klinik och vetenskap
läs mer Fullständig referenslista
http://ltarkiv.lakartidningen.se
klinisk översikt
MODY –
en autosomalt
dominant form
av diabetes
Diagnos via gentestning
ger bättre behandling
ELLA KARLSSON, med dr, ST-
läkare [email protected]
LEIF GROOP, professor,
överläkare; båda
endokrinologiska kliniken, Universitetssjukhuset MAS, Malmö
Många minns nog »maturity onset diabetes of the young«
(MODY) som någon udda form av diabetes som omnämndes i
förbifarten under läkarutbildningen. Dock har de senaste
årens molekylärbiologiska utveckling och möjligheten till genetisk testning avsevärt ökat intresset för denna diabetesform.
Det är idag möjligt att klassificera diabetes på ett mycket mer
nyanserat sätt än tidigare.
MODY är en autosomalt dominant form av diabetes, där mutationer i enstaka gener orsakar sjukdomen. Kliniskt definieras MODY som diabetes med diagnos före 25 års ålder i minst
två efterföljande generationer med god metabol kontroll under minst 2 år utan insulinbehandling [1]. Genetisk testning
krävs dock för en tillförlitlig MODY-diagnostik.
Det finns sex olika typer beskrivna, och i huvudsak kan dessa
delas in i två grupper. Flertalet typer orsakas av mutationer i gener som kodar för transkriptionsfaktorer (MODY 1, 3, 4, 5 och
6), medan MODY 2 orsakas av mutationer i genen för glukokinas, vilket är ett enzym som fosforylerar glukos i betacellerna i
pankreas (Tabell I) [2]. De flesta MODY-patienter har heterozygota mutationer, dvs de har en frisk och en skadad allel.
Står för 2–5 procent av all diabetes
Eftersom inga heltäckande incidensstudier finns, är det svårt
att besvara frågan om hur vanlig MODY är, men den har föreslagits utgöra cirka 2–5 procent av all diabetes [2] (Figur 1). Det
finns också rapporter om att drygt 10 procent av dem med tidigt debuterad diabetes (<40 år) kan ha MODY [3]. En studie
från Storbritannien har visat att frekvensen av MODY respektive typ 2-diabetes är lika hög hos barn med oklar diabetes, där
typ 1-diabetes uteslutits [4]. Förhoppningsvis får vi snart säkrare incidenssiffror i Sverige, eftersom en nystartad nationell
barndiabetesstudie, »Bättre diabetesdiagnos« (BDD), har som
ett delmål att undersöka förekomst av MODY-mutationer.
De incidenssiffror som beskriver patientfördelningen mellan olika typer av MODY baserar sig på europeiska studier; det
kan därför inte uteslutas att fördelningen kan se annorlunda ut
i andra befolkningsgrupper.
MODY 3 har beskrivits som den vanligaste typen av MODY
och har uppskattats utgöra cirka 70 procent av all MODY i Europa, medan cirka 15 procent av patienterna skulle ha MODY 2
2600
TABELL I. Klassificering av olika MODY-typer (MODY = maturity onset
diabetes of the young).
MODY-typ
1
2
3
4
5
6
Transkriptionsfaktor/enzym
som muterad gen kodar för
Hepatocyte nuclear factor-4a
Glukokinas
Hepatocyte nuclear factor-1a
Insulin promoter factor-1
Hepatocyte nuclear factor-1b
NeuroD1/Beta2
Förkortning
HNF-4a
GCK
HNF-1a
IPF/PDX-1
HNF-1b
NeuroD1/Beta2
[2, 5, 6]. Senare studier har visat att MODY 1 kan återfinnas hos
upp till 30 procent av alla MODY-patienter som testats negativt för MODY 3 [7]. MODY 4 och 5 är ovanliga och återfinns
hos <5 procent av MODY-patienterna [8, 9]. Det finns bara tre
familjer i världen beskrivna med mutationer i genen för neuroD1/Beta2, dvs MODY 6 [10].
Patienter som misstänks ha MODY, men där inga mutationer
identifierats i någon av ovanstående kända MODY-gener, brukar benämnas MODY X. Cirka 10–20 procent av europeiska
patienter som uppfyller MODY-kriterier har MODY X. Motsvarande siffra i Asien kan vara så hög som 70–80 procent.
Klinisk bild och fenotypiska karakteristika
De första fenotypstudier som gjordes inskränkte sig till beskrivningar av enstaka familjer, där fenotypen till viss del var
svår att värdera på grund av effekt av bakgrundsgener. På senare år har dock kommit allt fler rapporter, där man tittat på något större grupper, vilket bidragit till en klarare bild av hur dessa patienter ter sig. Några sammanfattande fenotypiska karakteristika finns beskrivna nedan.
MODY 1. Denna form debuterar ofta före 25 års ålder hos personer med BMI cirka 25 kg/m2 eller lägre [7]. Högre insjuknandeålder och högre BMI kan dock förekomma [7]. MODY 1 är en
progressiv typ av MODY, där mutationer i HNF-4a resulterar i
nedsatt alfa- och betacellsfunktion med minskad insulinfrisättning [11]. Insulinkänsligheten hos dessa patienter är jämförbar med den hos friska personer [12]. MODY 1-patienter
uppvisar sänkta nivåer av triglycerider sekundärt till låga nivåer av apolipoprotein C-III, vars uttryck regleras av HNF-4a
[13].
MODY 2. Debuten av MODY 2 sker ofta under barndomen
[14], men dess lindriga karaktär kan göra att den i vissa fall upptäcks sent i livet, t ex i samband med någon hälsokontroll. BMI
är oftast ≤25 kg/m2. Glukokinas fungerar som en glukossensor
i betacellen, och inaktiverande mutationer i genen leder till
nedsatt känslighet för glukos och därmed reducerad insulinfri-
sammanfattat
Den molekylärbiologiska utvecklingen har gett nya verktyg att diagnostisera monogena diabetesformer som MODY
(maturity onset diabetes of
the young).
MODY är en autosomalt dominant form av diabetes, där
mutationer i enstaka gener orsakar sjukdomen.
Genetisk testning kan göras
för att diagnostisera MODY,
men detta är kostsamt och
tidskrävande. I Sverige görs
klinisk MODY-diagnostik vid
Universitetssjukhuset MAS i
Malmö.
Att klargöra vilken specifik
form av diabetes en patient
har kan vara till stor hjälp vid
val av rätt diabetesbehandling.
läkartidningen nr 37 2007 volym 104
klinik och vetenskap
sättning. Detta kompenseras dock genom ett lätt förhöjt fasteblodsocker [15, 16]. Sjukdomen progredierar inte och kräver
vanligtvis ingen behandling.
Patienter med MODY 2 är ofta små för sin ålder vid födelsen
(500 g under normalvikt) om modern är frisk, medan normal
födelsevikt ses om både barn och moder har MODY 2 [17].
MODY 3. Primär funktionsnedsättning av betacellernas förmåga att frisätta insulin ses vid MODY 3. Insulinkänsligheten
hos dessa patienter är jämförbar med den hos friska personer
[18]. Även om sjukdomen kan debutera i alla åldrar, insjuknar
de flesta i puberteten eller i samband med graviditet, dvs tillstånd med ökad insulinresistens [19]. Fenotypen förefaller lik
den som ses vid MODY 1, vilket är logiskt eftersom HNF-1a och
HNF-4a har föreslagits ingå i ett nätverk av transkriptionsfaktorer [20]. Förloppet är progressivt. Mikrovaskulära komplikationer förekommer i lika hög utsträckning vid MODY 3 som
vid typ 1-diabetes, och i likhet med andra typer av diabetes
tycks den metabola kontrollen vara en viktig faktor för processen [21]. Patienter med MODY 3 (och MODY 1) har ökad känslighet för sulfonylurea jämfört med t ex typ 2-diabetiker på
grund av en störning uppströms om KATP-kanalerna (ATP-beroende kaliumkanaler, där sulfonylurea medierar sin effekt)
[22].
Graviditetsdiabetes är vanligt bland MODY 3-patienter och
har angetts förekomma hos cirka 38 procent [18]. Retrospektiva studier av individuella MODY 3-mutationer har rapporterat
nedsatt födelsevikt med cirka 120 g, men detta är inte lika väl
studerat som vid MODY 2.
MODY 4. Den första rapporten om MODY 4 som publicerades
beskrev sambandet mellan transkriptionsfaktorn IPF/PDX-1
och pankreasutveckling hos ett barn med homozygot mutation
i MODY 4-genen och som helt saknade pankreas [23]. Även om
heterozygota mutationer har föreslagits förorsaka MODY 4 insjuknar patienterna senare än vid andra MODY-former.
MODY 5. Patienter med mutationer i HNF-1b återfinns snarare på njurkliniker än på diabeteskliniker, eftersom de ofta har
missbildningar och cystor i njurarna, förutom tidigt debuterande diabetes. De kliniska konsekvenserna av njurförändringarna varierar mycket mellan och inom olika familjer. Det
har rapporterats att cirka 50 procent av patienter med renala
cystor och diabetes (RCAD, renal cysts and diabetes) utvecklar
dialyskrävande njursvikt före 45 års ålder [2]. Även om patienter med MODY 5 uppvisar en störning av insulinsekretionen,
är de klart mer insulinresistenta än patienter med t ex
MODY 3. MODY 5 är den enda typ av MODY där ketoacidos
rapporterats vid insjuknandet (i ett fall) [24]. Sjukdomen är
sannolikt vanligare än man tidigare trott, eftersom en del av
mutationerna har missats med konventionell sekvenseringsmetodologi.
MODY 6. Få familjer har beskrivits, och det är svårt att finna
någon enhetlig bild.
Diagnostik
Fördel testa patienter för MODY. Från medicinsk synvinkel
finns det fördelar med att veta vilken specifik typ av diabetes en
»Problemet med MODY-mutationer är att de oftast är specifika för en familj och att man inte
med säkerhet kan avgöra om mutationen förorsakar diabetes.«
läkartidningen nr 37 2007 volym 104
Typ 1-diabetes
Typ 2-diabetes
LADA-diabetes
MODY-diabetes
Figur 1. Uppskattad fördelning av olika diabetestyper i Sverige.
(LADA = latent autoimmune diabetes in adults; MODY = maturity onset diabetes of the young.)
patient har, eftersom det kan få betydelse för val av diabetesbehandling. Som exempel på hur genotypning kan påverka behandlingsstrategin kan nämnas en 14-årig pojke som deltog i
en klinisk studie som vi genomförde. I början av studien uppvisade han ett HbA1c på 5,2 procent och besvärades ofta av insulinkänningar. Efter det att diagnosen MODY 2 ställts med
DNA-diagnostik sattes insulin ut, och patienten har nu stabil
metabol kontroll utan någon behandling.
Riskindivider bör testas. Stark anhopning av tidigt debuterande diabetes (under 30 års ålder) i flera generationer är indikation för MODY-diagnostik. Avsaknad av tecken på autoimmunitet (GAD[glutaminsyradekarboxylas]-antikroppar) eller
metabolt syndrom samt ett relativt lågt insulinbehov är ytterligare indikationer. Riklig förekomst av graviditetsdiabetes i familjen ökar också misstanke om MODY. När MODY diagnostiserats hos en familjemedlem finns det skäl att testa även andra
familjemedlemmar, eftersom det inte är ovanligt att MODYmutationsbärare har utvecklat sjukdomen utan att veta om
det. Sjukdomen har dessutom mycket hög penetrans (cirka
95–100 procent). Om diagnosen MODY ställts i en familj bör
övriga familjemedlemmar testas med oral glukosbelastning.
Det är önskvärt att individer som i släktanalyser visar sig
vara friska bärare av MODY-mutationer följs regelbundet vad
gäller t ex fasteglukos, HbA1c och oral glukosbelastning. Förmodligen lämpar sig en individanpassad uppföljning bäst. Fertila kvinnor kan följas med förslagsvis årlig provtagning, medan män torde kunna kontrolleras mer sällan, kanske vartannat till vart tredje år.
En nyligen publicerad studie visar att en majoritet av släktingar till MODY-patienter är positiva till att delta i genetisk
testning och tycker att detta bör erbjudas tidigt under barnaeller ungdomsår [25]. Vid uppföljning 1 månad efter gentestet i
studien angav också samtliga personer i studien att de var nöjda med att de genomgått testet.
Stegvis sekvensering. Om fasteglukos är förhöjt men glukosstegringen under glukosbelastning eller efter måltid är måttlig,
börjar man med att sekvensera genen för glukokinas, annars
genen för HNF-1a. Om denna sekvensering är negativ men
stark misstanke på MODY kvarstår sekvenserar man även genen för HNF-4a och eventuellt IPF-1 och HNF-1b.
Testning görs i Malmö. Klinisk DNA-diagnostik av MODY
görs i Sverige vid Universitetssjukhuset MAS i Malmö. Pris för
analys och klinisk tolkning är 6 000 kronor för en MODY-gen.
Vid analys av ytterligare MODY-gener tillkommer en kostnad
2601
klinik och vetenskap
av 3 000 kronor per gen. Kostnaden för testning av övriga familjemedlemmar i en familj med säkerställd MODY är 3 500
kronor. Mer information och provtagningsremiss finns tillgänglig på ‹http://www.labmedicin.org›. Kommersiell MODYtestning av MODY 1, 2 och 3 görs inom Europa även vid bl a
universitetet i Exeter, Storbritannien, där stor erfarenhet finns
av forskning kring MODY.
Svårt bedöma testresultatets kliniska relevans. Problemet med MODY-mutationer är att de oftast är specifika för en
familj och att man inte med säkerhet kan avgöra om mutationen förorsakar diabetes. För detta krävs att man kan påvisa att
mutationen segregerar med sjukdomen eller att den påverkar
funktionen av det protein som den muterade genen kodar för. I
osäkra fall kan man med kunskap om var i genen mutationen
sitter göra en teoretisk uppskattning av en mutations funktionalitet.
En säkerställd diagnos kan förändra diabetesbehandlingen
Vid säkerställd diagnos av MODY 2 bör man sträva efter att
sätta ut all diabetesbehandling under uppföljning av HbA1c. PaREFERENSER
1. Tattersall RB, Fajans SS. A difference between the inheritance of
classical juvenile-onset and maturity-onset type diabetes of young
people. Diabetes. 1975;24:44-53.
2. Hattersley AT. Maturity-onset diabetes of the young: clinical heterogeneity explained by genetic heterogeneity. Diabet Med. 1998;15:1524.
3. Lehto M, Wipemo C, Ivarsson SA,
Lindgren C, Lipsanen-Nyman M,
Weng J, et al. High frequency of mutations in MODY and mitochondrial genes in Scandinavian patients
with familial early-onset diabetes.
Diabetologia. 1999;42:1131-7.
4. Ehtisham S, Hattersley AT, Dunger
DB, Barrett TG. First UK survey of
paediatric type 2 diabetes and
MODY. Arch Dis Child. 2004;89:
526-9.
5. Pruhova S, Ek J, Lebl J, Sumnik Z,
Saudek F, Andel M, et al. Genetic
epidemiology of MODY in the
Czech republic: new mutations in
the MODY genes HNF-4alpha, GCK
and HNF-1alpha. Diabetologia.
2003;46:291-5.
6. Barrio R, Bellanne-Chantelot C,
Moreno JC, Morel V, Calle H, Alon-
7.
8.
9.
10.
so M, et al. Nine novel mutations in
maturity-onset diabetes of the
young (MODY) candidate genes in
22 Spanish families. J Clin Endocrinol Metab. 2002;87:2532-9.
Pearson ER, Pruhova S, Tack CJ, Johansen A, Castleden HA, Lumb PJ,
et al. Molecular genetics and phenotypic characteristics of MODY
caused by hepatocyte nuclear factor 4alpha mutations in a large European collection. Diabetologia.
2005;48:878-85.
Frayling TM, Evans JC, Bulman MP,
Pearson E, Allen L, Owen K, et al.
Beta-cell genes and diabetes: molecular and clinical characterization
of mutations in transcription factors. Diabetes. 2001;50 Suppl 1:S94100.
Furuta H, Furuta M, Sanke T, Ekawa K, Hanabusa T, Nishi M, et al.
Nonsense and missense mutations
in the human hepatocyte nuclear
factor-1 beta gene (TCF2) and their
relation to type 2 diabetes in Japanese. J Clin Endocrinol Metab.
2002;87:3859-63.
Sagen JV, Baumann ME, Salvesen
HB, Molven A, Sovik O, Njolstad PR.
Diagnostic screening of NEUROD1
(MODY6) in subjects with MODY
tienter med MODY 1 och 3 är extremt känsliga för sulfonylurea, varför denna behandling kan prövas i individualiserade
doser (risk finns för hypoglykemi). I en studie med åtta
MODY 3-patienter visade man förbättrad metabol kontroll
med sänkning av HbA1c med 0,8 procent efter byte från insulin
till sulfonylurea (gliklazid 20–320 mg) efter två månaders uppföljning [26]. Vidare visade studien att patienter, trots långvarig insulinbehandling (i genomsnitt 20 år), klarade bytet från
insulinbehandling till sulfonylurea utan risk för ketoacidos.
Eftersom MODY 1 och 3 har ett progressivt förlopp behövs ofta
insulinbehandling efter hand.
Billigare diagnostik i sikte
Bättre sekvenseringsteknologi kommer sannolikt att ge billigare MODY-diagnostik i en nära framtid.
■ Potentiella bindningar eller jävsförhållanden: Inga uppgivna.
Kommentera denna artikel på www.lakartidningen.se
11.
12.
13.
14.
15.
or gestational diabetes mellitus.
Diabet Med. 2005;22:1012-5.
Herman WH, Fajans SS, Smith MJ,
Polonsky KS, Bell GI, Halter JB. Diminished insulin and glucagon secretory responses to arginine in
nondiabetic subjects with a mutation in the hepatocyte nuclear factor-4alpha/MODY1 gene. Diabetes.
1997;46:1749-54.
Lehto M, Bitzen PO, Isomaa B, Wipemo C, Wessman Y, Forsblom C, et
al. Mutation in the HNF-4alpha
gene affects insulin secretion and
triglyceride metabolism. Diabetes.
1999;48:423-5.
Shih DQ, Dansky HM, Fleisher M,
Assmann G, Fajans SS, Stoffel M.
Genotype/phenotype relationships
in HNF-4alpha/MODY1: haploinsufficiency is associated with reduced apolipoprotein (AII), apolipoprotein (CIII), lipoprotein(a), and
triglyceride levels. Diabetes. 2000;
49:832-7.
Prisco F, Iafusco D, Franzese A, Sulli N, Barbetti F. MODY 2 presenting
as neonatal hyperglycaemia: a need
to reshape the definition of »neonatal diabetes«? Diabetologia. 2000;
43:1331-2.
Sakura H, Kawamori R, Kubota M,
16.
17.
18.
19.
20.
Morishima T, Kamada T, Akanuma
Y, et al. Glucokinase gene mutation
and impaired glucose uptake by liver. Lancet. 1993;341:1532-3.
Velho G, Petersen KF, Perseghin G,
Hwang JH, Rothman DL, Pueyo
ME, et al. Impaired hepatic glycogen synthesis in glucokinase-deficient (MODY-2) subjects. J Clin Invest. 1996;98:1755-61.
Hattersley AT, Beards F, Ballantyne
E, Appleton M, Harvey R, Ellard S.
Mutations in the glucokinase gene
of the fetus result in reduced birth
weight. Nat Genet. 1998;19:268-70.
Lehto M, Tuomi T, Mahtani MM,
Widen E, Forsblom C, Sarelin L, et
al. Characterization of the MODY3
phenotype. Early-onset diabetes
caused by an insulin secretion defect. J Clin Invest. 1997;99:582-91.
Menzel S, Yamagata K, Trabb JB,
Nerup J, Permutt MA, Fajans SS, et
al. Localization of MODY3 to a 5cM region of human chromosome
12. Diabetes. 1995;44:1408-13.
Shih DQ, Stoffel M. Dissecting the
transcriptional network of pancreatic islets during development and
differentiation. Proc Natl Acad Sci
U S A. 2001;98:14189-91.
Har ni sett vår nya webbplats?
www.lakartidningen.se
Utmanande saklig
2602
läkartidningen nr 37 2007 volym 104
