Forskningsprogram Eva Karlsson 20090915
Syfte: Att studera prognostiska och prediktiva faktorer vid human bröstcancer vid
tumörprogression
DELPROJEKT:
I. Undersöka eventuella skillnader av HER2 uttryck i primär invasiv bröstcancer jämfört med
vid recidiv hos samma individ.
II. Undersöka eventuella skillnader av östrogenreceptor (ER) och progesteronreceptor (PR)
och proliferation uttryck vid primär invasiv bröstcancer jämfört med vid recidiv hos samma
individ.
III. Prospektiv studie med syfte att klarlägga sambandet mellan tumörens genetiska
egenskaper avseende primärtumör jämfört med recidiv samt svar på behandling och prognos.
IV. Retrospektiv studie av primär invasiv bröstcancer med låg ålder vid diagnos. Varför är låg
diagnosålder en riskfaktor?
BAKGRUND
Bröstcancer är den vanligaste cancersjukdomen hos kvinnor och i Sverige får ungefär var 9:e
kvinna under sin livstid diagnosen bröstcancer. Bröstcancer förekommer mer i västvärldens
industriländer, såsom Europa, USA, Canada och Australien medan den är mer ovanlig i
Afrika och Asien. Orsaken till bröstcancer är inte fullständigt känd, men är sannolikt en
sjukdom med multifaktoriella orsaker. Risken att insjukna ökar med åldern. Huvudsakliga
riskfaktorer anses vara reproduktiva faktorer (ålder vid första menstruation, ålder för
menopaus, ålder vid första fullgångna graviditet), övervikt, p-piller, hormonell substitution,
fysisk inaktivitet, alkohol och exposition för radioaktiv strålning [1]. I cirka fem procent av
alla bröstcancerpatienter finns nedärvda fel i bröstcancergenerna BRCA1 eller BRCA2 och i
5–10 procent av bröstcancerfallen är ärftlighet den dominerande orsaken till bröstcancer. Det
är även känt att en kvinna som har en syster eller mamma som blivit diagnostiserad med
bröstcancer har dubbelt så stor risk att själv drabbas [2].
I Sverige insjuknar årligen cirka 7000 kvinnor i bröstcancer [3]. Uppskattningsvis finns cirka
70 000 kvinnor i Sverige i dag, som har behandlats för bröstcancer. Den primära
behandlingen av lokaliserad bröstcancer är operation. För att minska risken för återfall, det
vill säga lokalrecidiv eller fjärrmetastaser ges idag tilläggsbehandling i form av
strålbehandling, cytostatika behandling, antikroppsbehandling och antihormonell behandling.
Mammografiscreening har successivt introducerats i Sverige sedan 1970-talet.
Långtidsuppföljning av svenska randomiserade studier har påvisat fördelen med
mammografiscreening för att minska dödlighet i bröstcancer [4]. Prognosen för bröstcancer
har stadigt förbättrats, 65% bröstcanceröverlevnad vid diagnos på mitten av 60-talet, och
motsvarande siffra vid mitten av 80-talet är cirka 80% [5]. Den relativa överlevnaden (för
bröstcancerpatienter jämfört med den svenska populationen i samma ålder) var 88% under
2008 [6]. Dessa förbättringar beror ej på kirurgi, utan sannolikt beror de på tidig ställd
diagnos framförallt med hjälp av mammografiscreening, och dels på adjuvant
tilläggsbehandling [5, 7]. Valet av tilläggsbehandling görs efter så god bedömning som
möjligt av den enskilda patientens förväntade sjukdomsförlopp och förväntade
behandlingsrespons. En förutsättning för den bedömningen är ökad tillgång och utnyttjande
av prognostiska och prediktiva markörer. I Sverige rekommenderas användande av
prognostiska faktorer såsom tumörstorlek, lymfkörtelstatus, fjärrmetastaser, histologisk grad,
HER2, ålder och S-fas/proliferation med MIB-1/Ki 67 [8]. Som behandlingsprediktiva
faktorer vid val av behandling vid såväl primär bröstcancer som vid metastaserande sjukdom
rekommenderas östrogen receptor (ER) och progesteron receptor (PgR) för ställningstagande
till endokrin terapi och även tillväxtfaktorreceptorn HER2 vid behandling med antikroppar
[8]. Man bör dock notera att även om tumören är klart receptorpositiv respektive HER-2/neu
amplifierad så svarar endast 50% på endokrin behandling respektive trastuzumab kombinerat
med kemoterapi, varför nya behandlingsprediktiva faktorer behövs [9-12].
Diagnostisering av återfall i bröstcancersjukdom baseras ofta på en kombination av kliniska
och radiologiska överväganden och beslut om behandlingsstrategi för den enskilda patienten
baseras ofta på ER-/PgR- och HER2-status från primärtumören. Det finns data som tyder på
att ER-/PgR- och HER2-status ibland förändras, då man jämfört tumörvävnad från primär
invasiv bröstcancer med tumörvävnad vid återfall av bröstcancer [13-23]. Detta kan då ha
betydelse för behandlingsstrategin vid recidivsituationen.
En mindre andel kvinnor drabbas av bröstcancer tidigt i livet. Dessa kvinnor har en ökad risk
att dö i sin sjukdom jämfört med kvinnor som diagnostiserats med bröstcancer senare [24-26].
Det är dock oklart om låg ålder är en riskfaktor med anledning av ett samband med mer
aggressiv och svårbehandlad tumörbiologi (beroende på ärftliga eller andra faktorer) [27-30]
eller om cancerbehandlingen skiljer sig beroende på ålder vid bröstcancerdiagnos [31].
DELPROJEKT
I. Undersöka eventuella skillnader av HER2 uttryck i primär
invasiv bröstcancer jämfört med vid recidiv hos samma individ.
Frågeställning: Primärt undersöka om tumörbiologin förändrats hos de patienter som får
återfall i sin bröstcancersjukdom jämfört med vid diagnos tillfället avseende
tillväxtfaktorreceptorn HER2. Sekundärt syfte är att undersöka vad eventuella förändringar av
HER2 uttryck kan få för konsekvenser för behandlingsstrategin.
Metod: Insamla och sammanställa data från tidsperioden 1997-2007, för de patienter som
behandlats för sin sjukdom vid Karolinska Universitetssjukhuset. Sammanställning av data
från patologen Karolinska sjukhuset avseende individer som under denna 10 års period fått
återfall i bröstcancer och jämföra primärtumördata med recidivdata avseende HER2 hos
samma individ. Databearbetning med individuell parvis jämförelse respektive hela gruppens
jämförelse avseende HER2 uttryck.
Betydelse: Undersöka om det går att stärka betydelsen av biopsiverifiering vid misstanke på
återfall i bröstcancer, för att på så sätt ge patienten rätt diagnos, såväl som bäst tänkbara
behandling.
II. Undersöka eventuella skillnader av östrogenreceptor (ER) och progesteronreceptor
(PR) och proliferation uttryck vid primär invasiv bröstcancer jämfört med vid recidiv
hos samma individ.
Frågeställning: Primärt undersöka om tumörbiologin förändrats hos de patienter som får
återfall i sin bröstcancer sjukdom jämfört med vid diagnos tillfället avseende östrogenreceptor
(ER) status och progesteronreceptor (PR) status och proliferation. Sekundärt syfte är att
undersöka vad eventuella förändringar av kan få för konsekvenser för behandlingsstrategin.
Metod: Insamla och sammanställa data från tidsperioden 1997-2007, för de patienter som
behandlats för sin sjukdom vid Karolinska Universitetssjukhuset. Sammanställning av data
från patologen Karolinska sjukhuset avseende individer som under denna 10 års period fått
återfall i bröstcancer och jämföra primärtumördata med recidivdata avseende ER-/PR-status
och proliferation hos samma individ. Databearbetning med individuell parvis jämförelse
respektive hela gruppens jämförelse avseende ER-/PR-status och proliferation.
Betydelse: Undersöka om det går att stärka betydelsen av biopsiverifiering vid misstanke på
återfall i bröstcancer, för att på så sätt ge patienten rätt diagnos, såväl som bäst tänkbara
behandling.
III. Prospektiv studie med syfte att klarlägga sambandet mellan tumörens genetiska
egenskaper avseende primärtumör jämfört med recidiv samt svar på behandling och
prognos.
Frågeställning: Detta delprojekt syftar till att specifikt studera eventuella skillnader avseende
HER2, ER,PR och proliferationsaktivitet när man jämför primärtumördata med återfallsdata.
Metod: Patienter som kommer till Karolinska Universitetssjukhuset med misstänkt återfall i
bröstcancer, tillfrågas om deltagande i studien-Biopsi och blodprovstagning. Man kommer då
att tillvarata extra tumörmaterial och ta ett blodprov i samband med den rutinmässiga
utredningen av bröstcanceråterfall. Vävnadsproverna kommer att användas för genanalyser.
Man kommer att utvinna DNA, RNA och/eller proteiner på ett laboratorium vid Cancer
Centrum Karolinska (CCK) vid Karolinska Institutet och Universitetssjukhuset i Stockholm.
Man kommer även att undersöka tidigare vävnadsprover som har sparats från primärtumören
för att jämföra dess egenskaper med återfallet. Analyser på kodade prover kommer att utföras
dels vid CCK, och dels på forskningslaboratorier i USA som tillhör läkemedelsföretaget
Merck. De planerade analyserna omfattar mätning av genaktivitet i tumören. Som del i detta
större projekt kommer jag sammanställa data från tumöranalyser avseende HER2,ER, PR
samt proliferationsaktivitet samt sammanställa data från patientjournalen där också
information finns om behandling och svar på denna.
Betydelse: Undersöka om det går att stärka betydelsen av biopsiverifiering vid misstanke på
återfall i bröstcancer, för att på så sätt ge patienten rätt diagnos, såväl som bäst tänkbara
behandling.
IV. Retrospektiv studie av primär invasiv bröstcancer med låg ålder vid diagnos. Varför
är låg diagnosålder en riskfaktor?
Frågeställning: Detta delprojekt syftar till att studera riskfaktorn låg ålder vid invasiv
bröstcancerdiagnos med avseende på överlevnad. Är låg diagnosålder i sig en riskfaktor med
högre andel patienter med aggressivare bröstcancer tumörbiologi (ER, PR, HER2neu,
proliferation etc.) eller finns det även andra förklaringar såsom ett samband mellan låg ålder
och mindre frekvent användande av adjuvant tilläggsbehandling i denna grupp av kvinnor.
Metod: Retrospektiv kohort studie där vi avser att insamla och sammanställa data från
ROC(regionalt onkologiskt centrum Uppsala/Örebro regionen) respektive OC(onkologiskt
centrum Stockholm/Gotland). I dessa regionala onkologiska register finns tumördata insamlat
sedan 1947. Data kommer insamlas och sammanställas för patienter med primär invasiv
bröstcancer fram till och med idag. I databasen finns också information om behandling,
tumörkarakteristika och överlevnad.
Populationsbaserad analys av alla individer som är diagnostiserade med primär invasiv
bröstcancer i Sverige sedan 1958 med hjälp av en sammanlänkning av Cancer Registret,
Multigenerationsregistret och Dödsorsaksregistret. Bröstcancerpatienternas ålder vid diagnos
och överlevnad kan därmed studeras under en lång tid och jämföras med resultat från den
Retrospektiva ROC/ OC studien.
Betydelse: Undersöka ålder som prognostisk faktor med avseende på andra faktorer såsom
ärftlighet, tumörkarakteristika och behandling påverkar en individs bröstcancer prognos.
REFERENSER
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
McPherson, K., C.M. Steel, and J.M. Dixon, ABC of breast diseases. Breast cancerepidemiology, risk factors, and genetics. BMJ, 2000. 321(7261): p. 624-8.
Hemminki, K., X. Li, and K. Czene, Familial risk of cancer: data for clinical
counseling and cancer genetics. Int J Cancer, 2004. 108(1): p. 109-14.
statistikdatabaser, S., Cancerstatestik 1970-2006.
Nystrom, L., et al., Long-term effects of mammography screening: updated overview
of the Swedish randomised trials. Lancet, 2002. 359(9310): p. 909-19.
Talback, M., et al., Cancer survival in Sweden 1960-1998--developments across four
decades. Acta Oncol, 2003. 42(7): p. 637-59.
Cancerfonden, Cancerfondsrapporten 2009. 2009, Stockholm: Infodata Direct AB.
(EBCTCG), E.B.C.T.C.G., Effects of chemotherapy and hormonal therapy for early
breast cancer on recurrence and 15-year survival: an overview of randomised trials.
bröstcancergruppen, S., Nationella riktlinjer för behandling av bröstcancer.
Vogel, C.L., et al., Efficacy and safety of trastuzumab as a single agent in first-line
treatment of HER2-overexpressing metastatic breast cancer. J Clin Oncol, 2002.
20(3): p. 719-26.
Cobleigh, M.A., et al., Multinational study of the efficacy and safety of humanized
anti-HER2 monoclonal antibody in women who have HER2-overexpressing metastatic
breast cancer that has progressed after chemotherapy for metastatic disease. J Clin
Oncol, 1999. 17(9): p. 2639-48.
Slamon, D.J., et al., Use of chemotherapy plus a monoclonal antibody against HER2
for metastatic breast cancer that overexpresses HER2. N Engl J Med, 2001. 344(11):
p. 783-92.
Marty, M., et al., Randomized phase II trial of the efficacy and safety of trastuzumab
combined with docetaxel in patients with human epidermal growth factor receptor 2positive metastatic breast cancer administered as first-line treatment: the M77001
study group. J Clin Oncol, 2005. 23(19): p. 4265-74.
Shimizu, C., et al., c-erbB-2 protein overexpression and p53 immunoreaction in
primary and recurrent breast cancer tissues. J Surg Oncol, 2000. 73(1): p. 17-20.
Sekido, Y., et al., Heterogeneous gene alterations in primary breast cancer contribute
to discordance between primary and asynchronous metastatic/recurrent sites: HER2
gene amplification and p53 mutation. Int J Oncol, 2003. 22(6): p. 1225-32.
Meng, S., et al., HER-2 gene amplification can be acquired as breast cancer
progresses. Proc Natl Acad Sci U S A, 2004. 101(25): p. 9393-8.
A Franco, N.C., R.T Chlebowski., Discordance in estrogen (ER) and progestin (PR)
status between primary metastatic breast cancer: a meta-analysis. Journal of Clinical
Oncology, 2004 ASCO Annual Meeting Proceedings (Post-Meeting Edition). 2004.
C Simmons, N.M., W Geddie, D Gianfelice, M Oldfield, G Dranitsaris , M Clemons.,
Changes in breast tumour receptor status with time dose performing a confirmatory
tissue biopsy at the time of metastatic recurrence alter patient management? The
result of a prospective study. 2007.
Broglio.k, M.S., Hsu L et al, Prognostic impact of discordance/concordance of triplereceptor expression between primary tumour and metastasis in patients with
metastatic breast cancer. 2008.
MacFarlane.R, S.C., Masoudi.H et al, Molecular change in the primary breast cancer
versus the relapsed/metastatic lesion from a large population based database and
micro array series. . 2008.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
26.
27.
28.
29.
30.
31.
Wu, J.M., et al., Heterogeneity of breast cancer metastases: comparison of therapeutic
target expression and promoter methylation between primary tumors and their
multifocal metastases. Clin Cancer Res, 2008. 14(7): p. 1938-46.
Fehm, T., et al., Changes of serum HER2 status during clinical course of metastatic
breast cancer patients. Anticancer Res, 2004. 24(6): p. 4205-10.
Lipton, A., et al., Serum HER-2/neu conversion to positive at the time of disease
progression in patients with breast carcinoma on hormone therapy. Cancer, 2005.
104(2): p. 257-63.
Pectasides, D., et al., HER-2/neu status of primary breast cancer and corresponding
metastatic sites in patients with advanced breast cancer treated with trastuzumabbased therapy. Anticancer Res, 2006. 26(1B): p. 647-53.
Chung, M., et al., Younger women with breast carcinoma have a poorer prognosis
than older women. Cancer, 1996. 77(1): p. 97-103.
Bonnier, P., et al., Age as a prognostic factor in breast cancer: relationship to
pathologic and biologic features. Int J Cancer, 1995. 62(2): p. 138-44.
Adami, H.O., et al., The relation between survival and age at diagnosis in breast
cancer. N Engl J Med, 1986. 315(9): p. 559-63.
Colleoni, M., et al., Very young women (<35 years) with operable breast cancer:
features of disease at presentation. Ann Oncol, 2002. 13(2): p. 273-9.
Sidoni, A., et al., Breast cancer in young women: clinicopathological features and
biological specificity. Breast, 2003. 12(4): p. 247-50.
Walker, R.A., et al., Breast carcinomas occurring in young women (< 35 years) are
different. Br J Cancer, 1996. 74(11): p. 1796-800.
Verkooijen, H.M., et al., Impact of familial risk factors on management and survival
of early-onset breast cancer: a population-based study. Br J Cancer, 2006. 94(2): p.
231-8.
Kroman, N., et al., Factors influencing the effect of age on prognosis in breast cancer:
population based study. Bmj, 2000. 320(7233): p. 474-8.
