Opioider

Opioider
farmakologikursen
Läkarprogrammet ht 06
Årgång 2 nummer 2
Ni ”behöver” inte kunna:
Andra generikanamn än morfin,
ketobemidon och naloxon
 Andra handelsnamn än Morfin, Dolcontin,
Ketogan och Narcanti
 Gamla tentafrågor utantill

Målbeskrivning
- centralt verkande analgetika
Morfin som prototyp, strukturanaloger,
centrala och perifera effekter
 Verkningsmekanismer
 Klinisk användning / kontraindikationer
 Akut förgiftning, abstinens
 Jämförelse med andra opioider
(farmakokinetik och farmakodynamik)

Smärtlindring
Paracetamol
 NSAID
 Opioider
 Steroider, strålning, TENS, akupunktur
mm


2 ”fall”: cancersjuk kvinna + elak häst
Smärta, basalkunskap

Afferenta, perifera nerver C och Ad

C-fibrer
0,5-1,5 mm, <1 m/s, ickemyeliniserade

Ad-fibrer
1-5 m, 5-35 m/s, myeliniserade
(större Ab beröring, vibration, proprioception)
Smärta, basalkunskap

Vävnadsskada frisätter bla bradykinin, serotonin,
histamin, mjölksyra, ATP, ADP, kalium.

Glutamat (excitatorisk) transmittor i synaps
dorsalhorn

GABA (inhibitorisk) transmittor interneuron
Smärta, basalkunskap
Nociceptiva neuron i dorsalrotsganglier
 Omkoppling via tractus spinothalamicus,
spinomesencephalicus och spinoreticularis
 Når thalamus, pons, förlängda märgen
 Omkoppling till cortex
 Nedåtgående hämmande neuron (SG)
 Hämmande mekanoreceptorer (SG)

Smärta, basalkunskap

Hjärnan uppåtgående troligen glutamat
huvudsaklig transmittor

Nedåtgående neuron GABA, ACh,
monoaminer (serotonin, NA, DA).
Sidan 69 i kurskompendiet
Dorsalhorn excitatoriskt glutamat.
Hämmas av opioider.
 Interneuron GABA. Stimuleras av opioider.
 Opioidreceptorer i omkopplingsstationerna
på väg till hjärnan.
 Nedåtgående, hämmande system
inkluderar GABA, NA, Serotonin, DA

Endogena opioider

Endorfin, enkefalin, dynorfin,

Ryggmärg dynorfin interneuron, enkefalin
nedåtgående inhibitoriska neuron

I hjärnan kring ”smärtcentra” men även
områden ej involverade i nociception samt
icke-neuronala vävnader
Opioidreceptorn
Receptorer i hjärna och ryggmärg
 4 subtyper: m(my), d, k samt NOP (ORL-1)

Opioidreceptorn
G-protein
 Intracellulär, intramembranös, extracellulär
 Pre- och postsynaptiska membran

NMDA-receptorn
N-metyl-D-Aspartate
 Anses ha med bla inlärning att göra
 Aktivering gör spinala neuron mer känsliga
för smärtinflöde
 Långvarig C-fiberstimulering ger NMDAaktivering och sk central sensitisering
 Kan motverkas av NMDA-antagonister

Glutamat

Presynaptiska jonkanalen ger
calciuminflöde  glutamatfrisättning

Korsar synapsen och binder till NMDAreceptorer postsynaptiskt 
depolarisering  hyperexcitabilitet i
nociceptiva neuron
Pre- och postsynaptisk bindning
G-proteinet hämmar adenylatcyklas
 Lägre halter intracellulärt cAMP
 Öppning K+, hämning Ca2+
 Inhiberar pre-synaptisk frisättande av bla
glutamat

Opioidreceptorn
Opioidreceptorn
m, d, k
 identiska till c:a 70%
 G-proteinet binder till 3:e loopen hos receptorn

Opioidreceptorn m (mu)









Huvudsakliga analgetiska effekter
Andningsdepression
Illamående / kräkning
Förstoppning
Nedsatt hostreflex
Eufori
Beroende
Sedering
De flesta analgetiska opioider är m-agonister
Opioidreceptorn d (delta)
Troligen störst betydelse utanför CNS
 Vissa analgetiska effekter
 Minst kunskap

Opioidreceptorn k (kappa)

Analgesi på ffa ryggmärgsnivå

Relativt få oönskade effekter

Bidrar inte till beroende

Vissa agonister framkallar hallucinationer
Biverkningar - mekanismer


Andningsdepression
Respirationscentrum i förlängda märgen
svarar sämre på CO2
Minskad viloventilation
Illamående / kräkning
Area postrema i förlängda märgen
(triggerzon kräkreflex)
Troligen pga stimulering av DA-receptorer
Stimulering mekano/kemoreceptorer MTkanal
Biverkningar - mekanismer

Förstoppning
perifer och central påverkan minskad
peristaltik och ökad tonus i MT-kanal
Ingen toleransutveckling
Laxerande medel nödvändig
Peroral tillförsel naloxon möjlig

Klåda
Histaminfrisättning eller central retning
Biverkningar - Mekanismer

Sedering
Överdosering
Fel behandlingsstrategi
Sömnskuld
Preparat

Agonister (ffa m-receptorer)
morfin, metadon, fentanyl, heroin,

Partiella agonister
buprenorfin, kodein, tramadol

Antagonist
naloxon
Vad är en opioid?

Alkaloid (växtämne) eller syntetisk

Morfinliknande effekter, blockeras av
naloxon

Opioid / Opiat?
Definitionsmässigt / Ursprungsmässigt
Opium

Torkad växtsaft: råopium
morfin 10%, noskapin 6%, papaverin 1%, kodein
0,5% (vilka av dessa är opiater?)
Historik

år 3400 f Kr
Vallmo odlas i Mesopotamien
(”lyckoväxten”).

år 460 f Kr
Hippocrates finner nyttan i sjukdom
(psykisk sjukdom) och epidemier
Historik

330 f Kr
Alexander den Store introducerar opium till
Persien och Indien

400 e Kr
Opium följer köpmän till Kina

Parcelsus (1490-1541) opium till läkekonsten

Laudanum (opium, sherry, kanel, kryddnejlika,
saffran) 1600-talet
Historik
Morfin 1806
 Kodein 1832
 Heroin 1832

Morfin




C17H19NO3
Grek. Morpheus (drömmens gud)
1806 ur opium
1956 korrekt struktur
Morfin





Halveringstid 2-4 timmar
Biotillgänglighet 10-50% (30%)
Distributionsvolym 3L/kg
Bioaktivt morfin-6-glucuronid (njurar)
M6G halveringstid 4-15 timmar
Heroin







C21H23NO5 (morfin
C17H19NO3)
Högre fettlöslighet
Först framställt 1874
Bayer 1899
Läkemedel i Sverige
till 1964
Halveringstid 30
minuter
Bryts ner till morfin
Kodein
C18H21NO3 (morfin C17H19NO3)
 Framställt 1832
 Låg receptoraffinitet
 10% omvandlas till morfin  M6G
 7-10% non-responders pga genetik
 Halveringstid 2-4 timmar.
 10 mg morfin  Kodein 60mg

Dextropropoxifen
Halveringstid 8-18 (90) timmar
 Aktiv metabolit norpropoxyfen
 Metabolit halveringstid 30-45 (100) timmar
 Alkohol förstärker andningshämning
 10mg morfin  100mg Dextropropoxifen

Tramadol
Halveringstid 4-6 timmar
 Aktiv metabolit D-desmetyltramadol
 Halveringstid metabolit 9-12 timmar
 5-10% non-responders pga genetik
 Hämmare återupptag NA / 5-HT

Fentanyl
”Komplicerad kinetik”
 Halveringstider 1 min, 8 min, 8 tim
 Aktiva metaboliter ofullständigt kända
 10mg morfin  0,05 mg fentanyl (iv)

Ketogan
Ketobemidon(hydroklorid)
 NMDA – receptorantagonist?
 Halveringstid 2-4 timmar
 Okänd metabolitaktivitet
 Större missbrukspotential
 ”Mindre väldokumenterat morfinalternativ”
 ”Enda” indikation  njursvikt (annan?)
 10mg morfin  10mg ketobemidon

Oxikodon
Halveringstid 2-4 timmar
 Troligen inaktiva metaboliter
 10mg morfin  5mg oxikodon

Metadon
NMDA-receptorantagonist ?
 Halveringstid 15-40 timmar
 ”Dåligt rykte” pga missbruksbehandling
 ”Vanlig” opioid i avancerad
smärtbehandling

Klinisk användning
Smärta vid malignitet
 Postoperativ smärta
 Långvarig, benign smärta i viss mån
 Smärtanalys – neurogen smärta ?
 ”Alltid” i kombination med paracetamol och
NSAID
 Undvik blandning av opioider

Akut förgiftning / överdosering
Mios (små pupiller)
 Sänkt medvetande
 Andningsdepression

Antidot – Naloxone (Narcanti)
opioidantagonist
 reverserar endogena och exogena
substanser samt akupunktureffekt
 effekt inom 2 minuter
 kan behöva upprepas efter 1-2 timmar
 iv + im vid avsiktlig överdosering
 den finns FASS den inte syns

Abstinens

svettningar, feberfrossa (”cold turkey”),
skakningar, muskelkramper,
myrkrypningar, diarré, illamående,
kräkning

Vid smärtbehandling pga för snabb
utsättning  återinsättning
Patientfall
Malign smärta, metastaserande cancer
 Smärtlindring:
T. Dolcontin (långverkande morfin)
60mgx2
T. Morfin (kortverkande) 20mg vb
inj. Ketogan 5mgvb
T. Tramadol 100mgx2


Ont, vad göra?
Patientfall

Patient insatt på Ketogan tablett 5mgx6
med god effekt. Översatt till Dolcontin
20mgx2. Inkommer efter 1 vecka till
akuten: illamående, kräkning
Diffdiagnos (opioidrelaterat) ?
 Ytterligare status etc?
 Vad göra?

Kom ihåg efter tentan

Morfin är fn Golden Standard

Cave njursvikt

Smärta skall behandlas!