Östrogen,
immunfö
immunförsvaret
och
infektionssjukdomar
Disposition
Immunfö
Immunförsvaret i allmä
allmänhet och
korthet
Östrogen och östrogenreceptorn
Hur på
påverkar östrogen
immunfö
immunförsvaret?
– Kliniska exempel
Peik Brundin, doktorand, STST-läkare
Institutionen fö
för klinisk mikrobiologi
Enheten fö
för infektionssjukdomar
Umeå
Umeå Universitet
Immunförsvaret
Skyddar mot sjukdom
Infektioner (bakterier, virus, svamp, parasiter)
Tumö
Tumörer
Vävnadsskada genom så
sårlä
rläkning
Immunförsvaret
– Fysisk, kemisk och biologisk barriä
barriär
Immunförsvaret
Nativt immunförsvar
Adaptivt immunförsvar
Ospecifikt
Specifikt mot antigen
Maximal respons snabbt
Fördröjning innan maximal respons
Cellmedierat och humoralt
Cellmedierat och humoralt
Inget immunlogiskt minne
Immunologiskt minne
De flesta livsformer
Enbart käkförsedda ryggradsdjur
Yttre barriä
barriär
Nativt fö
försvar
Adaptivt/Fö
Adaptivt/Förvä
rvärvat fö
försvar
Ospecifikt/Nativt försvar
PAMPs – PathogenPathogen-associated molecular
patterns
– Patogena signaler el stressignaler frå
från skadad cell.
– TLR (peptidoglykaner
(peptidoglykaner,, lipoarabinomannan,
lipoarabinomannan, LPS)
Inflammation
– signalkaskad med må
många celler och signalvä
signalvägar
inblandade.
– Typiska symtom: Rodnad, svullnad, vä
värmeö
rmeökning,
smä
smärta och fö
försä
rsämrad funktion.
– Skyddar organismen mot svå
svårare skada
Komplementsystemet
– Biokemisk kaskad, 2020-talet protein
– Cytolys,
Cytolys, Kemotaxi,
Kemotaxi, Opsonisering
Ospecifikt/Nativt försvar
Cellmedierat ospecifikt fö
försvar av vita
blodkroppar = leukocyter.
– Fagocyter
Eliminerar
patogena celler, avvikande eller
skadade kroppsegna celler
Makrofager, Dendritceller, Neutrofiler
Adaptivt försvar
Leukocyter i det adaptiva fö
försvaret =
lymfocyter
B-celler = Antikroppar, dvs humoralt fö
försvar
T-celler = Cellmedierat fö
försvar
– Mastceller, basofiler,
basofiler, eosinofiler,
eosinofiler, natural
killerkiller-cells
Adaptivt försvar
Adaptivt försvar B-celler
T-celler = Cellmedierat fö
försvar
– T-cells receptorn (T(T-cell) och MHC (må
(målcell)
interagerar
– T-hjä
hjälparceller (CD4+)
TH1/TH2
MHCII, uttrycks på
på antigenpresenterade celler (APC,
Makrofager, BB-celler, dendritiska celler)
– Cytotoxiska T-celler (CD8+)
MHCI, uttrycks på
på alla celler med cellkä
cellkärna.
Adaptivt försvar B-celler
Adaptivt försvar B-celler
Adaptivt försvar B-celler
Antikroppar
3 olika verkningssä
verkningssätt
Neutralisering
•
•
Opsonisering
•
•
•
Östrogen och ER
Östrogen – steroidhormon
ER finns i två
två subtyper
– ERα
ERα, klonad 1985 (Walter et al, 1985; Greene
GL et al, 1986; Green S et al, 1986)
– ERβ
ERβ, klonad 1996 (Kuiper
(Kuiper et al, 1996).
Östrogenreceptorn
AntikroppAntikropp-patogenpatogen-komplex underlä
underlättar
fagocytos
Komplementaktivering
Östrogenreceptorn
– Effekt via ER, östrogenreceptorn
Binder till bakterietoxin som neutraliseras
(IgA)
IgA)
Östrogen verkar via bå
både ERα
ERα och ERβ
ERβ,
med ett differentierat genuttryck i flera olika
vävnader.
1717-β Estradiol (E2) binder med hö
hög affinitet
till bå
både ERα
ERα och ERβ
ERβ.
Östrogenreceptorn
ERα
ERα och ERβ
ERβ är nuklearreceptorer
– binder direkt till hormone response elements i
genernas promotorregioner
ÎReglerar genuttrycket. Lå
Långsam effekt.
Bevis finns även fö
för membranbundna
receptorer. (Moriarty et al., 2006)
ÎSnabb effekt.
(Carlsten, 2005)
Östrogen- Fysiologiskt
viktig
Könsskillnad i prevalens -möjlig
koppling till kö
könshormoner
Autoimmuna (F>M) och
kardiovaskulä
kardiovaskulära sjukdomar (F<M).
Flera studier med fokus på
på könshormoner och
deras receptorer som etiologisk bakgrund till
dessa sjukdomar. (Owens, 2002; Whitacre,
Whitacre, et al.
1999; Klein, 2000).
Östrogen på
påverkar immunologiska
processer.
Östrogen och
immunförsvaret
Östrogen fö
försvagar och fö
förstä
rstärker
klinisk bild vid TH1TH1- respektive TH2TH2medierade sjukdomar. (Salem, 2004)
Östrogen och testosteron kan
motverka varandras effekter på
på
immunfö
immunförsvaret.
Reproduktionsfysiologi
Normal utveckling fö
för anlä
anläggning av
organ
Tumö
Tumörsjukdomar
Östrogen och
immunförsvaret
Humoral och cellmedierad respons, nativt och
adaptivt fö
försvar
ER uttrycks i olika immunceller
– CD4+ och CD8+ T-celler, makrofager och
dendritiska celler
Inhiberar produktion av proinflammatoriska
cytokiner (TH1):
ILIL-12, TNFTNF-α och IFNIFN-γ
Stimulerar produktion of antianti-inflammatoriska
cytokiner (TH2):
ILIL-10, ILIL-4 and TGFTGF-β.
Östrogen, ER och
autoimmunitet
Färre symptom frå
från RA och MS under
graviditet trots hö
höga östrogennivå
strogennivåer.
– Paradoxal effekt
Experimentellt visat att E2 via
ERα
ERαdämpar inflammation i lungorna.
– Både hanar och honor
– Effekt avtar med åldern (oberoende av
kön) (Vegeto
(Vegeto et al., 2010)
Östrogen, ER och
infektionssjukdomar
Hanar mer kä
känsliga än honor fö
för
infektioner av flera olika agens
Östrogen och sorkfeber
– bakterier, virus och protozoer och svamp
”Sex differences in hantavirus infection
only become evident after puberty,
puberty,
suggesting that sex steroid hormones,
hormones,
including testosterone in males and
estradiol in females may be involved”
involved”
Steroidhormoner stimulerar och
inhiberar delar av immunfö
immunförsvaret,
vilket på
påverkar:
– Morbiditet och mortalitet
– Klinisk bild
Östrogen och sorkfeber
Könskillnad i incidens (M>F = 22-5:1)
(Hannah et al., 2008)
PCA loading plot
PBMC frå
från patienter med bekrä
bekräftad
sorkfeberdiagnos.
PCR för att faststä
fastställa mRNAmRNA-uttryck av ERα
ERα, ERβ
ERβ
(wt) och ERβ
ERβcx
PCA scoring plot
Sammanfattning
sorkfeberstudie
PBMC visar uttryck av ERα
ERα, ERβ
ERβcx och mycket
låga nivå
nivåer av ERβ
ERβ wt
Negativ korrelation mellan ERα
ERα och ERβ
ERβcx
Skillnad mellan mä
män och kvinnor vid multivariat
analys (PCA) av samtliga parametrar.
Skillnad i klinisk bild mellan mä
män och kvinnor med
sorkfeber.
Blodfö
Blodförgiftning = Sepsis
”Systemic illness caused by microbial invasion of
normally sterile parts of the body”
body”
Östrogen och sepsis
Sänkt kardiell funktion (È
(È CO, slagvolym, kontraktilitet,
TPR)
Acute hepatic response
USA: 250´
250´000 dör årligen,
rligen, ~30% mortalitet.
mortalitet.
– Vid svå
svår sepsis 6060-70% mortalitet
Massiv immunaktivering,
immunaktivering, organsvikt
Behandling:
Behandling:
Dödligheten ökar med 7% för varje timmes
fördrö
rdröjning av antibiotikainsä
antibiotikainsättning.
ttning.
Östrogen och sepsis
Estradiol (E2) som givits till hanar och
ovariektomerade honor har visat
Östrogen och sepsis
skyddande kardiell effekt efter TraumaTrauma-Blö
Blödning (Yu &
Chaudry,
Chaudry, 2008).
Återstä
terställd hepatisk funktion (Hsieh
(Hsieh,, et al., 2008)
Erα
Erαförhindrar ökningen av cytokinproduktionen i
Kupffer cell through mitogenmitogen-activated protein
kinase (MAPK) (Yu
(Yu & Chaudry,
Chaudry, 2008)
Kupffer cells major source of proinflammatory ILIL-6, TNFTNFα and antiinflammatory ILIL-10,
10, regulated by MAPK.
Increased levels of proinflammatory cytokines
Ç susceptibility to sepsis.
E2 nedreglerar cytokiner associerade med ökad
inflammation:
– È ICAMICAM-1 (Inter
(Inter--Cellular Adhesion Molecule 1)
Neutrofil inbindning till endotel
– È CINCCINC-1 and CINCCINC-2 (cytokine
(cytokine--induced
Positiv E2 effekt medieras via ER.
– E2 och ERER-antagonist Æ È positiv E2E2-effekt.
Östrogen och sepsis
Djurfö
Djurförsö
rsök visar:
Normal kardiell och hepatisk funktion efter traumatraumablö
strogennivåer)
blödning hos honor i proestrusfas (höga östrogennivå
Depression av kardiell och hepatisk funktion hos hanar och
honor i diestrusfas (låga östrogennivå
strogennivåer)
– Antibiotika och intravenö
intravenös vätska
– Stö
Stötta vitala funktioner
Honor mer motstå
motståndskraftiga än hanar mot stress
orsakad av stort trauma eller sepsis (Yu
(Yu & Chaudry,
Chaudry,
2008).
neutrophil chemoattractant)
chemoattractant)
Östrogen och sepsis
Erβ
Erβ-medierat kardiellt skydd via uppreglering av
heat shock proteins (HSP) i kardiomyocyter
– HSP upprä
upprätthå
tthåller homeostas i cellerna vid
stress.
ChaperoneChaperone-funktion för skadade proteiner
– HSP bidrar till kardiellt skydd (HSP70) och med
antiapoptotiska egenskaper (HSP60, HSP70,
HSP90) .
Varför könsskillnad?
Östrogen
Sammanfattning:
– Östrogen: Inte bara reproduktiva egenskaper
– Vävnadspecifikt ERER-uttryck,
uttryck, signalering via bå
både
ERα
ERα och Erβ
Erβ.
– Försä
rsämrad organfunktion vid sepsis. Östradiol
och receptoragonister minskar denna
försä
rsämring.
Varför är det en skillnad?
Examples of parasitic disease where M ≠ F
Parasite
Host
Measure
Sex difference
Effect of hormones on
susceptibility
Babesia microti
Mus musculus
I
F>M
E2↑
Eimeria sciurorum
Sciurus vulgaris
P
M>F
–
Entamoeba histolytica
Homo sapiens
I
M>F
–
Giardia muris
Mus musculus
I
M>F
–
Leishmania braziliensis
Homo sapiens
P
M>F
–
L. donovani
Homo sapiens
P
M>F
–
L. major
Mus musculus
I
M>F
T↑
L. mexicana
Mus musculus
I
M>F
E2↓
L. guyanensis
Mesocricetus auratus
I
M>F
–
L. panamensis
Mesocricetus auratus
I
M>F
T↑
Plasmodium berghei
Mus musculus
I
M>F
T↑, C↓
P. chabaudi
Mus musculus
I
M>F
T↑, C↓
P. falciparum
Homo sapiens
I, P
M>F
–
P. mexicanum
Sceloporus occidentalis
P
M>F
–
Plasmodium spp.
Parus major
P
M>F
–
P. vivax
Homo sapiens
P
M>F
–
Toxoplasma gondii
Mus musculus
I
F>M
T↓, E2↑
Mus musculus
I
M>F
E2↓
Calomys callosus
I
M>F
T↑, E2↓
Trypanosoma cruzi
Tack!
Föröka sig och dö
dö?
Överleva men inte
föröka sig?
M>F med
parasitinfektion
Förbrukar hanar mer
resurser fö
för att fö
föröka
sig på
på bekostnad av ett
fungerande
immunfö
immunförsvar?
