Resistens hos Haemophilus
influenzae
NordicAST 2014-05-27
Fredrik Resman
Infektionskliniken, Malmö
Historik och kliniskt sammanhang
Haemophilus influenzae – 103 år på en bild
1892
1929
1931
1995
Haemophilus influenzae
Gram-negativ, pleomorf stav
Fakultativ anaerob
Beroende av NAD och en
järnkälla för tillväxt
Specifik för människa
Koloniserar övre luftvägen
Sprids via ”airway droplets”
Kapslade – icke kapslade
Icke typbara
Haemophilus
Främst kolonisatör
Kapslade typ b
Sällan kolonisatör
Meningit
Sinuit
Epiglottit
Media-otit
Sepsis med långväga
nedslag
Tracheo-bronkit
KOLexacerbation/pneum
oni
Kapslade non-b H. influenzae?
Epidemiologi av H. influenzae
NTHi (okapslad)
Hib (kapslad)
Invasiv sjukdom
lokal infektion
Invasiv sjukdom
bärarskap
Kapslade non b H. influenzae
?
lokal infektion
(bärarskap?)
Efter start av allmän vaccination mot
H. influenzae typ b
Snabb effekt (Sverige)
Garpenholt et al. SJID 1996 28 (165-69)
Terapialternativ allvarliga infektioner
(meningit, epiglottit, sepsis)
Ampicillin
Moderna Cefalosporiner
Aminoglykosider
Bensyl-penicillin???
Terapialternativ – lokala infektioner
Hos barn (främst otiter)
Amoxicillin (+klavulansyra)
Trimethoprim-Sulfa
Orala cefalosporiner?
Ytterligare möjliga val hos vuxna
Tetracyklin
Kinoloner
Betalaktamantibiotika
Verkningsmekanismer mot H. influenzae
Betalaktamer och Haemophilus
influenzae
Minst 5 olika penicillin-bindande proteiner
Förstör bryggor mellan peptidoglykanlager
På grund av membranpermeabiliteten har
flertalet betalaktamer varit effektiva mot en H.
influenzae som inte förvärvat en betalaktamas
Membranpermeabilitet
Coulton et al J. Antimicrob. Chemother. 1983 12, 435-449
Affinitet till PBP hos H. influenzae
Makover, Antimicr. Agents Chemother. 1981 (4), 584-88
Skillnader mellan olika resistenstester
Jämförelse mellan EUCAST o CLSI
Jämförelse brytpunkter EUCAST / CLSI
EUCAST förespråkar mer konservativa
brytpunkter
Stora diskrepanser för betalaktamantibiotika,
främst för Cefalosporiner
Goda empiriska studier saknas
Vildtyp / PK-PD baserade brytpunkter?
Resistensepidemiologi
i världen och i norden
Resistensepidemiologi omvärlden
Johnson et al Diagn. Microb. Inf. Dis 2003 47(1), 373-376
Hoshino et al. J. Infect.
Chemother. 2013 19(3)495503
Resistensepidemiologi Norden,
luftvägsisolat
Resistensepidemiologi, metod
% kromosomalt resistenta Malmö 2007-2011
Nuvarande
nivå
25
Tidigare metod
15
10
EUCAST-metod
5
Nivå före
2010 (SMI)
0
2007
2008
2009
2010
2011
% kromosomalt resistenta stammar
20
Betalaktamresistens invasiva isolat
Resman et al AAC 2012; 56: 4408-15
Betydelsen av resistenta kloner
S83(BLNAR)
S85(PcV/ceph)
97 M15(BLNAR)
M13(BLNAR)
100
100
71
L48(BLNAR)
L17(PcV/ceph)
S75(BLNAR)
M60(PcV only)
L56(PcV only)
M59(PcV only)
100
98
G17(BLNAR)
L64(PcV/ceph)
G61(BLNAR)
L9(BLNAR)
100
71
100
G40(PcV only)
G68(PcV only)
G27(PcV only)
S172(BLNAR)
100
L65((PcV/ceph)
L57(PcV/ceph)
99 M38(PcV only)
M71(PcV only)
S217(BLNAR)
85
M5(BLNAR)
M9(BLNAR)
G23(BLNAR)
*
M23(BLNAR)
85 G14(BLNAR)
S82(BLNAR)
100
G18(BLNAR)
85
L55(PcV/ceph)
G71(PcV only)
L81(PcV only)
0.01
0.01
Resman et al AAC 2012; 56: 4408-15
M LST
ST
367
396
201
159
14
12
395
57
Mis
Resistance genotype
PFGE
Phylogroup
CC
ST3
ST396
ST201
ST503
ST395
ST14
ST12
ST57
Mis/Sg
Clade 13
eB gr 2
Clade 9
Clade 8
Clade 1
Clade 11
Clade 10
Clade 2
Mis/Ng
XX
No data
Cluster
ftsI
3A
6A
2
3B
6B
1
12
6C
Mis/Sg
XX
No data
lambda-2
49.52
X X X X X X X X X X X X X X X
X X X X X X X X X X X X X X X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X X X X X X X X X X X X X X X
X X X X X X X X X X X X X X X
X X X X X X X X X X X X X X X
X X X X X X X X X X X X X X X
X X X X X X X X X X X X X X X
X X X X X X X X X X X X X X X
X X X X X X X X X X X X X X X
X X X X X X X X X X X X X X X
X X X X X X X X X X X X X X X
X X X X X X X X X X X X X X X
X X X X X X X X X X X X X X X
X X X X X X X X X X X X X X X
X X X X X X X X X X X X X X X
X X X X X X X X X X X X X X X
X X X X X X X X X X X X X X X
X X X X X X X X X X X X X X X
X X X X X X X X X X X X X X X
X X X X X X X X X X X X X X X
X X X X X X X X X X X X X X X
X X X X X X X X X X X X X X X
X X X X X X X X X X X X X X X
X X X X X X X X X X X X X X X
zeta
omicron
alpha-1
alpha-11
lambda-1
alpha-15
alpha-24
Mis
PBP3
Group
Bla
z0
A
B
D
z4
z1
H
C
Mis
rPBP3
III
III-like
II
I
TEM-1
sPBP3
None
None
Study
group
S-group
R-group
Skaare et al
BMC Microbiology 14, 131
ESBL
Tristram et al. JAC 2003; 51; 39-43
Kliniska beslut och rekommendationer
Fakta
Prevalensen av kromosomalt resistenta H.
influenzae har ökat reellt i Norden, och vi
upptäcker dessutom fler
Kromosomalt resistenta stammar ligger ofta
precis vid brytpunkterna
Brytpunkterna avseende våra vanligaste
behandlingsalternativ är sällan underbyggda
med goda kliniska studier
Vi vet inte säkert!!!
Förslag: Invasiva infektioner
En del kromosomalt resistenta stammar (Low) är
sannolikt väl behandlingsbara med betalaktamer
med PK/PD-baserad dosering (ej Bensyl-pc)
Kontrollera E-tester
Förutsatt intravenös behandling
Förslag lokala infektioner
I teorin är många kromosomalt resistenta stammar
behandlingsbara med högdos av Amoxicillin,
baserat på PK/PD (alltid E-test)
Oral beredning gör dock detta mer osäkert, särskilt
hos små barn
I många fall saknas goda behandlingsalternativ till
små barn
Det behövs en studie av effekten av Amoxicillin
högdos vid otit orsakad av H. influenzae med MIC 14
Sammanfattning
• Betalaktamas-producerande Hi är aldrig behandlingsbara med
Amoxicillin, men alltid med Amoxi-Clav
• Proportionen av betalaktamasproducerande stammar är stabil kring
10-15%
• Prevalensen av kromosomalt resistenta stammar ökar kraftigt i
Skandinavien, och troligen ligger en spridning av resistenta kloner
bakom en del av ökningen
• Vi börjar se ett inflöde av högresistenta kromosomalt resistenta
stammar i Skandinavian
• Kromosomalt resistenta stammar ligger ofta nära brytpunkten,
kontrollera alltid E-tester före behandling
• Kromosomalt resistenta stammar kan vara behandlingsbara med
betalaktam, förutsatt att doseringen justeras adekvat, men
empiriska data saknas
