Statiner – Effektiv behandling,
men vad vet vi om biverkningar
Olle Wiklund, professor emeritus
Wallenberglaboratoriet, Sahlgrenska
Universitetssjuhuset
Göteborg
1
Atherosclerosistidsaxel
Timeline
Aterosklerosens
Foam
Cells
Fatty
Streak
Intermediate
Lesion Atheroma
Fibrous Complicated
Plaque Lesion/Rupture
Endothelial Dysfunction
From first
From third
10-30
årsdecade
ålder 30-50
årsdecade
Growth mainly by lipid accumulation
From
50
årfourth
ochdecade
uppåt
Smooth muscle
and collagen
Thrombosis,
hematoma
Adapted from Stary HC et al. Circulation 1995;92:1355-1374.
Familjär hyperkolesterolemi
• Orsakas av ärftlig förändring i mekanismer
som styr kolesterolomsättningen
• Kolesterolvärden 2-3 ggr normalt
• Kolesterolinlagringar i hud
• 5-10 ggr ökad risk för hjärtinfarkt
• 0,5% av befolkningen är drabbade
– 20-30 000 i Sverige
• Kan idag ” botas” med läkemedel
En familj med ärftligt högt kolesterol
♂ + 47 åå
♂ + 48 åå
Kärlkramp
♀
♀ -Op kranskärl 55 åå
♂ Ballongvidgning
Död i cancer-50 åå
♂ + Olycksfall
♂ 55 år frisk
Högt kolesterol
♂ Frisk
♂35 år
Högt kolesterol
♂ Infarkt 40 åå
♀?
♀?
Behandlingsalternativ vid FH före
statiner
•
•
•
•
Questran eller Lestid
Nikotinsyra
Plasmaferes
Gastric bypass
Upptäckt av första statinen 1976
• Upptäcktes när man letade
nya antibiotika i
svampodlingar.
• Första statinen var
compactin som isolerades
av Toru Kita i Japan
Utveckling av statiner med olika
potential att sänka LDL-cholesterol
4S studien, landmärke, publicerad
1994
1.00
Proportion alive
0.95
This
improvement in
survival is
accounted for
by the 42%
reduction in
coronary death.
0.90
0.85
0.80
0.00
0.0
Log rank
p=0.0003
simvastatin
placebo
1
2
3
4
5
6
ÅR
Years since randomisation
Statinbehandlade: 74 färre döda, 191 färre hjärtinfarkter, 30 färre strokes
IMPROVE- IT
= non statin trials
Kolesterolsänkning med statinbehandling
0,5
1,0
1,5
2,0 mmol
Minskad risk för Hjärt-Kärlsjukdom
-10%
-20%
-30%
-40%
Sammansfattning av ett stort antal studier med statin
Relativ och absolut riskreduktion
Samma relativa riskreduktion kan i olika patientgrupper innebära
stor skillnad i reduktion av absolut risk
• I högriskgrupper och i
sekundärprevention är
risken stor och en
riskreduktion på 25 % ger
en stor absolut
riskreduktion
Antal som insjuknar av 100 patienter
35
30
8 infarkter på 100
behandlade
25
20
KONTROLL
15
• I primärprevention är risken
lägre och den absoluta
vinsten mindre
STATIN
10
5
En infarkt på
100 behandlade
0
HÖG RISK LÅG RISK
FH är en behandlingsbar sjukdom
Tidigt insatt adekvat behandling
kan helt eliminera den förhöjda
risken för hjärt-kärlsjukdom
Versmissen J et al. BMJ 2008;337:a2423
Även under statin-eran är dödligheten
i hjärtinfarkt förhöjd vid FH
Cardiovascular disease mortality
in patients with genetically verified
familial hypercholesterolemia
in Norway during 1992–2013
Liv Mundal1, Jannicke Igland2, Leiv Ose3, Kirsten B Holven3,4,
Marit B Veierød3,5, Trond P Leren6 and Kjetil Retterstøl
Framför allt hos yngre fanns
fortfarande en kraftigt ökad risk.
Underbehandling är vanlig.
Varför når vi inte förväntade mål vid
statinbehandling
–
–
–
–
–
–
–
Dålig följsamhet hos patienter
Inbillade eller sanna biverkningar
Statin intolerans
Dålig motivation
Utbildning
Kostnad
…..
–
–
–
–
Dålig följsamhet hos doktorn till riktlinjer
Ingen systematisk uppföljning
För låga doser
Dålig kunskap om biverkningar
Statinbiverkningar - Satinintolerans
Diabetes
Neurpsyk.
Lever
STATINS
CANCER
Njurar
Muskelsmärta
Lever och Njurpåverkan?
• Njurar
– Mikroskopiskt äggvita
med alla statiner i hög
dos
– Påverkar ej njurfunktion
– Ingen njurskada
• Lever
– Lätt stegring av
leverprover (ALAT)
– Ej associerat med
nedsatt leverfunktion
– Progredierar ej till
leversjukdom
Statiner är förenat med en liten ökad
risk för diabetes typ 2
• En viss ökad risk för diabetes finns med alla
statiner.
• Nyttan med att förebygga hjärt-kärlsjukdom
överväger många gånger denna risk
• Patienter med diabetes har stor nytta av
statiner för att förebygga hjärtsjukdom
• Den ökade risken för diabetes gäller särskilt
patienter med andra riskfaktorer för diabetes
– Övervikt, högt blodsocker, låg fysisk aktivitet mm
CANCER och Statiner
• En sammanställning av alla större studier visar
att statinbehandling är inte förenat med ökad
risk för cancer.
• Enstaka studier har funnit minskad risk andra
enstaka studier något ökad risk.
Muskelsmärta och statiner
Ingen signifikant skillnad mellan placebo och statingruppen
i randomiserade kontrollerade studier
Newman and Tobert JAMA 2015
Hur vanligt anser läkare att muskelbiverkan är?
Hovingh GK et al : A clinician survey. Atherosclerosis 245, 2016: 111
Randomiserade studier
Observationsstudier
Finns statinintolerans i verkligheten?
Bevisen pekar i olika riktningar!
STATINASSOCIERAD MUSKELSMÄRTA
ÄR EN KLINISK RELALITET
MEN
ORSAKSSAMBANDEN ÄR OSÄKRA OCH
FREKVENSEN OKLAR
Rhabdomyolys/ MYOSIT
mycket ovanligt
• Mycket ovanliga men alvarliga muskelbiverkningar
• Alltid förenade med svår muskelsmärta och höga
värden i blod av muskelenzymer
• Risk för död i rabdomyolys 0,15/ 1 milj behandlade.
• Rhabdomyolys ofta associerad med interagerande
läkemedel.
Muskelsmärtor så som det beskrives
• Symptom ofta ospecifika och svårvärderade
– Muskelsmärta ,ömhet.
– Muskelsvaghet
– Kramper
– Oftast i större muskelgrupper
– Värre vid fysiska aktivitet
– Vanligare hos idrottare
• Börjar inom 4 månader efter insatt behandling eller efter
dosjustering.
• Klingar av inom 1-2 månader efter utsatt behandling
• Sällan CK-stegring
Muskelbesvär verkar vanligare i vissa
grupper
•
•
•
•
•
•
•
Vanligare hos kvinnor
Hög ålder
Idrott eller annan höggradig muskelaktivitet
Ärftlighet
Låg kroppsvikt
Annan ämnesomsättningssjukdom
Polyfarmaci / interagerande läkemedel
Differentialdiagnoser
•
•
•
•
•
Artriter
SLE
Polymyalgia rheumatica
Elektrolytrubbningar
Endokrina sjkd
– Addison, Cushing, Hypoparath, Hypothyreoidism
•
•
•
•
•
•
Fibromyalgi
Ärftliga muskelsjukdomar
Spinal stenos
Neuropathier
Vitamin D brist
…
Om symptom från muskulatur
uppträder.
• Är statin den sannolika orsaken till besvären? Finns
andra möjliga orsaker?
• Noggrann genomgång av symptom och hur de
kommit i tid i relation till statin.
• Vid uttalade symptom
• Sätt ut och vänta 2 månader
• Sätt in igen och se på effekt
• Pröva annan statin eller lägre dos
• Pröva dosering av atorvastatin eller rosuvastatin en
eller två gånger i veckan.
Om statin visar sig omöjligt.
• Absolut statinintolerans eller efter allvarliga
statinbiverkan, överväg andra alternativ.
– Ezetimibe monoterapi eller Colesevelam monoterapi ger
10-20% reduktion av LDL
• Växtsteroler ( t.ex. Becel)
• PCSK9 hämmare
– Vid mycket hög risk och kvarstående uttalad
hyperkolesterolemi
– Sänker kolesterol med 50-60%
Sammanfattning
• FH är en av de vanligaste ärftliga sjukdomarna
– Högt Kolesterol och hög risk för Hjärtsjukdom
– Goda behandlingsresultat med statin
• Statiner har visats minska risken för hjärtinfarkt
och död.
– Större absolut effekt ju högre risk
• Statiner tolereras ofta väl och har få alvarliga
biverkningar
– Muskelbesvär förekommer men oklart hur ofta
– Muskelbesvär skall tas på alvar och analyseras noga
och alternativa behandlingar bör övervägas.
