Prisbelönt hungerforskning
Page 1 of 3
Startsidan
2006-09-12
Prisbelönt hungerforskning
Erik Näslund, Danderyds sjukhus, fick under årsmötet i Örebro ta emot Svensk Kirurgisk Förenings stora
forskarpris 2006 för sin omfattande och högkvalitativa forskning rörande gastrointestinala peptider i hälsa och
sjukdom. Svensk Kirurgi presenterar nedan Eriks egen sammanfattning av forskningen bakom priset.
Tarmen styr hunger
Varför slutar vi att äta vid en måltid? Varför känner vi hunger kring lunch och middag? Svaret står delvis att
finna i tarmen. I början av 90-talet opererades det fortfarande några överviktiga patienter med tarmshunt.
Många av dessa patienter rapporterade att de kände mindre hunger efter operationen och att de åt mindre
trots att ingen kirurgi var gjord på magsäcken. En del förklaring till att de åt mindre var sannolikt att vid för
mycket födointag så fick patienterna mer diarrer men det var inte hela förklaringen. Vi mätte då ett relativt
nyligen upptäckt hormon, glukagon-lik peptid-1 (GLP-1), som i djurförsk hade visat sig göra så att djuren åt
mindre om det gavs i hjärnan. GLP-1 frisätts från L-cellerna som finns fram för allt i distala tunntarmen vid
födointag. Vi studerade GLP-1 nivåerna efter intag av en standardiserad måltid hos överviktiga patienter före
och nio månader efter tarmshunt, samt hos en grupp normalviktiga. Vi fann att de överviktiga hade lägre
nivåer av GLP-1 i fasta och efter måltiden än de normalviktiga men att nio månader efter tarmshunten ökade
nivåerna jämfört med före operationen och låg då högre än hos de normalviktiga. Vi gick sedan vidare och
studerade patienter som opererats med tarmshunt tjugo år sedan och fann att dessa hade både i fasta och
efter födointag rejält förhöjda plasma nivåer av GLP-1. Vår slutsatts var att GLP-1 kanske bidrar till den
minskade hunger som tarmshunt opererade patienter känner.
För att studera effekten av GLP-1 hos överviktiga gick vi vidare och infunderade GLP-1 till överviktiga
intravenöst. I en första studie gavs IV GLP-1 vid början av en ad libitum måltid och hunger och mättnad
studerades under fyra timmar efter måltiden. Till vår förvåning fann vi ingen effekt på mångden mat som
försökspersonerna åt men då de fick GLP-1 kände de signifikant mindre hunger under GLP-1 infusionen. Vi
var dock först med att visa att GLP-1 inducerade mättnad hos överviktiga. Vi gick då vidare och i en annan
grupp överviktiga försökspersoner studerades effekten av IV GLP-1 på födointag och hunger/mättnad under
en hel dag. Försökspersonerna fick en standardiserad frukost och sedan två ad libitum måltider till lunch och
middag. Hunger/mättnad mättes under dagen med VAS skalor. Här fann vi significant mindre födointag vid
lunch (-12%) och middag (-26%), samt längre hunger mellan måltiderna vid GLP-1 infusion jämfört med
koksalt. Anledningen till att vi inte fann någon effekt på kaloriintag i vår första studie var helt enkelt att plasma
koncentrationerna av GLP-1 inte var tillräckligt höga då infusionen startades vid start av måltiden.
Fig 1. Effekt av GLP-1 och ghrelin på ventrikeltömning hos friska försöks-personer i samband med intag av en fast
måltid.
I samband med dessa studier började det komma data om att GLP-1 även hade effekter på motoriken i magtarmkanalen. Vi vänder då vårt intresse till att studera effekten av GLP-1 på ventrikeltömning. Här studerade
vi ventrikeltömning hos friska försökspesoner med scintgrafisk teknik. Vi fann att GLP-1 hade en mycket
http://www.svenskkirurgi.se/skf/svkir/06-4/fo_pris.htm
2008-10-07
Prisbelönt hungerforskning
Page 2 of 3
kraftig hämmande effekt på ventrikeltömning av både fast föda (en omelett om 210 kcal) samt vanligt vatten
(fig 1). GLP-1 är således ett ”ileal brake” hormon som bland annat har till effekt att i lagom takt portionera ut
innehåll från ventrikeln till tunntarmen efter en måltid. GLP-1 har även andra effekter. GLP-1 frisätter insulin
och hämmar glukagon. Detta tillsammans med den långsammare ventrikeltömningen ger upphov till en
gynsam metabol kontroll. I dag finns det en GLP-1 agonist (exendin-4) på marknaden i USA som behandling
för typ-2 diabetes och denna kommer även att registreras i Europa under tidig 2007. Exendin-4 tas som en
subcutan injektion två gånger per dag. En fördel med exendin-4 är att under behandlingen så ser man en viss
viktnedgång. Detta är i analogi med resultat från en studie som vi gjort där vi gav GLP-1 subcutant till
överviktiga, före måltid (3 ggr/dag) under en vecka. Under behandlingstiden minskade de överviktiga med 0,5
kg i vikt jämfört med placebo.
Magsäcken stimulerar födointag
En relativt nyligen upptäckt peptid är ghrelin. Ghrelin frisätts från ventrikeln i fasta. Plasma nivåerna av ghrelin
är som högst precis före en måltid för att sedan falla efter måltiden. Ghrelin har därför klassats som ett
måltidsstimulerande hormon. Vi har i en nyligen genomförd studie visat att hos normalviktiga försökspersoner
så stimulerar ghrelin födintag samtidigt som det inducerar hunger (fig 1). Ghrelin är således en motsats till
GLP-1. Ghrelin stimulerar även fastemotoriken i tunntarmen hos råtta. Man kan tänka sig att ghrelins uppgift
är att förbereda mag-tarmkanalen för en måltid. Ghrelin är som högst precis innan en måltid och ser då till att
ventrikeln och tunntarmen är tomma för att kunna ta emot en ny måltid. Det är möjligt att ghrelin analoger
skulle kunna utvecklas till ett prokinetiskt läkemedel.
Allt som glimmar är inte guld
I slutet av 2005 kom det en rapport i Science att man funnit en ny peptid som man döpt till obestatin.
Obestatin uppgavs finnas i samma celler som ghrelin i ventrikeln och satt till och med på samma gen som
ghrelin. Obestatin uppgavs vara liganden till receptorn GPR39. Författarna redovisade att obestatin hade
motsatt effekt till ghrelin hos råtta. Obestatin hämmade således både födointag och gastrointestinal motorik
hos råtta. Vi var då intresserade av att försöka reproducera dessa data men har vad gäller motoriken
misslyckats. Vi har inte kunnat finna någon effekt av obestatin på varken ventrikeltömning eller fastemotoriken
hos råtta (fig 2). Det börjar nu komma fler rapporter där andra forskargruppper inte heller kan reproducera
effekten av obestatin på födointag.
Vad hyser framtiden
Som tidigare har nämts så har ghrelin effekter på motoriken i ventrikeln och tunntarm. Vi har i en dubbel
blindad placebo kontrollerad studie undersökt om ghrelin har någon effekt på colon motorik. Vi infunderade
ghrelin under sex timmar och studerade colon transit med markörer dag 1 och dag 2. Undersökningen är
färdig men ej analyserad ännu vad gäller motorik svaret. Vi har dock samanställt VAS data från
undersökningen och vi finner som förväntat en ökad hunger under ghrelin infusion vilket visar att vår infusion
har i alla fall vad gäller hunger/mättnad haft avsedd effekt.
http://www.svenskkirurgi.se/skf/svkir/06-4/fo_pris.htm
2008-10-07
Prisbelönt hungerforskning
Page 3 of 3
Fig 2. Effekt av obestatin på ventrikel tömning hos råtta med (Isosource) och utan föda metylcelulosa.
Metylcelulosa (Metyl), obestatin (Ob).
Vad gäller GLP-1 så trots ovan nämnda studier på ventrikeltömning så föreligger en viss tveksamhet om vi
och andra har använt GLP-1 fysiologiska nivåer. För att studera detta har vi i dagarna påbörjat en studie där
vi använder en GLP-1 receptor antagonist (exendin(9-39). Exendin(9-39) ges IV till friska försökspersoner
med start 30 minuter före en scintigrafisk ventrikeltömning med fast måltid. Infusionen pågår under 180
minuter. Den första försökspersonen är undersökt precis i dagarna.
En intressant klinisk obseration är att efter gastric bypass (GBP) mot övervikt så kan överviktiga med typ 2
diabetes i princip sluta med sin diabetes medicinering direkt efter kirurgin innan någon viktnedgång skett. En
förklaring kan vara att patienterna fastar före operation och efter operation hamnar i ett tillstånd av semi-svält.
Patienter som genomgår restriktiv kirurgi uppvisar dock inte samma tydliga effekt som efter GBP. Andra
grupper har visat att efter GBP så stiger till exempel GLP-1 och som nämts ovan stimulerar GLP-1 insulin
frisättning. Vi har därför påbörjat en studie där patienter som opereras med GBP och Vertical Banding
Gastroplastic (VBG) studeras före samt tidigt (dag 2) efter operation med avsende på frisättning av
peptidhormoner efter födostimulering. Patienterna som opereras med VBG fungerar här som en sham
operation.
Detta är ett axplock av de genomförda och pågående studier som drivs vid övre GI sektionen vid Danderyds
sjukhus. Andra intressen är esofagus cancer, olika diagnostiska studier av lever sjukdomar, fettvävs
metabolism, genetiska studier som prognostiska faktorer vid obesitas kirurgi, gastroesofageal reflux och syra
sekretion för att nämna några. Kirurgkliniken Danderyd har en lång forsknings- och undervisningstradition och
är i år glada över att ha fem disputationer och Sveriges bästa kurs i kirurgi under läkarutbildningen.
Erik Näslund
Danderyd
[email protected]
Svensk kirurgisk förening
www.svenskkirurgi.se
http://www.svenskkirurgi.se/skf/svkir/06-4/fo_pris.htm
2008-10-07
