Den långsiktiga målsättningen med detta projekt är att studera det neurokemiska
underlaget för drogers effekter i hjärnan, såsom belönande och motiverande, och
därmed öka kunskapen om de mekanismer som kan vara av betydelse för
beroendeutveckling. Sådan kunskap kan på sikt leda till utveckling av nya
farmakologiska alternativ för behandling av beroendetillstånd såsom hetsätning och
drogberoende. Detta gör vi genom att studera beteenden som reflekterar alkoholens
positivt förstärkande effekter (såsom lokomotorisk aktivitet, preferens för alkohol i
en valsituation med vatten och conditioned place preferance) i kombination med
neurokemiska metoder (in vivo mikrodialys av dopamin).
På 1950-talet upptäckte forskarna Olds och Milner att råttor självadministrerade
elektrostimulering till vissa områden i hjärnan men inte till andra. Dessa djur
slutade fokusera på naturliga belöningar såsom mat, dryck och sex; de hade blivit
elberoende. Områden involverade i detta fenomen identifierades och kom att kallas
för hjärnans belöningssystem. Forskning har därefter visat att dessa system
förmedlar de belönande egenskaperna hos naturliga belöningar samt hos
beroendeframkallande droger, t.ex. alkohol. Det har också demonstrerats att dessa
system är viktiga för att öka motivationen för inlärning av beteenden som ökar
sannolikheten för individens överlevnad, såsom att söka efter mat. Vid en
obalans/dysfunktion i belöningssystemen kan beroendetillstånd, såsom
drogberoende, hetsätning, sex- och spelberoende, utvecklas.
Alkoholberoende är idag ett av de största samhällsproblemen och de
alkoholrelaterade kostnaderna i Sverige uppskattas till 60-80 miljarder kronor per
år. Ett äldre (Antabus®) och två nyare läkemedel (Campral® och Revia®) är idag
godkända för behandling av alkoholberoende. Det har i kliniska studier visats att
dessa dock inte fungerar optimalt och ett stort behov för ytterligare
behandlingsstrategier finns. Vidare har olika typer av alkoholberoende individer
identifierats, och det spekuleras i att olika mekanismer ligger bakom
beroendeutvecklingen hos dessa personer. Likaså är drogberoende också ett stort
sammhällsproblem, och behandlingsstrategier behövs. Genom att öka förståelsen av
de mekanismer som är involverade i drogberoende kan nyare och bättre läkemedel
utvecklas, vilket är målen med vår forskning. Hitintills har forskare, inklusive vår
forskargrupp, visat att alkohol interagerar med hjärnans signalsubstanser på ett
mycket komplex sätt, där många olika signalsubstanser verkar ha en viktig roll.
Tillsammans bidrar de alla till hur alkohol upplevs, såsom belönande. Faktorer
såsom genetik, ålder, hormoner och erfarenhet/omgivning påverkar också denna
upplevelse. Vi har nu initierat studier på om ghrelin kan vara involverad i återfall till
alkoholsim samt i motivationen att dricka alkohol. Vidare så undersöker vi om
ghrelin också är av vikt för drogers belöningsprofil, vilket är en helt ny infallsvinkel.
Ghrelin är en energireglerande neuropeptid som ökar aptiten samt födointaget,
effekter som hitintills framför allt kopplats till hytpothalamus. Eftersom
ghrelinreceptorer också uttrycks i områden i belöningssystemen ville vi undersöka
om ghrelin kunde aktivera hjärnans belöningssystem. I en serie försök har vi, som
första grupp, funnit att administrering av ghrelin (perifert eller i hjärnan) stimulerar
beteenden och neurokemiska parametrar som reflekterar aktivering av
belöningssytem. Effekter som ghrelin har gemensamt med alkohol och andra
beroendeframkallande ämnen. Vi föreslår därför att höga ghrelinnivåer, exempelvis
vid hunger, aktiverar belöningssystemen vilket i sin tur ökar motivationen att söka
efter mat. Eftersom förändrade ghrelinnivåer är kopplade till hetsätning
(beroendetillstånd) samt att hetsätning är associerat till belöningssystemen,
föreslår vi att ghrelinets aktivering av belöningssystemen kan vara en del av
hetsätningens patofysiologi.
Ett flertal humanstudier föreslår att gemensamma neurobiologiska mekanismer kan
vara orsaken till olika former av beroendetillstånd såsom hetsätning och
alkoholberoende. Eftersom höga ghrelinnivåer är kopplade till hetsätningar föreslår
vi att ghrelin också kan vara involverad i utvecklandet av alkoholberoende. Vi var
först med att visa att central ghrelin signallering krävs för att alkoholen ska
upplevas belönande. Detta är en helt ny infallsvinkel. Vi har också visat att
alkoholens belönande egenskaper avsaknas hos möss utan ghrelinssytemen. Detta
öppnar möjligheten för att ghrelinsystemet skulle kunna vara ett potentiellt mål för
utvecklandet av nya läkemedel för behandling av alkoholism. Intressant nog har
associationer mellan ghrelin och beroendeframkallande ämnen har påvisats. Vidare
har det visats att alkoholberoende personer och individer under alkoholabstinensen
har förhöjda plasmakoncentrationer av ghrelin samt att dessa har kopplats till
alkoholsuget.
I fortsatta studier avser vi att vidare studera ghrelins roll för reglering av andra
aspekter av alkoholberoende såsom återfall och motivation. Eftersom vi även visat
att ghrelin är viktigt för de belönande egenskaperna hos kokain och amfetamin,
studerar vi nu rollen av ghrelinsystemen för de belönande egenskaperna hos
nikotin. Möjliheten att alkohol interagerar direkt med ghrelinreceptorn samt
orsakar epigenetiksa förändranigar studeras också.
