AFA Försäkring, Slutrapport, december 2014
Projekttitel:
Projektledare:
Diarienummer:
Projekttid:
Gener, central toleransutveckling och autoantigen vid autoimmuna
sjukdomar
Olov Ekwall
100258
2011-01-01 – 2014-06-30
Projektets syfte
Det övergripande syftet med projektets tre delprojekt är att öka kunskapen om den genetiska
och immunologiska bakgrunden till autoimmuna sjukdomar med det slutliga målet att
förbättra möjligheterna till förebyggande åtgärder, diagnostik och behandling av patienter.
Uppnådda resultat
I det första delprojektet har vi genom att korsa tre kycklinglinjer med autoimmuna sjukdomar
motsvarande de mänskliga sjukdomarna systemisk skleros, tyreoidit och vitiligo med
kontroller har vi identifierat genregioner som är kopplade till förekomsten av dessa
sjukdomar. För sklerodermi ligger regionerna på kromosom 2, 12 och 14, för tyreoidit på
kromosom 2, 16, 20 och 21 och för vitiligo på kromosom 3 och 9. Några av dessa genregioner
samverkar med varandra och andra visar en oberoende signifikans. I de olika regionerna har
enskilda kandidatgener identifierats och studier av dem och deras humana motsvarigheter
pågår.
I det andra projektet har analys av human thymusvävnad från barn med och utan Downs
syndrom har visat att den ökade gendosen av AIRE genen på kromosom 21 leder till ett ökat
uttryck av AIRE samt även till ett ökat uttryck av flera vävnadsspecifika antigen som regleras
av AIRE proteinet, tex. insulin. Den ökade AIRE gendosen tycks också påverka den cellulära
sammansättningen och strukturen av thymus vilket kan vara av avgörande betydelse för
toleransutvecklingen i thymus och den ökade förekomsten av autoimmuna sjukdomar hos
barn med Downs syndrom. Nanovesiklar, sk. exosomer, har för första gången identifierats i
human thymus som möjliga mediatorer av central tolerans. Funktionella studier av exosomer
från thymus har visat att dessa kan påverka tymocyternas selektion och utmognad. Detta
innebär upptäckten av en tidigare okänd signaleringsprincip i tymus med potentiellt stor
betydelse for den negativa selektionen och i förlängningen för uppkomsten av autoimmuna
sjukdomar.
Slutligen har vi i det tredje delprojektet utnyttjat normal human vävnad och serum från
patienter för att identifiera tre nya autoantigen kopplade till inflammatoriska tarmsjukdomar
(PDZK1, GSTτ1 and C3b). Detta bidrar till ökad förståelse av sjukdomsprocesserna samt
utökar arsenalen av diagnostiska hjälpmedel vid inflammatorisk tarmsjukdom.
Projektet har resulterat i tio publikationer i refereegranskade internationella tidskrifter vilka
redovisas nedan. Under 2011-2014 har två doktorander disputerat inom ramen för projektet:
Anna-Stina Sahlqvist, 2012-11-29, “Comparative genomics in chicken models of autoimmune
diseases”. Opponent: Prof Holger Luthman, Lunds universitet.
Gabriel Skogberg, 2014-09-25,”Characteristics and functions of thymic exosomes in human
and mouse”. Opponent: Prof Georg Holländer, Univ Oxford.
Avvikelser i projektet utifrån projektbeskrivningen
Projektet har i stort sett förlöpt efter planen. En mindre fördröjning i tid pga föräldraledighet
hos en medarbetare gjorde att vi ansökte och beviljades förlängd nyttjandetid av medlen med
sex månader tom juni 2014.
Praktisk användning i arbetslivet
Autoimmuna sjukdomar utgör som grupp den tredje största orsaken till sjuklighet och
sjukfrånvaro i västvärlden. Den ökade kunskapen om bakomliggande mekanismer samt nya
diagnostiska markörer vid autoimmuna sjukdomar som projektet bidragit till kommer i
förlängningen att kunna leda till förbättrade möjligheter till preventiva åtgärder, diagnostik
och behandling. Spridandet av resultaten i samhället genom publicerande i vetenskapliga
tidskrifter samt presentationer på nationella och internationella konferenser möjliggör en
vidare användning av resultaten.
Publikationer
1. Gunnarsson U, Kerje S, Bed'hom B, Sahlqvist AS, Ekwall O, Tixier-Boichard M,
Kämpe O, Andersson L. The Dark brown plumage color in chickens is caused by
an 8.3-kb deletion upstream of SOX10. Pigment Cell Melanoma Res. 2011
Apr;24(2):268-74.
2. Johnsson M, Gustafson I, Rubin CJ, Sahlqvist AS, Jonsson KB, Kerje S, Ekwall
O, Kämpe O, Andersson L, Jensen P, Wright D. A sexual ornament in chickens is
affected by pleiotropic alleles at HAO1 and BMP2, selected during domestication.
PLoS Genet. 2012;8(8):e1002914
3. Mapping QTL affecting a systemic sclerosis-like disorder in a cross between
UCD-200 and red jungle fowl chickens. Ek W, Sahlqvist AS, Crooks L, Sgonc R,
Dietrich H, Wick G, Ekwall O, Andersson L, Carlborg Ö, Kämpe O, Kerje S. Dev
Comp Immunol. 2012 Oct;38(2):352-9.
4. Characterization of human thymic exosomes. Skogberg G, Gudmundsdottir J, van
der Post S, Sandström K, Bruun S, Benson M, Mincheva-Nilsson L, Telemo E and
Ekwall O (2013) PLoS One, Jul 2;8(7):e67554.
5. Association of Autoimmune Addison's Disease with Alleles of STAT4 and
GATA3 in European Cohorts. Mitchell AL, Macarthur KD, Gan EH, Baggott LE,
Wolff AS, Skinningsrud B, Platt H, Short A, Lobell A, Kämpe O, Bensing S,
Betterle C, Kasperlik-Zaluska A, Zurawek M, Fichna M, Kockum I, Nordling
Eriksson G, Ekwall O et al. PLoS One. 2014 Mar 10;9(3):e88991.
6. The role of pleiotropy and linkage in genes affecting a sexual ornament and bone
allocation in the chicken. Johnsson M, Rubin C-J, Höglund A, Sahlqvist A-S,
Jonsson K, Kerje S, Ekwall O et al. Molecular Ecology, Accepted manuscript
online: 21 MAR 2014, DOI: 10.1111/mec.12723
7. Rodriguez-Calvo T, Ekwall O, Amirian N, Zapardiel-Gonzalo J, von Herrath MG.
Increased Immune Cell Infiltration of the Exocrine Pancreas: A Possible
Contribution to the Pathogenesis of Type 1 Diabetes. Diabetes. 2014 Jun 19. pii:
DB_140549.
8. Skogberg G, Lundberg V, Lindgren S, Gudmundsdottir J, Sandström K, Kämpe O,
Annerén G, Gustafsson J, Sunnegårdh J, van der Post S, Telemo E, Berglund M,
Ekwall O. Altered Expression of Autoimmune Regulator in Infant Down
Syndrome Thymus, a Possible Contributor to an Autoimmune Phenotype. J
Immunol. 2014 Jul 18. pii: 1400742.
9. Premature thymic involution is driven by hematopoietic stem cell defects
independent of associated developmental changes (2014) Dean Franckaert, Susan
M. Schlenner, Nathalie Heirman, Jason Gill, Gabriel Skogberg, Olov Ekwall,
Karen Put, Michelle A. Linterman, James Dooley and Adrian Liston. Manuscript,
accepted, European Journal of Immunology
10. Human thymic epithelial primary cells produce exosomes that carry tissue
restricted antigens (2014) Gabriel Skogberg, Vanja Lundberg, Martin Berglund,
Judith Gudmundsdottir, Esbjörn Telemo, Susanne Lindgren and Olov Ekwall.
Manuscript, accepted, Immunology and Cell Biology
Sammanfattning
Projektet består av tre delstudier som tar fram nya metoder för att förebygga, upptäcka och
behandla så kallade autoimmuna sjukdomar. Autoimmuna sjukdomar – sklerodermi, MS,
struma, vitiligo med flera – kan vara allt från lindriga till mycket allvarliga. Den typen av
sjukdomar är den tredje största dödsorsaken i västvärlden. Stora vinster kan göras genom att
hitta dem som riskerar att få sådana sjukdomar samt förebygga och behandla dem.
Syfte
Den första delstudien ska söka de gener som ligger bakom sklerodermi, autoimmun tyreoidit
och vitiligo. Den andra ska undersöka betydelsen av så kallad toleransutveckling hos personer
med och utan Downs syndrom. Målet med den tredje delstudien är leta efter så kallade
autoantikroppar som kan förbättra möjligheterna att behandla inflammatoriska
tarmsjukdomar.
Genomförande
Studier av gener bakom autoimmuna sjukdomar har tidigare gjorts på djur och nu undersöker
forskarna de generna hos patienter. En orsak till autoimmuna sjukdomar är så kallad
bristfällig toleransutveckling i immunförsvaret för den egna kroppen, vilket är vanligt hos
personer med Downs syndrom, som därmed ofta får autoimmuna sjukdomar.
Toleransutvecklingen undersöks i den andra studien genom att studera ett proteins roll i
sammanhanget. Den tredje delstudien undersöker om fler autoantikroppar än antikroppar mot
epitelceller i tarmen är vanliga vid inflammatorisk tarmsjukdom.
Resultat
Projektet har funnit flera så kallade genregioner (på kromosom 2, 12 och 14) som spelar in
vid autoimmuna sjukdomar. Den andra studien har visat att förekomsten av ett visst protein är
högre hos barn med Downs syndrom. Projektet hoppas finna fler autoantikroppar som är
inblandade vid inflammatorisk tarmsjukdom. Resultaten har bland annat presenterats vid
vetenskapliga konferenser.
