Beviljade projekt 2015

Beviljade Projekt 2015
Populärvetenskaplig beskrivning
Projekt DIA2015-007, Marc Pilon, Göteborgs Universitet
Projekttitel
Klarläggning av adiponektin-receptorer molekylära effekter genom studier i C.elegans
Projektsammanfattning
Fetma ökar på ett alarmerande sätt över hela världen med konsekvensen att typ 2 diabetes
också ökar i ungefär samma takt. Människans kropp utsöndrar hormoner som reglerar aptit och
hur fett lagras som energi. Ett av de viktigaste hormonerna produceras av fettvävnad och kallas
för ”adiponektin”. När energi som lagras i fett förbränns, producerar fettcellerna adiponektin
som då beger sig till hjärnan där det reglerar aptiten, samt till levern och muskelceller där det
stimulerar förbränning av lagrad energi i dessa vävnader. En systemisk effekt av adiponektin är
att insulin sensitiviteten ökar i de flesta organ som studeras. Eftersom adiponektin spelar en så
pass viktig roll i fettmetabolism studeras det idag mycket intensivt. Dock är själva mekanismen
för hur det fungerar ännu okänd, exakt hur signalerar adiponektin till cellerna och påverkar
dem att öka förbränningen och insulin sensitiviteten? Nematoden C.elegans har liksom
människan receptorer för adiponektin och genom att studera dessa i masken hoppas vi kunna
upptäcka exakt hur adiponektin fungerar på en molekylär nivå och även identifiera små
molekyler som kan påverka adiponektinets signalering.
Projekt DIA2015-008, Agneta Holmäng, Göteborgs Universitet
Projekttitel
Identifiering av nya biomarkörer/riskfaktorer och
graviditetsdiabetes och typ 2 diabetes efter graviditet.
mekanismer
för
utveckling
av
Projektsammanfattning
Allt fler gravida kvinnor uppvisar övervikt och fetma (ca 38 % i Sverige), vilket innebär en ökad
risk att utveckla graviditetsdiabetes (GDM). Förekomsten av GDM i Sverige (1.7%) har
rapporterats vara 0.8-4.3% där variationen förklaras av stora skillnader beträffande lokala
kriterier för screening och diagnostik. Kvinnor med GDM har även en ökad förekomst av typ 2
diabetes (T2D) inom 5-år (30%) efter sin förlossning. Båda sjukdomarna kännetecknas av
nedsatt vävnadskänslighet för och defekter i frisättning och produktion av insulin. Det finns en
nära koppling mellan arvsanlagen för de båda sjukdomarna men samtidigt finns det också
individuella skillnader i risken att insjukna. Vår hypotes är att detta kan förklaras av yttre
påverkan ex.vis. fetma, fettets fördelning och fettcellernas egenskaper som i sin tur ger upphov
till förändringar i metabolism av fett, socker och protein som leder till insulin resistens och
inflammation. Detta påverkar det epigenetiska mönstret som i sin tur förändrar genuttrycket
(aktiverar eller tystar) och på så vis fungerar som en länk mellan arvet och miljön. Vårt mål är
151207_LL
att kartlägga dessa mönster genom att undersöka (insulin produktion och -känslighet,
blodprover, kroppssammansättning, fettvävsprov) kvinnor (542 st) som haft GDM för 5-års
sedan samt de som nyinsjuknar (130/år) i GDM i Gbg och följa dessa framåt i tiden. Resultaten
hoppas vi kan användas för ökad kunskap och identifiering av okända biomarkörer/riskfaktorer
för att utveckla GDM/T2D.
Projekt DIA2015-012, Charlotte Ling, Lunds Universitet
Projekttitel
Betydelsen av epigenetik vid uppkomst, utveckling och behandling av typ 2 diabetes
Projektsammanfattning
Antalet personer med typ 2 diabetes (T2D) ökar snabbt på grund av att vi lever längre, rör på
oss mindre och äter mer onyttig mat. Fysisk aktivitet och hälsosam diet minskar risken för T2D
hos personer med hög sjukdomsrisk. Eftersom det går att förebygga T2D så är behovet av att
identifiera personer med hög sjukdomsrisk stort. Vårt mål är därför att identifiera markörer
som kan förutspå risken för T2D. Metformin är den vanligaste medicinen för behandling av
T2D. Men alla som behandlas med metformin svarar inte på medicinen och deras blodsocker
förblir högt. Det ökar risken för hjärt-kärlsjukdom. För att ge optimal behandling är det viktigt
att identifiera markörer som förutspår om diabetiker kommer svara på behandling eller ej. Arv
och miljö påverkar uppkomsten av T2D. I detta samspel finner vi epigenetik, en form av minne
som finns i alla kroppens celler och som knyter samman cellens historia med dess framtida öde.
Vår kunskap om epigenetikens inverkan på T2D är ännu begränsad, men den kan ha stor
betydelse då den kopplar samman hur arvsmassan påverkas av miljöfaktorer. Målsättningen
med projektet är att studera betydelsen av epigenetik vid uppkomst, utveckling och behandling
av T2D.
Vi planerar att:
1. Utveckla blodbaserade epigenetiska markörer som förutspår T2D.
2. Utveckla blodbaserade epigenetiska markörer som förutspår diabetikers respons på
läkemedelsbehandling.
3. Validera våra resultat och verifiera att det går att använda epigenetiska markörer inom
sjukvården.
Projekt DIA2015-015, Anna Blom, Lunds Universitet
Projekttitel
Rollen av komplementkomponenter i pankreatiska öar
Projektsammanfattning
Detta projekt strävar att förstå mekanismer bakom vårt helt oväntade fynd att en del av vårt
försvarsystem mot infektioner finns inuti pankreatiska betaceller och påverkar deras viktigaste
funktioner. Detta kan även ge en djupare förståelse av underliggande mekanismer för en av
våra vanligaste svåra folksjukdomar, typ 2 diabetes. Vi utsätts ständigt för
sjukdomsframkallande mikroorganismer. Men tack vare bl.a. ett medfött försvar leder det inte
alltid till infektion. En del av detta försvar går under namnet komplementsystemet, och denna
del omfattar ett 40-tal proteiner som finns t ex i stora mängder i blodet där de försvarar
151207_LL
kroppen mot attacker från exempelvis virus och bakterier. Det nyskapande i vårt projekt rör
kopplingen mellan komplementsystemet och pankreatiska betaceller samt diabetes. En unik
aspekt är vi kartlägger komplementsystem utanför blodet, inuti celler i kroppens organ med
mål att finna dess intracellulära funktioner. Vi kommer att undersöka sådana nya
komplementfunktioner i betaceller vars viktigaste funktion är att producera insulin för att hålla
blodsockret på en jämn nivå efter måltid. Denna process är störd vid typ 2 diabetes. Vi hoppas
att förstå bättre hur grundläggande mekanismer i betaceller påverkas av komplementproteiner
vilket i längden kan ha praktiska kliniska tillämpningar.
Projekt DIA2015-016, Nils Wierup, Lunds Universitet
Projekttitel
Fetmaoperation kan leda till nya läkemedel mot åldersdiabetes.
Projektsammanfattning
Åldersdiabetes (T2D) är en folksjukdom utan botemedel. Det är vedertaget att T2D patienter
som genomgår fetmaoperation, s.k. gastric bypass (GBP) tillfrisknar i 80% av fallen.
Mekanismen bakom detta fenomen är hittills okänd, men våra och andras studier tyder på att
GBP sänker blodsockret oberoende av både viktminskning och måltidsstorlek.
Vi kommer att dra nytta av faktumet att GBP botar T2D för att hitta nya botande,
behandlingsprinciper för sjukdomen. Vi genomför 4 studier av T2D patienter som genomgår
GBP. Dessutom har vi skapat en experimentell modell för GBP på grisar. Genom analyser av
DNA från 2000 GBP patienter hoppas vi få svar på hur våra gener påverkar utfallet av GBP med
avseende på T2D. I en studie av vävnadsprover undersöks hur GBP påverkar regleringen av
gener och om GBP leder till förändrad epigenetisk reglering.Vi kommer även att göra en direkt
jämförelse av hur minskat energiintag och GBP skiljer sig åt med avseende på
ämnesomsättning och hormonnivåer i blodet. Vi undersöker om GBP orsakar förändrad
blodförsörjning till bukspottkörtel och lever, och om detta i sin tur leder till minskade
blodsockernivåer. Faktumet att T2D patienter blir friska efter GBP gör att vi har en utmärkt
modell för att hitta botemedel mot sjukdomen. Om vi kan hitta de faktorer som förändras efter
operationen, kan vi i framtiden efterlikna dessa med nya läkemedel mot T2D.
Projekt DIA2015-017, Soffia Gudbjörnsdottir, Göteborgs Universitet
Projekttitel
Patientens perspektiv i Nationella Diabetesregistret
Projektsammanfattning
Det är viktigt att öka kunskapen om hur personer med diabetes upplever sin situation.
Nationella Diabetesregistret (NDR) är ett viktigt verktyg för att se om diabetesvården gör ett
bra jobb och för att veta vad diabetesvården behöver göra bättre. NDR behöver också bli
bättre. Vi behöver också veta vad patienten tycker. NDR har därför utvecklat en ny enkät som
kallas för ”Enkät till dig som har diabetes”. Enkäten har frågor om hur personer med diabetes
mår och har det med sin diabetes. Det finns också frågor om vad man tycker om stödet från
diabetesvården. För att testa om enkäten fungerar på ett bra sätt och för att kunna se hur
personer med diabetes svarar på enkäten och om det finns grupper som kan behöva
annorlunda eller mer hjälp från diabetesvården, så kommer enkäten att skickas till 5000
151207_LL
personer över hela landet under hösten 2015. Vi behöver också tillsammans med patienter och
personal undersöka hur enkäten på bästa sätt ska kunna användas i vården.
Projekt DIA2015-022, Johnny Ludvigsson, Linköpings Universitet
Projekttitel
Nydanande sätt att försöka bevara kvarvarande insulinsekretion vid Typ 1 diabetes.
Projektsammanfattning
Trots daglig intensiv behandling leder T1D till både livshotande akuta komplikationer och på
sikt invalidiserande skador. Om kvarvarande insulinsekretion kan bevaras blir sjukdomen
mildare. Vi vill göra världens första immunintervention vid Typ 1 diabetes (T1D) där ett så k
auto-antigen, som angrips av det egna immunförsvaret, kombineras med andra typer av
immunmodulation, bl.a. den första studie där man behandlar T1D med att injicera auto-antigen
direkt i lymfkörtel. GAD-vaccination gav lovande resultat i så k Fas II-studier och tecken på
toleransutveckling i immunförsvaret. men Fas III studie gav otillräcklig effekt.
I DIABGAD kombineras GAD med Vitamin D och Ibuprofen. 64 patienter deltar sen maj-2014.
Nästa steg är att i en öppen studie (EDCR) med 20 patienter byta ut Ibuprofen mot Etanercept,
ett läkemedel som används vid behandling av ex reumatiska sjukdomar. 6 patienter deltar.
hittills inga problem. Både studierna görs vid 10 barnkliniker i Sverige. Uppföljning 30 månader
DIAGNODE är ett pilotprojekt där vi vill studera säkerhet, effekt på immunförsvar och förmåga
att bilda insulin hos 5 vuxna patienter med T1D (4 deltar). Vi sprutar 4 mikrog GAD-alum direkt i
lymfkörtel Dag 30,60,90 + ger Vitamin D 2000 enh/dag Dag 0-90 Om resultaten faller väl ut
kommer DIAGNODE att utvidgas med fler patienter. Betydelse: Skulle vi lyckas rädda viss
kvarvarande insulinsekretion, så vore det ett stort framsteg till stor klinisk nytta för patienter
och kanske ett steg mot bot.
Projekt DIA2015-027, Erik Gylfe, Uppsala Universitet
Projekttitel
Frisättningsmekanismer för de Langerhanska öhormonen.
Projektsammanfattning
Brist på blodsockersänkande insulin kännetecknar de flesta former av diabetes. Hyperglykemi
är en viktig orsak till komplikationer som fotsår, njurskada och blindhet. Vid diabetes förvärras
hyperglykemin av sockerhöjande glukagon och nya rön tyder på att diabetes inte skulle
utvecklas utan glukagon. Glukagon frisätter glukos från levern vid låga blodsockerhalter. Även
denna funktion är störd hos diabetiker, vilket bidrar till att sockret kan sjunka alltför mycket
efter insulininjektion och i värsta fall orsaka dödsfall. Insulin och glukagon frisätts från de
Langerhanska öarnas beta- och alfaceller. Där finns även deltaceller som frisätter somatostatin,
en lokal hämmare av såväl insulin som glukagon. Glukos inducerar pulserande frisättningen av
alla 3 hormonerna från humana öar och insulin och somatostatin pulserar i takt medan
glukagon pulserar i mottakt. Resulterande variationer i insulin/glukagonkvot styr leverns lagring
och produktion av glukos. Hos diabetiker minskar insulin- och glukagonvariationerna blir
oberoende av varandra.
151207_LL
I den aktuella ansökan undersöks hur pulserande frisättning av insulin och glukagon
uppkommer kopplas till varandra. Vi studerar om de signaler som leder till insulinpulserna
delvis beror på hittills okända processer. Vi undersöker hur alfacellerna vid hypoglykemi själva
reglerar sin glukagonfrisättning och vad som orsakar att de frisätter för mycket glukos vid
hyperglykemi.
Projekt DIA2015-028, Jan Borén, Göteborgs Universitet
Projekttitel
Ectopic Lipid Accumulation in the Liver and Heart.
Projektsammanfattning
Den ökande globala fetmaepidemin är ett allvarligt hot mot både samtida och framtida hälsa.
Just nu är detta mest ett problem i den rika västvärlden, men den snabbaste ökningen sker i
utvecklingsländerna. De flesta känner även till att det är följdsjukdomarna till fetma, såsom typ
2-diabetes och hjärt-kärlsjukdom, som belastar sjukvården allt hårdare. Däremot är det få som
vet att det inte är kroppsfettet i sig som är ett hälsohot, utan snarare när fett inlagras i
vävnader som inte är tänkta att lagra fett, som lever och hjärta.
Fettlever (non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD) är ett tillstånd som ofta uppstår vid
överdrivet intag av fett. Det kännetecknas av sjuklig ansamling av lipider i levern, och
förknippas med ett tillstånd som kallas dyslipidemi och är den viktigaste faktorn bakom
utveckling av ateroskleros. NAFLD förekommer hos var fjärde vuxen i västvärlden, och hos nio
av tio feta individer, vilket ger en antydan om problemets nästan ofattbara dimensioner. Man
behöver inte vara fet för att lida av NAFLD, även om det är vanligast.
Allt mer fokus riktas på fettansamling i hjärtat, då det finns belägg för att denna leder till ökad
hjärtdöd, inte minst hos patienter med typ 2 diabetes.
I detta projekt studerar vi hur fettansamling uppkommer i hjärta och lever, och dess
komplikationer med målsättning att bättre förstå hur vi skall förebygga dessa sjukdomar.
Projekt DIA2015-029, Sergiu Catrina, Karolinska Institutet
Projekttitel
Kliniska och molekylära studier rörande disregleringen av svaret till hypoxi i uppkomsten av
diabeteskomplikationer
Projektsammanfattning
Diabeteskomplikationer är ett enormt hälsoproblem och det är viktigt att identifiera de
bakomliggande mekanismerna i syfte att utveckla bättre terapeutiska strategier. Dagens terapi
som inriktar sig mot det höga blodsockret är tyvärr endast delvis effektiv och det finns därför
ett stort behov att identifiera och adressera nya patogena mekanismer för att förbättra
prognosen för diabeteskomplikationer. Vi har identifierat att hög socker nivå hämmar HIF som
är en central mekanism för anpassing till låg syre koncentrationer (hypoxi) och det viset bidrar
till utveckling av diabeteskomplikationer. Vi kommer att i detalj karakterisera dessa
signalsystem för att kunna förebygga komplikationsutveckling. Mekanistiska studier kommer
att först genomföras i cellförsök och vidare testas på olika djurmodeller för
diabeteskomplikationer såsom njurskada, sårläkning och sjukdom i hjärtats kranskärl. Den
kliniska relevansen av HIF-systemet för diabetiska komplikationer kommer även att studeras
151207_LL
klinisk genom aktivering av kroppenssvar till hypoxi (antingen syre-beroende i
hyperbarkammare eller syre-oberoende genom behandling med deferoxamin). Vi kommer
också att testa värdet av två potentiella biomarkörer för diabeteskomplikationer: en genvariant
av HIF-1 (Pro582Ser) och miR210 som regleras exklusivt av HIF och som kan mätas direkt i
plasma. Vårt mål är att vidare använda denna kunskap för att identifiera nya terapeutiska mål
och biomarkörer.
Projekt DIA2015-030, Cecilia Holm Wallenberg, Lunds Universitet
Projekttitel
Gallsyrors roll för utveckling av typ 2 diabetes
Projektsammanfattning
Gallsyror är mest kända för sin roll i absorptionen av fett i magtarmkanalen. Utöver denna roll
har senaste årens forskning visat att de gallsyror som cirkulerar i blodet har metabola effekter
som relaterar till frisättningen och känsligheten för insulin. Vidare skulle en förändring av
gallsyrapoolens sammansättning kunna vara en förklaring till att operationer som reducerar
magsäckens storlek ofta kurerar typ 2 diabetes långt före en viktminskning sker. Det är således
möjligt att modifiering av gallsyrapoolens sammansättning skulle kunna vara ett sätt att i
framtiden behandla diabetes. Detta skulle kunna ske antingen farmakologiskt eller via födan.
Att i detalj förstå hur gallsyror påverkar frisättningen av och känsligheten för insulin är således
angeläget. I detta projekt avser vi att använda två olika angreppssätt för att bidra till ny
kunskap i detta fält. Dels kommer vi att studera en musmodell som helt och hållet saknar en av
de huvudsakliga gallsyrorna och studera vilka effekter detta får för insulinkänslighet och
insulinfrisättning. Dels kommer vi att systematiskt kartlägga enskilda gallsyrors, samt
blandningar av gallsyrors, effekt på insulinfrisättningen.
Projekt DIA2015-031, Åsa Hörnsten, Umeå Universitet
Projekttitel
Personcentrerad egenvårdssupport vid typ 2 diabetes i primärvården via digitala verktyg och
kanaler - en e-Hälsa-intervention
Projektsammanfattning
I en krympande ekonomi och med en växande grupp personer som behöver vård och
behandling för typ 2 diabetes är e-hälsa både en utmaning och en möjlighet. Projektet som
utgår från personcentrerad vård syftar till att utveckla och genomföra en intervention
bestående av egenvårdsstöd via digitala kanaler och verktyg. Dessa handlar bl a om ett
webbtest för att identifiera vårdbehov, samt baserat på detta webbtest en rekommendation av
olika appar för självmonitorering och egenvårdskontroll, och/eller interaktion med andra
patienter via s.k. diskussionsforum eller med diabetessköterska, dietist eller fysioterapeut via
mail eller videokonferens. Vi ser denna utveckling som ett bra komplement till direkta
kontakter eftersom frekvensen kan vara tätare utan att det behöver bli mer kostnadskrävande.
En viktig målsättning är dock att interventionen utformas så att både patienter och vårdare
känner sig bekväma med tillämpningen, annars kommer en framtida implementering i större
skala sannolikt inte att lyckas. I ett första steg har därför distriktssköterskor som arbetar med
diabetes intervjuats i fokusgrupper. Resultatet visade att de känner stor ambivalens inför
151207_LL
arbete med e-Hälsa, som beskrivs vara en del i ett "digitalt kaos" i vårdarbetet.
Patientintervjuer pågår fortfarande och tidiga resultat visar att de är mer positiva än
distriktssköterskorna vilket är hoppfullt. Om interventionen planeras väl och lyckas tillför
resultatet viktiga kunskaper om egenvårdsstöd vid typ 2 diabetes.
Projekt DIA2015-032, Anna Krook, Karolinska Institutet
Projekttitel
Skelettmuskelns insulinkänslighet
Projektsammanfattning
Förekomsten av typ 2-diabetes ökar i Sverige, såväl som i resten av världen, och drabbar ca 5 %
av befolkningen i Sverige. Detta medför betydande kostnader för samhället som helhet, och
lidande för individen. Hos personer med typ 2-diabetes, föreligger störningar i såväl
insulinfrisättning som insulinproduktion. Skelettmuskulaturen är ett viktigt målorgan för
insulinets metabola effekter, och ett nedsatt insulinsvar i muskeln bidrar till utveckling av typ 2
diabetes.
Olika cirkulerande faktorer påverkar kroppens insulinkänslighet och glukosmetabolism, och
förhöjda nivåer av olika inflammatoriska markörer har påvisats i blodet hos personer med typ 2
diabetes. Vi har tidigare visat att för skelettmuskeln visar olika svar när den utsätts för
inflammatoriska cytokiner. Till exempel sö ökar interleukin 6 och interleukin 13 muskelns
glukosmetabolism, medan tumör nekrosfaktor alpha hämmar. I denna forskningsansökan
kommer vi att studera olika cirkulerande faktorer som är förändrade hos personer med typ 2
diabetes och hur dessa påverkar muskeln. Vi vill också undersöka om faktorer och ämnen som
produceras av muskeln i sig påverkar kroppens metabolism. Till exempel vet vi att fysisk
aktivitet har en skyddande effekt vid typ 2 diabetes och att det leder till ökad insulinkänslighet
– och vår hypotes är att vid träning så frisätts olika skyddande faktorer från muskeln till
cirkulationen.
Projekt DIA2015-033, Ulf Hedin, Karolinska Institutet
Projekttitel
Diabetisk vengraft sjukdom
Projektsammanfattning
Patienter med diabetes har en förhöjd risk att utveckla koronar och perifer kärlsjukdom, den
debuterar även tidigare i livet och med en accelererad utveckling till mer avancerade stadier.
Läkningsprocesserna i blodkärlen som är aktiva efter kärlkirurgiska behandlingsingrepp såsom
"ballongvidgning" eller en "bypass" operation är störda hos individer med diabetes, vilket leder
till att ingreppen oftare måste göras om hos diabetiker i jämförelse med icke-diabetiker.
Målsättnings med projektet är därför att utröna de mekanismer som kontrollerar
läkningsprocessen i kärlväggen vilket kan leda till utveckling av behandlingsmetoder som
förbättrar prevention samt medicinsk- och kirurgiskterapi av patienter med hjärt- kärlsjukdom
och diabetes. Detta kommer att göra genom att studera celler i labb, använda oss av
djurmodeller där vi simulerar en by-pass operation samt i venmaterial från diabetespatienter
med perifer kärlsjukdom.
151207_LL
Samtidigt som man ser en trend till att kardiovaskulär sjukdom minskar i världen, så ökar
antalet människor som lider av diabetes kraftigt. I kliniska sammanhang måste man därför
förbereda sig på att möta patienter som lider av båda komplikationerna. Projekten syftar därför
till att öka kunskapen om mekanismerna bakomliggande kärlväggens läkning vid diabetes, då
den idag är bristfällig. Denna kunskapslucka drabbar patienter med diabetes som har en ökad
risk för komplikationer efter kärlkirurgi.
Projekt DIA2015-034, Dan Holmberg, Lunds Universitet
Projekttitel
Kartläggning av grundläggande
thyroideasjukdom
leukocytfunktioner
vid
autoimmun
diabetes
och
Projektsammanfattning
Målet med projektet är att kartlägga hur grundläggande cellfunktioner som intracellulär
signalering och cellmigration påverkas av olika genvarianter som associerats med de två
vanligaste endokrina, autoimmuna sjukdomarna, typ 1 diabetes (T1D) och autoimmun
thyroidea-sjukdom (AITD). Ett flertal av de gener som associerats med T1D och AITD är knutna
till reglering av immunsystemets celler. I det föreslagna projektet avser vi att studera dessa
processer i olika typer av leukocyter som isolerats från friska individer som bär
sjukdomsassocierade eller icke-associerade genvarianter. Målet är att fastställa om och hur
dessa bidrar till sjukdomsutveckling samt hur de reglerar leukocyters normala funktion.
Projektet bygger på tillgång till familje- och fall/kontrollmaterial som etablerats av de sökande.
Detta erbjuder en unik källa till humant biologiskt material och utgör grunden för att kunna
fastställa orsakssamband mellan identifierade genvarianter och deras effekt på
leukocytfunktion. Ett framgångsrikt genomfört projekt kommer att kunna ge grundläggande
insikter i hur normala immuncellers funktion kontrolleras och hur genetiska faktorer som
associerats med T1D och AITD bidrar till sjukdomsutvecklingen genom att påverka dessa
reaktionsvägar.
Projekt DIA2015-035, Karin Lindkvist, Lunds Universitet
Projekttitel
Bakteriella toxiners roll för utveckling av metabola sjukdomar.
Projektsammanfattning
Man vet att inflammation och sammansättningen av tarmflorans bakterier kan bidra till
utveckling av metabola sjukdomar. Barn som har stora mängder gula stafylokocker i tarmen
löper större risk att utveckla fetma. De molekylära sambanden mellan dessa två fenomen, ökad
mängd stafylokocker och fetma, är däremot oklar. Gula stafylokocker utsöndrar giftiga toxiner
som kallas superantigener. Superantigener är kända för att störa kroppens immunförsvar. Vi
har, tillsammans med kollegor, nyligen upptäckt en ny roll för dessa toxiner i fett celler. Vi har
funnit att superantigener kan påverka signalvägarna för insulin och kan därmed medföra ett
felaktigt socker upptag som ofta leder till metabola sjukdomar såsom typ 2 diabetes. Därmed
har vi upptäckt en ny koppling mellan tarmens bakterieflora och metabola sjukdomar, via
toxiner som utsöndras av bakterier. Vi vill nu studera i detalj hur superantigenerna påverkar
151207_LL
fettcellerna, detta planerar vi att göra genom att kombinera strukturbiologi med mikroskopi på
mänskliga fettceller.
Projekt DIA2015-036, Ulf Smith, Göteborgs Universitet
Projekttitel
Gremlin1 - en ny molekyl som kopplar fetma med Typ 2-diabetes
Projektsammanfattning
Övervikt och fetma är de vanligaste orsakerna till insulinresistens och Typ 2-diabetes. Vi har
identifierat en ny molekyl (Gremlin1) som frisätts av fettcellerna och som inhiberar såväl
fettupplagring som normal insulineffekt. Vi ska i denna ansökan undersöka hur Gremlin1
regleras och mekanismerna för dess insulinantagonistiska effekt. Vi ska också studera hur
lipiderna transporteras över kärlväggen och kopplingen mellan endotel (=kärl) celler och
fettväven.
Projekt DIA2015-037, Marju Orho-Melander, Lunds Universitet
Projekttitel
Kardiometabola sjukdomar och cancer: samspel mellan genetik, tarmflora, blodbiomarkörer
och diet
Projektsammanfattning
Hjärt-kärlsjukdom (CVD), typ 2-diabetes (T2D) och fetma, gemensamt kallade kardiometabola
sjukdomar (CMD), samt cancer utgör de stora folksjukdomarna och de vanligaste
dödsorsakerna. Forskningen kring dessa sjukdomar finansieras och studeras, med få undantag,
separat utan att man till fullo drar nytta av den kunskap som finns kring gemensamma
orsakssamband. Syftet är att undersöka faktorer som kopplar på och av CMD och cancer, samt
förstå samspelet mellan tarmflora, kost och genetiska förutsättningar i en omfattande
populationsbaserad, studie med avsikt att utforma individanpassade sjukdomsförebyggande
strategier. Vi undersöker: 1. Orsakssamband mellan genetiska riskfaktorer associerade med
CMD och framtida förekomst av T2D, CVD och olika cancerformer i en stor studie (30,000
individer i 15 år). 2. Hur mikrofloran i tarm och mun regleras av kost, tarm-mättnadspeptider,
genetik och släkthistoria för T2D, CVD och cancer och hur dessa relaterar till kardiometabola
sjukdomsegenskaper och cancerrisk i en flergenerationsstudie (5000 individer). 3. Vilken roll
kost och gen-kost-samspel har för betydelse för kardiometabola sjukdomar, cancer och
dödlighet. 4. Baserad på resultat från studierna 1-3 ovan, vi konstruerar genotyp-, biomarköroch tarmflorabaserade kost-interventionsstudier. Detta tvärvetenskapliga projekt bidrar till en
större förståelse av de grundläggande sjukdomsmekanismerna och gör det möjligt att
förebygga och behandla individer med hög risk för CMD och cancer
151207_LL
Projekt DIA2015-038, Katarina Hjelm, Linköpings Universitet
Projekttitel
Utveckling, genomförande och utvärdering av en modell för vård och utbildning av
utlandsfödda personer med Typ 2 diabetes.
Projektsammanfattning
Diabetes typ 2 är en världsomfattande epidemi främst drabbande sårbara grupper som
invandrare/flyktingar. Våra tidigare studier har visat skillnader i uppfattningar om
hälsa/sjukdom mellan utlands-och svenskfödda personer. Svensk vård har inte upplevts svara
mot utlandsfödda personers behov. Syfte: att i samverkan med vårdpersonal utveckla,
testa/utvärdera en modell för undervisning/omhändertagande i en interventionsstudie med 3
års uppföljning. Antagandena att utlandsfödda med typ 2 diabetes har lägre
kunskaper/riskmedvetenhet om sjukdomen vilket inverkar på benägenheten att utföra
egenvård och att undervisning utgående från individen kan ändra detta, testas. En
intervjuundersökning (tolk vid behov) och HbA1C värde av samtliga kända utlandsfödda med
typ 2 diabetes och lika många svenskar (200/200) genomförs som utgångspunkt för
modellutveckling/planering av deltagare i en interventionsstudie (ca 80 deltag) där deltagarna
antingen får vård/undervisning enligt den nya modellen eller på vanligt sätt. Undervisningen
genomförs med tolk och videofilmas för studium av kommunikationen. Resultatet följs med
samma metod som i utgångspunkten samt gruppintervjuer, efter avslutad undervisning, och 3
månader, 1 och 3 år därefter. Studier saknas, nationellt/internationellt, där undervisning av
personer med utländsk härkomst utvärderats liksom bevis för vilken undervisningsmetod som
ger bäst effekt och behövs då Sverige är mångkulturellt med ökande kontakter med
utlandsfödda i vården.
Projekt DIA2015-041, Nikolay Oskolkov, Lunds Universitet
Projekttitel
Bortom GWAS: upptäcka "den saknade ärftlighet" och nya läkemedelsmål för att bota och
förutsäga risken av typ 2 diabetes (T2D)
Projektsammanfattning
Typ 2 diabetes (T2D) är en polygenisk komplex metabolisk sjukdom som representerar >90% av
alla fall av diabetes mellitus och ökar snabbt i prevalens och incidens i hela världen från 371
miljoner människor med T2D i 2014 till 552 miljoner i 2030. Det har varit allmänt erkänt att T2D
har en betydande genetisk bidrag med ärftlighet uppskattningar som varierar från 26% till 70%
i olika studier. Det är dock svårt att avgöra tillförlitligt det genetiska bidraget till T2D på grund
av många störfaktorer som miljö och epigenetik. Genom-bred associationsstudier (GWAS)
startade en ny era i genetik av T2D och har kunnat identifiera >100 genetiska loci i samband
med T2D; men dessa loci förklarar tillsammans bara ~10% av T2D ärftlighet; därför kan de
knappast användas för tillförlitlig tidig risk förutsägelse av T2D. Bristen på kunskap om de
underliggande genetiska orsakerna till T2D kallas ofta "den saknade ärftlighet". Det är därför av
stor vikt att identifiera nya läkemedels inriktningsbar loci av T2D som kan sprida ljus över "den
saknade ärftlighet" och skapa en modell för tidig förutsägelse av risken för T2D. Det främsta
syftet med detta förslag är att hitta ett effektivt sätt bortom GWAS att välja/identifiera
läkemedels inriktningsbar kausala genetiska varianter som förklarar maximalt T2D fenotypisk
151207_LL
variation och därmed bygga ett tillförlitlig prediktiv betyg för risken för T2D vilket utan tvivel
kommer att vara av enorm klinisk användning.
Projekt DIA2015-042, Anna Lindholm Olinder, Karolinska Institutet
Projekttitel
Personcentrerad vård till barn och ungdomar med typ 1 diabetes
Projektsammanfattning
Det finns ca 7000 barn och ungdomar med diabetes i Sverige. Behandling med insulin ges med
flera dagliga injektioner eller med insulinpump. Rekommenderad nivå för glukoskontroll, mätt
som HbA1c, är < 58 mmol/mol. Otillfredsställande glukoskontroll ökar risken för
diabetesrelaterade komplikationer. Trots tekniska framsteg inom diabetesbehandlingen når
mindre än 50 % av barn och ungdomar med typ 1 diabetes rekommenderat HbA1c-mål.
Oavsett behandlingstyp är ett aktivt engagemang från patienten och dennes vårdgivare
avgörande för möjligheten att uppnå god glukoskontroll. Det saknas kunskaper om effekten av
olika undervisningsformer, och behovet av att studera och utvärdera olika
undervisningsmetoder är stort. I detta projekt avser vi att utvärdera en teoribaserad
undervisningsmetod, GSD, i två randomiserade interventionsstudier. GSD syftar till att stärka
patientens egen förmåga att hantera sin diabetes. I en studie används GSD i grupper med
tonåringar som startar insulinpump och deras föräldrar. I den andra studien utvärderas GSD till
unga flickor tillsammans med deras föräldrar. I projektet ingår också en översättning av ett
instrument för skattning av behandlingstillfredsställelse hos ungdomar och deras föräldrar. I en
tvärsnittsstudie undersöks sedan behandlingstillfredsställelse hos patienter i åldern 0-20 år och
deras vårdgivare, samt eventuella korrelationer mellan behandlingstillfredsställelse och
glukoskontroll, behandlingstyp, diabetesduration, hälsa och livskvalitet.
Projekt DIA2015-045, Unn-Britt Johansson, Sophiahemmet Högskola
Projekttitel
Fysisk aktivitet för personer med typ 2 diabetes eller prediabetes (SophiaStepStudy). En
utvärdering av ett strukturerat livsstilsprogram på två intensitetsnivåer för ökad fysisk aktivitet
i jämförelse med sedvanlig diabetesvård.
Projektsammanfattning
Idag har studier visat att utövande av regelbunden fysisk aktivitet kan minska risken för hjärtkärlssjukdom, typ 2-diabetes, övervikt och förtida död. Fysisk aktivitet en viktig del av
behandlingen vid typ 2-diabetes och förväntas bidra till god metabol kontroll vilket sannolikt
även minskar utvecklingen av diabetiska senkomplikationer. Studier talar för att användning av
stegräknare ökar andelen av fysisk aktivitet på ett tillfredsställande sätt. Syftet med studien är
att utvärdera en grupp- och individbaserad fysisk aktivitetsintervention med två olika
intensiteter i interventionen gentemot sedvanlig vård hos personer med typ 2-diabetes och
prediabetes. Grupp A erhåller en grupp- och individbaserad intensiv intervention i form av ett
strukturerat livsstilsprogram för ökad fysisk aktivitet och som leds av diabetessjuksköterska och
folkhälsonutritionist
samt
en
stegräknarintervention,
Grupp
B
erhåller
en
stegräknarintervention för ökad fysisk aktivitet. Interventionen utförs under 1 år och sedan
vidtar vidmakthållandeprogrammet som utförs vid 12 månader, 18 månader och 24 månader.
151207_LL
Grupp C är en matchad kontrollgrupp som erhåller sedvanlig vård. Under studien utförs
blodprovstagning och patienterna besvarar enkät. Hälso- och sjukvården bör genom ett
systematiskt arbetssätt öka sina insatser för att via evidensbaserade metoder stödja individer
till att förändra sina levnadsvanor.
Projekt DIA2015-046, Anders Tengholm, Uppsala Universitet
Projekttitel
Signalering under β-cellens plasmamembran
Projektsammanfattning
Insulinfrisättningen från bukspottkörtelns ß-celler styrs av glukos och andra näringsämnen,
hormoner och nervsignalsubstanser genom ett intrikat samspel mellan olika budbärarämnen
och signalproteiner. Cellmembranet spelar en central roll i denna reglering. Där finns
jonkanaler, mottagarmolekyler och tillhörande adapterproteiner och enzymer och det är där
som sekretkornen med insulin frisätter sitt innehåll till omgivningen. Projektets mål är att
klarlägga signaleringen vid cellmembranet under normala förhållanden och att identifiera
störningar som påverkar insulinsekretionen vid typ 2-diabetes. Signalering och insulinfrisättning
kommer att visualiseras i ß-celler med olika fluorescerande markörer och avancerad mikroskopi
för högupplöst avbildning i levande celler. Bland annat kommer samspelet mellan de mest
centrala budbärarämnena ATP, kalciumjoner och cAMP att belysas. Ny teknik kommer att
utvecklas för att visualisera insulinfrisättningsprocessen i enskilda ß-celler. Signalering och
insulinfrisättning från friska ß-celler kommer att jämföras med resultat från ß-celler från olika
modeller av typ 2-diabetes. Ökad kunskap om samspelet mellan olika budbärare och
signalproteiner i de insulinfrisättande cellerna är en förutsättning för att förstå mekanismerna
som leder till typ 2-diabetes och för att finna nya läkemedel eller förbättrade strategier för
behandling av sjukdomen.
Projekt DIA2015-047, Peter Spégel, Lunds Universitet
Projekttitel
Prediktion, prognos och klassificering av typ 2 diabetes: Från metaboliter i cirkulation till
endokrin cellfunktion
Projektsammanfattning
I detta projekt avser vi att karaktärisera störningar i ämnesomsättningen som uppkommer vid
typ-2 diabetes (T2D). Idag diagnostiseras T2D genom mätning av ett enda ämne, glukos.
Samtidigt är sjukdomen karaktäriserad av förändringar i 100-tals ämnen i ämnesomsättningen.
Vi avser att leta efter ämnen som på ett tidigt skede, innan blodsockernivån ökar, kan förutse
utveckling av T2D. Vidare kommer vi att studera hur nivåerna av dessa ämnen förändras vid
utveckling av T2D samt hur de skiljer sig åt mellan personer med olika former av diabetes.
Slutligen kommer vi att undersöka hur dessa ämnen påverkar funktionen hos de
insulinfrisättande β-cellerna. Idag vet man att förhöjda nivåer av socker och fettsyror i blodet
skadar dessa celler. Men, skadorna är troligen sekundära, då nivåerna av dessa ämnen
framförallt ökar efter T2D diagnos. Vi avser därför att studera hur ämnen, vars nivåer i blodet
ökar innan T2D diagnostiseras, på funktionen hos de insulinfrisättande β-cellerna. Dessa studier
hoppas vi ska ge ledtrådar till varför insulinfrisättningen störs och T2D utvecklas.
151207_LL
Sammanfattningsvis avser vi studera förändringar i ämnesomsättningen som kan förutse T2D
och användas för att följa utvecklingen av sjukdomen. Vidare kommer vi att studera hur dessa
förändringar påverkar insulinfrisättningen. Vår stora förhoppning är att vi genom dessa studier
ska kunna identifiera nya mål för prevention av T2D.
Projekt DIA2015-049, Hindrik Mulder, Lunds Universitet
Projekttitel
Reglering av hormonfrisättning från Langerhanska öar
Projektsammanfattning
Bukspottkörtelns β-celler spelar en avgörande roll för utveckling av typ 2-diabetes (T2D). De
ansvarar för sviktande insulinfrisättning, som resulterar i hyperglykemi i insulinresistenta
individer. Vi avser att studera hur β-celler går från normal till rubbad funktion vid T2D. För att
förstå detta kommer vi att identifiera gener och metabola vägar ansvariga för denna utveckling.
Detta möjliggörs av bioinformatiska, integrerade analyser som spänner över gener, mRNA,
proteiner, metaboliter till kliniska och funktionella data; dessa har samlats i en unik databas
över humana pankreatiska öar. Vi kommer särskilt att studera sjukdomsalstrande mekanismer
kopplade till T2D riskgenerna MTNR1B och TFB1M, vilka tidigare beskrivits av oss. För detta
ändamål kommer vi att använda inducerade pluripotenta stamceller och humana insulinproducerande celler. Genom-redigering kommer att användas för att inducera eller reversera
sjukdomsalstrande processer kopplade till dessa diabetesgener. Slutligen kommer vi att
fortsätta mekanistiska studier av TFB1M, som reglerar nivåer av mitokondriella proteiner, i en
klinisk studie och TFB2M, en mitokondriell transkriptionsfaktor, i knock out-möss och insulinproducerande celler. För funktionella analyser, använder vi RNA-sekvensering, genomredigering, metabolisk profilering och analys, samt cellulära avbildningsmetoder. Vårt arbete
kan ge nya insikter i hur T2D utvecklas och leda till identifiering av nya terapeutiska mål för
sjukdomen.
Projekt DIA2015-050, Yihai Cao, Karolinska Institutet
Projekttitel
Angiogenes i fettvävnad: Ett nytt koncept för behandling av fetma och typ 2 diabetes
Projektsammanfattning
Fetma och dess relaterade sjukdomar utgör det största hotet mot den globala hälsan. Enligt en
rapport från Världshälsoorganisationen för 3 år sedan fanns det mer än 1,5 miljarder
överviktiga vuxna, varav minst 400 miljoner var kliniskt feta. Även om blodkärlstillväxt har
studerats ingående vid andra sjukdomar såsom cancer, har rollen av blodkärlstillväxt i fetma
och metabola sjukdomar förblivit ett outforskat område. Detta projekt syftar till att studera de
grundläggande mekanismer som ligger bakom blodkärls-relaterade förändringar av fettceller
och dess metabolism. Det övergripande målet är att finna ytterligare bevis för konceptet av
behandling genom förändring av blodkärl för behandling av fetma och dess relaterade
metabola sjukdomar. Stort fokus för vårt projekt har delen där vi vill studera aktivering av brunt
fett, samt övergång från vit fettvävnad till brun fettvävnad. Vi har upptäckt en ny parakrin
signalväg genom vilken endotelceller kontrollerar funktioner hos fettceller. Genetiskt
förändrade musmodeller, farmakologiska metoder och olika sjukdomsmodeller ingår i vår
151207_LL
planerade forskningsplan som del i att utföra olika vinst-av-funktion och förlust-avfunktionsexperiment. Viktigt är att vi kommer att studera effekten av olika
blodkärlsmodulerande faktorer i regleringen av insulinkänslighet. Om projektet lyckas skulle
vårt innovativa tillvägagångssätt kunna ligga till grund för ett paradigmskifte för behandling av
fetma och typ 2-diabetes.
Projekt DIA2015-052, Juleen Zierath, Karolinska Institutet
Projekttitel
Epigenomisk kontroll och molekylär karakterisering av insulin resistens vid diabetes
Projektsammanfattning
Typ 2 diabetes uppstår genom att kroppens vävnader får en stark resistens mot hormonet
insulin samt även en nedsatt produktion av insulin i bukspottkörteln. Både ärftliga faktorer och
livsstilsfaktorer kan orsaka insulinresistens men dessa faktorer är ännu inte klarlagda. Vi
kommer att identifiera gener och proteiner som bidrar till utveckling av insulinresistens i
human skelettmuskel, den största vävnaden i kroppen, samt mekanismer för hur generna kan
påverkas av livsstilsfaktorer såsom träning. Genom att förutsättningslöst undersöka två olika
processer för hur miljön och livsstilsfaktorer/träning kan påverka generna kan vi hitta gener
som påverkar insulinresistensen i cellerna. De processer vi skall fokusera på är epigenetiska
förändringar såsom DNA metylering och mikroRNA. Genom att titta på alla DNA metyleringar
som förekommer i insulinresistens kan vi hitta gener som är påverkade. Att därutöver kartlägga
alla förändringar av mikroRNA vid insulinresistens ger ytterligare gener som kan ha betydelse
för utveckling av Typ 2 diabetes. Slutligen kommer vi att validera de identifierade generna ovan
genom att undersöka deras funktion på insulinkänslighet i musmodeller för Typ 2 diabetes.
Genom information om vilka gener som påverkats möjliggörs framtida utveckling av nya
läkemedel samt nya diet- och träningsprogram för att behandla och förhindra uppkomst av Typ
2 diabetes.
Projekt DIA2015-053, Karin Stenkula, Lunds Universitet
Projekttitel
Betydelse av MKL2 för fettcellsfunktion, potentiellt mål för läkemedelsutveckling mot typ 2
diabetes
Projektsammanfattning
Typ 2 diabetes och fetma kännetecknas av en insulinresistens, vilket innebär att trots att insulin
frisätts så svarar inte målcellerna som de ska, vilket leder till ett försämrat glukosupptag. Vad
som orsakar insulinresistens och därmed typ 2 diabetes är ännu oklart, man vet dock att
fettvävens funktion inverkar på hela kroppens metabola status.
Insulin binder in till specifika insulinreceptorer, som leder till förflyttning av intracellulära
glukostransportörer (GLUT4) ut till cellytan, där glukosupptag sker. Med en speciell
mikroskopimetod, TIRFM, kan man studera biologiska processer som sker innanför
plasmamembranet i levande celler, något som är svårt att urskilja med vanlig mikroskopi. Jag
kommer att använda TIRFM för att leta efter molekyler som kan förbättra GLUT4
translokeringen i fettceller. Vidare vill vi undersöka vilka mekanismer som leder till försämrad
fettcellsfunktion, och om aktiviteten hos MKL2, en transkriptionsfaktor som reglerar uttryck av
151207_LL
membranproteiner, hänger samman med försämrad fettinlagring och celltillväxt. Parallellt är vi
också mycket intresserade av att matematiskt modellera kring våra data för att bättre förstå
sambanden mellan de olika molekylära mekanismerna. Sammantaget är min forskning av
största vikt för att finna faktorer som inverkar på fettcellens funktion, både normalt och vid
insulinresistens, vilket är nödvändigt för att förbättra behandling och utveckling av nya
läkemedel mot diabetes.
Projekt DIA2015-055, Eckardt Treuter, Karolinska Institutet
Projekttitel
Hur förändringar i epigenomet i samspel med inflammation kan orsaka diabetes: från
musmodeller till nya behandlingsstrategier.
Projektsammanfattning
De sjukdomsrelaterade sambandet mellan metabolism och inflammation betecknas som
metaflammation och är idag en grundläggande riskfaktor för utveckling av metabola sjukdomar
såsom fetma och diabetes. Senare års forskning tyder på att även förändringar inom
epigenomet, genom kromatinmodifieringar kopplat till genuttryck, spelar en avgörande roll.
Våra studier syftar till att bättre förstå hur epigenomiska processer formar en
metaflammatorisk sjukdomsmiljö, och vice versa, och kan leda till diabetes. Vi försöker besvara
dessa frågor genom att studera coregulatorer (proteiner som kan modifiera kromatin och
genuttryck) i knockout möss, i mänskliga vävnader och i isolerade celltyper. Vi kommer att
tillämpa moderna genom-inriktade strategier, särskilt ChIP-sekvensering, för att kartlägga
epigenomet i olika sjukdomsförlopp. Vi hoppas att våra forskningsresultat kommer att bidra till
en djupare förståelse av de invecklade sambanden mellan metabolism, inflammation och
diabetes på molekylär och fysiologisk nivå. Förutom biomedicinsk grundforskning planerar vi
att utöka våra kliniska samarbeten. GPS2 komplexet är ett av de första exemplen på en antiinflammatorisk coregulator vars uttryck och funktion i mänsklig fettvävnad påverkas av
metabol sjukdomsstatus. Detta skulle kunna leda till terapeutiska möjligheter att motverka
metaflammation genom att återställa komplexets funktion och därmed hämma utveckling av
diabetes.
Projekt DIA2015-059, Annika Rosengren, Göteborgs Universitet
Projekttitel
Hur kan överrisken för kardiovaskulär sjukdom och förtidig död hos yngre med diabetes
påverkas?
Projektsammanfattning
Unga personer med typ 1 diabetes har en kraftig överrisk för kardiovaskulär sjukdom (CVD).
Med ökande fetma följer alltfler unga med diabetes typ 2 som sannolikt blir den dominerande
diabetestypen hos yngre i framtiden. Risken för CVD - hjärtinfarkt, stroke, hjärtsvikt och
kardiovaskulär död - är påverkbar men eftersom de flesta som drabbas är äldre är kunskapen
om vilka riskfaktorer som är viktiga hos yngre med diabetes begränsad även om vi vet att
sociala faktorer spelar stor roll. Andra viktiga faktorer är rökning, blodfettrubbning, högt
blodtryck, dålig metabol kontroll, fetma och låg fysisk aktivitet, d v s väl beskrivna och
modifierbara faktorer. Olika faktorer kan spela skiftande roll för olika utfall. Tidigare studier har
151207_LL
baserats på små grupper och man har inte alltid kunnat skilja mellan olika typer av diabetes.
Genom Nationella Diabetesregistret har vi identifierat ca 33000 individer med typ 1 och 77000
med typ 2 diabetes som vi följt upp i 8 år, unikt stora och välkarakteriserade grupper som vi
jämför med matchade kontroller utan diabetes. På detta sätt kan vi identifiera vilka faktorer
som är prognostiskt viktigast och omvänt identifiera personer med låg risk som på så vis t ex
kan slippa onödig förebyggande medicinering. Vi planerar en serie studier som kommer att ge
viktig och vägledande information om en grupp där kunskap i mångt och mycket saknats - unga
med diabetes, såväl typ 1 som typ 2.
Projekt DIA2015-060, Olof Eriksson, Uppsala Universitet
Projekttitel
Nya sätt att se på diabetes
Projektsammanfattning
Detta forskningsprojekt använder Positron Emissions Tomografi (PET) för att avbilda insulinproducerande beta celler i bukspottskörteln.
Mängden beta celler minskar vid både typ 1 och typ 2 diabetes. Idag finns ingen direkt metod
att undersöka mängden beta celler i en patient. För att uppskatta mängden beta celler tittar
läkaren istället på t.ex. mängden insulin i blodprov från patienten. Denna metod är dock ibland
missvisande, då förändringar i mängden beta celler inte alltid avspeglas i blodprovet.
Utvecklingen av nya metoder för avbildning av beta celler skulle därför vara av stor hjälp vid
utveckling av nya läkemedel för diabetes.
För att avbilda de kroppsegna beta cellerna ska vi använda radioaktivt märkta molekyler. Dessa
är designade för att märka in en av flera nyupptäckta mål-protein, som är uttryckta specifikt i
beta cellerna. Förhoppningen är att dessa nya avbildningstekniker ska kunna användas till att
undersöka nya metoder för att öka andelen öar i kroppen (t.ex. genom läkemedel eller ötransplantation) eller metoder som syftar till att stoppa utvecklingen av diabetes i ett tidigt
skede.
Vi är även intresserade av att anpassa redan existerande avbildnings-tekniker för att lära oss
mer om diabetes. Detta inbegriper olika fysiologiska processer i bukspottskörteln. Vi vill titta på
om s.k. brunt fett (d.v.s. en speciell sorts fett-vävnad som förbrukar energi snarare än lagrar
den) kan fungera som ett mål för läkemedel för att behandla diabetes.
Projekt DIA2015-062, Charlotta Olofsson, Göteborgs Universitet
Projekttitel
Reglering av adiponektinfrisättning i fettceller vid hälsa och vid metabol sjukdom
Projektsammanfattning
Fetma är ett globalt hot mot vår hälsa, framför allt beroende på associerade sjukdomar så som
typ-2 diabetes (T2D) och hjärt- kärlsjukdomar. Adiponektin, ett hormon som frisätts från våra
fettceller, har visat sig skydda mot utveckling av T2D och många överviktiga individer har
sänkta adiponektinnivåer. Komplikationer associerade med diabetes/övervikt kan reverseras
om adiponektinnivåerna höjs. Att framställa syntetiskt adiponektin är komplicerat och dyrt. För
151207_LL
att kunna ta fram mediciner som istället ökar frisättningen av kroppseget adiponektin måste vi
förstå hur frisättningen regleras. Detta är ett forskningsområde med stora kunskapsluckor men
egna nyligen publicerade studier beskriver tidigare okända mekanismer som styr fettcellens
adiponektinfrisättning. Vi avser att med avancerad optisk och biofysisk metodik undersöka
regleringen av adiponektinfrisättningen samt hur styrande mekanismer är störda vid
övervikt/T2D. De frågor vår forskning kan ge svar på innefattar: Hur regleras
adiponektinfrisättning inuti fettcellen och i kroppen? Finns det skillnader i hur frisättningen
styrs beroende på var i kroppen fettet finns? Hur är reglerande mekanismer störda vid övervikt
och T2D? En ökad förståelse för hur adiponektinfrisättningen regeleras kan förhoppningsvis
förhindra uppkomsten av T2D och även bana väg för utveckling av nya diabetesmediciner. Vi
hoppas att vår forskning ska förbättra situationen för de miljontals individer som lever med
övervikt och T2D.
Projekt DIA2015-064, Claes Wadelius, Uppsala Universitet
Projekttitel
Gener och metaboliska vägar för diabetes och metaboliska sjukdomar
Projektsammanfattning
Teknologiska framsteg och storskaliga genetiska analyser håller på att ändra kunskapen om
varför vanliga sjukdomar uppkommer. Man har hittat tusentals genvarianter som ökar risken
för folksjukomar men bara i ett fåtal fall har man kunnat leda i bevis vilken gen som påverkas. I
de kända fallen så binder en transkriptionsfaktor, ett protein, starkare till en genvariant än en
annan. Vi har systematiskt sökt efter detta och hittat tusentals sådana platser i arvsmassan.
Några hundra av dem kan förklara diabetes, rubbningar i ämnesomsättningen och andra
sjukdomar. Vi har klarlagt dessa samband i några fall som rör diabetes och störd
ämnesomsättning i lever. I det aktuella projektet kommer vi att undersöka många andra och
visa hur de bidrar till diabetes och sjukdomar i ämnesomsättningen. Dessutom kommer vi att
söka efter fler genvarianter med denna funktion i lever och muskel med syftet att förklara flera
aspekter av diabetes.
Projekt DIA2015-066, Gunilla Westermark, Uppsala Universitet
Projekttitel
IAPP-amyloid bildning och betacellskada
Projektsammanfattning
Vid typ 2 diabetes (T2D) förekommer sjuklig inlagring av långa proteintrådar i och kring
betacellerna. Inlagringen benämns amyloid och utgörs av proteinet IAPP. IAPP produceras av
betacellen, samma cell som producerar insulin och inlagringen leder till betacellsdöd. IAPPamyloid förkommer även i transplanterade Langerhans öar där den utgör en viktig orsak till att
transplantatet upphör att fungera. Vi arbetat med att identifiera mekanismer som leder till att
IAPP-amyloid bildas och vilka cellulära system som aktiveras av IAPP-amyloidbildningen.
Genom att förstå processen kan mekanismer identifieras som kan utnyttjas för att förhindra
IAPP-amyloidbildning och därigenom förhindra att betacellerna dör. Amyloidtrådarna växer
genom att enskilda IAPP molekyler adderar till ändarna på fibrillerna. Långa fibriller bryts vilket
ger fler ändar och ökad växt. Vi undersöker hur IAPP-amyloid som uppkommit i en cell kan
151207_LL
sprida sig och stimulera till ny växt av IAPP-amyloid i omkringliggande celler i den Langerhanska
ön. Epidemiologiska studier visar att personer som utvecklar typ 2 diabetes har en dubblerad
risk att utveckla Alzheimers sjukdom (AD). Vid AD förekommer proteinet Abeta som amyloid i
hjärnan och vi har visat att IAPP förekommer tillsammans med Abeta-amyloid i hjärnan vid AD.
Nu ska vi undersöka om IAPP i hjärnan kommer från IAPP-amyloid som bildats i betacellerna
och om IAPP-amyloid utgör riskfaktorn för AD hos diabetiker.
Projekt DIA2015-067, Sebastian Barg, Uppsala Universitet
Projekttitel
Hur sätts maskineriet för insulinfrisätting ihop?
Projektsammanfattning
Insulin lagras i små vesiklar i betacellerna och frisätts vid förhöjning av blodets
glukoskoncentration, exempelvis efter en måltid. Defekter i denna process bidrar till
problematiken kring typ2‐diabetes och vissa andra metabola störningar. Insulinfrisättningen
sker genom att de insulininnehållande vesiklarna smälter samman med cellmembranet, vilket
medför att deras innehåll töms ut och tas upp i blodbanan. Ett stort antal speciella proteiner
både på ytan av vesiklarna och i cellmembranet samverkar vid frisättningen. Först måste
vesiklarna hitta ”rätt” plats i cellmembranet, där de nödvändiga proteinerna finns tillgängliga.
Hur vet vesiklarna var de skall fästa på cellmembranet, och vilka principer gäller när
sekretionsapparaten byggs upp? Varför hittar färre vesiklar cellmembranet i diabetiska celler?
Genom att kartlägga hur ett antal proteiner uppträder sekunderna runt själva
insulinfrisättningen hoppas vi att kunna svara på dessa frågor. Vi använder oss primärt av
molekylärbiologi och avancerad fluorescensmikroskopi, som är tillräckligt känslig för att se
vesiklarna och även enskilda proteinermolekyler i cellmembranet, men även av mer traditionell
biokemi. Parallelt utvecklar vi screening metoder för att med hjälp av automatiserad
mikroskopi kunna hitta nya proteiner och även droger som kan påverka dessa processer, och
därmed få betydelse för behandling av typ‐2 diabetes.
Projekt DIA2015-069, Daniel Nykvist, Karolinska Institutet
Projekttitel
Samspel mellan blodkärl och insulinproducerande celler vid typ 2-diabetes.
Projektsammanfattning
Antalet som insjuknar i typ 2-diabetes ökar snabbt i dagens samhälle då allt fler är överviktiga.
Typ 2-diabetes karaktäriseras av att de insulinproducerande cellerna inte längre förmår att
tillgodose kroppens insulinbehov. Höga nivåer av fettsyror i blodet leder till ökat insulinbehov
samt är skadligt för de insulinproducerande cellerna. Ett kontinuerligt samspel mellan blodkärl
och vävnad reglerar transporten av fettsyror från blodet via blodkärlen till aktiva celler. I detta
projekt kommer vi att studera hur samspelet mellan blodkärl och insulinproducerande celler
reglerar fettsyra transporten och påverkar insulinproduktionen vid insjuknande i typ 2diabetes. Målet är att bidra med nya insikter om hur blodkärl och insulinproducerande celler
samverkar samt att undersöka om de insulinproducerande cellernas funktion kan förbättras då
blodkärlens transport av fettsyror blockeras.
151207_LL
Projekt DIA2015-076, Bryndis Birnir, Uppsala Universitet
Projekttitel
Den vitala GABA molekylen i Langerhanska öarna
Projektsammanfattning
GABA (γ-aminobutyrat) är en extracellulär signalmolekyl i de Langerhanska öarna. I humana öar
utsöndras GABA från β och δ celler och kan påverka hormonsekretionen från α, β, och δ celler.
Det är sannolikt att GABA-signaleringen i bukspottskörteln är en del av det system som
bibehåller den rätta balansen mellan insulin och glukagon i blodet. Det är därför angeläget att
försöka utröna på vilket sätt GABA påverkar hormonfrisättningen.
GABA syntetiseras av enzymet glutaminsyradekarboxylas (GAD). Nyinsjuknade patienter med
typ-1 diabetes har ofta antikroppar mot GAD. Däremot har det inte funnits någon stark länk
mellan GABA-signalsystemet och typ-2 diabetes. Vi har dock nyligen påvisat förändringar av
GABA-signalsystemet i Langheranska öar från typ-2-diabetiker. Våra data visar tydligt att GABAsignalsystemet i humana öar från typ-2-diabetiker har nedsatt funktion. Vi studerar egenskaper
av GABAA receptorerna som är jonkanaler i öcellerna och som GABA kan öppna. Vi mäter bl.a.
jonkanalströmmen genom en molekyl av GABAA receptorn i ”real-tid” som då blir vår
”biosensor” för GABA signaleringen. När vi sedan tillsätter läkemedel kan vi direkt mäta vilka
substanser påverkar aktiviteten. Information som vi samlar om GABA signaleringen kan i ett
senare skede användas för att ta fram läkemedel/behandling som specifikt påverkar α-, β eller
δ-cellerna och därmed utsöndring av hormoner men även hjälpa till att bibehålla och stärka β
cellerna som utsöndrar insulin.
Projekt DIA2015-080, Jenny Nyström, Göteborgs Universitet
Projekttitel
Mekanismer bakom diabetisk njursjukdom
Projektsammanfattning
Diabetisk njursjukdom leder till försämrad njurfunktion. Detta är en allvarlig komplikation som
kan leda till att njurarna slutar fungera. Detta i sin tur gör att den sjuke behöver livslång
blodrening (dialys) eller transplantation. De underliggande mekanismerna bakom uppkomsten
av njurskadan har inte helt kunnat förklaras. Man tror att det höga sockret i kombination med
högt blodtryck skadar njurcellerna och gör att de förändras och i förlängningen att slutar göra
sitt jobb, men detta är troligtvis inte den enda förklaringen. Vi vill med våra studier ta reda på
vilka arvsanlag i njuren som är viktiga för uppkomst av diabetisk njursjukdom. Vi kommer att
studera både friska njurdonatorer och patienter för att kunna jämföra deras arvsanlag och på
så sätt försöka förstå vilka molekyler som är viktiga. Vi vill också klarlägga rollen för en ny
receptorkandidat som vi tror är viktig för uppkomst av celltillväxt och njurskada. Ett annat
delprojekt gäller ett vitamin B12 ämne, pyridorin som vi tror kan förbättra uppkomna
njurskador. Detta undersöker vi i en speciell stam möss som har diabetesskadade njurar. Vi
kommer att analysera djurens njurar i detalj med unika metoder som gör det möjligt att både
se hur njurarnas funktion förändrats och vilka proteiner som är påverkade. Om vi kan förstå
processen bakom uppkomsten av njurskadorna bättre så är sannolikheten större att vi har
möjlighet att förbehandla patienter med diabetes som ännu inte fått njurskadorna.
151207_LL
Projekt DIA2015-082, Malin Flodström-Tullberg, Karolinska Institutet
Projekttitel
Hur genetiska faktorer och tarmen påverkar risken för infektioner med virus som förknippats
med typ 1 diabetes
Projektsammanfattning
Typ 1-diabetes är en sjukdom som uppstår då betacellerna, de celler som tillverkar insulin,
förstörs. Flera observationer och forskningsresultat talar för att infektioner med vissa vanligt
förekommande förkylningsvirus kan bidra till att de här cellerna skadas eller förstörs. Hur virus
åstadkommer detta vet man inte och därför finns inte någon behandling som motverkar att
skadorna uppstår. I vår forskning strävar vi efter att försöka förstå om och i såfall hur virus kan
förstöra betacellerna. För att ta reda på detta behöver vi mer kunskap kring hur virus infekterar
oss och hur kroppen försvarar sig mot infektionen. I detta projekt tittar vi på hur genetik och en
av kroppens viktigaste skyddsbarriärer, tarmen, påverkar risken att bli infekterad med de virus
som förknippats med typ 1-diabetes. Vi hoppas att denna information kan komma utgöra en
grund för en behandling vilken skulle kunna förhindra uppkomsten av typ 1-diabetes.
Projekt DIA2015-083, Fredrik Palm, Uppsala Universitet
Projekttitel
Syrgasbrist och njurskador vid diabetes
Projektsammanfattning
Omkring 15 % av alla diabetiker får njurskador inom 10-15 år efter sjukdomsdebut. Varför är i
dagsläget oklart, men vi presenterar här en hypotes som kan förklara detta. Vi föreslår att
syrgasbrist i njuren är orsaken för de kroniska njurskador som diabetiker utvecklar och att
cellens energiproducenter, mitokondrierna, är inblandade i denna process. Genom att
mitokondrierna börjar förbruka mer syrgas utan att detta leder till varken ökad
energiproduktion eller en kompensation i form av ökad syrgasleverans (dvs oförändrat
blodflöde) uppkommer det syrgasbrist i njuren.
För att fastställa om den föreslagna mekanismen stämmer kommer vi att genomföra
undersökningar i ett antal olika experimentella modeller där vi experimentellt kan manipulera
syrgastillgången och blockera viktiga steg i den föreslagna hypotesen. Fokus kommer att riktas
på undersökningar av förändringar i mitokondriernas syrgasanvändningen och hur detta
återspeglas i förändringar i njurens funktion.
För de patienter som utvecklar diabetesnefropati är alternativet behandlingar som i bästa fall
endast bromsar sjukdomsutvecklingen, men som i de flesta fall inte ger några stora
förhoppningar av att återställa normal njurfunktion. Resultat från vår forskning kommer att
leda till att vi tidigare kan identifiera vilka patienter som kräver intensiv övervakning och tidig
behandling för att på så sätt tidigt förhindra fortsatt sjukdomsutveckling och även identifiera
möjliga måltavlor för framtida läkemedelsutveckling.
151207_LL
Projekt DIA2015-088, Jonas Fuxe, Karolinska Institutet
Projekttitel
Rollen av virus receptorn CAR som en länk mellan inflammation, insulin resistens, typ 2
diabetes och åderförkalkning
Projektsammanfattning
Typ 2 diabetes är den vanligaste formen av diabetes och incidensen av denna sjukdom har nått
epidemiska proportioner. Vid typ 2 diabetes är det inte insulinproduktionen det är fel på åtminstone inte i början av sjukdomen. Istället är felet att de celler i kroppens vävnader (t.ex.
muskelceller) som behöver insulin för att ta upp socker (glukos) från blodet inte längre svarar
på det insulin som frisätts från bukspottskörteln. Dessa celler blir insulinresistenta och får
nedsatt glukosupptag, vilket ger energibrist. Så småningom stiger sockernivån i blodet och
andra celler som inte behöver insulin för att ta upp glukos får då för mycket socker, vilket inte
heller är bra. Typ 2-diabetes är en riskfaktor för hjärt-kärlsjukdom men det är inte klarlagt vad
som orsakar nedsatt glukosupptag och insulinresistens. Nya forskningsrön antyder att
inflammation är en gemensam patogenetiska faktor i dessa sjukdomar, men mekanismerna är
inte kända. De senaste resultaten från vår forskning visar att ett protein som kallas CAR kan
hämma glukosupptag i celler och verkar vara mycket mer uttryckt i diabetes och även vid
ateroskleros. Vi har också funnit att CAR uttrycker ökar genom IL-6, ett inflammatorisk ämne
kopplad till insulinresistens, T2D och ateroskleros. Baserat på detta har vi inlett ett
forskningsprojekt för att studera betydelsen av CAR för uppkomst av insulinresistens i T2D och
åderförkalkning.
Projekt DIA2015-089, Åke Lernmark, Lunds Universitet
Projekttitel
Autoantigenens betydelse i försök att förutsäga och förebygga typ 1 diabetes
Projektsammanfattning
Över 2500 svenska barn har följts i TEDDY studien från 3 månaders ålder fram till nuvarande
ålder på 10 år. Alla barnen valdes ut vid födseln för att de hade en förhöjd ärftlig risk för typ 1
diabetes. Nära 10 % av barnen har utvecklat en första autoantikropp. Denna har följts av en
andra eller tredje autoantikropp. Autoantikroppar mot insulin (IAA) som första autoantikropp
kom redan i 1-3 års ålder men inte efter 5 års ålder framför allt i de barn som är HLA DR4-DQ8
positiva. Om dessa barn fick en andra autoantikropp mot GAD65 (GADA), IA-2 (IA-2A) eller ZnT8
(ZnT8A) ökade risken för typ 1 diabetes markant. En annan grupp av barn fick GADA som första
autoantikropp. Dessa barn är HLA DR3-DQ2 positiva men GADA som första autoantikropp kom
senare men har vid 5 års ålder nått en platå som kvarstår. Det kan inte uteslutas att typ 1
diabetes är två olika sjukdomar beroende på barnets HLA typ coh vilken autoantikropp som
kom först. De omgivningsfaktorer som triggar IAA eller GADA skulle kunna vara olika. Vi avser
att undersöka ärftliga förutsättningar för att immunreaktionen mot insulin, INS-IGF2 (en
proinsulin variant), IA-2 och ZnT8 på olika sätt bidrar till att den immunologiska sjukdomen mot
beta cellerna så småningom ger upphov till typ 1 diabetes. Vi undersöker blodceller från barn
med eller utan olika antal autoantikroppar för att ta reda på om uttrycket av HLA-DQ varierar
med risk för diabetes. Till sist undersöker vi om oralt insulin eller abatacept kan förebygga.
151207_LL
Projekt DIA2015-090, Olga Göransson, Lunds Universitet
Projekttitel
Proteinkinaset AMPK och dess roll vid fettlagring.
Projektsammanfattning
Fettvävens viktigaste funktion är att lagra och vid behov frisläppa energi. Om fettvävens
lagringsförmåga är nedsatt lagras i stället fett i andra vävnader, såsom muskel och lever, vilket
kan leda till okänslighet för insulin och i förlängningen diabetes. Insulin stimulerar lagring av
fett, bland annat genom ökad fettsyntes, men precis hur detta går till vet man inte. När
insulinresistens väl uppstått fungerar därmed fettlagringen ännu sämre. Aktivering av enzymet
AMP-aktiverat proteinkinas (AMPK) är en strategi för diabetes-behandling, eftersom AMPK
stimulerar upptag av socker i muskeln och minskar fettansamling i levern. Vilken funktion
AMPK har i fettceller är däremot oklart, eftersom tidigare verktyg för AMPK-aktivering varit
relativt ospecifika.
Våra syften:
1. Kartlägga effekten av nya, mer specifika AMPK-aktivatorer, på fettlagring i djur och i
människa.
2. Studera om mängden/regleringen av AMPK är störd vid fetma.
3. Fastställa om AMPK förmedlar effekter av insulin på fettlagring.
Vår forskning ökar förståelsen för varför fettlagring är störd vid diabetes och kan leda till
identifiering av nya mål för behandling. Våra resultat kommer också specifikt att belysa
effekten av AMPK-aktivering i fettväv, vilket är viktigt eftersom AMPK-aktivatorer undersöks
som en strategi för diabetes-behandling.
Projekt DIA2015-091, Per-Anders Jansson, Göteborgs Universitet
Projekttitel
Mikrovaskulär insulinresistens: experimentella och kliniska studier
Projektsammanfattning
Den övergripande planen är att fortsätta vårt mikrodialysprogram, kartlägga humana
mikrovaskulära endotelceller, identifiera insulinresistensmarkörer och testa kärlaktiva
molekyler mot mikrovaskulär insulinresistens. Därför är vår målsättning: 1. Att definiera
molekylära mekanismer bakom endotelbarriären för insulin; 2. Att kartlägga helt nya proteiner
i mikrodialysat från fettväv avseende funktion i endotelceller och potential som markörer för
insulinresistens och typ 2 diabetes (T2D); 3. Att studera det kärlvidgande läkemedlet tadalafil
och dess metabola effekter. Insulinresistenta och friska individer undersöks med mikrodialys
vid glukosbelastning och insulin clamp. Därtill behandlas T2D patienter med tadalafil 20 mg och
placebo under 6 v i en randomiserad, placebokontrollerad cross-over studie. Vi utför metabola
balansstudier över fettväv och vi tar subkutana fettbiopsier varifrån mikrovaskulära
endotelceller (MVEC) isoleras för studier av cellulär signalering, gen- och proteinexpression.
Våra preliminära resultat indikerar att galectin-1 och neuropilin-1 är förhöjda i insulinresistent
fettväv. Peptidernas funktionella betydelse i fettväv kartläggs samt deras betydelse som
markörer för insulinresistens och T2D utvärderas i välkarakteriserade befolkningskohorter. Vi
151207_LL
menar att studier av mekanismer bakom mikrovaskulär insulinresistens kan utmynna i ett
bättre omhändertagande av patienter med typ 2 diabetes.
151207_LL