PA f-71 - Equalis

MODY: ett exempel på
individualiserad behandling
vid diabetes.
Nael Shaat
ST-läkare, PhD
Endokrinologiska kliniken, SUS, Malmö
PA f-71
T2D
+ flera med T2D på
faderns sida
T2D
DM
GDM
PA f-71
• Förskollärare.
• Vikt före graviditet 58 kilo och längd 169 cm, BMI 20.3
kg/m2.
• - 95 första graviditet  Gestationell Diabetes (GDM)
upptäckt i vecka 15 via OGTT då testad pga sin hereditet.
• Kostbehandlad under hela graviditet. HbA1c låg lätt förhöjt
under hela graviditet.
• Pojken föddes i fullgången tid med kejsarsnitt då vägde
han 4.7 kg och låg i vidöppen bjudning.
• 3 månader postpartum normal blodsockerkurva vid
belastning men kvarstående lätt förhöjt HbA1c på 5.8%.
PA f-71
- 97 grav II
• Peroral glukosbelastning i vecka 12 visade bild
som vid GDM
• Vecka 25: glukosprofiler visar stigande värden.
Ligger på em och kväll kring 8.0 mmol/L.
• Inga diabetessymtom
• Kostbehandling + Tillägg av Mixtard 20/80
6+0+4E
PA f-71
• Ultraljud i vecka 26+2  barnet ligger på +5% i vikt.
• Ökning av Mixtard 20/80 8+0+6E
10+0+8E14+0+14E 18+0+22E (slut dos).
• HbA1c låg lätt förhöjt under hela graviditet (som vid
första graviditet!)
• Ultraljud i v 37+1 visade att barnet ligger på +10% i vikt
• Akut kejsarsnitt i v 38 pga misstanke om nedsatt
muskeltjocklek på uterus. Pojkens vikt 3.7 kg.
• Postpartum insulinfri med tillfredsställande blsr-profiler
med fastande blsr omkring 6 och övriga under 7 mmol/L.
Dock HbA1c 5.8%.
PA f-71
6 månader postpartum
• OGTT: Faste blodsocker 5.7 mmol/L och 2t 8.9
mmol/L, dvs IGT-värde
• HbA1c 5.7%
• Inga diabetessymtom
• Inga senkomplikationer
• Kost och motion  5.3%
PA f-71
Maj -99 återgravid
• Insulinbehandling påbörjades v 12, slut dos Mixtard20/80
30+0+28E (slut dos).
• HbA1c låg lätt förhöjt under hela graviditet (som vid första
och andra graviditeter!)
• Ultraljud v 37 visat att barnet låg på +26% i vikt.
• Planerad kejsarsnitt v 38 Pojken vägde 3.7 kg!
• Via en GDM-studie som pat var med visade mutation i
MODY 2-genen (GCK R303W)
• 1-år postpartum bild som vid IGTIngen behandling
PA f-71
7 år postpartum
• Inga organkomplikationer
• Ingen behandling
• C-peptid 0.37 nmol/L parallellt med pglukos 6,5 mmol/L.
PA f-71
T2D
+ flera med T2D på
faderns sida
T2D
DM
GDM DM
GDM
GCK R303W
-00
-97
3.7 kg
3.7 kg
-95
4.7 kg
MODY: Definition 1975
• Typ 2 diabetes mellitus in the young
plus
• Autosomal dominant inheritance
Adapted from Fajans, MD
“Nuvarande” definition av MODY
39
 MODY är en speciell ärftlig
form av diabetes som
karaktäriseras av:
 Sjukdomsdebut ofta före 25
års ålder
 autosomal dominant
ärftlighetsgång
 Insulinbrist
25
15
19
Heterozygous Gene Mutations
Identified in MODY
Name (Year)
MODY1 (1991)
MODY2 (1993)
MODY3 (1996)
MODY4 (1997)
MODY5 (1997)
MODY6 (1999)
Gene
Chromosome
HNF-4a
20q
Glucokinase
7p
HNF-1a
12q
IPF-1 (PDX-1)
13q
HNF-1b
17q
Neuro-D1 / BETA-2 2q
HNF = Hepatocyte nuclear factor
IPF
= Insulin promoter factor
PDX-1 = Pancreatic duodenal homeobox-1
Adapted from Fajans, MD
MODY 2 orsakas av heterozygota mutationer i
glukokinas genen
Modiferad från Gloyn et al. N Engl J Med 2004;350:1838-49
MODY 2 “Familial, mild fasting
hyperglycemia”
• Debuterar ofta under barndomen men dess lindriga
karaktär kan göra att den i vissa fall upptäcks sent i livet,
tex i samband med någon hälsokontroll, graviditet etc.
• Persisterande lätt förhöjt fasteglukos (5,5-8,5 mmol/L)
från födseln!
• Stegring av 2t p-glukos (<3mmol/L) vid OGTT.
• 2-5% av gravida kvinnor med GDM har MODY 2.
• Sjukdomen progredierar inte och kräver vanligtvis ingen
behandling.
Behandling av MODY 2 patienter
under graviditet
To Treat or Not To Treat
Behandling av MODY 2 patienter
under graviditet
GCK +
GCK +
Behandling av MODY 2 patienter
under graviditet
GCK +
GCK +
Behandling av MODY 2 patienter
under graviditet
GCK +
GCK -
Behandling av MODY 2 patienter
under graviditet
GCK +
GCK -
Behandling av MODY 2 patienter
under graviditet
GCK -
GCK +
Behandling av MODY 2 patienter
under graviditet
GCK -
GCK +
Behandling av MODY 2 patienter
under graviditet
GCK -
GCK +
Då fetal genotyp är svårt att bestämma utan att göra amniocentes kan
uppföljning med ”ultraljud” fungera som ”surrogat” metod.
PA f-71
T2D
+ flera med T2D på
faderns sida
T2D
DM
GDM DM
GDM
GCK R303W
-00
-97
3.7 kg
3.7 kg
-95
4.7 kg
PA f-71
T2D
+ flera med T2D på
faderns sida
T2D
DM
GDM DM
GDM
GCK R303W
-00
-97
3.7 kg
GCK R303W
3.7 kg
GCK R303W
-95
4.7 kg
Ingen mutation
Peter f-69
DM vid 12 åå.
Insulinbehandlad
DM vid 27 åå.
Insulinbehandlad
DM (typ ?)
DM vid 12 åå
Insulinbehandlad
Peter f-69
•
•
•
•
•
•
•
Diabetesdebut vid 33 åå
BMI 24.2
fP-glukos 8.9 mmol/L
C-peptid 1,22 nmol/L.
GAD-ak neg.
Inga organkomplikationer
Patienten har kraftigt känslighet för sulfonylurea.
Behandlas från början med Metformin.
• Tot-C 4.1, LDL 2.3, HDL 1.4 och TG 0.95
• Jan -08 remiss till klinisk kemi för genetisk analys
avseende MODY.
Peter f-69
Genanalys visar en tidigare beskriven
L332insCTG mutation i HNF4A genen
MODY 1
Eva-Marie f-65
Debut 16 åå
INS
Debut <20 åå
Debut 25 åå
INS
INS
MODY 3
Debut 28 åå
Diet
Eva-Marie f-65
•
•
•
•
•
•
•
•
Diabetesdebut vid 15 åå
BMI 19.1
fP-glukos 7.1 mmol/L (090625).
OGTT: 2t 7.1 mmol/L (081205).
C-peptid 0,55 nmol/L.
GAD-ak neg.
Retinopati men i ö inga organkomplikationer.
Behandlas Novonorm 0.5mg 0.5 tabl x 2  0.5 tabl x 3
med god effektHbA1c 5.5%
• Tot-C 4.4, LDL 1.93, HDL 2.0 och TG 1.0
• Feb -10 remiss till klinisk kemi för genetisk analys
avseende MODY.
Eva-Marie f-65
Genanalys visar en tidigare beskriven R131Q
mutation i HNF1AMODY 3
Transkriptionsfaktorer HNF1A,
HNF4A och HNF1B
• Uttrycks i levern och andra organ inklusive
pankreasöarna, njurar och genitalia.
• Del av ett nätverk av transkriptionsfaktorer som
fungerar tillsammans för att kontrollera uttrycket av
flera gener.
• Reglerar uttryck av insulin genen och gener kodar
för proteiner involverade i glukos transport och
ämnesomsättning och mitokondriell metabolism.
MODY3: Familial, young-onset diabetes
 Vanligaste orsaken till MODY
 Möjligt missdiagnostiserad som typ 1
 Typiskt debut 12-30 år
 FPG kanske normalt först
 Ökning av 2t P-glukos (>5mmol/l) vid OGTT
 Försämring glykemiska med åldern
 Låg renala tröskelnivån (glukosuri)
 Ej fetma (oftast)
MODY 3 patienter svarar mycket bra på
behandling med sulfonureider
1
Gliclazide
0
1
Metformin
2
Change in FPG mmol/l
-1
-2
-3
NS
-4
-5
Type 2 diabetes
-6
HNF-1a
p=0.002
-7
Pearson ER et al; Lancet 2003; 362:1275-1281
Varför svarar patienter med MODY 3 så bra
på behandling med SU?
HNF1A X
brist
X
Modiferad från Gloyn et al. N Engl J Med 2004;350:1838-49
Transkriptionsfaktor IPF-1
• Uttrycks i pankreasöarna.
• Reglerar transkription av olika gener bl.
a. gener för insulin, somatostatin, Islet
amyloid polypeptid, glucokinase och
GLUT-2
• Medierar glukos-inducerad stimulering
av insulingen transkription.
MODY5: Renal Cysts And Diabetes (RCAD)
 Njurcystor
 Ofta ses på anti-natal scanning – variabel
 Njurfunktionen variabel - lätt nedsatt njurfunktion - terminal njursvikt 50% kräver
dialys
 Olika njurhistologi
 Diabetes:
 Diagnos 22 (10 - 47) år, ofta på insulin.
 Övriga extrapankreatiska manifestationer:
 uterusmissbildningar, insulinresistens och gikt
Nishigori et al Diabetes 1998, Lindner et al 1999 Hum Mol Gen
Bingham et al 2000 Kidney Int, Bingham et al 2001 AmJ Hum
Gen, Bingham et al 2002 Kidney Int,
Transkriptionsfaktor Neuro-D1 (BETA2)
• Uttrycks i pankreasöarna.
• Aktiverar transkription av insulin genen
• Krävs för normal utveckling av
pankreasöarna.
Murphy et al., Nature Clinical Practice Endocrinology & Metabolism, 2008
Referenser
• MODY: MATURITY-ONSET
DIABETES OF THE YOUNG; Stefan S.
Fajans, University of Michigan. May
2004 (PowerPoint presentation)
• Diagnostic Diabetes: diagnosing
maturity-onset diabetes of the young
(MODY); okänd författare (PowerPoint
presentation)