Jeanette Wahlberg
2017-07-15
Perifer neuropati och kognitiv funktion
Riskfaktorer hos Typ 1 diabetiker –
en prospektiv studie av komplikationer
Forskningsprogram
Jeanette Wahlberg
Lars Hyllienmark
Johnny Ludvigsson
Linköping
2007
1
Jeanette Wahlberg
2017-07-15
Bakgrund
Perifer neuropati:
Perifer polyneuropati är en mycket vanlig komplikation till diabetes. Beroende på den
definition som används (kvantitativa neurofysiologiska tester) påvisas perifer
polyneuropati hos 25-35 % av alla patienter med diabetes och prevalensen är över 40 %
hos äldre patienter. Om man använder bortfall av akillesreflexer och/eller nedsatt
vibrationssinne som definition av perifer polyneuropati har 50 % av alla
diabetespatienter perifer polyneuropati efter 25 års diabetesduration. Det finns ingen
entydig bakomliggande orsak som förklarar uppkomsten av diabetesneuropati. Det finns
skäl att anta att patogenesen är multifaktoriell och även styrd av genetiska faktorer.
Karakteristiskt för neuropati, är nedsatt känsel, parestesier, ökad smärtkänslighet i huden
och/eller svåra smärtor. En allvarlig manifestation är fotsår, särskilt under tryckpunkter
på foten.
Hypoglykemi:
Hypoglykemi är den vanligaste komplikationen vid insulinbehandling av typ1-diabetes.
Frekvensen och typen av hypoglykemi påverkas av en rad olika faktorer såsom ålder,
diabetesduration och typ av behandling. Allvarlig hypoglykemi med medvetslöshet
förekommer någon gång hos 30 % av alla insulinbehandlade diabetiker medan minst 10
% blir medvetslösa minst en gång per år och 3 % har upprepade attacker. Långvarig och
djup hypoglykemi kan leda till hjärnskador och i sällsynta fall till döden. Hypoglykemi
leder akut till en övergående försämring av hjärnans funktion. Huruvida upprepade
hypoglykemier dessutom leder till skador i hjärnan på lång sikt är inte klarlagt.
Syfte
Syftet med detta projekt är att
Primärt
Studera prediktivt värde av tidig neurofysiologisk undersökning på senare
utveckling av klinisk perifer neuropati
Identifiera eventuella andra markörer som predicerar klinisk neuropati
Analysera olika riskfaktorers relativa betydelse för uppkomst av perifer neuropati.
Studera inverkan av svåra hypoglykemier och metabol kontroll på EEG och
kognitiv funktion.
Sekundärt
Undersöka trombocytfunktionen hos Typ1 diabetiker, som en delförklaring till
utveckling av komplikationer.
Undersöka QoL (livskvalitet) särskilt med tanke på trötthet och sömn.
Urval och patienter
Studie 1 (perifer neuropati):
I Linköping Complication Study inkluderar alla patienter som diagnosticerats med Typ
1 diabetes före 15 års ålder i centrala och västra distriktet av Östergötland
(Barnklinikens upptagningsområde) sedan 1960 och framåt, med ca 50 patienter i varje
5-årskohort fram till 1980-talet då kohorten gradvis ökat påtagligt i antal i och med
2
Jeanette Wahlberg
2017-07-15
ökande incidens. Utav dessa ingick 81 patienter, varav flertalet haft en diabetes-duration
över 20 år, i en speciell studie av perifer neuropati under 1990-talet.. Vi har två ENeG
undersökningar på dessa patienter åren 1993-94 och 1997-98.
Vi vill nu studera dessa patienter med klinisk undersökning av perifer neuropati liksom
ånyo ENeG (elektroneurografi) och KST (känseltest på värme/kyla). Patienterna har
följts hela tiden med registrering av BT, HbA1c, insulindoser, rökning, liksom också
med andra undersökningar av sena komplikationer (mikroalbuminuri, ögonbottenfoto)
och vi har också tidiga data på patienternas HLA-typ, tidiga kvarvarande
insulinsekretion (C-peptid) mm. Dessa variabler kommer att relateras till uppkomst av
neuropati.
Studie 2 (EEG/kognitiv funktion):
En mindre grupp av 35 patienter har studerats med EEG år 2000, särskilt utvalda då en
del av dem hade haft frekventa allvarliga hypoglykemier . Vi vill nu åter genomföra
EEG och kognitivt test.
Datainsamlingens genomförande
Patienterna i studie 1 och studie 2 kommer att erbjudas en undersökning och
blodprovstagning på Endokrin och magtarmmedicinska kliniken, Universitetssjukhuset i
Linköping. De kommer därefter att erbjudas att ånyo göra ENeG och även känseltest på
värme/kyla (KST), liksom undersökning med QEEG, kognitiv evoked potential (P300)
och test av kognitiv funktion. QEEG och P300 kommer att göras på Karolinska
sjukhuset, Solna, Stockholm.
Blodprover för Hb, HbA1C, C-peptid, faste-P-glukos, GADA, IA-2A, CRP, TSH, fT4,
fT3, Na, K, kreatinin, Ca, Alb, ASAT, ALAT, ALP, Tot-chol, HDL-chol, LDL-chol,
triglycerider, apo A1/apoB, u-alb, IGF-1, IL-6 , MMP-3,7,8,9, TIMP-1, MPO samt
trombocytfunktion kommer att bestämmas. Blodprover kommer att sparas för eventuella
framtida analyser. Patienterna kommer att få besvara SF-36, FISK och ESS och
genomgå kroppsundersökning.
Klin. fys-undersökningar
Undersökningarna sker på klin. fysiologiskt laboratorium på Universitetssjukhuset i
Linköping och Karolinska sjukhuset, Stockholm och omfattar;
Elektoneurografi (ENeG)
Känseltest på värme/kyla (KST).
QEEG med kognitiv evoked potential (P300)
Test av kognitiv funktion
Betydelse
Studien förväntas öka kunskapen om olika riskfaktorers relativa betydelse för
utvecklandet av perifer neuropati och det prediktiva värdet av tidig neurofysiologisk
undersökning hos patienter med typ 1 diabetes. Studien förväntas identifiera inverkan av
svåra hypoglykemier på EEG och kognitiv funktion. Förhoppningen är att finna
markörer för de patienter med typ 1 diabetes som har högst risk att drabbas av perifer
3
Jeanette Wahlberg
2017-07-15
neuropati respektive kognitiva störningar. Slutligen bör resultaten därigenom kunna
bidra till en mer individuellt anpassad vård för patienter med typ1 diabetes i framtiden.
Förebyggandet och identifierandet av fotsår kan innebära att stora kostnader för vården
av dessa patienter kan reduceras.
Information och samtycke
Försökspersonerna informeras först med en skriftlig patientinformation om studien och
kontaktas sedan telefonledes av forskningsledaren eller en forskningssjuksköterska och
får muntlig information om studien. Vid första besöket på Endokrin och magtarmmedicinska kliniken tillfrågas patienten om deltagande. Om patienten accepterar
deltagande i studien signerar både patient och läkare patientinformationen och
originalet sparas i prövarpärmen och patienten får en kopia. Patienten kan när som helst
under studien avböja fortsatt deltagande utan närmare förklaring. Avböjande av
deltagande i studien kommer inte att påverka möjligheten till att få etablerad utredning
och behandling.
Etiska överväganden
Små risker då provtagning tas med etablerad venprovtagning i vacuumrör. Mängden
blod kommer inte att överstiga 100 ml vid varje provtagningstillfälle. Skalorna som
används är validerade. Patienterna måste ta sig till Stockholm för vissa undersökningar.
Oönskade händelser registreras i CRF och i patientens journal.
Perifer neuropati vid diabetes mellitus är ett mycket stort kliniskt problem som kan
orsaka stort lidande hos den enskilda patienten. Neuropati orsakar stora kostnader för
samhället för sårvård, amputationer och nedsatt arbetsförmåga varför tidig diagnos och
förebyggande behandling borde ha stort värde.
Mot detta kan vägas att behandlingen av perifer neuropati är dåligt utvecklad och det är
därför inte säkert vi kan hjälpa personerna även om vi diagnostiserar en kliniskt
signifikant neuropati eller finner predisponerande faktorer för utveckling av sjukdomen.
Hantering av data och Case record forms (CRF)
En forskningspärm (CRF) för varje patient upprättas. Patientdata registreras i
patientjournal och i LabRos (Landstingets databaserade patientadministrativa system
för laboratorie analyser). Laboratorievärden och experimentella data lagras i SPSSfiler på landstingets server med 8-siffrig kodning som kan kopplas till patienten. ID
via lista förvaras i inlåst pärm hos huvudansvarig projektledare.
4
Jeanette Wahlberg
2017-07-15
Referenser
Hyllienmark, L., T. Brismar, et al. (1995). "Subclinical nerve dysfunction in children and
adolescents with IDDM." Diabetologia 38(6): 685-92.
Hyllienmark, L., H. Golster, et al. (2001). "Nerve conduction defects are retarded by tight
metabolic control in type I diabetes." Muscle Nerve 24(2): 240-6.
Hyllienmark, L., J. Ludvigsson, et al. (1995). "Normal values of nerve conduction in children
and adolescents." Electroencephalogr Clin Neurophysiol 97(5): 208-14.
Hyllienmark, L., J. Ludvigsson, et al. (1997). "No acute effect of high blood glucose on nerve
conduction in adolescents with IDDM." Diabetes Res Clin Pract 35(2-3): 157-61.
Hyllienmark, L., J. Maltez, et al. (2005). "EEG abnormalities with and without relation to
severe hypoglycaemia in adolescents with type 1 diabetes." Diabetologia 48(3): 412-9.
Nordwall, M., L. Hyllienmark, et al. (2006). "Early diabetic complications in a population of
young patients with type 1 diabetes mellitus despite intensive treatment." J Pediatr Endocrinol
Metab 19(1): 45-54.
5
