Trinomia capsule, hard SmPC

PRODUKTRESUMÉ
1.
LÄKEMEDLETS NAMN
Trinomia 100 mg/20 mg/10 mg kapslar, hårda
Trinomia 100 mg/20 mg/5 mg kapslar, hårda
Trinomia 100 mg/20 mg/2,5 mg kapslar, hårda
2.
KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING
Trinomia 100 mg/20 mg/10 mg kapslar, hårda
Varje kapsel innehåller 100 mg acetylsalicylsyra, 20 mg atorvastatin (som 21,69 mg
atorvastatinkalciumtrihydrat) och 10 mg ramipril.
Trinomia 100 mg/20 mg/5 mg kapslar, hårda
Varje kapsel innehåller 100 mg acetylsalicylsyra, 20 mg atorvastatin (som 21,69 mg
atorvastatinkalciumtrihydrat) och 5 mg ramipril.
Trinomia 100 mg/20 mg/2,5 mg kapslar, hårda
Varje kapsel innehåller 100 mg acetylsalicylsyra, 20 mg atorvastatin (som 21,69 mg
atorvastatinkalciumtrihydrat) och 2,5 mg ramipril.
Hjälpämne(n) med känd effekt: innehåller 73,61 mg laktosmonohydrat och 0,48 mg sojalecitin.
För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.
3.
LÄKEMEDELSFORM
Kapsel, hård.
Trinomia 100 mg/20 mg/10 mg kapslar, hårda
Hårda gelatinkapslar storlek 0 (ungefärlig längd: 21,7 mm) med ogenomskinlig och svagt rosafärgad
kapselkropp och -lock tryckta med "AAR 100/20/10" innehållande två 50 mg vita eller nästan vita
filmdragerade tabletter med acetylsalicylsyra märkta med "AS", två 10 mg grönbruna filmdragerade tabletter
med atorvastatin märkta med "AT" och en 10 mg svagt gul filmdragerad tablett med ramipril märkt med
"R1".
Trinomia 100 mg/20 mg/5 mg kapslar, hårda
Hårda gelatinkapslar storlek 0 (ungefärlig längd: 21,7 mm) med ogenomskinligt och svagt rosafärgat
kapsellock och ogenomskinlig och ljusgråfärgad kapselkropp tryckta med "AAR 100/20/5" innehållande två
50 mg vita eller nästan vita filmdragerade tabletter med acetylsalicylsyra märkta med "AS", två 10 mg
grönbruna filmdragerade tabletter med atorvastatin märkta med "AT" och en 5 mg svagt gul filmdragerad
tablett med ramipril märkt med "R5".
Trinomia 100 mg/20 mg/2,5 mg kapslar, hårda
Hårda gelatinkapslar storlek 0 (ungefärlig längd: 21,7 mm) med ogenomskinlig och ljusgråfärgad
kapselkropp och -lock tryckta med "AAR 100/20/2.5" innehållande två 50 mg vita eller nästan vita
filmdragerade tabletter med acetylsalicylsyra märkta med "AS", två 10 mg grönbruna filmdragerade tabletter
med atorvastatin märkta med "AT" och en 2,5 mg svagt gul filmdragerad tablett med ramipril märkt med
"R2".
1
4.
KLINISKA UPPGIFTER
4.1
Terapeutiska indikationer
Trinomia är avsett för sekundärprevention av kardiovaskulära händelser hos vuxna. Trinomia är en
ersättningsbehandling för patienter som redan adekvat behandlas med monokomponenterna och när dessa
ges tillsammans i motsvarande terapeutiska doser.
Dosering och administreringssätt
4.2
Dosering
Vuxna
Patienter som redan behandlas med motsvarande terapeutiska doser av acetylsalicylsyra, atorvastatin och
ramipril kan direkt byta till Trinomia-kapslar.
Start av behandlingen ska ske under medicinskt överinseende (se avsnitt 4.4).
Måldosen av ramipril är 10 mg en gång dagligen för förebyggande av kardiovaskulära händelser.
Pediatrisk population
Trinomia är kontraindicerat för barn och ungdomar yngre än 18 år (se avsnitt 4.3).
Speciella populationer
-
Patienter med nedsatt njurfunktion: Daglig dos för patienter med nedsatt njurfunktion bör baseras på
kreatininclearance (se avsnitt 5.2):
– om kreatininclearance är ≥ 60 ml/min är den maximala dagliga dosen av ramipril 10 mg
– om kreatininclearance är 30–60 ml/min är den maximala dagliga dosen av ramipril 5 mg.
Trinomia är kontraindicerat för patienter under hemodialys och/eller med svårt nedsatt njurfunktion
(kreatininclearance < 30 ml/min) (se avsnitt 4.3).
-
Patienter med nedsatt leverfunktion: Trinomia bör administreras med försiktighet i händelse av nedsatt
leverfunktion (se avsnitt 4.4 och 5.2). Leverprover ska tas före insättande av behandlingen och därefter
med regelbundna intervall. Leverprover ska ordineras på patienter som utvecklar eventuella tecken eller
symtom som tyder på leverskada. Patienter som utvecklar förhöjda transaminasnivåer ska monitoreras
tills dessa har normaliserats. Om en förhöjning av transaminasnivåer över 3 gånger den övre
normalgränsen (ULN) kvarstår rekommenderas utsättning av Trinomia (se avsnitt 4.8).
Därutöver är den maximala dagliga dosen av ramipril 2,5 mg för dessa patienter och behandling måste
initieras endast under noggrann medicinsk övervakning.
Trinomia är kontraindicerat för patienter med svårt nedsatt leverfunktion eller aktiv leversjukdom (se
avsnitt 4.3).
– Äldre
Behandling bör påbörjas med försiktighet för mycket gamla och svaga patienter på grund av större risk för
biverkningar.
Administreringssätt
Trinomia hårda kapslar är avsedda för oral användning.
Trinomia ska tas oralt som en enda kapsel per dag, helst efter måltid.
2
Trinomia måste sväljas med vätska. Läkemedlet får inte tuggas eller krossas före sväljning. Kapseln får inte
öppnas. Förslutningssystemet säkerställer de aktiva läkemedlens farmakologiska egenskaper.
Undvik grapefruktjuice vid användning av Trinomia.
4.3
Kontraindikationer
– Överkänslighet mot de aktiva substanserna eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1 eller mot
andra salicylater, icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID), andra ACE (Angiotensin
Converting Enzyme) -hämmare eller tartrazin.
– Överkänslighet mot soja eller jordnötter.
– I händelse av en anamnes med tidigare astmaattacker eller andra allergiska reaktioner mot salicylsyra eller
andra icke-steroida analgetika/antiinflammatoriska medel.
–– Aktivt, eller historik med återkommande magsår och/eller mag-/tarmblödning eller andra typer av
blödningar såsom cerebrovaskulära blödningar.
– Hemofili och andra blödningsrubbningar.
– Svårt nedsatt njur- och leverfunktion (se avsnitt 4.2).
– Patienter under hemodialys (se avsnitt 4.2).
– Allvarlig hjärtsvikt.
– Samtidig behandling med metotrexat vid en dos på 15 mg eller mer per vecka (se avsnitt 4.5).
 Samtidig användning av Trinomia och produkter som innehåller aliskiren är kontraindicerad hos patienter
med diabetes mellitus eller nedsatt njurfunktion (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (se avsnitt 4.5 och 5.1).
– Patienter med näspolyper förknippade med astma som induceras eller förvärras av acetylsalicylsyra.
– Aktiv leversjukdom eller oförklarliga ihållande förhöjningar av serumtransaminaser som överstiger
3 gånger den övre normalgränsen (se avsnitt 4.4).
– Vid graviditet, amning och hos kvinnor i fertil ålder som inte använder lämpliga preventivmetoder (se
avsnitt 4.6).
– Samtidig behandling med tipranavir eller ritonavir på grund av risken för rabdomyolys (se avsnitt 4.4 och
4.5).
– Samtidig behandling med cyklosporin på grund av risken för rabdomyolys (se avsnitt 4.4 och 4.5).
– Anamnes med angioödem (ärftligt, idiopatiskt eller på grund av tidigare angioödem med ACE-hämmare
eller angiotensin II-receptorantagonister (AIIRA)).
– Extrakorporeala behandlingar som leder till kontakt mellan blod och negativt laddade ytor (se avsnitt 4.5).
– Betydande bilateral njurartärstenos eller njurartärstenos i en enda fungerande njure.
– Ramipril får inte användas för patienter med blodtryckssänkande eller hemodynamiska instabila tillstånd.
– Barn och ungdomar yngre än 18 år. Risk för Reyes syndrom föreligger för barn yngre än 16 år med feber,
influensa eller vattkoppor.
4.4
Varningar och försiktighet
Trinomia ska endast användas som ersättningsbehandling för patienter som redan adekvat behandlas med
monokomponenterna och när dessa ges tillsammans i motsvarande terapeutiska doser.
Varningar för speciella populationer:
Särskilt noggrant medicinskt överinseende krävs i händelse av:
– överkänslighet mot andra analgetika/antiinflammatoriska/antipyretiska/antireumatiska medel eller andra
allergener (se avsnitt 4.3)
– andra kända allergier (t.ex. hudreaktioner, pruritus, urtikaria), bronkialastma, hösnuva, svullna slemhinnor i
näsan (adenoid hyperplasi) och andra kroniska andningssjukdomar (se avsnitt 4.3)
– patienter med en anamnes med mag- och tarmsår eller gastrointestinal blödning (se avsnitt 4.3)
– patienter med nedsatt lever- och/eller njurfunktion (se avsnitt 4.2)
– patienter med en särskild risk för hypotoni: hos patienter med avsevärt aktiverat renin-angiotensinaldosteron-system, övergående eller ihållande hjärtsvikt efter hjärtinfarkt, patienter med risk för hjärtischemi
eller cerebral ischemi och i händelse av akut hypotoni krävs medicinskt överinseende, inklusive övervakning
av blodtryck, för att minska risken för ett akut uttalat blodtrycksfall och försämring av njurfunktion på grund
av ACE-hämning (se avsnitt 4.3)
3
– försämring av kardiovaskulär cirkulation (njurkärlssjukdom, kronisk hjärtinsufficiens, volymminskning,
större kirurgiskt ingrepp, sepsis eller allvarliga blödningshändelser)
– patienter med brist på 6-fosfatdehydrogenas
– patienter med risk för förhöjda nivåer av urinsyra
– patienter som konsumerar stora mängder alkohol och/eller har haft en leversjukdom
– diagnostiserad graviditet då behandlingen ska avbrytas omedelbart och alternativ behandling ska påbörjas,
om lämpligt (se avsnitt 4.3 och 4.6)
– ACE-hämmare som orsakar en högre förekomst av angioödem hos färgade patienter än icke-färgade
patienter.
Precis som för andra ACE-hämmare kan ramipril vara mindre effektivt för att sänka blodtryck hos färgade
personer troligen på grund av en högre prevalens av hypertoni med låg reninnivå hos den färgade
populationen med högt blodtryck.
Övervakning under behandling krävs i händelse av:
-
-
-
-
samtidig behandling med icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID), kortikosteroider,
selektiva serotoninåterupptagshämmare (SSRI), trombocytaggregationshämmande läkemedel och
antikoagulanter
samtidig behandling med ibuprofen
patienter som utvecklar tecken eller symtom som tyder på eventuell leverskada
Kirurgi: Behandling med Trinomia ska tillfälligt avbrytas några dagar före ett elektivt större kirurgiskt
ingrepp och när ett betydande medicinskt eller kirurgiskt tillstånd uppkommer. I händelse av mindre
ingrepp, t.ex. tandutdragningar, kan Trinomia bidra till en längre blödningstid.
Särskilt noggrann övervakning krävs för patienter med nedsatt njurfunktion (se avsnitt 4.2). Det finns
risk för försämring av njurfunktionen, särskilt hos patienter med kronisk hjärtinsufficiens eller efter en
njurtransplantation.
Regelbunden övervakning av kaliumnivån i serum rekommenderas för patienter med risk för att utveckla
hyperkalemi, dvs. njurinsufficiens, med en ålder > 70 år, okontrollerad diabetes mellitus, tillstånd som
uttorkning, akut hjärtdekompensation, metabolisk acidos eller de som samtidigt använder kaliumsalter,
kaliumsparande diuretika och andra aktiva substanser som ökar kaliumnivån i plasma (se avsnitt 4.5).
Varning för specifika biverkningar:
– Effekter i levern:
Leverfunktionsprover skall tas innan behandling med atorvastatin inleds och därefter med regelbundna
intervall. Patienter som utvecklar symtom som tyder på leverskada skall undersökas med avseende på
leverfunktionen. Patienter som utvecklar förhöjda transaminasvärden skall följas noggrant tills nivåerna
återgått till det normala. Om förhöjda transaminas-nivåer över 3 gånger den övre gränsen för normalvärdet
(ULN) kvarstår, rekommenderas dosminskning eller utsättande av Trinomia (se avsnitt 4.8).
Trinomia bör användas med försiktighet hos patienter med betydande alkoholintag och/eller leversjukdom i
anamnesen.
- Stroke-prevention genom aggressiv reduktion av kolesterolnivåer (SPARCL):
Vid en post-hoc-analys av subtyper av stroke hos patienter utan kranskärlssjukdom som nyligen haft en
stroke eller transitorisk ischemisk attack (TIA), sågs en högre incidens av hemorragisk stroke hos patienter
behandlade med 80 mg atorvastatin jämfört med placebo. Den ökade risken sågs i synnerhet hos patienter
med hemorragisk stroke eller lakunär infarkt i anamnesen vid studiestart. Nytta/risk balansen för atorvastatin
80 mg är inte fastställd för patienter med hemorragisk stroke eller lakunär infarkt i anamnesen. Den
potentiella risken för hemorragisk stroke ska noga övervägas före behandlingsstart.
– Effekter i skelettmuskulatur:
Atorvastatin, precis som andra HMG-CoA-reduktashämmare, kan i sällsynta fall påverka
skelettmuskulaturen och orsaka myalgi, myosit och myopati som kan utvecklas till rabdomyolys, ett
potentiellt livshotande tillstånd som karakteriseras av markant förhöjda nivåer av kreatinkinas (CK) (> 10
gånger ULN), myoglobinemi och myoglobinuri som kan leda till njursvikt.
4
Före behandling
Atorvastatin bör förskrivas med försiktighet till patienter med predisponerande faktorer för rabdomyolys. En
CK-nivå ska i följande situationer mätas innan behandling med statiner påbörjas:
- Nedsatt njurfunktion
- Hypotyroidism
- Vid muskelsjukdom eller ärftlig disposition för sådan.
- Anamnes på muskulär toxicitet med statiner eller fibrater.
- Anamnes på leversjukdom och/eller vid hög alkoholkonsumtion.
- Hos äldre (>70 år) ska behovet av mätningar övervägas beroende på andra förekommande
predisponerande faktorer för rabdomyolys.
- Situationer när ökade plasmakoncentrationer kan uppstå, t.ex. interaktioner (se avsnitt 4.5) och
särskilda patientgrupper inklusive genetiska subpopulationer (se avsnitt 5.2).
I dessa situationer ska risken med behandling vägas mot förväntad nytta och klinisk uppföljning
rekommenderas.
Om CK-nivåer är avsevärt förhöjda (> 5 gånger ULN) vid baslinjen ska behandlingen inte påbörjas.
Kreatinkinas-mätningar
Kreatinkinas (CK) bör inte mätas efter ansträngande träning, eller då någon annan möjlig orsak till förhöjt
CK föreligger, eftersom utvärderingen av värdet då försvåras. Om CK-nivåerna är signifikant förhöjda vid
insättande (> 5 gånger ULN) bör ny analys ske inom 5 – 7 dagar för att bekräfta resultaten.
Under behandling:
- Patienter ska uppmanas att omgående rapportera muskelsmärta, kramper eller svaghet, särskilt om
dessa symtom åtföljs av sjukdomskänsla eller feber.
- Om sådana symtom inträffar medan en patient får behandling med atorvastatin ska CK-nivåer
mätas. Om dessa nivåer befinns vara avsevärt förhöjda (> 5 gånger ULN) ska behandlingen
avbrytas.
- Om muskelsymtomen är allvarliga och orsakar dagligt obehag, även om CK-nivåerna är förhöjda
till 5 x ULN, ska man överväga att avbryta behandlingen.
- Om symtomen går över och CK-nivåerna återgår till de normala kan man överväga att sätta in
atorvastatin igen eller sätta in en alternativ statin med noggrann övervakning.
- Trinomia måste utsättas om kliniskt signifikant förhöjning av CK-nivåer (> 10 x ULN) inträffar
eller om rabdomyolys diagnostiseras eller misstänks.
Immunmedierad nekrotiserande myopati (IMNM) under eller efter behandling med vissa statiner har
rapporterats i sällsynta fall. Kliniskt kännetecknas IMNM av kvarstående proximal muskelsvaghet och
förhöjt kreatinkinas i serum, som kvarstår trots utsatt statinbehandling.
Samtidig behandling med andra läkemedel
Risken för rabdomyolys ökar när atorvastatin ges tillsammans med vissa läkemedel som kan öka
plasmakoncentrationen av atorvastatin, såsom potenta hämmare av CYP3A4 eller transportproteiner (t ex
ciklosporin, telitromycin, klaritromycin, delavirdin, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol,
posakonazol och HIV-proteashämmare inklusive ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir etc).
Risken för myopati kan också öka när atorvastatin ges tillsammans med gemfibrozil och andra
fribrinsyraderivat, erytromycin, niacin och ezetimib. Om möjligt, ska annan (ej interagerande) behandling
övervägas istället.
I fall då samtidig behandling med dessa läkemedel och atorvastatin är nödvändig, ska nyttan och risken med
behandlingen noga övervägas. En lägre maximal dos av atorvastatin rekommenderas vid behandlingsstart, då
patienten samtidigt intar läkemedel som höjer plasmakoncentrationen av atorvastatin. Dessutom bör en lägre
startdos av atorvastatin övervägas vid samtidig användning av potenta CYP3A4- hämmare, och lämplig
klinisk uppföljning av dessa patienter rekommenderas (se avsnitt 4.5).
Trinomia får inte ges tillsammans med systemiskt administrerade beredningar av fusidinsyra eller inom 7
dagar efter avslutad behandling med fusidinsyra. Hos patienter där användningen av systemisk fusidinsyra
anses nödvändig, bör statinbehandling avbrytas under hela fusidinsyrabehandlingen. Det har förekommit
5
rapporter om rabdomyolys (inklusive några dödsfall) hos patienter som fått fusidinsyra och statiner samtidigt
(se avsnitt 4.5). Patienten ska rådas att kontakta läkare omedelbart om de upplever några symptom på
muskelsvaghet, smärta eller ömhet.
Statinbehandling kan återinföras sju dagar efter den sista dosen av fusidinsyra.
I undantagsfall, där det behövs förlängd behandling med systemisk fusidinsyra, t.ex. vid behandling av svåra
infektioner, bör behovet av samtidig administrering av Trinomia och fusidinsyra endast övervägas från fall
till fall och under noggrann medicinsk övervakning.
– Interstitiell lungsjukdom:
Exceptionella fall av lungsjukdom har rapporterats med vissa statiner, särskilt med långvarig behandling (se
avsnitt 4.8). Symtomen kan omfatta dyspné, torrhosta och försämring av allmäntillståndet (trötthet,
viktminskning och feber). Om man misstänker att en patient har utvecklat interstitiell lungsjukdom ska
behandling med statiner avbrytas.
– Diabetes mellitus
Patienter med risk för diabetes (fasteglukosvärde på 5,6 till 6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m2, förhöjda nivåer av
triglycerider och hypertoni) ska övervakas både kliniskt och biokemiskt enligt nationella riktlinjer.
– Angioödem:
Angioödem har rapporterats hos patienter behandlade med ACE-hämmare, inklusive ramipril (se avsnitt 4.8).
Trinomia måste utsättas i händelse av angioödem.
Akutbehandling ska sättas in omgående. Patienten ska hållas under observation under minst 12 till 24 timmar
och skrivas ut efter att symtomen gått över fullständigt.
Intestinalt angioödem har rapporterats hos patienter behandlade med ACE-hämmare, inklusive ramipril (se
avsnitt 4.8). Dessa patienter rapporterade om buksmärta (med eller utan illamående eller kräkningar).
- Dubbel blockad av renin-angiotensin-aldosteron-systemet (RAAS)
Det har visats att samtidig användning av ACE-hämmare, angiotensin II-receptorblockerare eller aliskiren
ökar risken för hypotoni, hyperkalemi och nedsatt njurfunktion (inklusive akut njursvikt). Dubbel blockad av
RAAS genom kombinerad användning av ACE-hämmare, angiotensin II-receptorblockerare eller aliskiren
rekommenderas därför inte (se avsnitt 4.5 och 5.1).
Om det anses vara absolut nödvändigt med dubbel blockad får detta endast utföras under övervakning av en
specialist, och patienten ska stå under regelbunden, noggrann övervakning av njurfunktion, elektrolyter och
blodtryck.
ACE-hämmare och angiotensin II-receptorblockerare bör inte användas samtidigt hos patienter med
diabetesnefropati.
– Anafylaktiska reaktioner under desensibilisering:
Sannolikheten för och svårighetsgraden av anafylaktiska och anafylaktoida reaktioner mot insektsgift och
andra allergener ökar vid ACE-hämning. Ett tillfälligt utsättande av Trinomia bör övervägas före
desensibilisering.
– Neutropeni/agranulocytos
Fall av neutropeni/agranulocytos, trombocytopeni och anemi har varit sällsynta och benmärgsdepression har
rapporterats. Det rekommenderas att övervaka antalet vita blodkroppar. Mer frekvent övervakning
rekommenderas i början av behandlingen och hos patienter med nedsatt njurfunktion, patienter med samtidig
kollagensjukdom (t.ex. lupus erythematosus eller systemisk skleros) och patienter som behandlas med andra
läkemedel som kan orsaka förändringar av blodbilden (se avsnitt 4.5 och 4.8).
– Hosta
Hosta har rapporterats vid användning av ACE-hämmare. Karakteristiskt är hostan torr, ihållande och går
över efter avbrytande av behandlingen. Hosta som inducerats av ACE-hämmare ska anses som en del av
differentialdiagnosen av hosta.
6
Trinomia innehåller laktos. Patienter med sällsynta ärftliga besvär som galaktosintolerans, laktasbrist eller
glukos-galaktosmalabsorption ska inte ta detta läkemedel.
4.5
Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner
Acetylsalicylsyra: farmakodynamiska och farmakokinetiska interaktioner:
– Effekt av samtidigt administrerade läkemedel på acetylsalicylsyra
Annan trombocytaggregationshämmande behandling: Trombocytaggregationshämmande behandling med
t.ex. tiklopidin och klopidogrel kan leda till utdragen koagulationstid.
Andra icke-steroida analgetika/antiinflammatoriska och antireumatiska medel: Dessa läkemedel ökar risken
för gastrointestinal blödning och mag-/tarmsår.
Systemiska glukokortikoider (med undantag för hydrokortison som ersättningsbehandling vid Addisons
sjukdom): Systemiska glukokortikoider ökar risken för mag-/tarmsår och gastrointestinal blödning.
Diuretika: NSAID kan orsaka akut njursvikt, särskilt hos uttorkade patienter. I händelse av samtidig
användning av Trinomia och diuretika rekommenderas övervakning av lämplig hydratiseringsnivå för
patienterna.
Alkohol: Alkohol ökar risken för mag-/tarmsår och gastrointestinal blödning.
Selektiva serotoninåterupptagshämmare (SSRI): SSRI ökar risken för blödning, särskilt gastrointestinal
blödning, på grund av de synergistiska effekterna.
Medel som ökar utsöndringen av urinsyra: Samtidig behandling med Trinomia minskar effekten av dessa
medel och ökar acetylsalicylsyranivåerna i plasma genom att minska utsöndringen.
- Effekt av acetylsalicylsyra på samtidigt administrerade läkemedel
Antikoagulationsbehandling och trombolytisk behandling: Acetylsalicylsyra kan öka risken för blödning om
substansen tas före eller samtidigt som antikoagulationsbehandling och trombolytisk behandling. Därför
måste patienter som kräver antikoagulationsbehandling och trombolytisk behandling övervakas för tecken på
yttre eller inre blödning.
Digoxin: NSAID ökar plasmanivåerna av digoxin. Övervakning av digoxinnivåer i plasma rekommenderas
vid den samtidiga behandlingen eller utsättningen av Trinomia.
Diabetesmedel, inklusive insulin: Samtidig administrering av Trinomia och diabetesmedel, inklusive insulin,
ökar den hypoglykemiska effekten av dessa läkemedel. Blodsockerkontroll rekommenderas. (Se
underavsnittet Farmakodynamiska och farmakokinetiska interaktioner av ramipril: Försiktighetsåtgärder vid
användning nedan.)
Metotrexat: Salicylater kan ersätta metotrexat på plasmabindande proteiner och minska substansens
eliminering från njurarna vilket leder till giftiga metotrexatkoncentrationer i plasma. Samtidig behandling
med metotrexat vid en dos på 15 mg eller mer per vecka är kontraindicerad (se avsnitt 4.3). Om dosen av
metotrexat är lägre än 15 mg per vecka bör övervakning av njurfunktion och fullständig blodstatus utföras,
särskilt i början av behandlingen.
Valproinsyra: Salicylater kan ersätta valproinsyra på plasmabindande proteiner och minska metabolismen av
substansen vilket ökar valproinsyrakoncentrationer i plasma.
Ibuprofen: Det finns inget avgörande bevis beträffande risken för interaktion när acetylsalicylsyra används
samtidigt som långvarig användning av ibuprofen, även om vissa experimentella data uppvisade en minskad
effekt på trombocytaggregation (se avsnitt 5.1).
Syraneutraliserande medel: Syraneutraliserande medel kan öka elimineringen av salicylater från njurarna
genom alkalisering av urin.
ACE-hämmare: Även om det har rapporterats att acetylsalicylsyra kan minska den nyttiga effekten av ACEhämmare genom att minska syntesen av kärlvidgande prostaglandiner har flera studier påvisat att en negativ
interaktion med ACE-hämmare förekommer vid höga doser av aspirin (dvs. ≥ 325 mg) men inte vid låga
doser av aspirin (dvs. ≤ 100 mg).
Ciklosporin: NSAID kan öka nefrotoxiciteten av cyklosporin på grund av effekter förmedlade av
njurprostaglandiner. Det rekommenderas att noggrant övervaka njurfunktionen, särskilt hos äldre patienter.
Vankomycin: Acetylsalicylsyra kan öka risken för ototoxicitet av vankomycin.
Interferon α: Acetylsalicylsyra minskar aktiviteten av interferon α.
7
Litium: NSAID minskar elimineringen av litium och ökar nivåerna av litium i plasma som kan uppnå giftiga
värden. Samtidig användning av litium och NSAID AINE rekommenderas inte. Om denna kombination är
nödvändig ska litiumkoncentrationen i plasma övervakas noggrant i början av, vid justering av och vid
avbrytande av behandlingen.
Barbiturater: Acetylsalicylsyra ökar nivåerna av barbiturater i plasma.
Zidovudin: Acetylsalicylsyra kan öka nivåerna av zidovudin i plasma eftersom substansen kompetitivt
hämmar glukuronidering eller direkt hämmar mikrosomal metabolism i levern.
Fenytoin: Acetylsalicylsyra kan öka nivåerna av fenytoin i plasma.
Laboratorietester: Acetylsalicylsyra kan förändra följande analytiska tester:
- Blod: förhöjda nivåer (biologiskt) av transaminaser (ALAT och ASAT), alkalisk fosfatas,
ammoniak, bilirubin, kolesterol, kreatinkinas, digoxin, fritt tyroxin, laktatdehydrogenas (LDH),
tyroxinbindande globulin, triglycerider, urinsyra och valproinsyra, förhöjda nivåer (analytisk
interferens) av glukos, paracetamol och totalproteiner, sänkta nivåer (biologiskt) av fritt tyroxin,
glukos, fenytoin, TSH, TSH-RH, tyroxin, triglycerider, trijodotyronin, urinsyra och
kreatinineliminering, sänkta nivåer (analytisk interferens) av transaminaser (ALAT), albumin,
alkalisk fosfatas, kolesterol, kreatinkinas, laktatdehydrogenas (LDH) och totalproteiner.
- Urin: sänkt nivå (biologiskt) av östriol och sänkta nivåer (analytisk interferens) av 5hydroxyindolättiksyra, 4-hydroxy-3-metoxymandelsyra, totalöstrogener och glukos.
Atorvastatin: farmakodynamiska och farmakokinetiska interaktioner
– Effekt av samtidigt administrerade läkemedel på atorvastatin
Atorvastatin metaboliseras av cytokrom P450 3A4 (CYP3A4) och är ett substrat för transportproteiner, t.ex.
leverupptagstransportören OATP1B1. Samtidig administrering av läkemedel som är hämmare av CYP3A4
eller transportproteiner kan leda till förhöjda atorvastatinkoncentrationer i plasma och en ökad risk för
myopati. Risken kan även öka vid samtidig administrering av atorvastatin och andra läkemedel som har en
potential att inducera myopati, t.ex. derivat av fibrinsyra, fusidinsyra och ezetimib (se avsnitt 4.4).
CYP3A4-hämmare
Potenta CYP3A4-hämmare har påvisats leda till markant förhöjda koncentrationer av atorvastatin (se tabell 1
och specifik information nedan). Man ska undvika samtidig administrering av potenta CYP3A4-hämmare
(t.ex. cyklosporin, telitromycin, klaritromycin, delavirdin, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol,
posakonazol och HIV-proteashämmare, inklusive ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir osv.)
om möjligt. I fall då man inte kan undvika samtidig administrering av dessa läkemedel och atorvastatin
rekommenderas lämplig klinisk övervakning av patienten (se tabell 1).
Måttliga CYP3A4-hämmare (t.ex. erytromycin, diltiazem, verapamil och flukonazol) kan öka
atorvastatinkoncentrationerna i plasma (se tabell 1). En ökad risk för myopati har observerats vid användning
av erytromycin i kombination med statiner. Interaktionsstudier som utvärderar effekterna av amiodaron eller
verapamil på atorvastatin har inte utförts. Både amiodaron och verapamil är kända för att hämma CYP3A4aktiviteten och samtidig administrering med atorvastatin kan resultera i ökad exponering för atorvastatin. Vid
samtidig användning av måttliga CYP3A4-hämmare bör därför en lägre maximaldos av atorvastatin
övervägas och lämplig klinisk uppföljning av patienten rekommenderas. Lämplig klinisk övervakning
rekommenderas efter insättning av eller efter dosjusteringar av den hämmande substansen.
CYP3A4-inducerare
Samtidig administrering av atorvastatin och inducerare av cytokrom P450 3A (t.ex. efavirenz, rifampin och
johannesört) kan leda till varierande sänkningar av atorvastatinkoncentrationer i plasma. På grund av den
dubbla interaktionsmekanismen av rifampin (cytokrom P450 3A-induktion och hämning av
leverupptagstransportören OATP1B1) rekommenderas samtidig administrering av atorvastatin och rifampin,
eftersom fördröjd administrering av atorvastatin efter administrering av rifampin har förknippats med en
betydande sänkning av atorvastatinkoncentrationer i plasma. Effekten av rifampin på
atorvastatinkoncentrationer i leverceller är emellertid okänd och om samtidig administrering inte kan
undvikas ska patienter övervakas noggrant för effekt.
Hämmare av transportprotein
8
Hämmare av transportproteiner (t.ex. cyklosporin) kan öka den systemiska exponeringen för atorvastatin (se
tabell 1). Effekten av hämning av leverupptagstransportörer på atorvastatinkoncentrationer i leverceller är
okänd. Om samtidig administrering inte kan undvikas rekommenderas klinisk övervakning för effekt (se
tabell 1).
Gemfibrozil/derivat av fibrinsyra
Användning av enbart fibrater förknippas ibland med muskelrelaterade händelser, inklusive rabdomyolys.
Risken för dessa händelser kan öka vid samtidig användning av derivat av fibrinsyra och atorvastatin. Om
samtidig administrering inte kan undvikas ska patienter övervakas på lämpligt sätt (se avsnitt 4.4).
Ezetimib
Användning av enbart ezetimib förknippas ibland med muskelrelaterade händelser, inklusive rabdomyolys.
Risken för dessa händelser kan öka vid samtidig användning av ezetimib och atorvastatin. Lämplig klinisk
övervakning av dessa patienter rekommenderas.
Kolestipol
Plasmakoncentrationer av atorvastatin och dess aktiva metaboliter var lägre (med cirka 25 %) när kolestipol
administrerades samtidigt med atorvastatin. Lipideffekterna var emellertid större när atorvastatin och
kolestipol administrerades samtidigt än när endera läkemedel administrerades var för sig.
Fusidinsyra
Risken för myopati, inklusive rabdomyolys, kan öka vid samtidigt intag av fusidinsyra med statiner.
Mekanismen för denna ömsesidiga påverkan (om det är farmakodynamisk eller farmakokinetisk, eller båda)
är ännu okänd. Det har förekommit rapporter om rabdomyolys (inklusive några dödsfall) hos patienter som
får denna kombination.
Om systemisk behandling med fusidinsyra är nödvändig, bör behandling med atorvastatin avbrytas och inte
återupptas förrän fusidinsyrabehandlingen avslutats. Se även avsnitt 4.4.
Colchicin
Även om interaktionsstudier med atorvastatin och colchicin inte har genomförts, har fall av myopati
rapporterats där atorvastatin har administrerats tillsammans med colchicin, och försiktighet bör iakttas vid
förskrivning av atorvastatin med colchicin.
– Effekt av atorvastatin på samtidigt administrerade läkemedel
Digoxin
När flera doser av digoxin och 10 mg atorvastatin administrerades samtidigt ökade digoxinkoncentrationerna
vid jämvikt något. Patienter som tar digoxin ska övervakas på lämpligt sätt.
Orala preventivmedel
Samtidig administrering av atorvastatin och ett oralt preventivmedel gav ökade plasmakoncentrationer av
noretindron och etinylöstradiol.
Warfarin
I en klinisk studie med patienter som fick kronisk behandling med warfarin orsakade en samtidig
administrering av atorvastatin 80 mg dagligen och warfarin en liten minskning på cirka 1,7 sekunder av
protrombintiden under de första 4 doseringsdagarna, vilken återgick till ett normalt värde inom 15 dagar av
behandling med atorvastatin. Även om endast mycket sällsynta fall av kliniskt signifikanta
antikoagulantinteraktioner har rapporterats, ska protrombintiden fastställas före behandling med atorvastatin
för patienter som tar kumarinantikoagulanter och tillräckligt ofta under tidig behandling för att säkerställa att
ingen betydande förändring av protrombintiden inträffar. När en stabil protrombintid har dokumenterats kan
protrombintiderna övervakas vid intervall som vanligtvis rekommenderas för patienter på
kumarinantikoagulanter. Om Trinomia utsätts ska samma förfarande upprepas. Behandling med atorvastatin
har inte förknippats med blödning eller förändringar av protrombintid för patienter som inte tar
antikoagulanter.
Tabell 1: Effekt av samtidigt administrerade läkemedel på atorvastatins farmakokinetik
9
Samtidigt administrerat läkemedel och
dosregim
Tipranavir 500 mg BID/ritonavir 200 mg
BID, 8 dagar (dagar 14 till 21)
Telaprevir 750 mg q8 h, 10 dagar
Cyklosporin 5,2 mg/kg/dag, stabil dos
Lopinavir 400 mg BID/ritonavir 100 mg
BID, 14
dagar
Klaritromycin 500 mg BID, 9 dagar
Dos (mg)
40 mg dag 1,
10 mg dag 20
20 mg SDs
10 mg OD i
28 dagar
20 mg OD i
4 dagar
Atorvastatin
Förändring
Klinisk rekommendation#
&
av AUC
↑ 9,4-faldig
Trinomia är kontraindicerat i
dessa fall.
↑ 7,9-faldig
↑ 8,7-faldig
↑ 5,9-faldig
80 mg OD i
8 dagar
↑ 4,4-faldig
40 mg OD i
4 dagar
↑ 3,9-faldig
↑ 3,3-faldig
Grapefruktjuice, 240 ml OD*
10 mg OD i
4 dagar
40 mg SD
10 mg OD i
4 dagar
10 mg OD i
4 dagar
10 mg OD i
28 dagar
40 mg SD
Diltiazem 240 mg OD, 28 dagar
40 mg SD
↑ 51 %
Erytromycin 500 mg QID, 7 dagar
10 mg SD
↑ 33 %^
Amlodipin 10 mg, engångsdos
Cimetidin 300 mg QID, 2 veckor
80 mg SD
10 mg OD i
4 veckor
10 mg OD i
4 veckor
↑ 18 %
↓ mindre än
1%
↓ 35 %^
10 mg i 3 dagar
40 mg SD
↓ 41 %
↑ 30 %
40 mg SD
↓ 80 %
Gemfibrozil 600 mg BID, 7 dagar
40 mg SD
↑ 35 %
Fenofibrat 160 mg OD, 7 dagar
40 mg SD
↑3%
Boceprevir 800 mg TID, 7 dagar
40 mg SD
↑ 2,3-faldig
Sakvinavir 400 mg BID/ritonavir (300 mg
BID från dag 5–7, höjd dos till 400 mg
BID dag 8), dag 5–18, 30 min. efter
atorvastatindosering
Darunavir 300 mg BID/ritonavir 100 mg
BID, 9 dagar
Itrakonazol 200 mg OD, 4 dagar
Fosamprenavir 700 mg BID/ritonavir
100 mg BID, 14 dagar
Fosamprenavir 1 400 mg BID, 14 dagar
Nelfinavir 1 250 mg BID, 14 dagar
Syraneutraliserande suspension av
magnesium och aluminiumhydroxider, 30
ml QID, 2 veckor
Efavirenz 600 mg OD, 14 dagar
Rifampin 600 mg OD, 7 dagar (samtidig
administrering)
Rifampin 600 mg OD, 5 dagar (separerade
doser)
↑ 3,3-faldig
↑ 2,5-faldig
I fall då samtidig administrering
med atorvastatin är nödvändig,
rekommenderas lägre
underhållsdoser av atorvastatin.
Klinisk övervakning av dessa
patienter rekommenderas vid
atorvastatindoser som
överstiger 20 mg.
I fall då samtidig administrering
med atorvastatin är nödvändig,
rekommenderas lägre
underhållsdoser av atorvastatin.
Vid atorvastatin-doser som
överstiger 40 mg, rekommenderas
klinisk uppföljning av patienterna.
↑ 2,3-faldig
10
↑ 1,7-faldig^
Ingen specifik rekommendation.
↑ 37 %
Samtidigt intag av stora mängder
grapefruktjuice och atorvastatin
rekommenderas inte.
Lämplig klinisk övervakning av
dessa patienter rekommenderas
efter insättning av eller efter
dosjusteringar av diltiazem.
Lägre maximaldos och klinisk
uppföljning av dessa patienter
rekommenderas.
Ingen specifik rekommendation.
Ingen specifik rekommendation.
Ingen specifik rekommendation.
Ingen specifik rekommendation.
Samtidig administrering av
atorvastatin och rifampin med
klinisk övervakning
rekommenderas om samtidig
administrering inte kan undvikas.
Lägre startdos och klinisk
uppföljning av dessa patienter
rekommenderas.
Lägre startdos och klinisk
uppföljning av dessa patienter
rekommenderas.
Lägre utgångsdos samt klinisk
övervakning av dessa patienter
rekommenderas. Dosen av
atorvastatin bör inte överskrida en
Samtidigt administrerat läkemedel och
dosregim
&
#
*
^
Atorvastatin
Förändring
Klinisk rekommendation#
&
av AUC
daglig dos på 20 mg under
samtidig administrering av
boceprevir.
Data som anges som x-faldig förändring representerar en enkel kvot mellan samtidig administrering och
administrering med enbart atorvastatin (dvs. 1-faldig = ingen förändring). Data som anges som % förändring
representerar % skillnad relativt enbart atorvastatin (dvs. 0 % = ingen förändring).
Se avsnitt 4.3, 4.4 och 4.5 för klinisk signifikans.
Innehåller en eller flera komponenter som hämmar CYP3A4 och kan öka plasmakoncentrationerna av läkemedel
som metaboliseras av CYP3A4. Intag av 240 ml grapefruktjuice resulterade även i en minskning av AUC på
20,4 % för den aktiva ortohydroxy-metaboliten. Stora mängder av grapefruktjuice (över 1,2 liter dagligen i
5 dagar) ökade AUC för atorvastatin 2,5-faldigt och AUC för den aktiva substansen (atorvastatin och
metaboliter).
Total atorvastatin-ekvivalent aktivitet
Ökning anges som "↑" och minskning som "↓"
OD = en gång dagligen, SD = engångsdos, BID = två gånger dagligen, TID = tre gånger dagligen, QID = fyra
gånger dagligen
Dos (mg)
Tabell 2: Effekt av atorvastatin på farmakokinetiken för samtidigt administrerade läkemedel
Atorvastatin och dosregim
Samtidigt administrerat läkemedel
Läkemedel/dos (mg)
80 mg OD i 10 dagar
Digoxin 0,25 mg OD, 20 dagar
Förändring av
AUC&
↑ 15 %
40 mg OD i 22 dagar
Oralt preventivmedel OD, 2 månader
– noretindron 1 mg
– etinylöstradiol 35 μg
* Fenazon, 600 mg SD
↑ 28 %
↑ 19 %
↑ 3,0 %
80 mg OD i 15 dagar
Klinisk rekommendation
Patienter som tar digoxin
ska övervakas på lämpligt
sätt.
Ingen specifik
rekommendation.
Ingen specifik
rekommendation.
Ingen specifik
rekommendation
Ingen specifik
rekommendation
Ingen specifik
rekommendation
Tipranavir 500 mg BID/ritonavir
Ingen förändring
200 mg BID, 7 dagar
10 mg OD i 4 dagar
Fosamprenavir 1400 mg BID, 14
↓ 27 %
dagar
10 mg OD i 4 dagar
Fosamprenavir 700 mg
Ingen förändring
BUD/ritonavir 100 mg BID, 14
dagar
&
Data som anges som % förändring representerar % skillnad relativt enbart atorvastatin (dvs. 0 % = ingen
förändring).
*
Samtidig administrering av flera doser av atorvastatin och fenazon uppvisade liten eller icke-detekterbar effekt
på elimineringen av fenazon.
Ökning anges som "↑" och minskning som "↓"
OD = en gång dagligen, SD = engångsdos
10 mg SD
11
Ramipril: farmakodynamiska och farmakokinetiska interaktioner
Kontraindicerade kombinationer
Extrakorporeala behandlingar som leder till kontakt mellan blod och negativt laddade ytor som vid dialys
eller hemofiltrering med vissa högflödesmembran (t.ex. polyakrylonitrilmembran) och aferes med lätta
lipoproteiner och dextransulfat på grund av ökad risk för allvarliga anafylaktoida reaktioner (se avsnitt 4.3).
Om sådan behandling krävs ska man överväga att använda en annan typ av dialysmembran eller en annan
klass av blodtryckssänkande medel.
Försiktighetsåtgärder vid användning
– Kaliumsalter, heparin, kaliumsparande diuretika och andra aktiva substanser som ökar kaliumnivån i
plasma (inklusive angiotensin II-antagonister, trimetoprim och takrolimus): Hyperkalemi kan inträffa och
därför krävs noggrann övervakning av kalium i serum.
– Blodtryckssänkande medel (t.ex. diuretika) och andra substanser som kan sänka blodtrycket (t.ex. nitrater,
tricykliska antidepressiva medel, anestetika, akut alkoholintag, baklofen, alfuzosin, doxazosin, prazosin,
tamsulosin och terazosin): Man bör förvänta en möjlig risk för hypotoni.
Data från kliniska prövningar har visat att förekomsten av biverkningar som hypotoni, hyperkalemi och
nedsatt njurfunktion (inklusive akut njursvikt) är högre vid dubbel blockad av renin-angiotensin-aldosteronsystemet (RAAS) genom kombinerad användning av ACE-hämmare, angiotensin II-receptorblockerare eller
aliskiren jämfört med användning av ett enda läkemedel som påverkar RAAS (se avsnitt 4.3, 4.4 och 5.1).
– Kärlsammandragande sympatomimetiska medel och andra substanser (t.ex. isoproterenol, dobutamin,
dopamin och adrenalin) som kan minska den blodtryckssänkande effekten av ramipril: Övervakning av
blodtryck rekommenderas.
– Allopurinol, immunsuppressiva medel, kortikosteroider, prokainamid, cytostatika och andra substanser
som kan förändra antalet blodkroppar: Ökad sannolikhet för hematologiska reaktioner (se avsnitt 4.4).
– Litiumsalter: Utsöndring av litium kan minska på grund av ACE-hämmare och därför kan litiumtoxicitet
öka. Litiumnivån måste övervakas.
– Diabetesmedel, inklusive insulin: Hypoglykemiska reaktioner kan inträffa. Övervakning av blodsocker
rekommenderas.
4.6
Fertilitet, graviditet och amning
Kvinnor i fertil ålder
Kvinnor i fertil ålder bör använda preventivmedel under behandlingen (se avsnitt 4.3).
Graviditet
Trinomia är kontraindicerat under graviditet (se avsnitt 4.3).
ACE-hämmare bör inte användas under graviditetens första trimester (se avsnitt 4.4). ACE-hämmare är
kontraindicerat under graviditetens andra och tredje trimester (se avsnitt 4.3 och 4.4).
Epidemiologiska data rörande risk för fosterskada efter användning av ACE-hämmare under graviditetens
första trimester är inte entydiga, en något ökad risk kan inte uteslutas. Om inte fortsatt behandling med ACEhämmare anses nödvändig, bör patienter som planerar graviditet erhålla alternativ behandling där
säkerhetsprofilen är väl dokumenterad för användning under graviditet. Vid konstaterad graviditet bör
behandling med ACE-hämmare avbrytas direkt och, om lämpligt, bör en alternativ behandling påbörjas.
Det är känt att behandling med ACE-hämmare och AIIRA (Angiotensin II receptor Antagonist) under andra
och tredje trimestern kan inducera human fostertoxicitet (nedsatt njurfunktion, oligohydramnios, hämning av
skallförbening) och neonatal toxicitet (njursvikt, hypotoni, hyperkalemi) (se 5.3 prekliniska
säkerhetsuppgifter). (Se även 5.3 ”Prekliniska säkerhetsuppgifter”). Om exponering för ACE-hämmare har
skett från graviditetens andra trimester, rekommenderas ultraljudsundersökning av njurfunktion och skalle.
Spädbarn vars mödrar har använt ACE-hämmare bör observeras noggrant med avseende på hypotoni, oliguri
och hyperkalemi (se avsnitt 4.3 och 4.4).
12
Under första och andra trimestern av graviditeten bör acetylsalicylsyra endast tas i de fall då det verkligen är
nödvändigt.
Hämning av prostaglandinsyntesen kan ha negativa effekter på graviditeten och/eller embryo/fosterutvecklingen. Data från epidemiologiska studier påvisar en ökad risk för fosterdödsfall samt
hjärtdefekter och gastroschis efter administrering av hämmare av prostaglandinsyntes under tidig graviditet.
Det antas att risken ökar i relation till dosstyrka och behandlingslängd.
Tidigare erfarenhet med dagliga doser av 50–150 mg acetylsalicylsyra administrerad till gravida kvinnor
under den andra och tredje trimestern uppvisade ingen hämning av värkar, ökad blödningstendens eller för
tidig ocklusion av ductus arteriosus.
Det finns inte tillräckliga data som kan bekräfta eller förkasta associationen mellan acetylsalicylsyra och en
ökad risk för missfall. Dessutom finns inga data som påvisar associationen mellan acetylsalicylsyra och
missbildning, även om en ökad risk för gastroschis inte kan uteslutas.
I en metaanalys som omfattade 6 kohortstudier, 1 kontrollerad och randomiserad studie och 15
fallkontrollstudier (Kozer et al, 2002) om relationen mellan missbildningar och behandlingen med
acetylsalicylsyra under den första graviditetstrimestern påvisades ingen signifikant ökning av risken för
missbildningar (oddskvot (OR) = 1,33, 95 % KI: 0,94–1,89). Den viktigaste kohortstudien omfattade cirka
15 000 gravida kvinnor som hade tagit acetylsalicylsyra under den första graviditetstrimestern.
Djurstudier har påvisat reproduktionstoxicitet angående de aktiva substanserna acetylsalicylsyra, atorvastatin
och ramipril (se avsnitt 5.3).
Behandlingslängden med acetylsalicylsyra ska vara så kort som möjligt för kvinnor som planerar att bli
gravida eller för gravida kvinnor under den första eller andra trimestern.
På grund av användningen av hämmare av prostaglandinsyntes kan fostret exponeras för följande under den
tredje graviditetstrimestern:
– kardiopulmonal toxicitet (för tidig förslutning av ductus arteriosus och pulmonal hypertoni)
– njurinsufficiens som kan resultera i njursvikt och oligohydramnios.
Modern och fostret kan exponeras för följande i slutet av graviditeten:
– möjlig utdragen blödningstid, en aggregationshämmande effekt som kan inträffa även vid lägre doser
– hämning av livmodersammandragningar som resulterar i ett fördröjt eller utdraget förlossningsarbete.
Säkerhet för atorvastatin för gravida kvinnor har inte fastställts. Inga kontrollerade kliniska prövningar med
atorvastatin har utförts på gravida kvinnor. Sällsynta rapporter om medfödda abnormiteter efter intrauterin
exponering för HMG-CoA-reduktashämmare har mottagits. Djurstudier har påvisat reproduktionstoxicitet
(se avsnitt 5.3).
Behandling med atorvastatin för modern kan minska fosternivåerna av mevalonat som är en föregångare till
kolesterolbiosyntes. Ateroskleros är en kronisk process och vanligtvis bör avbrytande av behandling med
lipidsänkande läkemedel under graviditet ha liten påverkan på den långsiktiga risken förknippad med primär
hyperkolesterolemi.
Av dessa skäl får Trinomia inte användas av kvinnor som är gravida, försöker att bli gravida eller misstänker
att de är gravida. Behandling med Trinomia måste skjutas upp under graviditeten eller tills det har fastställts
att kvinnan inte är gravid (se avsnitt 4.3 och 4.4).
Amning
Små mängder av acetylsalicylsyra och dess metaboliter utsöndras i bröstmjölk. Det är inte känt om
atorvastatin eller dess metaboliter utsöndras i bröstmjölk. Hos råttor är plasmakoncentrationen av
atorvastatin och dess aktiva metaboliter liknande dem i mjölk (se avsnitt 5.3). Dessutom finns otillräcklig
information tillgänglig beträffande användning av ramipril under amning (se avsnitt 5.2).
13
På grund av risken för allvarliga biverkningar, ska kvinnor som tar Trinomia inte amma sina spädbarn.
Trinomia är kontraindicerat under amning (se avsnitt 4.3).
Fertilitet
I djurstudier hade atorvastatin ingen effekt på manlig eller kvinnlig fertilitet (se avsnitt 5.3).
4.7
Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner
Både acetylsalicylsyra och atorvastatin har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och
använda maskiner.
På grund av ramiprilkomponenten kan vissa biverkningar (t.ex. symtom på sänkt blodtryck som yrsel)
försämra patientens förmåga till koncentration och reaktion och därför medföra en risk i situationer då dessa
förmågor är särskilt viktiga (t.ex. att framföra ett fordon eller använda maskiner).
Detta kan särskilt inträffa när man byter från andra beredningar och när dosen höjs. Därför är det inte
rekommenderat att framföra fordon eller använda maskiner under flera timmar när man tar Trinomia.
4.8
Biverkningar
Sammanfattning av säkerhetsprofilen
Trinomia bör endast användas som en ersättningsbehandling hos patienter som kontrolleras tillräckligt med
monokomponenter, som ges samtidigt vid motsvarande terapeutiska doser.
De vanligaste biverkningarna i samband med aspirinbehandling är magbesvär. Sår och blödning är ovanliga
(mindre än 1 fall av 100). Perforation av mag-tarmkanalen är mycket sällsynt (mindre än 1 fall av 10 000).
Meddela din läkare omedelbart om du märker svart avföring eller blod i dina uppkastningar (tecken på
allvarlig mag-/tarmblödning).
Kända biverkningar av ramiprilbehandling inkluderar ihållande torrhosta och reaktioner på grund av
hypotension. Mindre vanliga (mindre än 1 fall av 100) biverkningar i samband med ramiprilbehandling,
inklusive angioödem, nedsatt njur- och leverfunktion. Neutropeni och agranulocytos uppstår sällan (mindre
än 1 fall av 1 000).
Myalgi (muskelsmärta, muskelspasmer, ledsvullnad) är en vanlig biverkning med statinbehandling. Myopati
och rabdomyolys är sällsynta (mindre än 1 fall av 1 000). Övervakning av CK bör anses som en del av
utvärderingen av patienter med avsevärt förhöjda CK-nivåer vid baslinjen (> 5 gånger ULN).
I databasen för placebokontrollerade kliniska prövningar med atorvastatin med 16 066 (8 755 atorvastatin
jämfört med 7 311 placebo) patienter som behandlades under en genomsnittlig period på 53 veckor avbröt
5,2 % av patienterna på atorvastatin på grund av biverkningar jämfört med 4,0 % av patienterna på placebo.
Liksom med andra HMG-CoA-reduktashämmare har förhöjda nivåer av serumtransaminaser rapporterats hos
patienter som fick atorvastastin. Dessa förändringar var vanligtvis lindriga, övergående och krävde inget
avbrytande av behandlingen. Kliniskt viktiga (> 3 gånger den övre normalgränsen) förhöjningar av
serumtransaminaser inträffade hos 0,8 % av patienterna på atorvastatin. Dessa förhöjningar var dosrelaterade
och var reversibla för alla patienter.
Förhöjda nivåer av serumkreatinkinas (CK) mer än 3 gånger den övre normalgränsen inträffade hos 2,5 % av
patienterna på atorvastatin, liknande som för andra HMG-CoA-reduktashämmare i kliniska prövningar.
Nivåer över 10 gånger den övre normalgränsen inträffade hos 0,4 % av patienterna på atorvastatin (se avsnitt
4.4).
Följande biverkningar har rapporterats med vissa statiner:
- Sexuell dysfunktion
- Depression
- Exceptionella fall av interstitiell lungsjukdom, särskilt med långvarig behandling (se avsnitt 4.4).
14
-
Diabetes mellitus: Frekvensen beror på förekomst eller frånvaro av riskfaktorer (fasteblodsocker
≥ 5,6 mmol/l, BMI > 30 kg/m2, förhöjda nivåer av triglycerider och anamnes med hypertoni).
Sammanfattning av biverkningar i tabellform
Tabell 3: Sammandrag i tabellform av biverkningar
mycket vanliga (≥ 1/10); vanliga (≥ 1/100, < 1/10); mindre vanliga (≥ 1/1000, < 1/100); sällsynta (≥ 1/10,000,
< 1/1,000); mycket sällsynta (< 1/10,000) , ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgänliga data)
Frekvens
MedDRA
Organsystem
Blodet och
lymfsystemet
Biverkningar
Ramipril
Eosinofili.
Minskat antal vita blodkroppar (inklusive
neutropeni eller agranulocytos), minskat
antal röda blodkroppar, minskat
hemoglobin, minskat antal trombocyter
(trombocytopeni).
Allvarliga blödningar, som kan vara
livshotande i vissa fall, till exempel
hjärnblödning, har rapporterats, särskilt hos
patienter med okontrollerad hypertoni
och/eller samtidig behandling med
antikoagulantia.
Blödning såsom näsblod, blödande tandkött,
blödning i huden eller urogenital blödning
observeras, med en möjlig förlängning av
koagulationstiden (se avsnitt 4.4). Denna
effekt kan pågå i 4 till 8 dagar efter intag.
Trombocytopeni.
Benmärgssvikt, pancytopeni, hemolytisk
anemi.
Magbesvär såsom halsbränna, illamående,
kräkningar, magont och diarré.
Mindre blodförlust från mag-tarmkanalen
(mikroblödning).
Dyspepsi, illamående, diarré.
Kräkningar.
Matsmältningsrubbningar,bukobehag.
Inflammation i mag-tarmkanalen.
Magtarmkanalen
Förstoppning.
Gasbildning.
Gastrointestinala sår.
Atorvastatin
ASA
Mindre vanliga
Sällsynta
Sällsynta
Sällsynta
Sällsynta
Ingen känd
frekvens
Mycket
vanliga
Mycket
vanliga
Vanliga
Vanliga
Vanliga
Mindre
vanliga
Vanliga
Mindre
vanliga
Vanliga
Mindre vanliga
Vanliga
Vanliga
Mindre
vanliga
Mindre
vanliga
Gastrointestinal blödning.
Järnbristanemi på grund av dold blodförlust
från mag-tarmkanalen efter långvarig
användning.
Övre och nedre buksmärta, rapningar och
pankreatit
15
Mindre
vanliga
Mindre
vanliga
Pankreatit (sällsynta fall med dödlig utgång
har rapporterats med ACE-hämmare), ökade
pankreasenzymer, angioödem i tunntarmen,
övre buksmärta, inklusive gastrit,
muntorrhet.
Glossit.
Perforation av ett gastrointestinalt sår.
Meddela din läkare omedelbart om du
märker svart avföring eller blod i dina
uppkastningar (tecken på allvarlig mag/tarmblödning).
Aftös stomatit.
Andningsvägar,
brötskorg och
mediastinum
Infektioner och
infestationer
Paroxysmal bronkospasm, allvarlig dyspné,
snuva, nästäppa.
Faryngolaryngeal smärta, näsblod.
Icke-produktiv rethosta, bronkit, sinuit,
dyspné.
Bronkospasm inklusive försämrad astma,
nästäppa.
Nasofaryngit.
Huvudvärk.
Mindre vanliga
Sällsynta
Mycket
sällsynta
Ingen känd
frekvens
Vanliga
Vanliga
Vanliga
Mindre vanliga
Vanliga
Vanliga
Yrsel.
Vanliga
Svindel, ageusi.
Mindre vanliga
Parestesi, dysgeusi.
Mindre vanliga
Hypoestesi, amnesi.
Centrala och
perifera
nervsystemet
Vanliga
Mindre
vanliga
Perifer neuropati.
Tremor, balansstörning.
Cerebral ischemi inklusive ischemisk stroke
och transitorisk ischemisk attack,
försämring av psykomotorisk förmåga,
brännande känsla, parosmi.
Huvudvärk, yrsel, försämrad hörsel eller
öronsusningar (tinnitus) och mental
förvirring
Hudutslag, särskilt makulopapulära.
Mindre
vanliga
Mindre
vanliga
Sällsynta
Sällsynta
Ingen känd
frekvens
Inte
tillämpbar
(kan vara
symtom på
överdos. Se
avsnitt 4.9).
Vanliga
Hudreaktioner.
Mindre
vanliga
Urtikaria, hudutslag, pruritus, alopeci
Hud och subkutan Angioödem; i mycket sällsynta fall kan
vävnad
obstruktion i luftvägarna p g a angioödem få
en dödlig utgång; pruritus, hyperhidros.
Angioneurotiskt ödem, bullös dermatit, inkl.
erythema multiforme, Stevens-Johnsons
syndrom och toxisk hudnekrolys.
Exfoliativ dermatit, urtikaria, onykolys.
16
Mindre
vanliga
Mindre vanliga
Sällsynta
Sällsynta
Ljuskänslighetsreaktion.
Erythema multiforme.
Stevens-Johnsons syndrom och toxisk
hudnekrolys.
Pemfigus, förvärrad psoriasis, psoriasiform
hudreaktion, pemfigoid eller lichenoid
exantem eller enantem, alopeci.
Allergiska reaktioner.
Immunsystemet
Ökning av leverenzymer och/ eller
konjugerat bilirubin.
Kolestas.
Mycket
sällsynta
Ingen känd
frekvens
Vanliga
Överkänsliga reaktioner i huden,
luftvägarna, mag-tarmkanalen och det
kardiovaskulära systemet, särskilt hos
astmapatienter (med dessa följande
eventuella symptom: blodtrycksfall, dyspné,
snuva, nästäppa, anafylaktisk chock,
Quinckes ödem).
Anafylaxi.
Anafylaktiska eller anafylaktoida reaktioner,
ökning i antinukleära antikroppar.
Hepatit.
Lever och
gallvägar
Mycket
sällsynta
Ingen känd
frekvens
Ingen känd
frekvens
Sällsynta
Mycket
sällsynta
Ingen känd
frekvens
Mindre
vanliga
Mindre vanliga
Sällsynta
Kolestatisk gulsot, hepatocellulär skada.
Sällsynta
Leversvikt.
Mycket
sällsynta
Förhöjda levervärden i blodprover.
Njurar och
urinvägar
Mycket
sällsynta
Akut leversvikt, kolestatisk eller cytolytisk
hepatit (fatal utgång har varit mycket
sällsynt).
Njursvikt, inklusive akut njursvikt, ökad
urinproduktion, försämring av en befintlig
proteinuri, ökad urea i blodet, ökat kreatinin
i blodet.
Nedsatt njurfunktion.
Ingen känd
frekvens
Mindre vanliga
Mycket
sällsynta
Hyperglykemi.
Vanliga
Ökat kalium i blodet.
Vanliga
Hypoglykemi.
Viktökning.
Metabolism och
nutrition
Anorexi.
Mindre vanliga
Minskad aptit.
Mindre
vanliga
Mindre
vanliga
Mindre
vanliga
Mycket
sällsynta
Mindre vanliga
Vid låga doser minskar acetylsalicylsyra
utsöndringen av urinsyra. Hos mottagliga
patienter kan detta orsaka giktanfall.
Minskat natrium i blodet.
17
Mycket
sällsynta
Ingen känd
frekvens
Mardrömmar, sömnlöshet.
Psykiska
störningar
Mindre
vanliga
Nedstämdhet, oro, nervositet, rastlöshet,
sömnstörningar inklusive somnolens.
Förvirringstillstånd.
Uppmärksamhetsstörning.
Dimsyn.
Ögon
Öron och
balansorgan
Mindre vanliga
Sällsynta
Ingen känd
frekvens
Mindre vanliga
Synrubbningar.
Mindre vanliga
Konjunktivit.
Sällsynta
Tinnitus.
Sällsynta
Försämrad hörsel.
Sällsynta
Hörselnedsättning.
Myalgi, muskelspasmer.
Vanliga
Smärta i extremiteter, ledsvullnad, ryggont.
Artralgi.
Muskuloskeletala Nacksmärta, muskeltrötthet.
systemet och
bindväv
Myopati, myosit, rabdomyolys, tendonopati,
ibland komplicerat av bristning.
Immunmedierad nekrotiserande myopati (se
avsnitt 4.4)
Övergående erektil impotens, minskat
Reproduktionsorg libido.
an och bröstkörtel Gynekomasti.
Bröstsmärta, trötthet.
Allmänna
symtom och/eller
symtom vid
administreringsst
ället
Undersökningar
Hjärtat
Blodkärl
Mindre vanliga
Mycket
sällsynta
Vanliga
Vanliga
Mindre
vanliga
Sällsynta
Ingen känd
frekvens
Mindre vanliga
Ingen känd
frekvens
Mindre vanliga
Allmän sjukdomskänsla, perifert ödem.
Asteni.
Mindre
vanliga
Vanliga
Vanliga
Pyrexi.
Mindre
vanliga
Sällsynta
Sällsynta
Onormalt leverfunktionstest, ökat
blodkreatinkinas.
Vita blodkroppar urinpositiva
Mycket
sällsynta
Mindre
vanliga
Mindre
vanliga
Mindre
vanliga
Mindre
vanliga
Vanliga
Mindre
vanliga
Myokardisk ischemi inklusive angina
pectoris eller myokardinfarkt, takykardi,
arytmi, palpitationer, perifert ödem
Hypotoni, ortostatiskt blodtrycksfall,
synkope.
Blodvallning.
Vaskulär stenos, hypoperfusion, vaskulit.
Raynauds fenomen.
Rapportering av misstänkta biverkningar
18
Mindre vanliga
Vanliga
Mindre vanliga
Sällsynta
Ingen känd
frekvens
Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att
kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att
rapportera varje misstänkt biverkning till
Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala
Webbplats: www.lakemedelsverket.se
4.9
Överdosering
Acetylsalicylsyra
Vid kronisk överdos av acetylsalicylsyra överväger symtom i det centrala nervsystemet, t.ex. dåsighet, yrsel,
förvirring eller illamående (salicylism). Akut acetylsalicylförgiftning medför å andra sidan en allvarlig
störning av syra-basjämvikten. Ökad andning leder till respiratorisk alkalos, även inom det terapeutiska
dosintervallet, vilket kompenseras genom ökad utsöndring av vätekarbonat via njurarna för att bibehålla ett
normalt pH-värde i blodet. Vid giftiga doser är kompensationen inte längre tillräcklig och pH-värdet i blodet
minskar liksom koncentrationen av vätekarbonat. Ibland kan pCO2 i plasma vara normalt. Tillståndet verkar
vara metabolisk acidos, även om det är en kombination av respiratorisk och metabolisk acidos. Orsakerna till
detta är: begränsning av andningen genom giftiga doser, ansamling av syra, delvis beroende på minskad
eliminering via njurarna (svavel- och fosforsyra samt salicylsyra, mjölksyra, acetoättiksyra och andra
substanser) på grund av en allvarlig störning i metabolismen av kolhydrater. Dessutom observeras en
elektrolytobalans och stora förluster av kalium.
Symtom på akut förgiftning
Utöver syra-basobalanser, elektrolytobalanser (t.ex. kaliumförlust), hypoglykemi, hudutslag och
gastrointestinal blödning kan även symtom som hyperventilation, tinnitus, illamående, kräkningar, syn- och
hörselrubbningar, huvudvärk, yrsel och desorientering observeras. Allvarlig förgiftning (över 400 μg/ml) kan
resultera i delirium, tremor, andnöd, svettningar, uttorkning, hypertermi och koma. För dödliga förgiftningar
orsakas dödsfall vanligtvis av andningssvikt.
Behandling av förgiftning
Omfattningen av terapeutiska alternativ för förgiftning med acetylsalicylsyra bestäms med avseende på
svårighetsgraden, stadium och kliniska symtom på förgiftningen. De motsvarar standardförfaranden för att
minska absorption av substansen, balansera hydratisering och elektrolyter samt kontrollera den störda
värmeregleringen och andningsfunktionen. Behandlingarna går huvudsakligen ut på att accelerera
elimineringen och normalisera syra-bas- och elektrolytbalansen. Dessutom administreras även infusioner av
natriumbikarbonat och kaliumklorid samt diuretika. pH-värdet i urin ska vara basiskt för att öka graden av
jonisering av salicylsyran och som ett resultat minska tubulär återabsorption. Kontroll av blodkemin (pHvärde, pCO2, bikarbonat, kalium osv.) rekommenderas i hög grad. Allvarliga fall kan kräva hemodialys.
I händelse av en misstänkt överdos ska patienten hållas under observation under 24 timmar eftersom
uppvisande av symtom och salicylatnivåer i plasma kan ta flera timmar.
Atorvastatin
Specifik behandling finns inte tillgänglig för överdos av atorvastatin. Om en överdos inträffar ska patienten
behandlas symtomatiskt och stödjande åtgärder ska sättas in efter behov. Leverfunktionstester ska utföras
och CK-nivåer i serum ska övervakas. På grund av betydande bindning mellan atorvastatin och
plasmaproteiner förväntas inte hemodialys avsevärt förbättra elimineringen av atorvastatin.
Ramipril
Symtom förknippade med överdosering av ACE-hämmare kan omfatta betydande perifer kärlvidgning (med
betydande hypotoni och chock), bradykardi, elektrolytstörningar och njursvikt. Patienten ska övervakas
noggrant och behandlingen ska vara symtomatisk och stödjande. Föreslagna åtgärder omfattar primär
19
avgiftning (magsköljning och administrering av adsorberande medel) och åtgärder för att återställa den
hemodynamiska stabiliteten, inklusive administrering av alfa 1-adrenerga agonister eller angiotensin II
(angiotensinamid). Ramiprilat, den aktiva metaboliten av ramipril, elimineras dåligt från den allmänna
cirkulationen genom hemodialys.
5.
FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER
5.1 Farmakodynamiska egenskaper
Farmakoterapeutisk grupp: HMG-CoA-reduktashämmare, övriga kombinationer
ATC-kod: C10BX06
Pediatrisk population
Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för
Trinomia för alla grupper av den pediatriska populationen för förebyggande av ischemisk hjärtsjukdom
(information om pediatrisk användning finns i avsnitt 4.2).
Acetylsalicylsyra
Acetylsalicylsyra hämmar trombocytaggregation irreversibelt. Denna effekt på trombocyter beror på
cyklooxygenasacetylering. Detta hämmar irreversibelt syntesen av tromboxan A2 (en
trombocytaggregationsinducerande och kärlsammandragande prostaglandin) i trombocyterna. Denna effekt
är permanent och varar vanligtvis under hela den 8 dagar långa livslängden för en trombocyt.
Paradoxalt
nog
hämmar
acetylsalicylsyra
även
syntesen
av
prostacyklin
(en
trombocytaggregationshämmande prostaglandin men med kärlvidgande effekter) i endotelceller i blodkärlen.
Denna effekt är tillfällig. Så snart som acetylsalicylsyra har eliminerats från blodet syntetiserar de
kärnförsedda endotelcellerna prostacyklin igen. Som ett resultat innebär en låg daglig engångsdos av
acetylsalicylsyra (< 100 mg/dag) en hämning av tromboxan A2 i trombocyterna utan att påtagligt påverka
syntesen av prostacyklin.
Acetylsalicylsyra tillhör även gruppen av syrabildande icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel med
analgetiska, antipyretiska och antiinflammatoriska egenskaper. Verkningsmekanismen utgörs av irreversibel
hämning av cyklooxygenasenzymer som är involverade i syntesen av prostaglandin. Vid högre doser
används acetylsalicylsyra för behandling av lindrig till måttlig smärta, förhöjd kroppstemperatur och för
behandling av akuta och kroniska inflammationssjukdomar som reumatoid artrit.
Experimentella data påvisade att ibuprofen kan hämma acetylsalicylsyrans effekt på trombocytaggregation
vid lägre doser vid samtidig administrering. I en studie som jämförde effekten av administrering av en
engångsdos ibuprofen 400 mg 8 timmar före eller 30 minuter före administrering av 81 mg acetylsalicylsyra
(i en tablett för omedelbar frisättning) observerades en minskning av effekten av acetylsalicylsyra på
bildningen av tromboxan eller trombocytaggregation. Dessa data är emellertid begränsade eftersom det finns
osäkerhet om extrapoleringen av dessa data till klinisk tillämpning. Därför finns ingen relevant slutsats om
den regelbundna användningen av ibuprofen och det finns inte heller någon relevant klinisk effekt som kan
anses förknippad med den enstaka användningen av ibuprofen.
Atorvastatin
Atorvastatin är en selektiv och kompetitiv hämmare av HMG-CoA-reduktas, det hastighetsbegränsande
enzymet som svarar för omvandlingen av 3-hydroxy-3-metyl-glutaryl-coenzym A till mevalonat, en
föregångare till steroler, inklusive kolesterol. Triglycerider och kolesterol i levern inkorporeras i mycket lätta
lipoproteiner (VLDL) och frisätts i plasma för transport till perifera vävnader. Lätta lipoproteiner (LDL)
bildas från VLDL och kataboliseras primärt genom receptorn med hög affinitet för LDL (LDL-receptor).
20
Atorvastatin sänker serumkoncentrationerna av kolesterol och lipoprotein genom att hämma HMG-CoAreduktas och sedan kolesterolbiosyntesen i levern och ökar antalet LDL-receptorer på cellytan i levern för
förbättrat upptag och katabolism av LDL.
Atorvastatin minskar LDL-produktionen och antalet LDL-partiklar. Atorvastatin ger en djup och bibehållen
ökning av LDL-receptoraktivitet tillsammans med en fördelaktig förändring av kvaliteten på cirkulerande
LDL-partiklar. Atorvastatin är effektivt när det gäller att minska nivån av LDL-C hos patienter med
homozygot familjär hyperkolesterolemi, en population som vanligtvis inte har svarat på lipidsänkande
läkemedel.
Atorvastatin har befunnits minska koncentrationerna av total-C (30–46 %), LDL-C (41–61 %),
apolipoprotein B (34–50 %) och triglycerider (14–33 %) medan substansen gav varierande ökningar av
HDL-C och apolipoprotein A1 i en dosresponsstudie. Dessa resultat är konsekventa hos patienter med
heterozygot familjär hyperkolesterolemi, icke-familjära former av hyperkolesterolemi och blandad
hyperlipidemi, inklusive patienter med icke-insulinberoende diabetes mellitus.
Minskningar av total-C, LDL-C och apolipoprotein B har befunnits minska risken för kardiovaskulära
händelser och kardiovaskulär mortalitet.
Prevention av kardiovaskulär sjukdom
Effekten av atorvastatin på fatal och icke-fatal kranskärlssjukdom utvärderades i en randomiserad,
dubbelblind, placebokontrollerad studie, Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Lipid Lowering Arm Trial
(ASCOT-LLA). Patienterna var hypertensiva, 40-79 år, utan tidigare hjärtinfarkt eller behandling av angina
och med TC nivåer  6,5 mmol/l (251 mg/dl). Alla patienter hade åtminstone 3 av de predefinierade
kardiovaskulära riskfaktorerna; manligt kön,  55 års ålder, rökning, diabetes, kranskärlssjukdom hos en
släkting i första ledet, TC:HDL-C > 6, perifer vaskulär sjukdom, vänsterkammarhypertrofi, tidigare
cerebrovaskulär händelse, specifik EKG-abnormalitet, proteinuri/albuminuri. Inte alla inkluderade patienter
ansågs ha en hög risk för en första kardiovaskulär händelse.
Patienter behandlades med antihypertensiv terapi (antingen amlodipin eller atenololbaserad behandling) och
antingen atorvastatin 10 mg dagligen (n=5168) eller placebo (n=5137).
Den absoluta och relativa riskreduktionen med atorvastatin var enligt följande:
Relativ
Antal händelser
riskreduktion (atorvastatin /
(%)
placebo)
36%
100 / 154
Absolut
riskreduktion1
(%)
1,1%
Händelse
p-värde
Fatal kranskärlssjukdom och
0,0005
icke-fatal hjärtinfarkt
Totala kardiovaskulära händelser
20%
389 / 483
1,9%
0,0008
och revaskulariseringsprocedurer
Totala kranskärlshändelser
29%
178 / 247
1,4%
0,0006
1
Baserat på skillnad i totala antalet händelser under en uppföljningsperiod på 3,3 år (medianvärde).
Total mortalitet och kardiovaskulär mortalitet reducerades inte signifikant (185/212 händelser, p=0,17 och
74/82 händelser, p=0,51). I subgruppsanalys av kön (81% män, 19% kvinnor) sågs en fördelaktig effekt av
atorvastatin hos män men kunde inte bekräftas hos kvinnor, möjligen på grund av det låga antalet händelser i
gruppen kvinnor. Den totala och kardiovaskulära mortaliteten var numeriskt högre hos kvinnliga patienter
(38/30 och 17/12), men det var inte statistiskt signifikant. En signifikant behandlingsinteraktion sågs med
antihypertensiv studiebehandling. Primär endpoint (fatal kranskärlssjukdom och icke-fatal hjärtinfarkt)
reducerades signifikant av atorvastatin hos patienter som behandlades med amlodipin (HR 0,47 (0,32-0,69),
p=0,00008), men inte hos patienter som behandlade med atenolol (HR 0,83 (0,59-1,17), p=0,287).
Effekten av atorvastatin på fatal och icke-fatal kardiovaskulär sjukdom utvärderades även i en randomiserad,
dubbel-blind, placebokontrollerad multicenterstudie, Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS)
hos patienter med typ 2 diabetes i åldern 40-75 år, utan tidigare kardiovaskulär sjukdom och med LDL-C 
21
4,14 mmol/l (160 mg/dl) och TG  6,78 mmol/l (600 mg/dl). Alla patienter hade åtminstone en av följande
riskfaktorer: hypertoni, rökning, retinopati, mikroalbuminuri eller makroalbuminuri.
Patienterna behandlades med antingen atorvastatin 10 mg dagligen (n=1428) eller placebo (n=1410) under
3,9 år (medianvärde).
Den absoluta och relativa riskreduktionen med atorvastatin var enligt följande:
Relativ
Antal händelser
Absolut
riskreduktion (atorvastatin/
riskreduktion1
(%)
placebo)
(%)
37%
83 / 127
3,2%
Händelse
p-värde
Större kardiovaskulär händelse
0,0010
(fatal och icke-fatal akut
hjärtinfarkt, tyst hjärtinfarkt, död i
akut kranskärlssjukdom, instabil
angina, CABG, PTCA,
revaskularisering, stroke)
Hjärtinfarkt (fatal och icke-fatal
42%
38 / 64
1,9%
0,0070
akut hjärtinfarkt, tyst hjärtinfarkt)
Stroke (Fatal och icke-fatal)
48%
21 / 39
1,3%
0,0163
1
Baserat på skillnad i totala antalet händelser under en uppföljningsperiod på 3,9 år (medianvärde).
CABG = kranskärlskirurgi. PTCA = perkutan transluminal kranskärlsangioplastik.
Ingen skillnad sågs i behandlingseffekt avseende patientens kön, ålder eller baselinevärdet av LDL-C. En
fördelaktig trend sågs avseende mortalitetsförekomsten (82 dödsfall i placebogruppen/61 dödsfall i
atorvastatingruppen, p=0,0592).
Ramipril
Verkningsmekanism
Ramiprilat, den aktiva metaboliten av prodrug ramipril, hämmar enzymet dipeptidylkarboxypeptidas I
(synonymer: angiotensinomvandlande enzym, kininas II). I plasma och vävnad katalyserar detta enzym
omvandlingen av angiotensin I till den aktiva kärlsammandragande substansen angiotensin II samt
nedbrytningen av den aktiva kärlvidgande substansen bradykinin. Minskad bildning av angiotensin II och
hämning av nedbrytningen av bradykinin leder till kärlvidgning.
Eftersom angiotensin II även stimulerar frisättningen av aldosteron orsakar ramiprilat en minskning av
insöndringen av aldosteron. Det genomsnittliga svaret på monoterapi med ACE-hämmare var lägre hos
färgade (afrokaribiska) patienter med högt blodtryck (vanligtvis en population med låg reninnivå och högt
blodtryck) än hos icke-färgade patienter.
Farmakodynamisk effekt
Blodtryckssänkande egenskaper:
Administrering av ramipril orsakar en avsevärd minskning av perifert arteriellt motstånd. I allmänhet
förekommer inga större förändringar av plasmaflöde och glomerulär filtreringshastighet i njurarna.
Administrering av ramipril till patienter med hypertoni leder till en minskning av liggande och stående
blodtryck utan en kompensationsökning av hjärtfrekvens.
I de flesta patienter blir början av den blodtryckssänkande effekten av en engångsdos tydlig 1 till 2 timmar
efter oral administrering. Den maximala effekten av en engångsdos uppnås vanligtvis 3 till 6 timmar efter
oral administrering. Den blodtryckssänkande effekten av en engångsdos varar vanligtvis i 24 timmar.
Den maximala blodtryckssänkande effekten av fortsatt behandling med ramipril blir vanligtvis tydlig efter 3
till 4 veckor. Det har visat sig att den blodtryckssänkande effekten bibehålls vid långvarig behandling som
varar i 2 år.
22
Plötslig utsättning av ramipril ger inte upphov till en snabb och för stor rekylökning av blodtrycket.
Hjärtsvikt:
Utöver konventionell behandling med diuretika och valfria hjärtglykosider har ramipril visat sig vara effektiv
hos patienter med de funktionella klasserna II–IV fastställda av New York Heart Association. Läkemedlet
hade fördelaktiga effekter på hjärthemodynamik (minskade fyllnadstryck för vänster och höger kammare,
minskat totalt perifert kärlmotstånd, ökad hjärtminutvolym och förbättrat hjärtindex). Det minskade även
neuroendokrin aktivering.
Klinisk effekt och säkerhet
Kardiovaskulärt förebyggande/nefroskydd:
En förebyggande placebokontrollerad studie (HOPE-studien) utfördes där ramipril lades till
standardbehandling hos fler än 9 200 patienter. Patienter med ökad risk för kardiovaskulär sjukdom efter
antingen aterotrombotisk kardiovaskulär sjukdom (anamnes med kranskärlssjukdom, stroke eller perifer
kärlsjukdom) eller diabetes mellitus med minst en ytterligare riskfaktor (dokumenterad mikroalbuminuri,
hypertoni, förhöjd nivå av totalkolesterol, låg nivå av tunga lipoproteiner eller rökare) inkluderades i studien.
Studien påvisade att ramipril statistiskt signifikant minskade förekomsten av hjärtinfarkt, dödsfall på grund
av kardiovaskulära orsaker och stroke, var för sig och i kombination (primära kombinerade händelser).
Tabell 4: HOPE-studien: huvudsakliga resultat
Alla patienter
Primära kombinerade händelser
Hjärtinfarkt
Dödsfall på grund av
kardiovaskulära händelser
Stroke
Sekundära resultatmått
Dödsfall av vilken orsak som helst
Behov av revaskularisering
Sjukhusinläggning för instabil
angina
Sjukhusinläggning för hjärtsvikt
Komplikationer relaterade till
diabetes
Ramipril
%
n = 4 645
14,0
9,9
6,1
Placebo
%
N = 4 652
17,8
12,3
8,1
Relativ risk
(95 % konfidensintervall)
p-värde
0,78 (0,70–0,86)
0,80 (0,70–0,90)
0,74 (0,64–0,87)
<0,001
<0,001
<0,001
3,4
4,9
0,68 (0,56–0,84)
<0,001
10,4
16,0
12,1
12,2
18,3
12,3
0,84 (0,75–0,95)
0,85 (0,77–0,94)
0,98 (0,87–1,10)
0,005
0,002
NS
3,2
6,4
3,5
7,6
0,88 (0,70–1,10)
0,84 (0,72–0,98)
0,25
0,03
MICRO-HOPE-studien, en fördefinierad understudie från HOPE, undersökte effekten av tillägget av ramipril
10 mg till den aktuella medicinska regimen jämfört med placebo hos 3 577 patienter som var minst ≥ 55 år
(utan någon övre åldersgräns) med en majoritet med diabetes typ 2 (och minst en annan kardiovaskulär
riskfaktor), med normalt eller högt blodtryck.
Den primära analysen påvisade att 117 (6,5 %) deltagare på ramipril och 149 (8,4 %) på placebo utvecklade
uppenbar nefropati som motsvarar RRR på 24 %, 95 % KI [3–40], p = 0,027.
REIN-studien, en randomiserad, dubbelblind, parallellgrupperad och placebokontrollerad multicenterstudie,
syftade till att bedöma effekten av behandling med ramipril på minskningshastigheten för glomerulär
filtreringshastighet (GFR) hos 352 patienter med normalt eller högt blodtryck (18–70 år) med lindrig (dvs.
genomsnittlig urinproteinutsöndring > 1 och < 3 g/24 tim.) eller allvarlig proteinuri (≥ 3 g/24 tim.) på grund
av kronisk icke-diabetisk nefropati. Båda underpopulationerna stratifierades prospektivt.
23
Den huvudsakliga analysen av patienter med allvarligast proteinuri (stratum avbröts för tidigt på grund av
uppnådd fördel i ramiprilgruppen) visade att den genomsnittliga hastigheten för GFR-minskning per månad
var lägre med ramipril än med placebo: -0,54 (0,66) jämfört med -0,88 (1,03) ml/min/månad, p = 0,038.
Skillnaden mellan grupper var därför 0,34 [0,03–0,65] per månad och cirka 4 ml/min/år. I ramiprilgruppen
uppnådde 23,1 % av patienterna det kombinerade sekundära resultatmåttet med fördubbling av
kreatininkoncentrationen i serum vid baslinjen och/eller njursjukdom i slutskedet (ESRD) (behov av dialys
eller njurtransplantation) jämfört med 45,5 % i placebogruppen (p = 0,02).
Sekundärt förebyggande efter akut hjärtinfarkt:
AIRE-studien inkluderade fler än 2 000 patienter med övergående/ihållande kliniska tecken på hjärtsvikt
efter dokumenterad hjärtinfarkt. Behandling med ramipril påbörjades 3 till 10 dagar efter den akuta
hjärtinfarkten. Studien påvisade att efter en genomsnittlig uppföljningstid på 15 månader var mortaliteten hos
ramiprilbehandlade patienter 16,9 % och hos placebobehandlade patienter 22,6 %. Detta betyder en
minskning av absolut mortalitet på 5,7 % och en minskning av den relativa risken på 27 % (95 % KI
[11-40 %]).
Dubbel blockad av renin-angiotensin-aldosteron-systemet (RAAS):
Två stora randomiserade, kontrollerade prövningar (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in
combination with Ramipril Global Endpoint Trial) och VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs
Nephropathy in Diabetes)) har undersökt den kombinerade användningen av en ACE-hämmare och en
angiotensin II-receptorblockerare.
ONTARGET var en studie som genomfördes på patienter med en anamnes av kardiovaskulär och
cerebrovaskulär sjukdom, eller typ 2-diabetes mellitus åtföljt av evidens för slutorganskada. VA NEPHROND var en studie på patienter med typ 2-diabetes mellitus och diabetesnefropati.
Dessa studier har inte visat någon signifikant nytta på renala och/eller kardiovaskulära resultat och mortalitet,
medan en ökad risk för hyperkalemi, akut njurskada och/eller hypotoni observerades jämfört med
monoterapi.Då deras farmakodynamiska egenskaper liknar varandra är dessa resultat även relevanta för
andra ACE-hämmare och angiotensin II-receptorblockerare.
ACE-hämmare och angiotensin II-receptorblockerare bör därför inte användas samtidigt hos patienter med
diabetesnefropati.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) var en
studie med syfte att testa nyttan av att lägga till aliskiren till en standardbehandling med en ACE-hämmare
eller en angiotensin II-receptorblockerare hos patienter med typ 2-diabetes mellitus och kronisk njursjukdom,
kardiovaskulär sjukdom eller både och. Studien avslutades i förtid eftersom det fanns en ökad risk för
oönskat utfall. Både kardiovaskulär död och stroke var numerärt vanligare i aliskiren-gruppen än i placebogruppen och oönskade händelser och allvarliga oönskade händelser av intresse (hyperkalemi, hypotoni och
njurdysfunktion) rapporterades med högre frekvens i aliskiren-gruppen än i placebo-gruppen.
5.2
Farmakokinetiska egenskaper
Acetylsalicylsyra
Acetylsalicylsyra metaboliseras till sin huvudsakliga aktiva metabolit, salicylsyra, före, under och efter
absorption. Metaboliterna elimineras huvudsakligen via njurarna. Utöver salicylsyra är acetylsalicylsyrans
huvudsakliga metaboliter glycinkonjugatet av salicylsyra (salicylurinsyra), glukuronideter och -ester av
salicylsyra (salicylfenol- och salicylacylglukuronid) samt gentisinsyra som bildas genom oxidation av
salicylsyra och dess glycinkonjugat.
Absorptionen av acetylsalicylsyra efter oral administrering är snabb och fullständig, beroende på den
galeniska formuleringen. Hydrolys av acetylresten från acetylsalicylsyra sker faktiskt i viss utsträckning
under passage genom den gastrointestinala slemhinnan. Maximala plasmanivåer uppnås efter 10–20 minuter
(acetylsalicylsyra) respektive efter 0,3–2 timmar (totalsalicylat).
24
Elimineringskinetiken för salicylsyra beror till stor del på doseringen, eftersom kapaciteten att metabolisera
salicylsyra är begränsad (elimineringshalveringstiden varierar mellan 2 och 30 timmar).
Elimineringshalveringstiden för acetylsalicylsyra är endast några få minuter. Elimineringshalveringstiden för
salicylsyra är 2 timmar efter administrering av en dos på 0,5 g acetylsalicylsyra, 4 timmar efter
administrering av 1 g och ökar till 20 timmar efter en engångsdos på 5 g.
Plasmaproteinbindning hos försökspersoner är koncentrationsberoende. Värden från 49 % till mer än 70 %
(acetylsalicylsyra) respektive från 66 % till 98 % (salicylsyra) har rapporterats. Salicylsyra är mätbar i
cerebrospinal- och synovialvätska efter administrering av acetylsalicylsyra. Salicylsyra passerar genom
placentan och överförs till bröstmjölk.
Atorvastatin
Absorption:
Atorvastatin absorberas snabbt efter oral administrering och maximala plasmakoncentrationer (Cmax) inträffar
inom 1 till 2 timmar. Omfattningen av absorption ökar proportionellt mot dosen av atorvastatin. Efter oral
administrering är atorvastatin filmdragerade tabletter biotillgängliga med 95 % till 99 % jämfört med den
orala lösningen. Den absoluta biotillgängligheten för atorvastatin är cirka 12 % och den systemiska
tillgängligheten av den hämmande HMG-CoA-reduktasaktiviteten är cirka 30 %. Den låga systemiska
tillgängligheten hänförs till den försystemiska elimineringen i gastrointestinal slemhinna och/eller första
passage-metabolism i levern.
Distribution:
Den genomsnittliga distributionsvolymen för atorvastatin är cirka 381 liter. Atorvastatin är bundet med ≥
98 % till plasmaproteiner.
Metabolism:
Atorvastatin metaboliseras av cytokrom P450 3A4 till orto- och parahydroxylerade derivat och olika betaoxidationsprodukter. Bortsett från andra reaktionsvägar metaboliseras dessa produkter vidare via
glukuronidering. Hämning av HMG-CoA-reduktas av orto- och parahydroxylerade metaboliter in vitro är
jämförbar med den för atorvastatin. Cirka 70 % av den cirkulerande hämmande aktiviteten för HMG-CoAreduktas hänförs till aktiva metaboliter.
Eliminering:
Atorvastatin elimineras primärt i galla efter hepatisk och/eller extrahepatisk metabolism. Atorvastatin verkar
emellertid inte genomgå betydande enterohepatisk återcirkulation. Genomsnittlig elimineringshalveringstid i
plasma för atorvastatin i människor är cirka 14 timmar. Halveringstiden för den hämmande aktiviteten för
HMG-CoA-reduktas är cirka 20 till 30 timmar på grund av bidraget av aktiva metaboliter.
Speciella populationer:
Äldre: Plasmakoncentrationer av atorvastatin och dess aktiva metaboliter är högre hos friska äldre
försökspersoner än hos unga vuxna medan lipideffekterna var jämförbara med de som uppvisas hos yngre
patientpopulationer.
Pediatrisk population: I en öppen studie på 8 veckor behandlades pediatriska patienter i Tanner-stadie 1 (N =
15) och Tanner-stadie ≥ 2 (N = 24) (6–17 år) med heterozygot familjär hyperkolesterolemi och LDL-C ≥ 4
mmol/l vid baslinjen med 5 eller 10 mg tuggbara respektive 10 eller 20 mg filmdragerade tabletter med
atorvastatin en gång dagligen. Kroppsvikt var den enda betydande samvariabeln i atorvastatinpopulationens
farmakokinetiska modell. Tydlig oral eliminering av atorvastatin hos pediatriska försökspersoner verkade
likna den hos vuxna vid allometrisk skalning efter kroppsvikt. Konsekventa minskningar av LDL-C och TC
observerades över exponeringsintervallet för atorvastatin och o-hydroxyatorvastatin.
Kön: Koncentrationer av atorvastatin och dess aktiva metaboliter hos kvinnor skiljer sig från män (kvinnor:
cirka 20 % högre för Cmax och cirka 10 % lägre för AUC). Dessa skillnader var utan klinisk signifikans och
resulterade i inga kliniskt signifikanta skillnader i lipideffekter mellan män och kvinnor.
25
Nedsatt njurfunktion: Njursjukdom har ingen påverkan på plasmakoncentrationer eller lipideffekter av
atorvastatin och dess aktiva metaboliter.
Nedsatt leverfunktion: Plasmakoncentrationer av atorvastatin och dess aktiva metaboliter ökar avsevärt
(cirka 16-faldigt för Cmax och cirka 11-faldigt för AUC) hos patienter med kronisk alkoholberoende
leversjukdom (Child-Pugh B).
SLOC1B1-polymorfism: Leverupptag av alla HMG-CoA-reduktashämmare, inklusive atorvastatin,
inbegriper OATP1B1-transportören. Hos patienter med SLCO1B1-polymorfism finns det risk för ökad
exponering för atorvastatin som kan leda till en ökad risk för rabdomyolys (se avsnitt 4.4). Polymorfism i
genen som kodar för OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) förknippas med en 2,4-faldigt högre exponering för
atorvastatin (AUC) än hos personer utan denna genotypvariant (c.521TT). Ett genetiskt försämrat
leverupptag av atorvastatin är också möjligt hos dessa patienter. Möjliga effektkonsekvenser är inte kända.
Ramipril
Absorption:
Efter oral administrering absorberas ramipril snabbt från magtarmkanalen: maximala plasmakoncentrationer
av ramipril uppnås inom en timme. Baserat på urinutbyte är omfattningen av absorption minst 56 % och den
påverkas inte signifikant av förekomsten av föda i magtarmkanalen. Biotillgängligheten av den aktiva
metaboliten, ramiprilat, efter oral administrering av 2,5 och 5 mg ramipril är 45 %.
Maximala plasmakoncentrationer av ramiprilat, den enda aktiva metaboliten av ramipril, uppnås 2–4 timmar
efter intag av ramipril. Plasmakoncentrationer av ramiprilat vid jämvikt efter en dosering en gång dagligen
med de vanliga doserna av ramipril uppnås under cirka den fjärde behandlingsdagen.
Distribution:
Serumproteinbindningen av ramipril är cirka 73 % och för ramiprilat är den cirka 56 %.
Metabolism:
Ramipril metaboliseras nästan helt till ramiprilat samt till diketopiperazinester, diketopiperazinsyra och
glukuronider av ramipril och ramiprilat.
Eliminering:
Utsöndringen av metaboliterna sker huvudsakligen via njurarna.
Plasmakoncentrationer av ramiprilat minskar på ett polyfasiskt sätt. På grund av den potenta och
mättnadsbara bindningen till ACE och långsamma dissociationen från enzymet, uppvisar ramiprilat en
utdragen slutlig elimineringsfas vid mycket låga plasmakoncentrationer.
Efter flera doser av ramipril en gång dagligen var den effektiva halveringstiden för ramiprilatkoncentrationer
13–17 timmar för 5–10 mg doser och längre för de lägre 1,25–2,5 mg doserna. Skillnaden är relaterad till den
mättnadsbara kapaciteten för enzymet att binda ramiprilat.
En enstaka oral dos av ramipril gav upphov till en odetekterbar nivå av ramipril och dess metabolit i
bröstmjölk. Effekten av flera doser är emellertid inte känd.
Patienter med nedsatt njurfunktion (se avsnitt 4.2): Utsöndring av ramiprilat via njurarna minskar hos
patienter med nedsatt njurfunktion och eliminering av ramiprilat via njurarna är proportionellt relaterad till
kreatinineliminering. Detta resulterar i förhöjda plasmakoncentrationer av ramiprilat vilka minskar
långsammare än hos försökspersoner med normal njurfunktion.
Patienter med nedsatt leverfunktion (se avsnitt 4.2): Hos patienter med nedsatt leverfunktion fördröjdes
metabolismen av ramipril till ramiprilat på grund av den minskade aktiviteten för leveresteraser och
plasmanivåer av ramipril steg hos dessa patienter. Maximala koncentrationer av ramiprilat hos dessa
patienter skiljer sig dock inte från de som påvisas hos försökspersoner med normal leverfunktion.
26
5.3
Prekliniska säkerhetsuppgifter
Inga icke-kliniska säkerhetsstudier har genomförts med de aktiva substanserna i kombination.
Acetylsalicylsyra
Den prekliniska säkerhetsprofilen för acetylsalicylsyra är väldokumenterad. I djurstudier har salicylater inte
visat sig orsaka någon organskada förutom njurskada vid höga doser.
Acetylsalicylsyra har undersökts grundligt in vitro och in vivo för möjliga mutagena effekter. I sin helhet
anger inte resultaten någon misstanke om eventuella mutagena effekter. Detsamma gäller för studier som
undersökte risken för eventuella carcinogena effekter.
I djurstudier har teratogena effekter av salicylater rapporterats för flera arter. Försämrad implantation,
embryo- och fetotoxiska effekter och försämrad inlärningsförmåga för avkommor som exponerats före
födseln har beskrivits.
Atorvastatin
Atorvastatin var negativt för mutagen och klastogen potential i ett batteri av 4 in vitro-tester och 1 in vivoanalys. Atorvastatin befanns inte vara carcinogent för råttor men höga doser i möss (resulterade i ett 6 till 11
gånger så högt värde för AUC0-24h som erhölls för människor vid den högsta rekommenderade dosen)
påvisade hepatocellulära adenom i hanar och hepatocellulära karcinom i honor.
Det finns bevis från experimentella djurstudier att HMG-CoA-reduktashämmare kan påverka utvecklingen
av embryon eller foster. I råttor, kaniner och hundar hade atorvastatin ingen effekt på fertilitet och var inte
teratogen men fostertoxicitet vid toxiska doser för modern observerades emellertid för råttor och kaniner.
Utvecklingen av råttavkomman fördröjdes och överlevnad efter födsel minskade under mödrarnas
exponering för höga doser av atorvastatin. I råttor finns det tecken på placentaöverföring. I råttor är
koncentrationerna av atorvastatin i plasma liknande dem i mjölk. Det är inte känt om atorvastatin eller dess
metaboliter utsöndras i bröstmjölk.
Ramipril
Oral administrering av ramipril har befunnits sakna akut toxicitet för gnagare och hundar. Studier som
inbegrep kronisk oral administrering har utförts på råttor, hundar och apor. Indikationer på förskjutningar av
plasmaelektrolyter och förändringar av blodbilden har påvisats för de tre arterna.
Som ett uttryck av farmakodynamisk aktivitet för ramipril har en betydande förstoring av den
juxtaglomerulära apparaten noterats för hund och apa från dagliga doser av 250 mg/kg/d. Råttor, hundar och
apor tolererade dagliga doser på 2, 2,5 respektive 8 mg/kg/d utan skadliga effekter. Det observerades
irreversibel njurskada för unga råttor som administrerades med en engångsdos av ramipril.
Reproduktionstoxikologiska studier på råtta, kanin och apa avslöjade inga teratogena egenskaper. Fertiliteten
försämrades varken för han- eller honråttor. Administreringen av ramipril till honråttor under fosterperioden
och digivande gav upphov till irreversibel njurskada (dilatation av njurbäcken) i avkomman vid dagliga
doser på 50 mg/kg kroppsvikt eller högre.
Utförliga mutagenitetstester med användning av flera testsystem har inte gett någon indikation på att ramipril
har mutagena eller genotoxiska egenskaper. Långsiktiga carcinogenicitetsstudier på möss och råttor gav inga
belägg för en carcinogen effekt.
6.
FARMACEUTISKA UPPGIFTER
6.1
Förteckning över hjälpämnen
Trinomia 100 mg/20 mg/10 mg kapslar, hårda
Kärna
27
Mikrokristallin cellulosa
Talk
Natriumstärkelseglykolat (typ A)
Laktosmonohydrat
Förgelatiniserad stärkelse (majs)
Kalciumkarbonat
Hydroxypropylcellulosa
Polysorbat 80
Krospovidon (typ A)
Vattenfri kolloidal kiseldioxid
Magnesiumstearat
Hypromellos
Natriumstearylfumarat
Filmdragering
Polyvinylalkohol
Titandioxid (E171)
Talk
Lecitin (soja)
Xantangummi
Hypromellos
Trietylcitrat
Povidon
Gul järnoxid (E172)
Svart järnoxid (E172)
Kapselskal
Gelatin
Titandioxid
Röd järnoxid (E172)
Schellack
Etanol (spårmängder)
Svart järnoxid
Propylenglykol (spårmängder)
Ammoniumhydroxid (spårmängder)
Trinomia 100 mg/20 mg/5 mg kapslar, hårda
Kärna
Mikrokristallin cellulosa
Talk
Natriumstärkelseglykolat (typ A)
Laktosmonohydrat
Förgelatiniserad stärkelse (majs)
Kalciumkarbonat
Hydroxypropylcellulosa
Polysorbat 80
Krospovidon (typ A)
Vattenfri kolloidal kiseldioxid
Magnesiumstearat
Hypromellos
Natriumstearylfumarat
Filmdragering
Polyvinylalkohol
Titandioxid (E171)
Talk
28
Lecitin (soja)
Xantangummi
Hypromellos
Trietylcitrat
Povidon
Gul järnoxid (E172)
Svart järnoxid (E172)
Kapselskal
Gelatin
Titandioxid
Svart järnoxid
Röd järnoxid
Schellack
Etanol (spårmängder)
Svart järnoxid
Propylenglykol (spårmängder)
Ammoniumhydroxid (spårmängder)
Trinomia 100 mg/20 mg/2.5 mg kapslar, hårda
Kärna
Mikrokristallin cellulosa
Talk
Natriumstärkelseglykolat (typ A)
Laktosmonohydrat
Förgelatiniserad stärkelse (majs)
Kalciumkarbonat
Hydroxypropylcellulosa
Polysorbat 80
Krospovidon (typ A)
Vattenfri kolloidal kiseldioxid
Magnesiumstearat
Hypromellos
Natriumstearylfumarat
Filmdragering
Polyvinylalkohol
Titandioxid (E171)
Talk
Lecitin (soja)
Xantangummi
Hypromellos
Trietylcitrat
Povidon
Gul järnoxid (E172)
Svart järnoxid (E172)
Kapselskal
Gelatin
Titandioxid
Svart järnoxid
Schellack
Etanol (spårmängder)
Svart järnoxid
Propylenglykol (spårmängder)
Ammoniumhydroxid (spårmängder)
29
6.2
Inkompatibiliteter
Ej relevant.
6.3
Hållbarhet
3 år
6.4
Särskilda förvaringsanvisningar
Inga särskilda förvaringsanvisningar.
6.5
Förpackningstyp och innehåll
Blisterkartor (OPA/Aluminium/PVC//Aluminium): 7, 14, 28, 56, 84 eller 98 hårda kapslar i en förpackning.
Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.
6.6
Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering
Inga särskilda anvisningar.
7.
INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING
Ferrer Internacional, S.A.
Gran Vía Carlos III, 94
08028 Barcelona
SPANIEN
8.
NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING
100 mg/20 mg/2,5 mg: 49331
100 mg/20 mg/5 mg: 49332
100 mg/20 mg/10 mg: 49333
9.
DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE
2014-02-20
10.
DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN
2016-12-19
30