Läkemedelslära
1P
Regionala variationer och följsamhet
till riktlinjer för
läkemedelsbehandling vid astma.
Marianne Heibert Arnlind (1), Björn Wettermark (4), Mika Nokela (2),
Paul Hjemdahl (2), Clas Rehnberg (3), Eva Wikström Jonsson (2)
Centrum för allergiforskning/ IMM, Karolinska Institutet, Scheeles väg 1,
17177 Stockholm (1).Enheten för klinisk farmakologi, Institutionen för
medicin KS, Karolinska Institutet (2).Institutionen för Lärande, informatik,
medical management och etik (LIME), Karolinska Institutet
(3).Läkemedelscentrum, Stockholms läns landsting, Institutionen för
laboratoriemedicin, Karolinska institutet (4).
Syfte: Att beskriva och analysera uthämtade läkemedel och regionala
variationer i följsamhet till riktlinjer för läkemedelsbehandling av astma i
Sverige.
Metod: Data över uthämtade astmaläkemedel (ATC-grupp R03) från juli
2005 till december 2008 för alla invånare i Sverige 18-44 år inhämtades
från Socialstyrelsens läkemedelsregister. Incidens beräknades utifrån
individer som påbörjat utköp efter att haft en läkemedelsfri wash-out period
på 18 månader. Periodprevalens beräknades utifrån antalet individer som
gjort minst ett uttag av astmaläkemedel under ett år. Tre
kvalitetsindikatorer användes för att mäta följsamhet till riktlinjer. De
belyste hur läkemedel förskrevs i förhållande till behandlingstrappan och
dessutom i förhållande till selektiva och generella betablockerare.
Resultat: Totalt 161 000 patienter hämtade ut läkemedel mot astma under
2007. Det motsvarar en periodprevalens på 4 % för män och 6 % för
kvinnor. Incidensen beräknades till 2 % för män och 3 % för kvinnor. Den
totala kostnaden för antiastmatika var 258 miljoner kronor.
Kombinationspreparaten stod för 46 % av kostnaderna. En betydande
variation uppvisades mellan landstingen i uttag av läkemedel och
följsamhet till behandlingsrekommendationer. Det fanns inget påvisbart
samband mellan vare sig styrmodell/budgetsystem för läkemedel eller
läkemedelskommittéernas rekommendationer och följsamheten till aktuella
behandlingsrekommendationer.
Konklusion: Studien visar att det är stora variationer i förskrivning av
antiastmatika mellan olika landsting. Då behandlingsrekommendationerna
är nationella är dessa variationer knappast medicinskt försvarbara. Metoder
för att inverka på professionens och patienternas beteende för att förändra
följsamheten behöver utvecklas.
Läkemedelslära
2P
Läkemedelsreformen 2002 i
interaktiva dynamiska diagram
Mikael Hoffmann (1)
Stiftelsen NEPI (1).
Läkemedelsreformen 2002 innebar bland annat att
- ansvaret för kostnaderna för läkemedelsförmånerna på ett tydligt sätt
delades mellan staten och sjukvårdshuvudmännen,
- generiskt utbyte på apotek infördes,
- en särskild myndighet - Läkemedelsförmånsnämnden (LFN, nu
Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket, TLV) instiftades men ansvar att
fatta beslut om vilka läkemedel och hjälpmedel som under vilka
förutsättningar kan omfattas av läkemedelsförmånen.
Som en följd av detta, satsningar hos sjukvårdshuvudmännen på att påverka
läkemedelsförskrivningen samt några patentutgångar på viktiga läkemedel,
skedde under de närmast följande åren drastiska förändringar i
användningen av läkemedel.
För användare utan direkt egen tillgång till läkemedelsstatistik är
möjligheterna att göra analyser av samband över tid begränsade. Nya
verktyg för det möjligt för enstaka användare att enkelt studera och
redovisa förändringar av olika mått var för sig och tillsammans.
Trendalyzer är ett verktyg utvecklat med stöd från SIDA inom projektet
Gapminder (www.gapminder.org) under ledning av professor Hans
Rosling, professor i Internationell hälsa vid institutionen för
folkhälsovetenskap, Karolinska institutet. Företaget har köpt verktyget och
gjort det fritt tillgängligt som en särskild applikation under namnet Motion
Chart. Motion Chart gör det möjligt att från statistiska data samlade i ett
kalkyblad enkelt redovisa trend över tid för ett flertal olika dimensioner
samtidigt.
Data kan presenteras t ex på hemsidor i form av en flash-applikation och
medger att användaren enkelt byter mellan förvalda dimensioner på de
olika axlarna och fokuserar på delar av data.
Aktuella data från 2000-2008 presenteras i form av dynamiska interaktiva
diagram tillsammans med kommentarer kring möjligheter och fallgropar.
Läkemedelslära
3P
Life quality and quality of drug
treatment in elderly patients.
Inger Nordin Olsson (1), Peter Engfeldt (1)
Allmänmedicinskt Forsknings Centrum, Hälsoakademin, Örebro
Universitet. Box 1613 701 16 Örebro (1).
Modern drugs have made great contributions to better life quality. Despite
this, one can nowadays notice an increasing proportion of negative side
effects due to extensive pharmacological treatment. This is a reality among
the multidiseased elderly and there are no evidence based strategies for
handling quality of drug treatment during ageing.
Objective:
To examine if intervention and involvement of the patient and/or
prescribing physician after a thoroughly done drug revision could affect
drug treatment and life quality in a positive way.
Design: A randomised controlled study. Patients were recruited via the care
planning system where patients ready for discharge consecutive were
noted. Inclusion criteria ≥ 75 years, ≥ 5 drugs and living in
ordinary homes. Randomisation: A) controls, B) drug revision sent to the
physician, C) drug revision sent to the physician and a complete medication
record to the patient. Home visits in all groups with basic measurements of
drug utilization combined with the life quality questionnaire EQ 5D- index
(ref.range -0.59 to 1.0).
Setting: 150 patients discharged from Örebro University Hospital. Study
period one year. All patients had connection to primary health care centres
in the county council.
Outcomes: Life quality, EQ5D- index. Number of drugs and “risk
indicators” per patient.
EQ 5D- index varied over time in all three groups, it was checked at
baseline, 6 and 12 months. No significant differences between the groups
at any time. The index values were for group A: 0.62-0.41-0.73, B: 0.660.59-0.62, C: 0.62-0.62-0.41.
Persisting median numbers of drugs at study end in each group were: A
=10.5, B=11.0 and C=12.0 (ns). The median numbers of “risk indicators”
at study end were 2.0 in all three groups ( ns).
Though involvement of the physicians and patient participation the
intervention seems to have had a very modest effect on life quality and
polypharmacy. This stresses the huge challenge in finding new strategies
for quality of drug treatment and reducing the known risks of
polypharmacy.
Läkemedelslära
4P
Multimedicinering i ett nationellt
perspektiv
Bo Hovstadius (3), Bengt Åstrand (2), Göran Petersson (1), Sven Tågerud
(3)
eHälsoinstitutet, Högskolan i Klamar och Svenska Läkaresällskapets ITkommitté (1).Högskolan i Kalmar (2).Naturvetenskapliga institutionen,
Högskolan i Kalmar (3).
Multimedicinering är en välkänd riskfaktor för patienters hälsa beroende på
läkemedelsbiverkningar, interaktioner och minskad följsamhet till
läkemedelsterapin. Syftet med studien var att med användning av
individbaserad registerdata om dispenserade läkemedel beräkna; a)
prevalensen av läkemedelsanvändning och multimedicinering i en nationell
population och b) prevalens och terapeutisk intensitet för olika
läkemedelsgrupper dispenserade till individer med multimedicinering.
Analys av alla dispenserade förskrivningar i öppenvården 2006 från det
svenska läkemedelsregistret. Som definition på multimedicinering
användes fem eller fler dispenserade läkemedel från svenska apotek under
2006.
6,2 miljoner individer fick minst ett förskrivet läkemedel under 2006, vilket
motsvarar en prevalens på 67,4 %. I genomsnitt fick varje
läkemedelsanvändare 4,7 olika dispenserade läkemedel (median 3, Q1-Q3
2-6).
Prevalensen för multimedicinering var 24,4 % av hela befolkningen.
Prevalensen ökade med stigande ålder, men 64,9 % av alla individer med
multimedicinering var under 70 år.
Multimedicinering var mer frekvent för kvinnor (29,6 %) än för män (19,2
%).
För de 2,2 miljoner individer med multimedicinering var följande ATC
grupper mest frekventa; Antibakteriella medel för systemiskt bruk (48.2%),
Analgetika (40.3%), Neuroleptika, lugnande medel och sömnmedel
(35.9%), Antitkoagulantia (33.4%), and Beta- och receptorblockerande
medel(31.7%).
Prevalensen ökande med stigande ålder för exempelvis ATC-grupperna
Analgetika, Neuroleptika, lugnande medel och sömnmedel,
Antitkoagulantia, and Diuretika, och minskade för exempelvis ATCgrupperna Antibakteriella medel för systemiskt bruk, Medel vid obstruktiva
luftvägssjukdomar and Antihistaminer för systemiskt bruk.
Generellt ökade den terapeutiska intensiteten med antalet erhållna
läkemedel. För en tredjedel av de vanligaste ATC-grupperna ökade den
terapeutiska intensiteten med stigande ålder även för individer över 60-69
års ålder.
Prevalensen för läkemedelsanvändning och multimedicinering var hög
inom alla åldersgrupper och högre för kvinnor än för män.
Multimedicinering bör betraktas som en potentiell riskfaktor för
läkemedelsinteraktioner och läkemedelsbiverkningar i alla åldrar.
Antalet dispenserade läkemedel ökar inte bara riskerna som är förknippade
med multimedicinering utan även den potentiella bördan av ökad
terapeutisk intensitet, speciellt för äldre.
Läkemedelslära
5P
LÄKEMEDELSINTERAKTIONER
SOM GER FÖRSÄMRAD KLINISK
EFFEKT RISKERAR ATT MISSAS
Erik Eliasson (3), Buster Mannheimer (2), Björn Wettermark (4), Michael
Lundberg (6), Hans Pettersson (1), Christer von Bahr (5)
Karolinska Institutet på Södersjukhuset (1).Karolinska Institutet,
Institutionen för Medicin Södersjukhuset (2).Karolinska Institutet,
Laboratoriemedicin, Klinisk farmakologi, Karolinska Universitetssjukhuset
Huddinge (3).Klinisk farmakologi, Karolinska Universitetssjukhuset
Huddinge, samt Läkemedelsepidemiologiskt Centrum, Karolinska Institutet
(4).Klinisk farmakologi/Vo Medicin, Södersjukhuset (5).Socialstyrelsen,
Epidemiologiskt Centrum (6).
Många läkemedelsinteraktioner har uppmärksammats genom att patienter
drabbats av allvarliga biverkningar. En inte ovanlig förklaring kan vara
ökad exponering pga försämrad metabol eliminering av inblandat
läkemedel. Starka hämmare av leverns läkemedelsomsättning, ffa cytokrom
P450-systemet (CYP), förknippas därför med en stor interaktionspotential.
CYP-hämmare kan även ge sämre klinisk effekt genom försämrad
bioaktivering, dvs omsättning av en pro-drug till aktiv metabolit. Vi har på
nationell nivå studerat om förskrivarna av läkemedel anpassar sina
ordinationer vid samtidig användning av starka CYP-hämmare.
Data på uthämtade mediciner av alla svenska patienter (> 15 åå) hämtades
från Läkemedelsregistret för perioden jan-april 2008. Fokus var på SSRIpreparat med CYP2D6-blockerande effekt (fluoxetin, paroxetin) i
kombination med läkemedel som var beroende av CYP2D6 för sin
eliminering (metoprolol, donepezil, galantamin) eller bioaktivering
(kodein, tamoxifen). Vid överexponering ger metoprolol bradykardi och
hypotoni, medan donepezil liksom galantamin ffa ger GI-biverkningar.
Kodein behöver omsättas genom CYP2D6 till morfin för analgetisk effekt
och tamoxifen behöver aktiveras till endoxifen av CYP2D6 för maximal
effekt på östrogenreceptorn. Förekomsten av dessa kombinationer sattes i
relation till kombinationen av samma SSRI och preparat med
samma/snarlik indikation men som var oberoende av CYP2D6 för sin
eliminering eller aktivering (atenolol, rivastigmin, dextropropoxifen,
anastrozol). Samma jämförelser gjordes slutligen för SSRI som inte
blockerade CYP2D6. De dubbla jämförelserna reducerade avsevärt risken
för confounders.
Risken att ordineras läkemedel som vid blockerad eliminering och
överexponering framkallar biverkningar (metoprolol, donepezil,
galantamin) var lägre när man samtidigt behandlades med CYP2D6blockare. Däremot fann vi att användningen av de olika SSRI (med eller
utan CYP2D6-blockad) inte påverkade användningen av läkemedel som
krävde CYP2D6-medierad bioaktivering för full klinisk effekt (kodein,
tamoxifen).
Interaktioner som ger sig tillkänna genom symptomatiska biverkningar är
mer konkreta och kan lättare uppmärksammas i förväg eller under
pågående behandling, vilket leder till justeringar i medicinvalet. Däremot
förefaller det finnas en större omedvetenhet för 'tysta' interaktioner som ffa
reducerar terapeutisk effekt av behandlingen. Här finns ett uppenbart
utrymme för ökade farmakologiska utbildningsinsatser.
Läkemedelslära
6P
Preventable fatal adverse drug
reactions and drug intoxications in a
Swedish population
Katja Hakkarainen (4), Anna K Jönsson (4), Olav Spigset (1), Henrik
Druid (5), Anne Hiselius (3), Staffan Hägg (2)
Division of Clinical Pharmacology, St. Olav University Hospital,
Trondheim, Norway (1).Klinisk Farmakologi, Hälsouniveristetet,
Linköping (2).Landstinget i Jönköpings län, Jönköping (3).Nordiska
högskolan för folkhälsovetenskap, Göteborg (4).Rättsmedicinalverket,
Rättsmedicinska avdelningen, Karolinska Institutet, Stockholm (5).
Several studies indicate that the medical burden of fatal adverse drug
reactions (ADRs) is significant. However, the preventability of fatal ADRs
in the general population is largely unknown. The aim of this study was to
determine the proportion of preventable fatal ADRs and drug intoxications
in a Swedish population.
Every seventh randomly selected deceased person during 1 January 2001 31 December 2001 in three counties in south-eastern Sweden was identified
in the Cause of Death Register. Fatal ADRs and intoxications were
identified from relevant case records (hospitals and/or primary care centres
and medicolegal files) by a retrospective expert review. Clinical specialists
evaluated the preventability of all identified fatal ADRs and drug
intoxications in a stepwise manner utilizing well-established preventability
criteria.
In 1574 deceased study subjects, 58 (3.7%; 95% CI 2.8%, 4.6%) cases of
fatal ADRs (49 cases) or drug intoxications (9 cases) were identified in 57
subjects. Of 49 fatal ADRs, 14% (7 fatalities) was considered definitely or
possibly preventable (table 1). All 9 fatal drug intoxications were
considered possibly preventable. Thus, a total of 15 persons (26%) were
considered to have a definitely or possibly preventable fatal ADR or drug
intoxication. This corresponded to 0.95% of all deceased subjects.
Based on this population-based study, a significant proportion of fatal
ADRs and drug intoxications is preventable.
Läkemedelslära
7P
Kan läkemedelsbiverkningar
förhindras?
Henrik Lövborg (1), Ingela Jacobsson (1), Thomas Bradley (1), Staffan
Hägg (1)
Klinisk farmakologi - enhet för rationell läkemedelsanvändning,
Landstinget i Östergötland (1).
Läkemedelsbiverkningar utgör troligen det enskilt största
patientsäkerhetsproblemet inom vården. Trots det görs begränsade insatser
för att påverka omfattning och svårighetsgrad av problemet.
Syftet med denna studie var att beskriva hur stor andel och vilken typ av
spontanrapporterade biverkningar som är förhindringsbara. Samtliga
misstänkta läkemedelsbiverkningar (barnvaccinationer exkluderade) som
rapporterades till regionalt biverkningscentrum i Linköping under 2008 och
2009 (t.o.m. juni) analyserades. Samband mellan läkemedlet och den
misstänkta biverkan klassificerades enligt WHO´s kriterier. Fall där
samband mellan läkemedelsanvändning och biverkan inte ansågs troligt
eller kunde analyseras exkluderades ur analysen. Förhindringsbarhet
bedömdes systematiskt enligt etablerade kriterier. Dosberoende
biverkningar relaterade till substansen verkningsmekanism klassades som
typ-A och icke-dosberoende, ofta immunologiskt betingade biverkningar
som Typ-B.
Totalt inkom 601 rapporter med totalt 1103 enskilda biverkningsdiagnoser.
Andelen typ-A biverkningar var 61 % och typ-B biverkningar 39 %. Av
samtliga biverkningar bedömdes 13,3 % som säkert eller möjligt
förhindringsbara. Av typ A-biverkningar var andelen förhindringsbara 20,6
%. Tolv enskilda biverkningar (från 10 olika biverkningsrapporter)
bedömdes som säkert förhindringsbara. Fem av dessa tolv bedömdes som
allvarliga biverkningar, dvs krävde vård eller inläggning på sjukhus,
resulterade i dödsfall eller gav bestående men. Bland dessa finns rapporter
som beskriver användning vid kontraindikation, kliniskt relevant
interaktion, felaktig administreringsteknik, feldosering av plåsterberedning
(dödsfall som följd) samt administrering trots känd överkänslighet.
Analysen visar att ungefär var åttonde biverkan av de spontant rapporterade
misstänkta biverkningarna skulle kunna undvikas genom att man i vården
följer vedertagen praxis och rekommendationer, eller genom att rutiner
förbättras. Det är rimligt att tro att rapporteringsbenägenheten är låg för
uppenbart förhindringsbara biverkningarna varför denna siffra troligen
utgör en underskattning av mängden förhindringsbara biverkningar.
Studien visar på behovet av bättre rutiner för hantering och användning av
läkemedel samt rutiner för uppföljning av biverkningar.
Läkemedelslära
8P
Elektronisk rapportering av
läkemedelsbiverkningar inom
landstinget i Östergötland
Samverkan med system för
avvikelserapportering
Ingela Jacobsson (2), Gunilla Sjölin Forsberg (1), Thomas Bradley (2),
Henrik Lövborg (2), Staffan Hägg (2)
Enheten för läkemedelssäkerhet, Läkemedelsverket, Uppsala (1).Klinisk
farmakologi - enhet för rationell läkemedelsanvändning, Landstinget i
Östergötland (2).
Spontanrapportering av biverkningar är en av de viktigaste metoderna för
att tidigt identifiera nya säkerhetsproblem av läkemedel. För att vidga och
underlätta rapporteringen har ett elektroniskt rapporteringssystem
utvecklats i Östergötland. Systemet är byggt som en separat modul inom ett
sedan flera år använt avvikelserapporteringssystem.
Projektet avser att jämföra den elektroniska rapporteringen med den
traditionella rapporteringen (pappersrapporter eller journalkopior) av
biverkningar inom landstinget i Östergötland med avseende på vem som
rapporterar och vad som rapporteras.
Genomgång av alla elektroniska läkemedelsbiverkningsrapporter och
pappersrapporter som inkommit till regionala biverkningscentret i
Linköping från Östergötlands län under perioden 1 januari 2008 till 31 juli
2009. Rapportörens yrke, arbetsplats, biverkningsdiagnos, misstänkt
läkemedel, allvarlighetsgrad och huruvida den misstänkta biverkningen
beskrivs i aktuell SPC registrerades.
Under den aktuella tidsperioden kom det totalt in 357 rapporter där 543
misstänkta biverkningar beskrevs. Via det elektroniska systemet kom totalt
102 (29 % av alla) rapporter med 135 (25 % av alla) misstänkta
biverkningar. Av rapporterna som kommit in per post finns det inrättningar
som inte har möjlighet att rapportera elektroniskt t.ex. privata mottagningar
och skolhälsovård. Av de elektroniska rapporterna kom 25 % från läkare,
74 % från sjuksköterskor och 1 % från tandläkare. Motsvarande andelar för
traditionell rapportering var 55 % från läkare och 45 % från sjuksköterskor.
Slutenvården stod för 63 % av de elektroniska rapporterna och 44 % av de
traditionella rapporterna. I de elektroniska rapporterna klassificerades 25 %
av de misstänkta biverkningarna som allvarliga jämfört med 29 % av
biverkningarna i de traditionella rapporterna. I de elektroniska rapporterna
fann man att 6 % inte beskrevs i produktresumén (Summary of Product
Characteristics, SPC) för det/de misstänkta läkemedlen. I de traditionella
rapporterna var motsvarande siffra 16 %.
Den elektroniska läkemedelsbiverkningsrapporteringen via samverkan med
avvikelserapporteringssystemet användes i högre grad av sjuksköterskor.
Andelen rapporterade biverkningar som var allvarliga och inte
dokumenterade i SPC var lägre än för rapporter som kommit in på
traditionell väg under studieperioden.
Läkemedelslära
9P
Uppföljning av diagnosen Y57.9
(ogynnsam effekt av läkemedel) på
en akutklinik som underlag för
kvalitetsbokslut – en pilotstudie
Nina Pettersson (1), Susanne Bergenbrant Glas (1), Gunnar Öhlén (1),
Ingegerd Odar-Cederlöf (2), Ulf Bergman (2)
Akutkliniken, Karolinska Universitetssjukhuset, Huddinge (1).Avd f
klinisk farmakologi, Karolinska Universitetssjukhuset, Huddinge (2).
Epidemiologiska studier har visat att farmakologiska reaktioner (typ A,
dosberoende, kända vid registreringstillfället) helt dominerar bland
biverkningar. För att öka uppmärksamheten på dessa teoretiskt
förebyggbara biverkningar har Läksak i Stockholm föreslagit som Klokt
Råd: Var uppmärksam på läkemedelsbiverkningar! Dokumentera
ogynnsamma effekter av läkemedel med ICD-kod, t ex Y57.9 (Ogynnsam
effekt av drog eller läkemedel i terapeutiskt bruk). Vi har därför analyserat
vårdtillfällen med diagnos Y57.9 för att se om detta kan ingå i ett
”Kvalitetsbokslut Läkemedel”.
2008 skrevs 52 patienter ut från medicinska akutvårdsavdelningarna,
Karolinska Universitetssjukhuset-Huddinge med diagnosen Y57.9.
Genomgångar av dessa patienters journaler genomfördes under våren 2009
av klinikens läkare enligt ett enkelt protokoll. Det innefattade symtombild,
läkemedelsgrupp, typ av läkemedelsbiverkan: farmakologisk (A) eller
idiosynkratisk (typ B), kreatininclearance, leversjukdom samt övriga
sjukdomar. Reflektion över om den aktuella biverkan är möjlig att
förebygga hos just denna patient samt förslag till dosanpassning ingick
även.
Av de 52 patienterna var 34 kvinnor, 18 män. Medelåldern var 69.9 år,
medianålder 76 år. 41 patienter blev inlagda med misstanke om
läkemedelsbiverkan. I 5 fall uppstod biverkan under vårdtiden. Vanligaste
biverkningarna gällde följande läkemedel: kardiologiska, antibiotika
(allergiska reaktioner), antidiabetika, antiflogistika, smärtstillande och
psykofarmaka. Majoriteten av fallen klassificerades som typ A, resterande
var oväntade och i 7 fall fanns den misstänkta biverkan inte upptagen i
FASS. 29 patienter hade ett beräknat kreatininclearance under 60 ml/min (i
3 fall saknades vikt/kreatinin). Drygt hälften av fallen bedömdes vara
möjliga att förebygga med dostitrering, åldersanpassad dosering samt
information till vårdtagaren.
Journalgenomgången bedömdes ur kvalitetssynpunkt som meningsfull och
värdefull av läkarna. Protokollet bestod av kortsvarsfrågor och
genomgången tog oftast max. 15 minuter. Svårigheter bestod i att tolka
åldersrekommendationer eller avsaknaden av sådana i FASS för vissa
läkemedel samt det merarbete det innebar att m h a Cockcroft-Gaults
formel räkna ut kreatininclearance då denna uppgift inte fanns i journalen.
Dessa genomgångar kan med fördel fördelas mellan klinikens verksamma
läkare som därmed får feed-back på sin verksamhet samtidigt som de görs
uppmärksammade på biverkningar i det praktiska arbetet.
Läkemedelslära
10 P
Noskapin orsakar kliniskt signifikant
CYP2C9-hämning
Staffan Rosenborg (2), Marta Stenberg (2), Stella Otto (2), Jennie Östervall
(2), Qun-Ying Yue (1), Leif Bertilsson (4), Erik Eliasson (3)
Biverkningsenheten, Läkemedelsverket (1).Karolinska Institutet, Inst f
Laboratoriemedicin, Avd f Klinisk farmakologi (2).Klinisk Farmakologi,
Karolinska Universitetssjukhuset Huddinge, 141 86 Stockholm
(3).Laboratoriemedicin, Klinisk farmakologi, Karolinska Institutet (4).
Noskapin är ett flitigt använt receptfritt läkemedel med hostdämpande
verkan. Bara i Stockholms län säljs årligen över en miljon dygnsdoser
(DDD) noskapin.
Vi har tidigare visat att det i det svenska biverkningsregistret finns en
statistiskt signifikant relation mellan noskapinanvändning och ökad effekt
av det blodförtunnande läkemedlet warfarin. Vi kunde också visa att
noskapin hämmar CYP2C9 och CYP3A4 in vitro [1].
Vi har nyligen slutfört en klinisk prövning på tolv friska frivilliga som
fenotypats med ”Karolinska cocktail” före och på 7:e respektive 8:e dagen
av en 8-dagarskur med noskapin 50 mg tre gånger dagligen. ”Karolinska
cocktail” är en kombination av fem läkemedel för fenotypning av viktiga
läkemedelsomsättande enzymer: koffein för CYP1A2, losartan för
CYP2C9, omeprazol för CYP2C19, kinin för CYP3A4 samt debrisokin för
CYP2D6. Eftersom debrisokin inte längre tillverkas och vi inte primärt var
intresserade av CYP2D6-aktivitet, använde vi bara de fyra första
läkemedlen i cocktailen.
Resultaten visar att alla tolv försökspersonerna fick en påtagligt hämmad
CYP2C9-beroende losartanmetabolism under samtidig
noskapinbehandling. I medeltal ökade den metabola kvoten
(losartan/E3174) 4,9-faldigt (95 % CI 2,8 – 8,4, p < 0,001). Även efter
exklusion av en försöksperson som företedde extrem hämning kvarstod en
höggradigt signifikant ökning av den metabola kvoten (3,9-faldig, 95 % CI
3,0 – 5,0, p < 0,001). Övriga markörläkemedels metabolism påverkades
inte av samtidigt noskapinintag.
Noskapin är en stark hämmare av CYP2C9-beroende
läkemedelsmetabolism både in vitro och in vivo.
Läkemedelslära
11 P
Aciklovir-inducerade
neuropsykiatriska biverkningar
kraftigt underdiagnostiserade
internationelltkoncentrationsbestämning (TDM) av
aciklovirmetabolit förbättrar
diagnostiken.
Anders Helldén (2), Ingegerd Odar-Cederlöf (1), Ulf Bergman (1), Lars
Ståhle (3)
Avd f klinisk farmakologi, Karolinska Universitetssjukhuset, Huddinge
(1).Avdelningen för klinisk farmakologi, Karolinska Universitetssjukhuset
- Huddinge (2).Klinisk Farmakologi, Karolinska Universitetssjukhuset
Huddinge, KI (3).
Aciklovir (ACV) används vid behandling av herpesinfektioner som herpes
simplex och varicella zoster. ACV anses ha få och lindriga biverkningar
såsom illamående, yrsel och huvudvärk. CNS-biverkningar av både perifer
och central art är sällsynta och förekommer främst hos patienter med
nedsatt njurfunktion. Bland symtomen ses tremor, ataxi, somnolens,
dysartri och koma. Konfusion, agitation, hörsel- och synhallucinos och
psykos är bland de vanligaste neuropsykiatriska biverkningarna. Fall med
fatal utgång har beskrivits. Vi har tidigare visat en korrelation mellan
serumkoncentrationer av ACV:s huvudmetabolit 9karboxymetoxymetylguanin (CMMG) överstigande 10 µmol/L och CNSbiverkningar samt att CMMG endast kunde återfinnas i likvor hos patienter
med biverkningar. ACV har både glomerulär och tubulär sekretion, varför
dosering skall ske efter njurfunktionen. Incidensen av aciklovir-inducerade
CNS-biverkningar har i större studier rapporterats vara ca 1 %. Svårighet
att diagnostisera biverkningarna jämfört med underliggande sjukdom kan
medverka till underrapportering. Mätning av CMMG i serum och likvor
skulle kunna innebära att fler fall kan upptäckas. Vi studerade antalet kända
svenska fall jämfört med antalet fall som publicerats sedan ACV
introducerades på marknaden i början av 1980-talet.
Data ur vår TDM-databas på ACV och CMMG analyserades. Patienter med
CMMG > 10 µmol/L inkluderades i studien samt alla fall av CNSbiverkningar anmälda till Läkemedelsverkets biverkningsdatabas SWEDIS.
Dubletter undveks. Fallrapporter i Medline inkluderades i studien för en
jämförelse.
Vi fann totalt 94 fallrapporter som publicerades under perioden 1981-2008
inkluderande 139 fall. Medianvärdet för antalet publicerade artiklar per år
var 3,5 stycken (intervall 1-30) och antal fall median 4 (intervall 1-30) per
år. I Sverige registrerades totalt 211 biverkningsfall, median 7 (intervall 021) fall per år mellan 1984-2008.
Studien visar att antalet fall av aciklovir-inducerade neuropsykiatriska
biverkningar i Sverige är nästan dubbelt så stort jämfört med vad som
publicerats internationellt. En anledning till det större antalet fall i Sverige
är troligen en förbättrad sensitivitet genom analys av ACV:s
huvudmetabolit CMMG.
Läkemedelslära
12 P
ABCB1 haplotyp påverkan på
donepezils farmakokinetik och
kliniska effekt hos patienter med
Alzheimers Sjukdom
Maria Gabriella Scordo (1), Laura Magliulo (2), Laura Maria Villa (3),
Grazia Lombardi (2), Marja-Liisa Dahl (1)
Department of Medical Sciences, Clinical Pharmacology, Uppsala
University Hospital, Uppsala, Sweden (1).DISCAFF Department, “Amedeo
Avogadro” University of Eastern Piedmont, Novara, Italy (2).Geriatric
Clinical Unit, “Ospedale Maggiore della Carità”, Novara, Italy (3).
Donepezil är indicerad för symtomatisk behandling av mild till medelsvår
Alzheimers demens (AD). Läkemedlets kliniska effekt visar stor
variabilitet mellan patienter. Polymorfier i den gen som kodar för pglykoprotein (ABCB1) har nyligen erkänts som en avgörande faktor för
donepezils farmakokinetik och behandlingssvaret hos patienter behandlade
med kolinesterashämmare genom att påverka läkemedlet upptaget i blodhjärnbarriären. I denna studie har betydelsen av polymorfier i ABCB1genen utvärderats med avseende på donepezils farmakokinetiken och
effekterna hos patienter med AD.
Femtiofyra italienska patienter (14 män, 40 kvinnor, 61-93 år gamla) med
mild till medelsvår AD (NINCDS-ADRDA Work group criteria) deltog i
studien. Alla patienter evaluerades med Mini Mental State Examination
(MMSE) före och 3 månad efter påbörjad donepezilbehandling (37
patienter med 5 mg/dygn och 17 patienter med 10 mg/dygn). Vid denna
tidpunkt har läkemedlet plasmanivåerna mätt med HPLC. Patienterna
genotypades för tre punktmutationer i ABCB1 genen (3435C>T,
2677G>T/A samt 1236C>T) med TaqManTM alleldiskriminering.
Nio ABCB1 haplotyper observerades. Den vanligaste var
1236C/2677G/3435C (46%), och 1236T/2677T/3435T (41%). Patienter
homozygota för T/T/T (n=11, 20%) hade lägre (dock ej signifikant)
donepezils plasmakoncentrationer-to-dos än andra genotyper (median
(intervall) 3,1 (1.4-10.1) vs 5,4 (0.3-16.2) mg/L/mg). Dessa patienter
uppvisade också en något bättre klinisk effekt (mätt som förändring i
MMSE score) än andra genotyper (median (intervall) 0 (-3/8.4) vs -1 (8.6/6.0)), dock fanns ej statistiskt säkerställt samband mellan ABCB1
haplotyp och effekt av donepezil.
Trots det begränsade antal individer som deltar i vår pilotstudie inte tillåter
att definitiva slutsatser kan dras, tyder våra data på att ABCB1
polymorfismer kan påverka donepezils farmakokinetik och kliniska effekt
hos patienter med Alzheimers sjukdom.
Läkemedelslära
13 P
Dåligt stöd i FASS vid dosering av
cytostatika till patienter med
njursvikt
Maria Hentschke (1), Carl-Gustaf Elinder (4), Seher Korkmaz (3),
Charlotte Asker-Hagelberg (2)
Avdelningen för klinisk farmakologi, Karolinska Universitetssjukhuset
Huddinge (1).Avdelnngen för klinisk farmakologi, Karolinska
Universitetssjukhuset Solna (2).Läkemedelscentrum, Stockholms läns
landsting, Klinisk farmakologi, Institutionen för medicin, Karolinska
institutet (3).Njurmedicin Karolinska Universitetssjukhuset, Stockholm
(4).
Njurfunktionen bör beaktas vid dosering av läkemedel som huvudsakligen
utsöndras via njurarna. Svensk njurmedicinsk förening rekommenderar att
absolut GFR (ml/min) används vid dosering av läkemedel. P-kreatinin och
Cystatin C kan användas för att beräkna GFR (ml/min) om man har tillgång
till patientens ålder, kön, vikt och längd. Cytostatikagruppen innehåller
flera mycket toxiska substanser varav flera har renal utsöndring. Vi har
inventerat ordinationsrekommendationerna för L01-gruppens läkemedel i
FASS för att kartlägga bla med avseende på vilket njurfunktionsmått som
skall användas.
Alla läkemedel i ATC-kod-grupp L01 (Cytostatiska/Cytotoxiska medel)
granskades sytematiskt genom en sökning i FASS via www.fass.se. Data
insamlades angående dosering vid sänkt njurfunktion under rubrikerna
Dosering, Varningar och försiktighet, Farmakodynamik och
Farmakokinetik, inklusive angivet njurfunktionsmått.
115 läkemedel (66 ATC koder från L01AA01 tom L01XY) granskades.
Sextio av dessa läkemedel hade huvudsakligen renal utsöndring. 52 av
läkemedlen krävde dosanpassning efter njurfunktionen. I några fall angavs
dosreducering vid njurfunktionsnedsättning i tabellform (n=6) eller i form
av uttalande liknande ”reducera dosen till hälften hos patienter med sänkt
njurfunktion” (n=8), eller ”dosreduktion bör ske vid sänkt njurfunktion”
(n=22). 16 av 52 behövde ej justeras vid sänkt njurfunktion. För 21 av de
115 preparaten framgick hur man definierat njurfunktionen tex i form av
kreatinclearance ml/min (n=15). I två fall angavs vilken formel som
används för beräkning av njurfunktionen (Cockcroft-Gault). Fem använde
s-kreatinin (µmol/l) och en “GFR ml/min/1,73 m2”. Cystatin-C eller
Cystatin-C-beräknat GFR användes inte.
Generellt behövs bättre och tydligare anvisningar i FASS hur dosering av
läkemedel skall anpassas till njurfunktionen. Cystatin beräknat GFR har
kommit att användas allt mer i klinik men cystatinbaserade
ordinationsrekommendationer saknas för tex cytostatikagruppen. Innan
Cystatin-C baserat eGFR används vid dosering av cytostatika behövs
studier som belyser överensstämmelsen med etablerade njurfunktionsmått
för läkemedlet. En harmonisering av klinisk och regulatorisk praxis
avseende njurfunktionsbedömning behövs.
Läkemedelslära
14 SS
Läkemedelsinformationscentralen i
Wikipedia åldern
Under 35 år har läkemedelsinformationscentraler i Sverige svarat på
läkemedelsrelaterade frågor från sjukvården om exempelvis terapival,
biverkningar och interaktioner. Arbetet har bedrivits av kliniska
farmakologer och informationsfarmaceuter. Detta symposium
uppmärksammar utvecklingen av denna 35-åriga verksamhet och dessutom
kommer framtidens producentoberoende läkemedelsinformation vid
läkemedelsinformationscentralerna att diskuteras i en paneldebatt.
Läkemedelslära
15 F
Education for the rational use of
medicines
