG, McDermott DH, Lim JK, et al. CCR5 deficiency
increases risk of symptomatic West Nile virus infection. J Exp
Med 2006;203:35–40.
3. Kindberg, et al. 2007 (submitted).
Du vet väl att samtliga läkemedelsmonografier finns på
www.lakemedelsverket.se
26 Information från Läkemedelsverket 1:2008
Monografier
Cervarix (vaccin mot humant papillomvirus typ 16, 18)
ATC-kod: J07BM02
Injektionsvätska, suspension
GlaxoSmithKline Biologicals s.a.
Sammanfattning
Cervarix är ett vaccin för prevention av höggradig Cervical Intraepitelial Neoplasi (CIN 2/3) och cervixcancer orsakad av humant papillomvirus (HPV) typ 16 och 18. HPV är den vanligaste sexuellt överförda
infektionen och anses vara den primära orsaken till livmoderhalscancer. HPV associeras även med andra
cancerformer i ano-genitalområdet samt orofarynx. Av onkogena virustyper är HPV 16 och 18 de vanligaste och beräknas orsaka cirka 70 % av all cervixcancer.
Cervarix innehåller så kallade viruslika partiklar (VLP) uppbyggda av rekombinant L1-kapsidprotein
från HPV typ 16 och 18 och ett adjuvanssystem (AS04) bestående av aluminiumsalt i kombination med en
lipopolysackarid (MPL). Den primära vaccinationsserien utgörs av tre doser (0; 1; 6 månader) och kan ges
från tio års ålder.
Skyddseffekten utvärderades i två randomiserade placebokontrollerade, dubbelblinda fas II- och IIIstudier inkluderande totalt 19 778 kvinnor i åldrarna 15–25 år. Primär effektvariabel i fas III-studien var
histologiskt bekräftad HPV 16/18-relaterad CIN 2/3 som i studierna användes som surrogatmarkör för
cervixcancer. Skyddseffekten har utvärderats hos HPV-naiva kvinnor vaccinerade med minst en dos (primär
effektpopulation) efter 15 månader. Skyddseffekten mot HPV 16/18-relaterad CIN 2/3 var 90,4 % (KI:
53,4–99,3 %). Cervarix har inte någon terapeutisk effekt mot redan pågående HPV 16/18-infektion.
Skyddseffekten kan inte studeras hos individer före sexualdebut och därför utvärderades immunogenicitet av vaccinet hos ungdomar och barn i syfte att överbrygga resultaten till vuxna kvinnor. Antikroppssvaret
efter tre vaccindoser hos flickor tio till 14 år var signifikant högre än det som sågs hos kvinnor 15 till 25 år,
för vilka skyddseffekt visats i fas III-studien.
Cervarix tolererades i allmänhet väl. Den vanligaste biverkningen var lokala reaktioner vid injektionsstället. Myalgi och ledvärk var något vanligare i vaccingruppen än i kontrollgruppen. Cervarix rekommenderas
inte till gravida eller ammande kvinnor på grund av begränsade data.
Uppföljningstiden efter primärvaccination i fas III-studien är ännu mycket begränsad och varaktigheten
av skyddet och behovet av eventuell påfyllnadsdos är okänd. Omfattande fortsatta studier av säkerheten
kommer att utföras för att bedöma biverkningsprofilen på kort och lång sikt. Viktigt är också att utvärdera
om utbredd vaccination med Cervarix resulterar i förändringar i sjukdomspanoramat med ökad förekomst
av andra HPV-typer än de som ingår i vaccinet. Vaccinering med Cervarix kan inte ersätta organiserad
gynekologisk cellprovskontroll, eftersom vaccinet inte skyddar mot den andel av cervixcancer som orsakas
av HPV-typer som inte ingår i vaccinet. Effektdata för äldre kvinnor 26–55 år saknas. Cervarix har inte
utvärderats på pojkar/män.
Maximal effekt av vaccinet uppnås hos HPV-naiva individer, varför barn och ungdomar före sexualdebut
utgör den primära målpopulationen för vaccination. Nationella rekommendationer för användande av Cervarix kommer att utarbetas av ansvarig myndighet.
Godkännandedatum: 2007-09-20 (central procedur).
Läkemedelsverkets värdering
Cervarix är ett nytt bivalent vaccin för prevention av livmoderhalscancer. Skyddseffekten mot HPV 16/18relaterade CIN 2/3 förefaller i stort likvärdig med den som visats för det andra godkända HPV-vaccinet
och Cervarix bedöms därför vara ett alternativ. Effekt på vaginala och vulvulära lesioner har dock inte
utvärderats. Cervarix skyddar inte mot genitala vårtor, eftersom inga HPV-typer som orsakar detta ingår i
vaccinet. Uppföljningstiden av skyddseffekten är ännu mycket begränsad.
Verksam beståndsdel
Adjuvans AS04 innehållande:
3-O-desacyl-4’-monofosforyllipid A (MPL) 3 50 mikrogram
3
Adsorberat på aluminiumhydroxid, hydratiserad
(Al(OH)3)
0,5 milligram Al3+ (totalt)
4
L1-protein i form av icke smittsamma viruslika partiklar framställda med rekombinant DNA-teknik i
2
En dos (0,5 mL) innehåller:
Humant papillomvirus1
typ 16 L1 protein2,3,4
20 mikrogram
Humant papillomvirus1
typ 18 L1 protein2,3,4
20 mikrogram
1
Humant papillomvirus = HPV
Information från Läkemedelsverket 1:2008
27
Monografier
ett expressionssystem bestående av baculovirus med
Hi-5 Rix4446-celler från Trichoplusia ni.
Indikationer
Cervarix är indicerat för prevention av höggradig
cervikal intraepitelial neoplasi (CIN grad 2 och 3)
och cervixcancer orsakade av humant papillomvirus
(HPV) typ 16 och 18.
Indikationen är baserad på visad effekt hos kvinnor
i åldern 15–25 år efter vaccination med Cervarix och
på vaccinets immunogenicitet hos unga flickor och
kvinnor i åldern 10–25 år.
Se avsnitt 5.1 i produktresumén för information
om data avseende effekten av Cervarix som prevention av CIN grad 2 och 3 som orsakas av HPV typ 16
och/eller typ 18.
Cervarix bör användas i enlighet med officiella rekommendationer.
Dosering
Rekommenderat vaccinationsschema: 0; 1; 6 månader. Behovet av en boosterdos är inte fastställt. Om
en patient ges Cervarix som första dos rekommenderas att man fortsätter hela vaccinationsserien med
tre doser med Cervarix.
Flickor yngre än tio år: Cervarix rekommenderas
inte till flickor under tio år på grund av att det saknas säkerhets- och immunogenicitetsdata för denna
åldersgrupp.
Cervarix ges som intramuskulär injektion i delto­
ideusregionen.
Klinik
Bakgrund
Humant papillomvirus (HPV) är ett dubbelsträngat
DNA-virus som överförs sexuellt och infekterar företrädesvis differentierade epitelceller i hud eller slemhinna (1). HPV anses vara den primära orsaken till
livmoderhalscancer och återfinns i 99 % av alla cancerfall (2). HPV är även starkt relaterat till vaginaloch analcancer och till viss del av cancer i vulva, penis
och orofarynx. Vissa icke-cancerogena HPV-typer
orsakar genitala vårtor (kondylom).
Globalt sett är cervixcancer – efter bröstcancer –
den näst vanligaste orsaken till död i cancer bland
kvinnor med uppskattningsvis 493 000 nya fall och
274 000 dödsfall årligen (3). I i-länder har program
med gynekologisk cellprovskontroll reducerat cancer­
incidensen med upp till 75 % (4,5). Tidig upptäckt
och behandling av förstadier ligger bakom framgången med den gynekologiska cellprovskontrollen. År
2003 rapporterades i Sverige 477 nya fall av invasiv
cervixcancer och det inträffade 159 dödsfall i cervixcancer (år 2002). Cervixcancer är idag den femtonde
vanligaste cancerformen hos svenska kvinnor. I u-länder däremot medför frånvaron av organiserade gynekologiska screeningprogram att man har en fortsatt
hög incidens av cervixcancer (5).
28 Information från Läkemedelsverket 1:2008
Infektion med HPV är den vanligaste sexuellt överförda sjukdomen i världen. Mer än 50 % av sexuellt
aktiva män och kvinnor blir smittade med HPV under sin livstid, medan endast 0,8–3 % av kvinnorna
beräknas utveckla cervixcancer (3,6). Majoriteten
av HPV-infektioner (90 %) är tysta, övergående och
självläker. Även lindriga cellförändringar (CIN 1) läker spontant utan behandling i cirka 60 % av fallen
(7). Kvarstående HPV-infektion är en viktig riskmarkör för senare utveckling av progressiv sjukdom till
måttlig/höggradig dysplasi och till invasiv cancer (8).
Höggradig dysplasi och adenokarcinom in situ (CIN
3/AIS) är obligata förstadier till cervixcancer och
utgör idag indikation för excision av förändringen
(9). Intervallet mellan smitta med HPV och cancerutveckling överskrider vanligen 15–20 år. HPV är en
nödvändig, men inte tillräcklig orsak till cervixcancer.
Andra bidragande faktorer krävs också (10). Långtidsanvändning av hormonell antikonception, många
graviditeter, tobaksrökning och samtidig infektion
med hiv har identifierats som etablerade co-faktorer,
medan immunsuppression och samtidig infektion
med klamydia och herpesvirus är andra möjliga bidragande faktorer. Genetiska faktorer har också visats
associerade med ökad cancerrisk.
HPV klassificeras som högrisk- respektive lågrisktyper med avseende på cancerrisk (11). Av de idag
cirka 100 identifierade HPV-typerna infekterar cirka
40 typer genitalslemhinnan och av dessa är cirka 15
typer associerade med cancerutveckling (12). Av
högrisk-HPV har HPV 16 visats vara den mest cancerogena, följd av HPV 18. Epidemiologiska studier
har visat att globalt sett är majoriteten (70 %) av fall
av cervixcancer relaterade till HPV 16 (55 %) och
HPV 18 (15 %) (13). Andelen av CIN 2 eller högre
som orsakades av HPV 16 och 18 var i en nyligen
publicerad svensk studie endast 39 % (14).
Immunsvaret mot naturlig HPV-infektion är oftast
svagt och utvecklas först efter flera månader. Antikroppar mot HPV induceras endast hos 50–70 % av
infekterade kvinnor, men tycks vara förenade med utläkning (15,16). Anledningen till de låga antikroppssvaren är sannolikt att infektionen är begränsad till
epitelet och inte leder till viremi. Immunsvaret kvarstår under lång tid, men det är oklart om antikropparna skyddar mot re-infektion. Det finns dock vissa
belägg för att risken för HPV-infektion minskar med
ökande ålder bland kvinnliga prostituerade, vilket
tyder på förvärvad immunitet. Det cellmedierade
immunsvaret är ofullständigt undersökt, men svårighetsgraden av HPV-infektion hos immunsupprimerade patienter antyder att även det cellulära försvaret
är viktigt.
Vaccinutveckling: HPV infekterar endast människa, men djurstudier med analoga papillomvirus
tyder på att skyddseffekten av vacciner baserat på L1viruslika partiklar (VLP) förmedlas via ett specifikt
antikroppssvar (17). Prekliniska experiment med pas-
Monografier
siv överföring av immunserum har demonstrerat att
HPV-antikroppar skyddar mot infektion. Hypotesen
för skydd hos människa är att vaccininducerade antikroppar interfererar med HPV-transmission genom
att binda till och neutralisera virus innan inträdet i
basalcellen (18). Cervarix är därför avsett som ett
profylaktiskt vaccin.
Cervarix består av L1-kapsidproteiner från två
HPV-type: 16 och 18. L1-proteinerna är rekombinant framställda i ett Baculovirus-expressionssystem
i insektscellinjen Hi-5 Rix4446 från Trichoplusia ni.
L1 bildar spontant viruslika partiklar, som sedan renas
och formuleras tillsammans med ett adjuvans, AS04.
AS04 är ett adjuvanssystem som består av aluminiumhydroxid och 3-O-desacyl-4-monofosforyllipid A
(MPL). MPL är ett detoxifierat derivat av lipopolysackarid från Salmonella minnesota R595. L1 är det
kapsidprotein som bär de immunodominanta neutraliserande epitoperna. Vaccinet innehåller inget virusDNA och kan inte föröka sig eller infektera celler.
Klinisk effekt
Effekten av Cervarix har utvärderats i två kontrollerade, dubbelblinda, randomiserade kliniska fas IIoch III-prövningar, som inkluderade totalt 19 778
kvinnor i åldern 15–25 år. Inga slutsatser om effekt,
immunogenicitet eller säkerhet kan dras för pojkar eller män då Cervarix inte har givits till män i någon
klinisk studie.
Den allvarligaste sjukdomen som orsakas av HPV
är cervixcancer (livmoderhalscancer). Det är dock
inte möjligt att göra kliniska studier som utvärderar
skyddseffekten mot cancer, eftersom tiden mellan infektion och uppkomst av cancer i regel är 20 år eller längre och eftersom man idag kirurgiskt avlägsnar höggradig dysplasi. I utvecklingsprogrammet för
Cervarix användes därför histologiskt verifierade CIN
2/3 (CIN 2+) som surrogatmarkörer för cervixcancer. Även subklinisk HPV-infektion (virologiskt utfallsmått), övergående och kvarstående (persistent)
infektion, och CIN 1 analyserades som effektvariabler (19). Persisterande HPV-infektion definierades
som en infektion med samma HPV-typ som kvarstod
vid två konsekutiva besökstillfällen med sex eller tolv
månaders intervall.
Ett omfattande och protokollspecificerat testprogram användes för att diagnostisera HPV-relaterad
sjukdom. Alla försökspersoner kolposkoperades varje
halvår (Protokoll 007 och 008). Biopsi togs från alla
misstänkta genitala lesioner och biopsierna hanterades på ett enhetligt sätt. Histologisk bedömning
gjordes av två expertpaneler.
Fas III-studien (studie 008) hade HPV 16/18relaterad CIN 2+ som primär och persisterande
HPV-infektion (sex och tolv månaders definition)
som sekundär effektvariabel. Fas II-studien bestod
av en initial delstudie (001) och en långtidsuppföljning (studie 007). Primärt effektmått var incident
HPV 16/18-relaterad infektion, medan persisteran-
de HPV-infektion (sex månaders definition) var en
sekundär effektvariabel. Protokoll 007 innefattade
också histologiska utfallsmått (CIN 1+ och CIN 2+)
och långtidsduration av immunogenicitet som sekundära effektvariabler.
I fas II-studien (studie 001/007) inkluderades enbart HPV-naiva kvinnor som:
• testade negativt för de onkogena HPV-DNAtyperna 16; 18; 31; 33; 35; 39; 45; 51; 52; 56;
58; 59; 66 och 68 18 och
• hade normal cytologi.
I fas III-studien (008) inkluderades försökspersonerna utan föregående screening med avseende på
förekomst av HPV-infektion, det vill säga oavsett cytologi, HPV-serologi och HPV DNA-status. Studie
008 kommer att pågå i fyra år, men en interimsanalys genomfördes då 23 fall av CIN 2/3 orsakade av
HPV 16/18 inträffat i studien. De resultat som visas
nedan är från den planerade interimsanalysen.
Profylaktisk effekt hos kvinnor som är naiva för
HPV 16 och/eller HPV 18 (008) (20)
I studie 008 utfördes de primära effektanalyserna i
den totala vaccinerade kohorten (TVC-1). Denna
kohort inkluderade endast kvinnor som var HPVDNA-negativa och seronegativa för den relevanta
HPV-typen (HPV 16 eller HPV 18) när de påbörjade
studien och som hade fått minst en dos av Cervarix eller kontrollvaccinet (hepatit A-vaccin). Kvinnor
med höggradig dysplasi eller avsaknad av cytologi
(0,5 %) exkluderades från effektanalysen.
Totalt 74 % av kvinnorna som inkluderades var naiva för både HPV 16 och HPV 18 när de påbörjade
studien.
I Tabell I visas skyddseffekten mot CIN2+ och
mot tolv månaders persisterande infektion relaterad
till HPV 16 och/eller HPV 18 utvärderat i TVC-1
-kohorten upp till 15 månader efter sista dosen av
Cervarix eller kontrollvaccinet.
Alla utvärderingsvariabler uppnådde statistisk signifikans för HPV 16. För HPV 18 var skillnaden mellan vaccin- och kontrollgrupperna inte statistiskt signifikant för CIN2+ och tolv månaders persisterande
infektion (TVC-1-kohort). I en prespecificerad analys (TVC-2) som var identisk med TVC-1, förutom
att den exkluderade kvinnor som hade onormal cytologi när de påbörjade studien, uppnåddes emellertid
statistisk signifikans avseende tolv månaders persisterande infektion för HPV 18 med en vaccineffekt på
89,9 % (97,9 % KI: 11,3–99,9 %). Ett fall sågs i vaccingruppen jämfört med tio fall i kontrollgruppen.
Flera av CIN2+-lesionerna innehöll multipla onkogena typer (inklusive icke-vaccin HPV-typer). Ytterligare en post hoc-analys utfördes för att avgöra
vaccineffekt mot lesioner som med hög sannolikhet
var orsakade av HPV 16 och/eller HPV 18. Denna
analys av kliniskt orsakssamband baserades på närvaro
av HPV-typen i cytologiprov före upptäckt av lesionen. Resultatet visade att tre CIN2+-fall (två i vaccin
Information från Läkemedelsverket 1:2008
29
Monografier
gruppen och en i kontrollgruppen) kunde exkluderas
och skyddseffekten mot HPV 16/18 CIN2+ blev då
100 % ( 97,9 % KI: 74,2–100 %) med 0 fall i vaccingruppen mot 20 i kontrollgruppen.
Profylaktisk effekt mot persisterande HPV 16/18infektion hos en population som är naiv för 14
onkogena HPV-typer (001/007) (22–24)
I studie 001 vaccinerades 1 113 kvinnor och utvärderades för skyddseffekt fram till månad 27. En del av
dessa kvinnor (N = 776) uppföljdes därefter i studie
007 i upp till 5,5 år efter första dosen (medelvärde
för uppföljningen var fem år). I studie 001 observerades fem fall av persisterande HPV 16/18-infektion
(tolv månaders definition) (4 HPV 16, 1 HPV 18) i
kontrollgruppen mot ett fall av HPV 16-infektion i
vaccingruppen.
I studie 007 var skyddseffekten av Cervarix mot tolv
månaders persisterande HPV 16/18-infektion 100 %
(se Tabell II). Skyddseffekten mot HPV 18 var inte
statistiskt signifikant.
Skyddseffekten mot HPV 16/18-relaterad CIN
2+ kunde inte fastställas i studie 007 (se Tabell III).
Profylaktisk effekt hos kvinnor med pågående
eller tidigare infektion
Det fanns inga tecken till skydd mot sjukdom orsakad av de HPV-typer för vilka studiepatienterna var
HPV-DNA-positiva när de påbörjade studien. Individer som redan var infekterade med en av de vaccinrelaterade HPV-typerna före vaccination var emellertid
skyddade mot klinisk sjukdom orsakad av den andra
HPV-typen (21).
Tabell I. Effektanalys av Cervarix mot CIN2+ och kvarstående infektion i studie 008 (20, 22).
Cervarix
Kontrollvaccin
N
n
N
CIN2+ (primär endpoint)
HPV 16 och/eller 18*
7 788 2
7 838
HPV 16
6 701 1
6 717
HPV 18
7 221 1
7 258
Tolv månaders persisterande infektion (sekundär endpoint)
HPV 16 och/eller 18*
3 386 11
3 437
HPV 16
2 945 7
2 972
HPV 18
3 143 4
3 190
n
Effekt
(97,9 % CI)
21
15
6
90,4 (53,4; 99,3)
93,3 (47,0; 99,9)
83,3 (< 0; 99,9)
46
35
12
75,9 (47,7; 90,2)
79,9 (48,3; 93,8)
66,2 (< 0; 94,0)
N = antal patienter inkluderade i varje grupp av TVC-1 kohort
n = antal fall
*protokollspecificerad primärt utfallsmått
Tabell II. Skyddseffekt mot tolv månaders kvarstående infektion med HPV 16, HPV 18 eller HPV 16/18 i studie
007 (22–25).
HPV-typ
HPV 16
HPV 18
HPV 16/18
Grupp
Vaccin
Placebo
Vaccin
Placebo
Vaccin
Placebo
N
357
341
358
344
358
344
Skyddseffekt
% (95 % KI)
100 (58,1; 100)
–
100 (–45,5; 100)
–
100 (66,5; 100)
–
n
0
10
0
4
0
14
p
< 0,001
–
0,057
-
Tabell III. Vaccineffekt mot CIN2+ efter 24 månaders uppföljning i studie 007.
HPV-typ
HPV 16
HPV 18
HPV 16/18
30 Information från Läkemedelsverket 1:2008
Grupp
Vaccin
Placebo
Vaccin
Placebo
Vaccin
Placebo
N
358
342
358
345
358
342
n
0
2
0
2
0
4
Skyddseffekt
% (95 % KI)
100 (–411,5; 100)
–
100 (–417,4; 100)
–
100 (–45,3; 100)
–
p
0,238
–
0,241
–
0,057
–
Monografier
Immunogenicitet
Ingen miniminivå av antikroppar korrelerade till
skydd mot CIN2+ eller mot persisterande infektion
orsakad av vaccin HPV-typer har identifierats i effektstudierna.
Antikroppssvaret mot HPV 16 och HPV 18 mättes med en typspecifik ELISA, som visats korrelera
med en pseudovirionbaserad neutralisationsanalys.
Immunsvaret efter tre doser Cervarix utvärderades
hos 5 303 kvinnliga försökspersoner i åldrarna 10–55
år.
I kliniska prövningar hade 99,9 % av de från början HPV 16- och 18-seronegativa studiepatienterna
serokonverterat en månad efter tredje dosen. Det
geometriska medelvärdet av vaccininducerat IgG var
högt över vad som observerats hos kvinnor efter naturlig HPV-infektion. Initialt seropositiva och seronegativa personer uppnådde likvärdiga nivåer efter
vaccination.
I studie 001/007 som inkluderade kvinnor 15–
25 år vid tiden för vaccination studerades immunsvaret mot HPV 16 och HPV 18 i upp till 53 månader
efter den första dosen (Figur 1). I slutet av uppföljningsperioden var > 98 % av kvinnorna fortfarande
seropositiva för båda antigenerna. Immunogeniciteten månad 7 var likvärdig i studierna 008 och 001.
I en annan klinisk prövning (studie 014) som utfördes på kvinnor 15–55 år serokonverterade alla
studiepatienterna för både HPV 16 och 18 efter den
tredje dosen (månad 7). GMT var emellertid signifikant lägre hos kvinnor över 25 år än hos kvinnor
15–25 år. Alla studiedeltagarna fortsatte dock att
vara seropositiva för båda typerna under hela uppföljningsperioden (fram till månad 18) och bibehöll
högre antikroppsnivåer än de efter naturlig infektion.
Effektstudier pågår i gruppen kvinnor äldre än 25 år.
Extrapolering av effektdata av Cervarix från unga
vuxna kvinnor till ungdomar
I två kliniska prövningar som genomfördes på flickor
10–14 år serokonverterade alla studiepatienterna för
både HPV 16 och 18 efter den tredje dosen (månad
7). GMT-nivåerna var signifikant högre än hos kvinnor 15–25 år. Representativa resultat från den ena
studien sammanfattas i Tabell IV. Baserat på dessa
immunogenicitetsdata kan man dra slutsatsen att
Cervarix har effekt hos tio- till fjortonåriga flickor.
Utvärdering av lokalt antikroppssvar i sekret från
cervix och vagina i en tidig studie visade att nivåerna
av HPV 16- och HPV 18-specifikt IgG ökade med
ökande vaccindos. Den kliniska relevansen av lokala
antikroppar är inte känd.
Det cellmedierade immunsvaret efter vaccination
med Cervarix är också studerat innefattande parametrar såsom T-cellsproliferation, cytokinproduktion (IFN-γ och IL-5) och intracellulära cytokiner
(CD40L, IL-2 och TNF-α). Slutsatsen av dessa
studier är att Cervarix inducerar ett cellmedierat immunsvar som är dosberoende. Data tyder också på
att ett immunologiskt minne induceras. Det har dock
inte varit möjligt att korrelera dessa parametrar med
klinisk effekt.
Figur 1: Antikroppssvar mot HPV 16 och HPV 18 under upp till 53 månaders uppföljning i studie HPV-001/007.
Information från Läkemedelsverket 1:2008
31
Monografier
Tabell IV. Frekvens av seropositivitet och geometriska medeltitrar mot HPV 16 och HPV 18 vid månad 7, en månad
efter tredje vaccindosen i studie HPV-012 (25).
Åldersgrupp (år)
HPV 16
15–25
10–14
HPV 18
15–25
10–14
N
Seropositiva (%) (95 % KI)
GMT (95 % KI)
118
143
100 (96,9; 100)
100 (97,5; 100)
7 439 (6 325; 8 750)
17 272 (15 118; 19 734)
116
141
100 (96,9; 100)
100 (97,4; 100)
3 070 (2 600; 3 625)
6 864 (5 976; 7 883)
Säkerhetsvärdering
I kliniska studier på flickor och kvinnor i åldern 10–
72 år (av vilka 79,2 % var i åldern 10–25 år vid tiden
för inträde i studien) gavs Cervarix till 16 142 försökspersoner, medan 13 811 personer fick kontrollläkemedlet (placebo eller hepatit A-vaccin).
De vanligast rapporterade lokala biverkningarna
var smärta (78 %), rodnad (30 %) och svullnad (26 %)
på injektionsstället. Dessa reaktioner rapporterades
oftare efter vaccination med Cervarix än med kontrollvaccinet (smärta 41–59 %). Intensiteten var oftast mild eller måttlig, svår smärta rapporterades av
6,3 %, rodnad större än 5 cm rapporterades av 0,6 %
och svullnad större än 5 cm rapporterades av 1,1 %.
I kontrollgruppen var motsvarande 0,8–3,4 %, 0,1 %
respektive 0,2 %. Av de systemiska biverkningarna var
trötthet (33 %), huvudvärk (30 %) och myalgi (28 %)
vanligast rapporterade. Myalgi och artralgi rapporterades något oftare i vaccingruppen (28 % respektive
10 %) än i kontrollgruppen (26,5 % respektive 8,6 %).
Allvarliga systemiska biverkningar rapporterades hos
2,8 % av försökspersonerna i vaccingruppen jämfört
med 2,2–3,8 % i kontrollgruppen.
Av allvarliga biverkningar bedömdes 27 vara associerade med vaccination (11 Cervarix, 13 kontrollvaccin och tre ännu ej avblindade fall). Sju fall av
neurologiska biverkningar rapporterades, varav fem
i vaccingruppen och två i kontrollgruppen. Association med vaccination och slutlig diagnos är ej helt
klarlagd i alla fall. Fallen ansågs inte indikera någon
ökad risk för demyeliniserande tillstånd eller andra
neurologiska sjukdomar.
Effekt på graviditet har ännu inte kunnat utvärderas då användning av preventivmedel var ett inklu­
sionskrav i studierna. Totalt rapporterades 1 737 graviditeter under uppföljningstiden i samtliga studier.
Av dessa pågick fortfarande 503 graviditeter (29 %)
då utvärderingen gjordes. Hittills har 769 friska barn
fötts (44,3 % av alla graviditeter), 210 (12,1 %) graviditeter avslutades med abort och 155 (8,9 %) resulterade i spontanabort. I de kliniska studierna var det
inga skillnader mellan vaccin- och kontrollgrupp (hepatit A-vaccin) med avseende på utgången av graviditeterna. Då robusta data för graviditetsuppföljning
ännu saknas rekommenderas Cervarix ej till gravida
32 Information från Läkemedelsverket 1:2008
kvinnor. Tillverkaren har ålagts att särskilt övervaka
effekt på graviditet efter godkännandet.
Det finns inga säkerhetsdata på bröstuppfödda
barn till vaccinerade mödrar.
Då det ännu saknas information för användning
av Cervarix hos hiv-infekterade patienter för samtidig
administrering med andra vacciner kommer separata
studier för detta att genomföras efter godkännandet,
alternativt kommer data att hämtas från uppföljning
av redan genomförda studier. Autoimmuna sjukdomar
hos vaccinerade kvinnor kommer särskilt att följas.
Referenser
1. Lowry DR, Howley PM. Fields Virology. In: Knipe DM, Howley PM, eds. Papillomaviruses. Philadelphia, USA: Lippincott, Williams and Wilkins; 2001:2231–64.
2. Walboomers JM, Jacobs MV, Manos MM, et al. Human papillomavirus is a necessary cause of invasive cervical cancer
worldwide. J Pathol 1999;189:12–9.
3. Ferlay J, et al. GLOBOCAN 2002 cancer incidence. Mortality
and prevalence worldwide. IARC CancerBase No. 5 version,
2.2. Lyon: IARC Press; 2004.
4. Cain JM, Howett MK. Preventing cervical cancer. Science
2000;288:1753–5.
5. World Health report 2004: Changing History. Statistical annex. World Health Organization, www.who.int/whr/2004/
en/index.htm.
6. Koutsky L. Epidemiology of genital human papillomavirus
infection. Am J Med 1997;102(5A):3–8.
7. Ho Ho GY, Bierman R, Beardsley L, et al. Natural history of
cervicovaginal papillomavirus infection in young women. N
Engl J Med 1998;338:423–8.
8. Schlecht NF, Platt RW, Duarte-Franco E, et al. Human papillomavirus infection and time to progression and regression of cervical intraepithelial neoplasia. J Natl Cancer Inst
2003;95:1336–43.
9. Ostör AG. Natural history of cervical intraepithelial neoplasia:
a critical review. Int J Gynecol pathol 1993;12:186–92.
10. Muñoz N, Castellsagué X, de González AB, et al. HPV in the
etiology of human cancer. Vaccine 2006;24(Suppl 3):1–10.
11. Muñoz N, Bosch FX, de Sanjosé S, et al. Epidemiologic classification of human papillomavirus types associated with cervical cancer. N Engl J Med 2003;348:518–27.
12. Cogliano V, Baan R, Straif K, et al. Carcinogenicity of human
papillomaviruses. Lancet Oncol 2005;6:204.
13. Clifford GM, Smith JS, Plummer M, et al. Human papillomavirus types in invasive cervical cancer worldwide: a metanalysis. Br J Cancer 2003;88:63–73.
14. Naucler P, Ryd W, Törnberg S, et al. HPV type-specific risks
of high-grade CIN during 4 years of follow-up: a populationbased prospective study. Br J Cancer 2007;97:129–32.
15. Carter JJ, Koutsky LA, Hughes JP, et al. Comparison of human
papillomavirus types 16, 18 and 6 capsid antibody responses
following incident infection. J Infect Dis 2000;181:1911–9.
Monografier
16. Dillner J. The serological response to papillomaviruses. Semin
Cancer Biol 1999;9:423–30.
17. Stanley M. Immune responses to human papillomavirus. Vaccine 2006;24(Suppl 1):16–22. Review.
18. Suzich JA, Ghim SJ, Palmer-Hill FJ, et al. Systemic immunization with papillomavirus L1 protein completely prevents the
development of viral mucosal papillomas. Proc Natl Acad Sci
USA 1995;92:11553–7.
19. Pagliusi SR, Aguado MT. Efficacy and other milestones
for human papillomavirus vaccine introduction. Vaccine
2004;23:569–78.
20. Paavonen J, Jenkins D, Bosch FX, et al. Efficacy of a prophylactic adjuvanted bivalent L1 virus-like-particle vaccine against
infection with human papillomavirus types 16 and 18 in young
women: an interim analysis of a phase III double-blind, randomised controlled trial. Lancet 2007;369:2161–70.
21. Hildesheim A, Herrero R, Wacholder S, et al. Effect of human
papillomavirus 16/18 L1 viruslike particle vaccine among
young women with preexisting infection: a randomized trial.
JAMA 2007;298:743–53.
22. European Public Assessment Report. EMEA. 2007. www.
emea.europa.eu/humandocs/Humans/EPAR/cervarix/cervarix.htm
23. Harper DM, Franco EL, Wheeler C, et al. Efficacy of a bivalent L1 virus-like particle vaccine in prevention of infection
with human papillomavirus types 16 and 18 in young women:
a randomised controlled trial. Lancet 2004;364:1757–65.
24. Harper DM, Franco EL, Wheeler CM, et al. Sustained efficacy up to 4.5 years of a bivalent L1 virus-like particle vaccine against human papillomavirus types 16 and 18: follow-up
from a randomised control trial. Lancet 2006;367:1246–55.
25. Pedersen C, Petaja T, Strauss G, et al. Immunization of early
adolescent females with human papillomavirus type 16 and
18 L1 virus-like particle vaccine containing AS04 adjuvant. J
Adolesc Health 2007;40:564–71.
Information från Läkemedelsverket 1:2008
33
Monografier
Neupro (rotigotin)
ATC-kod:N04BC09
Depotplåster 2 mg, 4 mg, 6 mg, 8 mg/24 timmar
Schwarz Pharma
Sammanfattning
Neupro depotplåster innehåller den aktiva substansen rotigotin som är en ny icke-ergotderiverad dopaminagonist för behandling av Parkinsons sjukdom. Rotigotin tillförs som ett depotplåster en gång dagligen. I
en placebokontrollerad sexmånadersstudie visade rotigotin signifikant bättre effekt än placebo på Parkinsonsymtom enligt del II och III av UPDRS-skalan. Andelen responders (patienter med minst 20 % förbättring
på summan av del II och III av UPDRS-skalan) var 48 % i rotigotingruppen mot 19 % i placebogruppen. I
ytterligare en sexmånadersstudie med likartad design jämfördes rotigotin med placebo och ropiniroltabletter.
I den studien var andelen responders 52 % i rotigotingruppen, 68 % i ropinirolgruppen och 30 % i placebogruppen.
Det första godkännandet gällde monoterapi (det vill säga utan levodopa) vid tidigt stadium av Parkinsons
sjukdom. Företaget har därefter utfört studier även vid mer avancerad Parkinsons sjukdom där rotigotin
givits som tillägg till levodopa, och en utvidgad indikation som även innefattar kombinationsterapi med
levodopa har godkänts senare.
Biverkningsmönstret för rotigotin liknar det för redan godkända dopaminagonister. De vanligaste biverkningarna för rotigotin är illamående, reaktioner på applikationsstället, somnolens, yrsel, huvudvärk, kräkningar, insomningssvårigheter och trötthet. Reaktioner på applikationsstället sågs hos 35,7 % av patienterna.
Huvudparten av dessa rektioner var lätta till måttliga och begränsade till applikationsstället.
Godkännandedatum: 2006-02-16 (central procedur).
Utvidgad indikation godkänd 2007-01-07.
Läkemedelsverkets värdering
Neupro (rotigotin) är den första dopaminagonisten vid Parkinsons sjukdom som tillförs som ett depotplåster. Beredningsformen kan vara ett alternativ för patienter med sväljningssvårigheter och en fördel är att
plåstret ges en gång dagligen.
Verksam beståndsdel
Rotigotin.
sjukdomsförloppet fram till sena stadier, när effekten
av levodopa avtar eller blir ojämn och fluktuationer i
den terapeutiska effekten uppträder (dosglapp eller
”on-off”-fenomen).
Dosering
Se produktresumé.
Klinik
Rotigotin är kiral och föreligger som S-enantiomer i
Neupro. Substansens egenskaper och särskilt dess låga
orala biotillgänglighet är skälet till att Neupro formulerats som depotplåster. Läkemedelsberedningen är
ett silikonbaserat matrisplåster tillgängligt i fyra styrkor med en nominell frisättning av 2; 4; 6 och 8 mg
respektive av rotigotin över en 24-timmarsperiod.
Indikationer
Neupro är indicerat som monoterapi (det vill säga
utan levodopa) för behandling av symtom vid tidigt stadium av idiopatisk Parkinsons sjukdom eller i
kombination med levodopa, det vill säga under hela
34 Information från Läkemedelsverket 1:2008
Bakgrund
Rotigotin är en icke-ergotderiverad dopaminagonist
som har utvecklats för behandling av Parkinsons sjukdom. På grund av låg biotillgänglighet vid oralt intag
och lämpliga fysikalisk-kemiska egenskaper har rotigotin utvecklats som ett depotplåster. Plåstret appliceras en gång om dagen och bör ges vid ungefär
samma tidpunkt varje dag. Plåstret bör sitta kvar på
huden i 24 timmar och därefter bytas ut mot ett nytt
plåster som appliceras på ett annat ställe.
Klinisk effekt
Dos-respons analyserades i studien SP506 (n = 329),
där doser på mellan 2 mg/24 timmar och 8 mg/24
timmar utvärderades (1). Studien visade ett dos-responssamband med en platå vid 6 mg/24 timmar. Den
högre dosen 8 mg/24 timmar gav likartad effekt som
Monografier
patienterna till optimal dos upp till maximalt 24 mg/
dag över 13 veckor. Den genomsnittliga förändringen i poängen för UPDRS (del II + III) över tid i
studie SP513 illustreras i Figur 1. I rotigotingruppen
var andelen responders (definition se ovan) vid slutet
av behandlingsperioden 21,7 %, i ropinirolgruppen
var den 38,4 % och i placebogruppen 30 % (Tabell I).
Studien lyckades inte visa non-inferiority för rotigotin mot ropinirol. I stället var skillnaden i effekt mellan ropinirol och rotigotin statistiskt signifikant till
fördel för ropinirol (Tabell I). Det skall dock påpekas
att dosen av ropinirol i denna studie var högre än
den som använts i tidigare publicerade studier med
ropinirol.
Långtidseffekt för rotigotin undersöktes i två öppna långtidsstudier för SP512 respektive SP513. De
data som genererades i de öppna långtidsstudierna
tyder på att effekten av rotigotin upprätthålls hos en
relevant andel av patienterna upp till tolv månaders
behandling, men liksom i studien SP513 förefaller effekten vara mindre för rotigotin än för ropinirol.
I två ytterligare studier utvärderades effekten av
rotigotin hos patienter som fick samtidig behandling
med levodopa (1). Effekten utvärderades på grundval
av patienternas behandlingssvar mätt som responders
och absolut minskning av patientens ”off”-tid. I den
första studien fick 113 patienter rotigotin upp till en
maximal dos om 8 mg/24 timmar, 109 patienter
fick rotigotin upp till en maximal dos om 12 mg/24
timmar och 119 patienter fick placebo. Patienterna
titrerades till optimal dos rotigotin eller placebo
i steg om 2 mg/24 timmar per vecka med början
vid 4 mg/24 timmar. Patienterna i vardera behandlingsgruppen kvarstod på optimal dos i sex månader.
I slutet av underhållsbehandlingen observerades en
förbättring med minst 30 % hos 57 % av dem som fick
8 mg/24 timmar, 55 % hos dem som fick 12 mg/24
timmar, och hos 34 % av den placebobehandlade
gruppen (p < 0,001 för båda rotigotingrupperna).
Med rotigotin var den genomsnittliga minskningen
av ”off”-tid 2,7 respektive 2,1 timmar, medan den i
placebogruppen minskade med 0,9 timmar. Skillnaderna var statistiskt signifikanta (p < 0,001 respektive
p = 0,003).
Den andra studien jämförde effekten av rotigotin
(n = 201) med placebo (n = 100) och pramipexol
6 mg/24 timmar. I två kliniska huvudstudier (SP512
och SP513), där rotigotin gavs som monoterapi vid
tidigt stadium av Parkinsons sjukdom, utvärderades
dosnivåerna 6 mg/24 timmar och 8 mg/24 timmar. Båda studierna var multicenter, dubbelblinda,
placebo-kontrollerade och med parallella grupper. I
inklusionskriterierna ingick att patienterna skulle ha
tidig Parkinsons sjukdom med Hoehn & Yahr-stadium ≤ 3. Medicinering med andra dopaminagonister,
levodopa eller COMT-hämmare var inte tillåten.
I studien SP512 jämfördes placeboplåster med
rotigotinplåster, medan studien SP513 jämförde placebo med rotigotinplåster och den aktiva kontrollen
ropiniroltabletter. Efter en baslinjefas på 28 dagar titrerades patienterna till den optimala dosen eller till
den maximalt tillåtna dosen. Därefter gick patienterna över i en underhållsfas som varade i 24 veckor. Vid
slutet av studien trappades dosen ner för de patienter som inte fortsatte i en öppen förlängningsstudie.
Den primära effektvariabeln var andelen responders
baserat på summan av UPDRS-skalans del II (ADLfunktion) och III (motorisk funktion). Responders
definierades som patienter med minst 20 % förbättring på summan av del II och III av UPDRS-skalan
från baslinjen till slutet av underhållsfasen. Sekundära
variabler innefattade förändring i UPDRS över tid
samt den separata förändringen i UPDRS del II respektive III.
I studien SP512 (1) titrerades patienterna till sin
optimala dos av rotigotin (n = 177) respektive placebo (n = 96) i steg om 2 mg/24 timmar i veckan med
start vid 2 mg/24 timmar och upp till en maximal
dos på 6 mg/24 timmar. Vid slutet av underhållsbehandlingen hade 91 % av patienterna i rotigotin­
armen den maximalt tillåtna dosen 6 mg/24 timmar. Resultaten beträffande responderfrekvens visade
48 % responders i rotigotinarmen jämfört med 19 %
i placeboarmen (Tabell I). Skillnaden var statistiskt
signifikant (CI95 % 18,0 %; 39,4 %).
Studien SP513 var designad som en non-inferiority-studie mot ropinirol (1). Av de sammanlagt 557
patienterna i studien fick 213 patienter rotigotin, 227
fick ropinirol och 117 patienter fick placebo. I slutet
av behandlingsperioden var den maximalt tillåtna dosen 8 mg/24 timmar optimal dos hos 92 % av patienterna i rotigotinarmen. I ropinirolarmen titrerades
Tabell I. Resultat för responderfrekvens i studierna SP512 och SP513.
STUDIER
RESPONDERS
> 20 % förbättring
Skillnad mot placebo
(CI95 %)
SP512
Placebo
N = 96
18 (19 %)
28,8 % (18,0; 39,4)
Rotigotin
n = 177
84 (48 %)
Skillnad mot ropinirol
(CI95 % )
SP513
Placebo
N = 117
35 (30 %)
Rotigotin
n = 213
110 (52 %)
21,7 %
(11,1; 32,4 )
Ropinirol
n = 227
155 (68 %)
38,4 %
(28,1; 48,6)
–16,6 %
(–25,7; –7,6)
Information från Läkemedelsverket 1:2008
35
Monografier
Figur 1. Genomsnittlig förändring i poängen för UPDRS (del II + III) över tid i studie SP513. En minskning
av poängsumman indikerar förbättring. Av figuren framgår att förbättringen av Parkinsonsymtom mätt
med UPDRS-skalan del II + III var större för de båda aktiva grupperna än för placebo och att förbättringen i
ropinirolgruppen var större än i rotigotingruppen. Full analysis population (LOCF).
(n = 200) (1). Patienterna titrerades till optimal dos
rotigotin i steg om 2 mg/24 timmar i veckan med
början vid 4 mg/24 timmar, till en maximal dos om
16 mg/24 timmar. I pramipexolgruppen fick patienterna 0,375 mg den första veckan, 0,75 mg den
andra veckan och titrerades sedan i steg om 0,75 mg
per vecka till optimal dos, upp till maximalt 4,5 mg/
dag. Patienterna i vardera behandlingsgruppen kvarstod på behandling i fyra månader.
I slutet av underhållsbehandlingen observerades
en förbättring med minst 30 % hos 60 % av de patienter som fick rotigotin, med 67 % hos dem som fick
pramipexol och med 35 % av dem som fick placebo.
Den genomsnittliga minskningen av ”off”-tid var 2,5
timmar i rotigotinarmen, 2,8 timmar i pramipexol­
armen och 0,9 timmar i placeboarmen. Alla skillnader mellan aktiv substans och placebo var statistiskt
signifikanta.
och ligger kvar på stabil nivå vid daglig applicering av
ett plåster som får sitta kvar i 24 timmar. Plasmakoncentrationen av rotigotin ökar dosproportionellt över
dos­intervallet 2 mg/24 timmar till 16 mg/24 timmar.
Cirka 45 % av den aktiva substansen i plåstret frisätts
på 24 timmar. Efter applicering av depotplåster är den
absoluta biotillgängligheten cirka 37 %.
Byte av applikationsställe kan leda till att plasmanivåerna varierar från dag till dag.
Rotigotin metaboliseras i stor utsträckning. Rotigotin metaboliseras genom N-dealkylering liksom
genom direkt och sekundär konjugering.
Cirka 71 % av absorberad rotigotindos utsöndras
i urinen och en mindre del på cirka 23 % utsöndras
i faeces. Eftersom depotplåstret administreras transdermalt förväntas inte några effekter av födointag eller gastrointestinala sjukdomar.
För ytterligare information se produktresumé.
Farmakodynamik och Farmakokinetik
Säkerhetsvärdering
Rotigotin är en icke-ergolin D3/D2/D1-dopamin­
agonist för behandling av Parkinsons sjukdom. Den
gynnsamma effekten beror troligtvis på aktivering av
D3-, D2- och D1-receptorer i hjärnans nucleus caudatus och putamen.
Efter applikation frisätts rotigotin kontinuerligt från
depotplåstret och absorberas genom huden. Steady
state-koncentrationer uppnås efter en till två dagar
Totalt 1 087 patienter med Parkinsons sjukdom i
tidigt stadium behandlades med rotigotin i åtta kliniska studier (70 i en fas I-studie, 312 i fas II-studier
och 705 i fas III-studier). Sammanlagt 164 patienter
erhöll en dos på 6 mg/24 timmar och 122 patienter
en dos på 8 mg/24 timmar under minst ett år (1).
I de stora kliniska monoterapistudierna (SP506,
512, 513) rapporterade 74 % av patienterna på pla-
36 Information från Läkemedelsverket 1:2008
Monografier
cebo och 83 % av patienterna på rotigotin biverkningar. Biverkningsspektrum för rotigotin liknar det
för andra dopaminagonister. De vanligaste biverkningarna för rotigotin var illamående, reaktioner
på applikationsstället, somnolens, yrsel, huvudvärk,
kräkningar, insomningssvårigheter, trötthet, ryggvärk och förstoppning. Med undantag av reaktioner
på applikationsstället var frekvensen av de vanligaste
biverkningarna likartad hos rotigotin- och ropinirolbehandlade patienter. Missstänkt ortostatisk hypotension rapporterades hos 4,2 %; 4,5 % och 4,8 % av
patienter behandlade med placebo, rotigotin respektive ropinirol. Motsvarande frekvenser för synkope
var 0,7 %; 1,1 % och 3,7 %.
Reaktioner på applikationsstället sågs hos 35,7 %
av rotigotinbehandlade patienter. Huvudparten av
dessa reaktioner var lätta till måttliga och begränsade
till applikationsstället. De orsakade utsättande av behandlingen med Neupro hos 4,3 % av patienterna.
Rotigotin är en icke-ergotderiverad dopaminagonist och förväntas därför inte ge fibrotiska hjärtklafförändringar. Det är dock inte helt klarlagt om även
icke-ergotderiverade agonister kan ge denna biverkan, och företaget ska därför göra en säkerhetsstudie efter godkännandet där särskild uppmärksamhet
kommer att ägnas eventuella fibrotiska klafförändringar
Referens
1. European Public Assessment Report (EPAR) för Neupro
(www.emea.europa.eu).
Prenumerera på nyheter från Läkemedelsverket
www.lakemedelsverket.se
Information från Läkemedelsverket 1:2008
37
Monografier
Rasilez (aliskiren)
ATC-kod: C09XA02
Filmdragerade tabletter 150 mg och 300 mg
Novartis
Sammanfattning
Rasilez (aliskiren) är ett nytt antihypertensivt läkemedel, som verkar genom att hämma effekterna av renin
på angiotensinogen när detta omvandlas till angiotensin I.
Ett stort antal kliniska studier genomfördes inför godkännandet. Ungefär lika många män som kvinnor deltog i dessa. Effekterna på blodtrycket var måttligt stora med en genomsnittlig sänkning på cirka
10 mm Hg för det systoliska och cirka 5 mm Hg för det diastoliska trycket jämfört med placebo. Några
skillnader mellan könen i effekt sågs inte. När aliskiren jämfördes med andra antihypertensiva läkemedel
kunde någon fördel beträffande aliskirens blodtryckssänkande effekter inte ses.
Aliskiren har också studerats som tillägg till flera andra läkemedel. Dessa studier visar att tillägg av aliskiren
för det mesta ger en måttlig ytterligare blodtryckssänkning, jämförbar med andra tilläggsbehandlingar.
Mortalitets- eller morbiditetsstudier saknas för närvarande.
Hittills kända biverkningar är relativt beskedliga. Vissa biverkningar, som är typiska för läkemedel med
aktivitet på renin-angiotensin-aldosteronsystemet (RAAS), till exempel hosta och angioödem, förekom inte
i en frekvens som skiljde sig från den i placebogruppen. En vanlig biverkning var däremot diarré, som dessutom uppvisade en klar dosrelation. Företaget har ålagts att följa upp detta enligt en särskild plan.
Samtidigt intag av föda, framför allt fettrik, påverkar upptaget av Rasilez i mycket stor utsträckning.
Maximala koncentrationen (Cmax) minskar med 85 % och absorptionen (AUC) med cirka 70 %. För att
reducera variabiliteten av föda i den mängd aliskiren som tas upp, ska Rasilez tas på ett standardiserat sätt
tillsammans med en lätt måltid av likartat innehåll och vid samma tidpunkt varje dag.
Godkännandedatum: 2007-08-22 (central procedur).
Läkemedelsverkets värdering
Rasilez (aliskiren) är en reninhämmare och intressant som det första i en ny klass av antihypertensiva läkemedel. Några uppenbara fördelar jämfört med andra hypertensiva medel har dock inte visats. Rasilez är inte
att betrakta som ett förstahandsmedel vid hypertonibehandling. Effekten av föda komplicerar användandet
av Rasilez.
Verksam beståndsdel
Den verksamma beståndsdelen i Rasilez är aliskiren,
som har följande formel:
C30H53N3O6 ∙0,5 C4H4O4. Strukturformeln framgår av Figur 1.
Figur 1. Strukturformel – aliskiren.
Indikationer
Rasilez är indicerat för behandling av essentiell hypertoni.
Dosering
Den rekommenderade dosen är 150 mg en gång
dagligen. Om blodtrycket inte kontrolleras med denna dos kan den höjas till 300 mg dagligen. En effekt
på blodtrycket ses hos en stor majoritet av patien38 Information från Läkemedelsverket 1:2008
terna inom två veckor. Läkemedlet kan kombineras
med andra antihypertensiva läkemedel. Det är viktigt
att aliskiren alltid tas tillsammans med en lätt måltid,
helst vid samma tid på dagen varje gång.
Klinik
Bakgrund
Hypertoni är ett vanligt tillstånd där god kontroll av
blodtrycket är av stor vikt för att undvika allvarliga
komplikationer från organ som till exempel hjärna,
hjärta och njurar. För att nå blodtrycksmålen krävs
ofta mer än ett läkemedel.
Klinisk effekt
Effekterna av aliskiren jämfört med placebo studerades i fem studier. I sju studier jämfördes aliskiren i
kombination med andra antihypertensiva läkemedel
med det andra läkemedlet enbart och i tio prövningar
jämfördes aliskiren med andra godkända antihypertensiva läkemedel. De läkemedel som användes i dessa 17 studier var valsartan och irbesartan, lisinopril
och ramipril, amlodipin, atenolol och hydroklortiazid (HCT).
Behandlingstiderna varierade mellan åtta och 26
Monografier
Alla studierna i Tabell I gjordes på patienter med
mild till måttligt svår hypertoni.
Dosen på 75 mg gav inte någon tillräckligt stor
eller konstant effekt och för 600 mg sågs inte någon
ytterligare effekt jämfört med 300 mg; däremot ökade förekomsten av biverkningar (se nedan). Däremot
var effekterna större av 300 mg jämfört med 150 mg
i alla fem studierna och som framgår av tabellen reducerades blodtrycket signifikant jämfört med placebo
för dessa bägge doser, utom i studie 2203, där effekt
enbart sågs för 300 mg.
Figur 2 visar ett exempel på effekterna av olika doser aliskiren jämfört med placebo i en åtta veckor lång
studie (2308).
I Tabell II redovisas resultaten av de sju studier
där aliskiren kombinerades med ett annat läkemedel
jämfört med det andra läkemedlet enbart.
Studie 2203 visade att aliskiren i kombination med
veckor. I studierna deltog ungefär lika många män
som kvinnor och någon skillnad i effekt på blodtrycket sågs inte mellan könen. Medelåldern var cirka
55 år utom i en studie (2324) där man specifikt studerade isolerad systolisk hypertoni hos äldre (≥ 65
år). Den övervägande majoriteten av deltagarna var
kaukasier. Primär effektvariabel i alla studier utom två
var minskningen i medeldiastoliskt blodtryck mätt i
sittande. I de två övriga mättes medelsystoliskt tryck i
sittande i stället. Av de 10 743 patienter som randomiserades fullföljde 9 476 studieprotokollen, 3 507
behandlades med aliskiren ensamt och 2 684 med
aliskiren tillsammans med något annat läkemedel.
Resultaten av studierna med aliskiren i monoterapi
jämfört mot placebo (PLA) framgår nedan. Samtliga
studier var åtta veckor långa. Utöver den blodtryckssänkande effekten undersöktes också dos-responsförhållandet.
Tabell I.
Blodtryckseffekter av aliskiren i monoterapi.
Medelförändring i blodtryck från utgångsvärde till studieslut, korrigerat för placeboeffekterna
aliskirendos
Studie 2201
75 mg
150 mg
300 mg
600 mg
Skillnad mot PLA i förändring av msDBP, mm Hg
–
–2,6*
–5,6***
–5,0***
Skillnad mot PLA i förändring av msSBP, mm Hg
–
–6,1***
–10,5***
–10,4***
p vs. PLA: *< 0,05, **< 0,01, ***< 0,001
aliskirendos
Studie 2203
75 mg
150 mg
300 mg
600 mg
ns
ns
Skillnad mot PLA i förändring av msDBP, mm Hg
–1,7
–1,7
–3,7***
–
Skillnad mot PLA i förändring av msSBP, mm Hg
–2,2ns
–2,1ns
–5,0***
–
p vs. PLA: ns = icke signifikant, *< 0,05, **< 0,01, ***< 0,001
aliskirendos
Studie 2204
75 mg
150 mg
300 mg
600 mg
Skillnad mot PLA i förändring av msDBP, mm Hg
–1,8*
–2,0*
–3,3***
–
ns
Skillnad mot PLA i förändring av msSBP, mm Hg
–1,9
–4,8***
–8,3***
–
p vs. PLA: ns = icke signifikant, *< 0,05, **< 0,01, ***< 0,001
aliskirendos
Studie 2308
75 mg
150 mg
300 mg
600 mg
Skillnad mot PLA i förändring av msDBP, mm Hg
–
–5,4***
–6,2***
–7,6***
Skillnad mot PLA i förändring av msSBP, mm Hg
–
–9,3***
–10,9***
–12,1***
p vs. PLA: *< 0,05, **< 0,01, ***< 0,001
aliskirendos
Studie 1201
75 mg
150 mg
300 mg
600 mg
Skillnad mot PLA i förändring av msDBP, mm Hg
–4,0***
–4,5***
–7,5***
–
Skillnad mot PLA i förändring av msSBP, mm Hg
–5,7***
–5,9***
–11,2***
–
p vs. PLA: *< 0,05, **< 0,01, ***< 0,001
aliskirendos
Studie 2327
75 mg
150 mg
300 mg
600 mg
Skillnad mot PLA i förändring av msDBP, mm Hg
–
–
–4,95***
–
Skillnad mot PLA i förändring av msSBP, mm Hg
–
–
–8,40***
–
p vs. PLA: *< 0,05, **< 0,01, ***< 0,001
msDBP = medeldiastoliskt blodtryck i sittande; msSBP = medelsystoliskt blodtryck i sittande; PLA = placebo.
Information från Läkemedelsverket 1:2008
39
Monografier
Tabell II.
Blodtryckseffekter av aliskiren kombinerat med andra läkemedel
aliskirendos
75 mg
150 mg
300 mg
Studie 2203 – aliskiren + valsartan vs. valsartan enbart, 8 v
Valsartan 8 mg
Skillnad mot valsartan enbart, msDBP mm Hg
–1,3ns
–
–
ns
Skillnad mot valsartan enbart, msSBP mm Hg
–3,2
–
–
Valsartan 160 mg
Skillnad mot valsartan enbart, msDBP mm Hg
–
–1,1ns
–
Skillnad mot valsartan enbart, msSBP mm Hg
–
–1,1ns
–
Valsartan 320 mg
Skillnad mot valsartan enbart, msDBP mm Hg
–
–
–1,7ns
Skillnad mot valsartan enbart, msSBP mm Hg
–
–
–1,5ns
p vs. valsartan enbart: ns = icke signifikant
Studie 2204 – aliskiren + HCT vs. HCT enbart, 8 v
HCT 6,25 mg
Skillnad mot HCT enbart, msDBP mm Hg
–1,7*
–1,3ns
–
Skillnad mot HCT enbart, msSBP mm Hg
–3,3*
–4,4**
–
HCT 12,5 mg
Skillnad mot HCT enbart, msDBP mm Hg
–1,0ns
–1,8*
–3,8***
Skillnad mot HCT enbart, msSBP mm Hg
–1,7ns
–3,7**
–5,9***
HCT 25 mg
Skillnad mot HCT enbart, msDBP mm Hg
–2,1*
–3,3***
–4,9***
Skillnad mot HCT enbart, msSBP mm Hg
–3,0*
–5,2***
–6,9***
p vs. HCT enbart: ns = icke signifikant, *< 0,05, **< 0,01, ***< 0,001
Studie 2305 – aliskiren + amlodipin vs. amlodipin enbart, 6 v
Amlodipin 5 mg
Skillnad mot amlodipin enbart, msDBP mm Hg
–
–3,6***
–
Skillnad mot amlodipin enbart, msSBP mm Hg
–
–6,0***
–
p vs. amlodipin monoterapi: ***< 0,001
Studie 2307 – aliskiren + ramipril vs. ramipril enbart, 8 v, DM typ 1 och 2
Ramipril 10 mg
Skillnad mot ramipril enbart, msDBP mm Hg
–
–
–2,1**
Skillnad mot ramipril enbart, msSBP mm Hg
–
–
–4,6***
p vs. ramipril enbart: **< 0,01, ***< 0,001
Studie 2309 – aliskiren + HCT vs. HCT enbart, vid 8 v (12 v studie), obesa patienter
HCT 2 mg
Skillnad mot HCT enbart, msDBP mm Hg
–
–
–4,0***
Skillnad mot HCT enbart, msSBP mm Hg
–
–
–7,2***
p vs. HCT enbart: *< 0,05, **< 0,01, ***< 0,001
Studie 2304 – aliskiren enbart vs. aliskiren + atenolol vs. atenolol enbart
Skillnad mot atenolol enbart, msDBP mm Hg
–
–
–0,49ns
Skillnad mot atenolol enbart, msSBP mm Hg
–
–
–3,02*
p vs. atenolol enbart: ns = icke signifikant,*< 0,05
Studie 2327 – aliskiren enbart vs. aliskiren + valsartan, 8 v
Valsartan 320 mg
Skillnad mot aliskiren enbart, msDBP mm Hg
–
–
–2,47***
Skillnad mot aliskiren enbart, msSBP mm Hg
–
–
–4,44***
p vs. valsartan enbart: ***< 0,001
40 Information från Läkemedelsverket 1:2008
Monografier
Figur 2. Förändring från utgångsvärde i msDBP (mm Hg).
sänkte det diastoliska medeltrycket mer än aliskiren
enbart, men inte mer än atenolol enbart. Kombinationen hade dock bättre effekt på det systoliska trycket jämfört med båda monoterapierna var för sig.
Studie 2327, den andra studien som har utvärderat
kombinationen aliskiren/valsartan. Resultaten indikerar att kombinationen sänker msDBP och msSBP
signifikant mer än vardera läkemedlet ensamt.
Tabell III är en sammanställning över studier där
aliskiren jämförts med andra antihypertensiva läkemedel.
Efter åtta veckors behandling i studie 2201med
aliskiren respektive irbesartan var effekterna på det
diastoliska trycket av aliskiren något större jämfört
med irbesartan.
Äldre patienter hade samma effekter på blodtrycket av både lisinopril och aliskiren, vilket demonstrerades i studie 2324.
I studie 2323 påvisades att blodtryckssänkningen
med aliskiren 300 mg var något större än effekten av
25 mg HCT.
valsartan inte reducerade blodtrycket mer än enbart
valsartan. Dock är högre doser aliskiren tillsammans
med en låg dos valsartan inte studerade, vilket med
tanke på dessa läkemedels effekter på RAAS hade varit intressant (se också studie 2327).
I studie 2204 visades att blodtryckssänkningen
med aliskiren i kombination med HCT var större än
med HCT ensamt. Skillnaden var störst för de två
högre aliskirendoserna.
Blodtryckssänkningen i studie 2305 var större
med kombinationsbehandlingen än med amlodipin
enbart.
I studie 2307, utförd på hypertensiva diabetespatienter av både typ 1 och 2, var effekten på blodtrycket
av kombinationen aliskiren och ramipril bättre än med
enbart ramipril. Obesa patienter med hypertoni svarade
också med bättre blodtryckssänkning när de behandlades med en kombination av aliskiren och HCT.
I studien 2304 undersöktes kombinationen aliskiren och atenolol. Resultaten visar att kombinationen
Tabell III.
Blodtryckseffekter av aliskiren jämfört med andra läkemedel i monoterapi
aliskirendos
75 mg
150 mg
300 mg
600 mg
Studie 2201 – aliskiren mot 150 mg irbesartan, 8 v
Skillnad aliskiren mot irbesartan, msDBP mm Hg
–
–0,4ns
–2,9**
–2,6*
Skillnad aliskiren mot irbesartan, msSBP mm Hg
–
+1,1ns
–3,3ns
–3,2ns
p vs. irbesartan: ns = icke signifikant, *< 0,05, **< 0,01
Studie 2324 – aliskiren mot 10 mg lisinopril, ålder ≥ 65, 8 v
Skillnad aliskiren mot lisinopril, msDBP mm Hg
–0,2ns
–0,8ns
–1,0ns
–
ns
ns
ns
Skillnad aliskiren mot lisinopril, msSBP mm Hg
+1,9
+1,5
+0,4
–
p vs. lisinopril: ns = icke signifikant
Studie 2323 – aliskiren mot 25 mg HCT, 12 v (26 v studie)
Skillnad aliskiren vs. HCT, msDBP mm Hg
–
–
–2,0***
–
Skillnad aliskiren vs. HCT, msSBP mm Hg
–
–
–2,8***
–
p vs. HCT:***< 0,001
Information från Läkemedelsverket 1:2008
41
Monografier
I Tabell IV redovisas de studier där olika aliskirenkombinationer jämförts med andra kombinationer.
I studie 2203 sågs ingen skillnad mellan aliskiren + valsartan jämfört med valsartan + HCT, men
studien omfattade bara måttligt stora doser av respektive läkemedel.
Ungefär samma resultat sågs i studie 2303 där
aliskiren + HCT uppvisade samma effekt jämfört
med lisinopril + HCT. Man bör dock observera att
de deltagande patienterna hade en svårare form av
hypertoni och behandlades med relativt stora doser
av respektive läkemedel.
Studie 2309 visade att obesa patienter med hypertoni uppvisade samma effekter på blodtrycket oavsett
vilken kombination de behandlades med.
I studie 2323 gav kombinationen aliskiren + amlodipin en större blodtryckssänkning jämfört med
amlodipin kombinerat med HCT. Skillnaden var statistiskt signifikant, men numeriskt måttligt stor.
Kombinationen aliskiren + HCT gav något bättre
blodtryckssänkning jämfört med ramipril + HCT.
Även här var den numeriska skillnaden måttlig, åt-
minstone beträffande det diastoliska trycket, vilket
ses i Figur 3. Studien var 26 veckor lång.
Data stödjer att aliskiren sänker blodtrycket ungefär lika mycket som flera andra godkända antihypertensiva läkemedel. Några långtidsstudier för att undersöka effekterna på mortalitet eller morbiditet har
inte genomförts.
Farmakodynamik och Farmakokinetik
Schematisk framställning av RAAS och på vilka nivåer
det för närvarande finns blockerade läkemedel.
Aliskiren är en potent och selektiv hämmare av
renin, som utgör det hastighetsbegränsande enzymet i RAAS. Det binder sig till enzymet, som därmed inaktiveras och klyvningen av angiotensinogen
till angiotensin I kan således inte äga rum. En oral
engångsdos av aliskiren på 40–640 mg hämmar plasmareninaktiviteten (PRA) på ett dosberoende vis.
Maximal hämning av PRA sågs i doser på 80 mg eller
högre och nåddes cirka en timme efter oral tillförsel
och kvarstod upp till 24 timmar.
Tabell IV.
Blodtryckseffekter av aliskiren i kombination med andra antihypertensiva läkemedel jämfört med
andra kombinationer av läkemedel
Studie 2203 – kombination aliskiren + valsartan mot HCT + valsartan, 8 v
Doser: aliskiren 150 mg, valsartan 160 mg, HCT 12,5 mg
Skillnad aliskiren mot HCT, msDBP mm Hg
+1,4ns
Skillnad aliskiren mot HCT, msSBP mm Hg
+2,2ns
p vs. HCT: ns = icke signifikant
Studie 2303 – kombination aliskiren + HCT mot lisinopril + HCT, svår hypertoni, 8 v
Doser: aliskiren 150 mg/300 mg, lisinopril 20–40 mg, HCT = 25 mg
Skillnad aliskiren mot lisinopril, msDBP mm Hg
+1,6ns
Skillnad aliskiren mot lisinopril, msSBP mm Hg
+2,3ns
p vs. lisinopril: ns = icke signifikant
Studie 2309 – kombination aliskiren + HCT mot irbesartan + HCT mot amlodipin + HCT, obesa, 8 v
(12 v studie). Doser: aliskiren 300 mg, irbesartan 300 mg, HCT = 25 mg, amlodipin 10 mg
Skillnad aliskiren mot irbesartan, msDBP mm Hg
–0,6ns
Skillnad aliskiren mot irbesartan, msSBP mm Hg
–0,4ns
Skillnad aliskiren mot amlodipin, msDBP mm Hg
–1,6ns
Skillnad aliskiren mot amlodipin, msSBP mm Hg
–2,2ns
p vs. irbesartan eller amlodipin: ns = icke signifikant
Studie 2323 – kombination aliskiren + amlodipin mot HCT + amlodipin, 26 v
Doser: aliskiren 300 mg, HCT 25 mg, amlodipin 5 mg/10 mg
Skillnad aliskiren mot HCT, msDBP mm Hg
–1,2**
Skillnad aliskiren mot HCT, msSBP mm Hg
–1,7*
p vs. HCT: *< 0,05, **< 0,01
Studie 2306 – kombination aliskiren + HCT mot ramipril + HCT, 26 v
Doser: aliskiren 150 mg/300 mg, ramipril 5 mg/10 mg, HCT 12,5 mg/25 mg
Skillnad aliskiren mot ramipril, msDBP mm Hg
–1,2*
Skillnad aliskiren mot ramipril, msSBP mm Hg
–2,6**
p vs. ramipril: *< 0,05, **< 0,01
42 Information från Läkemedelsverket 1:2008
Monografier
Födoeffekt
Fettrik föda reducerar Cmax med 85 % och AUC med
cirka 70 %. På grund av den stora födoeffekten ska
Rasilez tas på ett standardiserat sätt tillsammans med
en lätt måltid av likartad sammansättning varje gång
och helst vid samma tidpunkt varje dag.
Biotillgängligheten är låg, endast cirka 2–3 % av tillförd dos. Efter oral tillförsel uppnås maximal plasmakoncentration efter 1–3 timmar. Distributionsvolymen vid steady state är 135 L, bindningen till
plasmaproteiner måttlig, cirka 50 %. Plasmaclearance
är cirka 9 L/timme och halveringstiden omkring 40
timmar. Aliskiren elimineras via gallutsöndring och
metabolism via CYP3A4. Aliskiren är ett substrat för
P-glykoprotein. Samtidig administrering av ketokonazol (hämmare av CYP3A4 och P-gp) resulterade i
80 % ökning av aliskiren AUC.
Säkerhetsvärdering
Säkerhetsdatabasen omfattar totalt 11 566 patienter.
Totalt fullföljde 9 476 patienter studieprotokollen,
och av dessa fick 3 047 enbart aliskiren. Antalet pa-
Figur 3. Förändring från utgångsvärde i msDBP i studie 2306 med aktiv kontroll (ramipril).
Figur 4.
Information från Läkemedelsverket 1:2008
43
Monografier
tienter som exponerats för aliskiren under längre tid
är ungefär 2 000.
I de placebokontrollerade studierna förekom biverkningar hos cirka 40 % av både de aliskirenbehandlade och de placebobehandlade patienterna. Vanliga
biverkningar var huvudvärk, 6 % mot 9 % för aliskiren
respektive placebo, diarré 2 % mot 1 %, yrsel 2 % mot
2 % och perifera ödem 1 % mot 0,6 %. Av dessa var
framför allt diarré dosberoende, med en frekvens på
1,3 % för 75 mg, 2,3 % för 300 mg och 9,5 % för
600 mg; observera dock att ansökan enbart gäller
150 och 300 mg.
Under långtidsbehandling uppträdde väsentligen
samma biverkningar, men erfarenheterna av behandling under lång tid är ännu relativt begränsade.
Vissa biverkningar som är typiska för vissa läkemedel med RAAS-aktivitet, till exempel hosta och
angio­ödem, förekom inte i frekvenser som översteg
dem som noteras i placebogruppen.
Förekomsten av dosrelaterad diarré hos människa
och colonhyperplasi hos vissa försöksdjur har medfört att företaget ålagts följa upp förekomst av förändringar i colon enligt en särskild plan.
Allvarliga biverkningar uppträdde i ungefär lika
stor omfattning i samtliga behandlingsgrupper. Sammanlagt inträffade 32 dödsfall i studierna, varav elva
drabbade patienter som tagit aliskiren vid minst ett
tillfälle.
Litteratur
Av företaget insänd dokumentation.
EPAR.
Nedanstående publicerade artiklar är inte genomgångna och bedömda av Läkemedelsverket.
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
44 Information från Läkemedelsverket 1:2008
Kushiro T, Itakura H, Abo Y, et al. Aliskiren, a novel oral
renin inhibitor, provides dose-dependent efficacy and placebo-like tolerability in Japanese patients with hypertension.
Hypertens Res 2006;29:997–1005.
Nussberger J, Gradman AH, Schmieder RE, et al. Plasma renin and the antihypertensive effect of the orally active renin
inhibitor aliskiren in clinical hypertension. Int J Clin Pract
2007;61:1461–8.
Pool JL, Schmieder RE, Azizi M, et al. Aliskiren, an orally
effective renin inhibitor, provides antihypertensive efficacy
alone and in combination with valsartan. Am J Hypertens
2007;20:11–20.
Villamil A, Chrysant SG, Calhoun D, et al. Renin inhibition with aliskiren provides additive antihypertensive efficacy
when used in combination with hydrochlorothiazide. J Hypertens 2007;25:217–26.
Strasser RH, Puig JG, Farsang C, et al. A comparison of the
tolerability of the direct renin inhibitor aliskiren and lisinopril
in patients with severe hypertension. J Hum Hypertens
2007;21:780–7.
Drummond W, Munger MA, Essop MR, et al. Antihypertensive efficacy of the oral direct renin inhibitor aliskiren as
add-on therapy in patients not responding to amlodipine monotherapy. J Clin Hypertens 2007;9:742–50.
Oh BH, Mitchell J, Herron JR, et al. Aliskiren, an oral renin
inhibitor, provides dose-dependent efficacy and sustained 24hour blood pressure control in patients with hypertension. J
Am Coll Cardiol 2007; 49:1157–63.
Jordan J, Engeli S, Boye SW, et al. Direct renin inhibition
with aliskiren in obese patients with arterial hypertension.
Hypertension 2007;49:1047–55.
Oparil S, Yarows SA, Patel S, et al. Efficacy and safety of
combined use of aliskiren and valsartan in patients with
hypertension: a randomised, double-blind trial. Lancet
2007;370:221–9.
Läkemedelsförmånsnämnden
Läkemedelsförmånsnämnden, LFN, är den myndighet som beslutar vilka läkemedel och förbrukningsartiklar som ska subventioneras av samhället. Besluten fattas av en nämnd som finns inom myndigheten.
Nämnden består av en ordförande och tio ledamöter. Ledamöterna har tillsammans en bred medicinsk,
såväl praktisk som vetenskaplig, och hälsoekonomisk kompetens. Två av ledamöterna har erfarenhet
från brukargrupper.
Genomgång av läkemedel mot högt blodtryck
presenteras den 15 februari
LFN presenterar sin mycket omfattande genomgång
av samtliga subventionerade läkemedel mot högt
blodtryck den 15 februari 2008. Den innehåller beslut om vilka läkemedel som fortsättningsvis ingår i
högkostnadsskyddet, vilka som får begränsad subvention samt vilka som mister sin subvention.
Från och med fredag den 15 februari finns genomgången att läsa på LFN:s webbplats (www.lfn.se).
Ingen subvention för Losec Medartuum
Magsyraläkemedlet Losec Medartuum kommer inte längre att vara subventionerat från den 1 maj 2008.
Länsrätten går emot det överklagande som företaget Medartuum lämnat in efter LFN:s beslut att slopa
subvention för läkemedlet.
subventioneras. Medartuum har tre veckor på sig, från
den 23 januari, för eventuellt överklagande.
Losec Medartuum är en parallellimporterad variant av Losec och kostar nästan tio gånger så mycket
som billigare Losec-kopior. LFN anser att läkemedlet
är alltför dyrt i förhållande till den medicinska effekt
det tillför. LFN:s arbete syftar till att få ut så mycket
hälsa som möjligt för de skattepengar som går till
läke­medel.
I januari 2006 presenterade Läkemedelsförmånsnämnden, LFN, sin granskning av läkemedel mot
magsår och sura uppstötningar. LFN beslutade då att
slopa subventionen för drygt 30 av de granskade läkemedlen, eftersom det finns mer prisvärda preparat med
samma effekt. Ett av de läkemedel som förlorade sin
subvention var Losec Medartuum. Flera företag överklagade beslutet, bland annat Medartuum. Länsrätten
har nu i dom beslutat att Losec Medartuum inte ska
Avslag på subvention för p-ringen Nuvaring
Nuvarings preventiva effekt mot graviditet är likvärdig kombinerade p-pillers men betydligt dyrare.
Preventivmedlet är därför inte kostnadseffektivt och subventioneras inte enligt LFN:s beslut.
Nuvaring från Organon är ett hormonellt preventivmedel i form av en följsam ring som innehåller gestagen och östrogen. Preventivmedlet sätts in i slidan och kvinnan behåller det där i tre veckor. Efter
en veckas uppehåll sätter hon in en ny ring för nästa
treveckorsperiod.
Av de kliniska studier som ligger till grund för
godkännandet av Nuvaring framgår att effekten är
likvärdig den som uppnås med kombinerade p-piller.
Kostnaden är dock betydligt högre. Av denna anledning har LFN beslutat att Nuvaring inte ska ingå i
läkemedelsförmånerna och därmed inte räknas in i
högkostnadsskyddet. LFN:s uppdrag är att bevaka
att subventionerade läkemedel är prisvärda. Om det
finns ett billigare alternativ med samma medicinska
effekt ska inte det dyrare subventioneras.
För dessa sidor ansvarar LFN:
Läkemedelsförmånsnämnden, kontakt: Cecilia Hultin, Box 55, 171 11 Solna,
Telefon: +46 8 56 84 20 88, e-post: [email protected], www.lfn.se
Information från Läkemedelsverket 1:2008
45
Läkemedelsförmånsnämnden
Ingen utökad subvention för Forsteo
Forsteo kommer även i fortsättningen bara subventioneras för en begränsad grupp kvinnor. Företaget
Eli Lilly har ansökt om att Forsteo ska subventioneras även för män men inte visat att behandlingen är
kostnadseffektiv jämfört med billigare läkemedel baserade på bifosfonater.
Benskörhet, osteoporos, är en sjukdom som karakteriseras av minskad benmassa och försämrad benvävnad. Detta leder till skörare ben och ökad risk för
benbrott. Hittills har benskörhet hos män behandlats
med läkemedel baserade på bisfosfonater som hämmar nedbrytning av benvävnad.
Forsteo är idag subventionerat vid behandling av
begränsade grupper kvinnor med postmenopausal
osteoporos. Företaget Eli Lilly har ansökt om utökad
subvention för att även män ska behandlas med Forsteo inom ramen för högkostnadsskyddet, vilket LFN
har avslagit. Kostnaden för behandling med bisfosfonater är mycket lägre. Förutsättningen för subvention är att företaget visar att Forsteo är en kostnadseffektiv behandling av benskörhet hos män jämfört
med bisfosfonater.
Läkemedlet subventioneras även i fortsättningen
med följande begränsning:
Begränsning av subvention för Forsteo
Forsteo ingår i läkemedelsförmånerna för som mest
18 månaders behandling och enbart vid behandling
av begränsade grupper av kvinnor med postmenopausal osteoporos, det vill säga låg bentäthet som
konstaterats vid mätning i ländrygg och/eller höft.
Grupperna begränsas på följande sätt:
Forsteo är subventionerat som andra- eller tredjehandsbehandling vid bentäthet med T-score mindre
än –2,5 och då:
• patienten haft minst en klinisk kotfraktur och det
dokumenterats att patienten på grund av biverkningar eller kontraindikationer inte tolererar annan benskörhetsbehandling (bisfosfonat, raloxifen eller strontiumranelat) eller;
• patienten, under pågående behandling med bisfosfonat, raloxifen eller strontiumranelat, drabbats
av upprepade (minst två) kliniska kotfrakturer.
Forsteo är subventionerat som förstahandsbehandling endast för patienter som har T-score mindre än
–3 och har haft upprepade (minst två) kliniska kotfrakturer samt efter utredning bedöms ha en mycket
hög risk för ny kotfraktur.
För dessa sidor ansvarar LFN:
Läkemedelsförmånsnämnden, kontakt: Cecilia Hultin, Box 55, 171 11 Solna,
Telefon: +46 8 56 84 20 88, e-post: [email protected], www.lfn.se
46 Information från Läkemedelsverket 1:2008
Läkemedelsförmånsnämnden
Snabbguide till LFN:s beslut
Beviljas begränsad subvention
Beviljas generell subvention
Elidel – Kräm som även fortsättningsvis är subventionerad för behandling av milt till måttligt svårt atopiskt eksem i ansikte och på hals hos patienter där
behandling med lokala glukokortikoider prövats och
befunnits vara olämplig samt för patienter som är allergiska mot lokala glukokortikoider.
Forsteo – Forsteo beviljas inte utökad subvention,
det vill säga preparatet subventioneras inte för män.
Läkemedlet kommer även i fortsättningen subventioneras enbart vid behandling av begränsade grupper
av kvinnor med postmenopausal osteoporos (se även
artikel ovan).
Reductil – Viktminskningsläkemedel som fått sin begränsade subvention utökad och ingår nu i läkemedelsförmånerna för behandling av patienter som har
BMI minst 35 kg/m² och av patienter som har BMI
minst 28 kg/m² och som samtidigt har diabetes typ
2 eller blodfettsrubbning (dyslipidemi).
Thelin – Särläkemedel som används mot sjukdomen
pulmonell arteriell hypertension (PAH). Thelin ingår
i läkemedelsförmånerna endast för behandling av patienter som inte kan behandlas med sildenafil.
Aerius oral lösning – Läkemedel som används vid
olika allergiska tillstånd, såsom inflammation i näs­
slemhinnan och hudbesvär som är orsakade av allergi.
Sedan tidigare finns Aerius inom förmånerna i beredningsformerna sirap och filmdragerad tablett.
Competact – Används vid behandling av åldersdiabetes (diabetes mellitus typ 2).
Exelon – Depotplåster som används för behandling
av Alzheimers sjukdom.
Increlex – Increlex är godkänt som så kallat särläkemedel och används för behandling av tillväxtstörningar hos barn och ungdomar med svår primär brist
på hormonet IGF-1.
Avslag
Nuvaring – Nuvaring har samma preventiva effekt
som kombinerade p-piller men är betydligt dyrare (se
även artikel ovan).
Procoralan – LFN avslår ansökan om subvention för
läkemedlet Procoralan för behandling av stabil kärlkramp då betablockerare inte kan användas.
De nya läkemedelsförmånerna
– ett produktinriktat system med två
subventionsmöjligheter.
• Generell subvention innebär att ett läkemedel är subventionerat för hela det godkända användningsområdet.
• Begränsad subvention innebär att ett läke-
medel bara är subventionerat för ett visst
användningsområde.
För dessa sidor ansvarar LFN:
Läkemedelsförmånsnämnden, kontakt: Cecilia Hultin, Box 55, 171 11 Solna,
Telefon: +46 8 56 84 20 88, e-post: [email protected], www.lfn.se
Information från Läkemedelsverket 1:2008
47
Posttidning B
LÄKEMEDELSVERKET
BOX 26
Rapportering av läkemedelsbiverkningar hos människa
751 03 UPPSALA
Läkemedel för vilka alla misstänkta biverkningar skall rapporteras
som inte står upptagna som ”vanliga” i FASS
Godkända 2005
Preparat
Aftasol
Aloxi
Alvesco/Amavio/Freathe
Aptivus
Avastin
Azilect
Corlentor/Procoralan
Duac Eligard
FDG Mallinckrodt
Fendrix
Fosavance
Indocyaningrön Pulsion
Inegy/Vytorin
Kepivance
Litiumklorid Lidico
Medicinsk Oxygen AGA
Mekostest
Nixema
Noxafil/Posaconazole SP
Octanate
Orfadin
Prialt
Protaminsulfat Leo Pharma
Purimune
Quintanrix
Revatio
Ritalin
Serdolect
Tamiflu Trileptal Tarceva
Truvada
Vacciflu
Vasovist
Vivaglobin
Xolair
Xyrem
Zonegran
Substans
Amlexanox
Palonosetron
Ciklesonid
Tipranavir
Bevacizumab
Rasagilin
Ivabradin
Klindamycin + bensoylperoxid
Leuprorelin
Fludeoxyglukos
Vaccin mot hepatit B
Alendronsyra, kolekalciferol
Indocyaningrön
Ezetimib + simvastatin
Palifermin
Litiumklorid
Oxygen
Allergitest
Allergitest
Posakonazol
Koagulationsfaktor VIII
Nitisinon
Ziconotid
Protaminsulfat
Immunoglobulin, humant
Vaccin mot difteri, stelkramp, kikhosta,
hepatit B och Haemophilus influenzae B
Sildenafil
Metylfenidat
Sertindol
Oseltamivir (Ny indik: Barn från 1 år)
Oxkarbazepin (Ny indik: Barn från 1 månad)
Erlotinib
Emtricitabin + tenofovir
Vaccin mot influensa
Gadofosveset
Immunoglobulin, humant
Omalizumab
Hydroxismörsyra
Zonisamid
Godkända 2006
Preparat
Acomplia
Avaglim
Baraclude
Bravelle
Byetta
Cardioxane/Savene
Champix
Combigan
Cubicin
DuoTrav
Evoltra
Exjade
Exubera
Ganfort
Gardasil
Glypressin
Kiovig
Macugen
Medicinsk luft
M-M-Rvaxpro
Myozyme
Naglazyme
Neupro
Nexavar
Niontix
Preotact
ProQuad
Remodulin
Rotarix
Substans
Rimonabant
Glimepirid+rosiglitazon
Entekavir
Urofollitropin
Exenatid
Dexrazoxan
Vareniklin
Timolol + brimonidin
Daptomycin
Timolol+travoprost
Klofarabin
Deferasirox
Insulin
Timolol+bimatoprost
Vaccin mot humant papillomvirus
Terlipressin
Humant immunglobulin
Pegaptanib
Medicinsk luft
Vaccin mot mässling, påssjuka, röda hund
Alglukosidas alfa
Galsulfase
Rotigotin
Sorafenib
Nitrous oxid
Paratyroidhormon
Vaccin mot mässling, påssjuka, röda hund
och vattkoppor
Treprostinil
Vaccin mot rotavirus
48 Information från Läkemedelsverket 1:2008
RotaTeq
Silgard
Sprycel
Strattera
Suboxone
Sutent
Thelin
Tygacil
Tysabri
Zimulti
Vaccin mot rotavirus
Vaccin mot humant papillomvirus
Dasatinib
Atomoxetin
Buprenorfin + naloxon
Sunitinib
Sitaxentan
Tigecyklin
Natalizumab
Rimonabant
Godkända till och med 1 september 2007
Preparat
Aerinaze
Altargo
Atriance
Ciproxin
Substans
Pseudoefedrin, kombinationer
Retapamulin
Nelarabin
Ciprofloxacin (Ny indik: Barn från
1-17 år)
Circadin Melatonin
Copalia/Dafiro/Exforge/Imprida Amlodipin + valsartan
Daronrix Vaccin mot influensa
Diacomit Stiripentol
Elaprase Idursulfas
Enviage Aliskiren
Focetria Vaccin mot influensa
Increlex Mekasermin
Inovelon Rufinamid
Invega Paliperidon
Januvia Sitagliptin
Lucentis Ranibizumab
Mircera Metoxi-polyetylenglykol-epoetin beta
Movprep Osmotiskt aktiva medel
Mydriasert Tropikamid + Fenylefrinhydroklorid
Optaflu (f.d. FCC Vaccin) Vaccin mot influensa
Optimark Gadoversetamid
Orencia Abatacept
Pergoveris Gonadotropiner och andra
ovulationsstimulerande medel
Prexige Lumiracoxib
Prezista Darunavir
Prolastina Alfa-1-antitrypsin
Rapydan Lidokain + tetrakain
Rasilez Aliskiren
Revlimid Lenalidomid
Riamet Artemeter, kombinationer
(Ny indik: vuxna, barn och spädbarn
som väger 5 kg eller mer)
Riprazo Aliskiren
Sebivo Telbivudin
Siklos Hydroxikarbamid
Soliris Ekulizumab
Sprimeo Aliskiren
Tekturna Aliskiren
Toviaz Fesoterodin
Xelevia Sitagliptin
OBS! Alla preparat marknadsförs inte i Sverige.
Hur rapporterar man?
Rapportering till Läkemedelsverket bör ske på särskild blankett.
Enklast kan rapportering ske genom att:
• blanketthuvudet på blanketten ifylles
• biverkningens art (diagnos) ifylles
• kopia medsändes på epikris + annan relevant information.
Adresskällor: LV:s adressregister samt
Cegedim AB
HAR DU ÄNDRAT ADRESS?
Är adressen fel ber vi dig klippa ur etiketten med den
gamla adressen och skicka den tillsammans med din
nya adress till Läkemedelsverket, Informationsskriften, Box 26, 751 03 Uppsala