Läkemedel och äldre
Doc Carl-Olav Stiller
Klin farm
Karolinska Universitetssjukhuset
Farmakodynamik hos äldre
• Ökad känslighet i hjärnan redan innan
läkemedel ges
– Trötthet, förvirring, avtrubbning, svårigheter med ADL
• Sämre kompensationsmekanismer vid
blodtrycksfall
– Yrsel, svimning, trötthet, fall, frakturer
Förändrade homeostatiska
mekanismer
• Kontrollmekanismer fungerar allt sämre:
– Minskad baroreceptor reflex,
– Sämre kemoreceptorer CO2
– Sämre termoregulation
• Sämre förmåga till vasokonstriktion vid BT-fall
– Sämre svar på ökade glukosnivåer
– Nedsatt insulinfrisättning
– Sämre neurologisk kontroll av tarm och blåsa
– > Ökad risk för biverkningar
Åldersrelaterade ändringar av
receptorer och postreceptor respons
• Lite studerat
• Betareceptorer i hjärtat.
– Minskad känslighet för adrenalin Betaagonister via cAMP
• Ökad känslighet för benzodiazepiner
Funktionsnedsättning med stigande
ålder påverkar läkemedelseffekten
Den fysiologiska funktionen minskar med stigande ålder
– Stor variation i funktionsnedsättning
– Svårt att förutsäga funktionsnedsättningen
•
Förändrad disposition av läkemedel
•
Förändrat svar på läkemedel
»
»
Mera biverkningar
Längre halveringstid
Läkemedel till äldre
komplicerande faktorer
1. Ökad incidens av kroniska sjukdomar
•
•
•
Påverkan på metabolismen av kroniska
sjukdomar
Njurfunktion
Läkemedelsinteraktioner
2. Otillräcklig nutrition
•
•
Högre relativ dos (mg/kg)
Sämre produktion av plasmaproteiner
3. Sämre compliance (receptfria läkemedel?)
•
Förvärras ytterligare om man behandlas med
många läkemedel
Vanliga kombinationer
• Receptfria laxermedel
– Analgetika
– Antacida
– Antihistaminer
– Vitaminer, kosttillskott
• Otillräckligt med kalium
• För mycket NaCl
Vanliga kroniska sjukdomar som påverkar
läkemedelsval hos äldre
•
•
•
•
•
Diabetes
Glaukom
Hypertoni
Koronarsjukdom
Artrit
– Många läkemedel, många interaktioner, risk
för biverkningar
Läkemedelsfördelning i kroppen ändras
med stigande ålder
• Minskad kroppsvikt
– Högre relativ dos om den inte anpassas
• Ökad andel fett
– Fettlösliga läkemedel stannar längre i kroppen
• Tex CNS läkemedel
• Minskning i totala vatten innehåll
– Den fria koncentrationen av läkemedel ökar
med risk för fler biverkningar
Fysiologiska förändringar med
stigande ålder
• Nedsättningen i funktion är svår att förutsäga
• Stor variation i funktionsnedsättning
• Cardiac output minskar med cirka 1 % /år
– Redistribution av blodflödet till hjärna, hjärta,
njure, minskat leverblodflöde
• Lean body mass minskar från 20-80 åå
• Andelen fett ökar:
• 18% 35 % män
• 33% 48% kvinnor
Hydrofila läkemedel hos äldre
• Dessa läkemedel distribueras till
kroppsvattnet och halten hos äldre är
högre om dos ges utifrån vikt.
• Etanol: Samma dos/kg ger en 10-15 %
högre koncentration
• Liknande för digoxin
Farmakokinetiska förändringar vid hög
ålder hos män och kvinnor.
• Intravaskulär volym, organvolym,
muskelmassan minskar och är minst hos äldre
kvinnor.
• Den praktiska betydelsen är mest uttalad om
en laddningsdos skall ges av läkemedel med
ett litet terapeutiskt fönster.
Läkemedlens egenskaper avgör
betydelsen av ändrad distribution
• Fettlösliga läkemedel får en större
distributionsvolym: tex diazepam, lidokain
• Vattenlösliga läkemedel får en mindre
distributionsvolym: tex paracetamol, digoxin
• Minskad plasmaalbumin – den fria fraktionen av
läkemedel kan öka
Läkemedel och äldre
• Minskad albuminhalt
– Ökad effekt av läkemedel som är bundna till
albumin då den fria koncentrationen ökar
• Redistribution av blodflödet
– En relativt större andel av läkemedlet når
hjärnan tidigt
• muskelmassan är mindre
• blodflödet till musklerNa lägre
• Minskad hepatisk mikrosomal aktivitet
– Leverna metabola kapacitet är relativt konstant och
mera beroende av andra faktorer (gener mm)
Proteinbindning
• Åldersförändringar
– Minskad serumalbumin
– Ökad alfa1-glycoprotein
• Betydelse svårförutsägbart
– Den fri koncentrationen av läkemedel kan
påverkas
• Exempel på läkemedel: Warfarin,
Fenytoin, Imipramin
Plasmaproteinbindning
• Naproxen: Den fria och farmakologiskt aktiva
koncentrationen hos äldre var dubbelt så hög
som hos yngre.
• Andra exempel på ökad fri fraktion: Valproat
• Nettoeffekten av proteinbindning är svår att
förutsäga. Nedbrytningen kan öka om den fria
fraktionen är högre.
Distributionsvolym
• Åldersförändringar
– Minskad kroppsvikt
– Mindre andel vatten i kroppen
– Ökad andel fett
• Påverkas ytterligare vid
– Hjärtsvikt, dehydrering, ödem, ascites, leversvikt,
malnutrition, njursvikt
• Exempel på läkemedel: Diazepam, Midazolam,
(alkohol)
Läkemedelsabsorption
• Ökad pH i magsäcken
– Ökad eller minskad absorption
• Nedsatt ventrikeltömning
– Oftast minskad absorption
• Mindre blodflöde i GI kanalen
• Minskad tarmmotilitet
– Ökat eller minskat upptag
• Minskad absorptionsyta i GI-kanalen
– Minskat upptag
Magsäck
• Nedsatt parietalcellsfunktion
– Ökat pH
– Minskad ventrikeltömning
– Minskad aktiv transport av glukos, B12 och
andra näringsämnen.
• Upptaget av de flesta läkemedlen sker i
tunntarmen och det påverkas inte så
mycket
Farmakodynamik hos äldre
• Sämre genomblödning och skörare
slemhinnor i GI-kanalen
– Ökad risk för magsår
– Lättare förstoppning
– Svårare att svälja, risk för sår i matstrupen
Farmakokinetikförändringar
• Olika pH värden kan påverka absorptionen av
läkemedel.
– Sluteffekten är svår att förutsäga
– Högre pH i ventrikel kan öka tömningshastigheten
• Men i en studie påverkades inte upptaget av paracetamol
• Läkemedel som minskar motiliteten
– Opioider, antikolinerga
• Effekten kommer senare
• Aktiv transport av kalcium, järn, thiamin, B12
minskar med åldern.
Absorption
• Åldersförändringar
– pH i ventrikeln ökar
– Absorptionsyta minskar
– GI-blodflödet minskar
• Liten praktisk betydelse
• Sjukdomar som påverkar absorption
–
–
–
–
Aklorhydri
Diarré
Malabsorption
Pankreatit
Farmakokinetik hos äldre
•
•
•
•
Ofta sämre upptag
Annan fördelning av läkemedel i kroppen
Viss påverkan på levermetabolismen
Njurfunktion av stor betydelse
First pass metabolism
• Åldersförändringar
– Minskat leverblodflöde
• Ökad biotillgänglighet för högclearanceläkemedel
• Förstärkt effekt vid
– Hjärtsvikt, leversvikt
• Exempel på läkemedel:
– Metoprolol, Verapamil
Metabolism
• Åldersförändringar
– Minskad storlek av levern
– Minskat leverblodflöde
• Förstärkt effekt vid
–
–
–
–
Hjärtsvikt
Leversvikt
Malnutrition
Feber
• Betydelse: svårförutsägbar, interindividuella skillnader är
större, rökning kan inducera nedbrytning.
Läkemedelsmetabolism
Hepatiska microsomala enzym
• Förmågan att metabolisera läkemedel minskar
bara i liten utsträckning
• Omfattningen är svår att förutsäga
Konjugeringsreaktioner
• påverkas minimalt
Läkemedelsmetabolism
First pass metabolism
– Betydelsefull minskning
– Det totala leverblodföde minskar 40-45 %
med stigande ålder
• Minskat cardiac output
• Hjärtsvikt minskar leverblodflödet ytterligare
• Betydelse för flödesberoende läkemedel sk
högclearanceläkemedel.
– Här ökar effekten
Läkemedelsmetabolism
• Förmågan att inducera enzym finns även i
hög ålder
– Cigaretter, fenytoin
Leverfunktion och effekt på
läkemedel
• Normala leverprover betyder inte
automatiskt att läkemedelsmetabolismen
inte är påverkad.
• Nästan alla data baseras på friska äldre
och det är svårt att extrapolera till sjuka
äldre.
Utsöndring
• Åldersförändringar
– Nedsatt njurblodflöde
– Nedsatt glomerulär filtration (GFR)
– Nedsatt tubulär sekretion
• Förvärras ytterligare vid: Hypovolemi, njursvikt
• Exempel på läkemedel: ACE-hämmare,
furosemid, gentamycin, metformin
Renal. Clearance by all renal routes (glomerular filtration,
tubular reabsorption, and secretion) decreases with age
and is lower in women than in men at all ages.
Rosa-kvinnor; Blått-män
Fysiologiska förändringar av
njurfunktionen med stigande ålder
• Glomerulär filtration minskar
– Serum kreatinin kan förbli oförändrad
• Ökad effekt av läkemedel som utsöndras via
urinen oförändrat eller som aktiv metabolit
• Tubulär sekretion minskar
• Ökad risk för ansamling av vissa läkemedel
Njurfunktion
• Njurfunktionen minskar med stigande
ålder.
– Betydelsefullt för tex:
•
•
•
•
Aminoglykosider
Pregabalin, gabapentin (utsöndras oförändrat)
Litium
Digoxin
– Dosanpassning utifrån GFR
– Kreatininclerance kan vara nedsatt även om
kreatinin är ”normalt”
Vanliga biverkningar
• Läkemedel med antikolinerg effekt
– Tachykardi
– Urinretention
– Mindre sekretion
– Ångest, agitation, confusion, kramper
– Försämrat minne
• Benzodiazepiner
– CNS depression
• COX-hämmare (NSAID, COX-2 hämmare)
– Blödning, hypertoni,hjärtsvikt
Läkemedel som ges som plåster
• Minskat blodflöde i huden kan minska
upptaget.
• Minskad nedbrytning och nedsatt vikt ökar
effekt.
• Nettobetydelse oklar (kanske +/- 0 ?)
Farmakodynamiska förändringar
vid stigande ålder
• Ökad effekt
– Diazepam, diltiazem, morfin, verapamil,
warfarin
• Minskad effekt
– Furosemid, propranolol,
Förändringar i svar på läkemedel
med stigande ålder
• Mindre studerat än farmakokinetiska
förändringar
– Ett ökat svar är vanligt: tex
• Benzodiazepiner
• Morfin
• Warfarin
– > dosreduktion
Exempel på läkemedel som ges i
reducerad dos till äldre
•
•
•
•
Aminoglykosider – nefrotoxiskt
Karbamazepin – trötthet, ataxi
Digoxin –toxicitet
Levodopa – hypotension,
– minskad decarboxylasaktivitet med stigande ålder
Risker med läkemedel till äldre
• Äldre får lättare biverkningar,
– Normala doser kan vara för höga
– Kroniska sjukdomar ökar risken för biverkningar
• Ökad känslighet för läkemedel som påverkar hjärnan
(förvirrade, trötta, ledsna)
• Blir lättare yra, faller, frakturer (bensköra)
• Många läkemedel
– Risk för interaktioner
– ökad, minskad effekt, biverkningar
Generella principer vid förskrivning av
läkemedel till äldre
1.
Ta reda på om det finns evidens för effekt i denna
grupp
2.
Ta reda på sannolikheten för biverkningar
3.
Diskutera risk och nytta med behandlingen med
patienten
4.
Fatta beslut angående individuell dosering
5.
Hur skall behandlingen följas upp?
–
Monitorera effekt och biverkningar
