Läkemedel mot hepatit C
Ordnat Införande i Samverkan
2015-07-02 Version 6.0
Nya läkemedel mot hepatit C
Införande- och uppföljningsprotokoll för nationellt
ordnat införande av läkemedel (pilotförsök)
Syftet med detta dokument är att det ska vara ett
stöd och samlat kunskapsunderlag till landstingen
vid introduktion av nya läkemedel.
I den här versionen, 6.0, finns en uppdaterad
nationell rekommendation för introduktion av
sofosbuvir (Sovaldi), simeprevir (Olysio),
daclatasvir (Daklinza), sofosbuvir/ledipasvir
(Harvoni), ombitasvir/paritaprevir (Viekirax) och
(dasabuvir) Exviera.
1
Läkemedel mot hepatit C
Ordnat Införande i Samverkan
2015-07-02 Version 6.0
Innehållsförteckning
Nya läkemedel mot hepatit C .................................................................................................................. 1
1.
Sammanfattning och rekommendation .......................................................................................... 4
1.1.
Bakgrund ................................................................................................................................. 4
1.2.
Rekommendation från NT-rådet ............................................................................................. 4
1.3.
Sammanfattning av införande- och uppföljningsprotokollet.................................................. 7
2.
Motivering till behov av nationellt införande- och uppföljningsprotokoll...................................... 8
3.
Översikt om läkemedlen ................................................................................................................. 8
4.
5.
3.1.
Terapiklass, typ av läkemedel, ATC-kod, verkningsmekanism ................................................ 8
3.2.
Aktuell indikation/indikationer (ICD 10) ................................................................................. 9
3.3.
Praktisk hantering (dosering, behandlingstid och administrationssätt) ................................. 9
3.4.
Rekvisitions- eller receptläkemedel ........................................................................................ 9
3.5.
Markör/möjlighet att identifiera patienter för behandling .................................................... 9
3.6.
Godkännandeprocedur (central/decentral) .......................................................................... 10
3.7.
Intressenter/berörda parter .................................................................................................. 10
Dokumentation & regulatoriska krav ............................................................................................ 11
4.1.
Tidig bedömningsrapport via Horizon scanning .................................................................... 11
4.2.
Produktresumé ...................................................................................................................... 11
4.3.
Vetenskapligt underlag med avseende på effekt och säkerhet ............................................ 11
4.4.
EMA:s godkännandevillkor och uppföljningskrav ................................................................. 12
4.5.
Bedömning av publicerat vetenskapligt underlag ................................................................. 12
4.5.1.
Sofosbuvir .......................................................................................................................... 12
4.5.2.
Simeprevir ......................................................................................................................... 12
4.5.3.
Daclatasvir ......................................................................................................................... 12
4.5.4.
Ledipasvir........................................................................................................................... 12
4.5.5.
Ombitasvir, paritaprevir och dasabuvir ............................................................................. 13
4.5.6.
Sammanfattning av det vetenskapliga underlaget ........................................................... 13
Bedömning av läkemedlens plats i terapin ................................................................................... 13
5.1.
Nationella och internationella riktlinjer ................................................................................ 13
5.2.
Befintlig terapi och läkemedel i pipeline ............................................................................... 14
5.3.
Kliniska experters medicinska bedömning av de olika läkemedlens plats i terapin ............. 14
2
Läkemedel mot hepatit C
Ordnat Införande i Samverkan
2015-07-02 Version 6.0
5.3.1.
Beskrivning av patienter aktuella för behandling ............................................................. 16
5.3.2.
Patienter med hepatit C som för närvarande inte omfattas av TLV:s förmånsbeslut eller
NT-rådets rekommendation .............................................................................................................. 17
5.3.3.
Bedömning av behov av förändringar i vårdorganisationen ............................................. 17
5.3.4.
Bedömning av utbildningsbehov ....................................................................................... 18
5.3.5.
Bedömning av antal individer aktuella för behandling i Sverige ....................................... 18
6.
Kostnadsaspekter .......................................................................................................................... 19
6.1.
Pris per förpackning och behandling ..................................................................................... 19
6.2.
TLV:s beslut och hälsoekonomi ............................................................................................. 20
6.3.
Överenskommelser om riskdelning....................................................................................... 20
7.
Uppföljningsplan för introduktion av nya läkemedel mot hepatit C ............................................ 21
7.1.
Nivåstrukturering .................................................................................................................. 21
7.2.
Svenska dataregister/källor ................................................................................................... 21
7.2.1. Uppföljning av läkemedel mot hepatit C i InfCare Hepatit. ................................................. 21
7.2.2. Uppföljning av försäljning...................................................................................................... 22
7.3.
8.
Parametrar för uppföljning, särskilda indikatorer ................................................................. 22
Tidplan för nationellt ordnat införande ........................................................................................ 23
8.1.
Tidpunkter för revision av protokollet .................................................................................. 23
8.2.
Tidplan för uppföljning av introduktionen av nya läkemedel mot hepatit C ........................ 23
8.3.
Tidpunkt för start av införande ............................................................................................. 23
8.4
Slutpunkt för det ordnade införandet ................................................................................... 23
9.
Kommunikationsplan .................................................................................................................... 23
9.1.
Mottagare och tidpunkt för införande- och uppföljningsprotokoll version 1.0.................... 23
9.2.
Mottagare och tidpunkt för kommunikation av version 2.0, 3.0, 4.0, 5.0 och 6.0 ............... 24
9.3.
Kommunikation av uppföljningsresultaten, mottagare och kanal ........................................ 24
10.
Beskrivning av bakgrund och hur protokollet tagits fram ......................................................... 24
3
Läkemedel mot hepatit C
Ordnat Införande i Samverkan
2015-07-02 Version 6.0
1. Sammanfattning och rekommendation
1.1.
Bakgrund
SKL:s projekt Ordnat införande i samverkan (OtIS), delprojekt 6.1 i den nationella
läkemedelsstrategin, har valt de nya läkemedlen mot hepatit C som pilotläkemedel till ett
landstingsgemensamt införande- och uppföljningsprotokoll. Detta är ett samlat
kunskapsunderlag som utgör en vägledning i hur de nya läkemedlen bör introduceras och
följas upp.
1.2.
Rekommendation från NT-rådet
NT-rådet rekommenderar landstingen att använda och följa upp sofosbuvir, daclatasvir,
ledipasvir/sofosbuvir, ombitasvir/paritaprevir, dasabuvir och simeprevir i
enlighet med det landstingsgemensamma införande- och uppföljningsprotokollet samt
förmånsbesluten från TLV.
Tabellen nedan är en sammanställning av rekommenderade förstahandsval. Mer fullständig
översikt finns under rubriken ”Rekommendation gällande val av läkemedel”. Avsteg från
rekommendationen kan vara motiverade utifrån individuell bedömning. Detta gäller framför
allt patienter som tidigare behandlats med direktverkande antivirala läkemedel, har andra
komplicerande sjukdomar eller använder läkemedel som medför risk för interaktioner. I
TLV:s förmånsbeslut och Läkemedelsverkets behandlingsrekommendation finns utförlig
information kring andrahandsval.
Rekommenderade förstahandsval av NT-rådet:
Fibrosstadium 3-4
1
Harvoni eller
Viekirax och Exviera
2
3
4
1
Sovaldi och ribavirin
Sovaldi och Daklinza eller
Sovaldi och ribavirin1
Harvoni eller
Viekirax och ribavirin
Fibrosstadium 2
Harvoni
Sovaldi och ribavirin
Sovaldi och ribavirin
Harvoni
Överväg Sovaldi och ribavirin av kostnadsskäl
Vilka patienter är aktuella för behandling?
Patienter med kronisk hepatit C som:
- Utvecklat fibrosstadium F2, F3 eller F4 (enligt Metavir eller Batts/Ludwig eller motsvarande
fibrosstadium med annan skattningsskala) verifierat med leverbiopsi eller
leverelasticitetsmätning;
eller
- Oavsett fibrosstadium genomgått organtransplantation eller uppvisar svåra
extrahepatiska manifestationer av hepatit C-infektion eller ska genomgå provrörsbefruktning
(IVF).
4
Läkemedel mot hepatit C
Ordnat Införande i Samverkan
2015-07-02 Version 6.0
Behandlingstid
Patienterna ska behandlas i 12 veckor med undantag för de patienter som utifrån en
klinisk bedömning behöver längre eller kortare behandlingstid. För tidigare obehandlade
patienter med genotyp 1 och fibrosstadium 2 med låg virusmängd, kan 8 veckors
behandlingstid med Harvoni övervägas.
Vem ska förskriva?
Sofosbuvir, daclatasvir, ledipasvir/sofosbuvir, ombitasvir/paritaprevir, dasabuvir och
simeprevir ska förskrivas av läkare vid infektionsklinik eller gastroenterologisk klinik/enhet
med erfarenhet av att behandla patienter med kronisk hepatit C-infektion.
Uppföljning
Sofosbuvir, daclatasvir, ledipasvir/sofosbuvir, ombitasvir/paritaprevir, dasabuvir och
simeprevir ska följas upp genom registret InfCare Hepatit i enlighet med uppföljningsprotokollet som distribueras till landstingen
Överenskommelser om riskdelning
Inom ramen för TLV:s utveckling av den värdebaserade prissättningen och landstingens
gemensamma arbete med ordnat införande av nya läkemedel, har trepartsförhandlingar
genomförts mellan de aktuella bolagen och samtliga landsting. Överenskommelser om
riskdelning har ingåtts mellan Bristol Myers Squibb (avseende Daklinza) och landstingen,
mellan Gilead Sciences (avseende Harvoni och Sovaldi) och landstingen samt mellan AbbVie
och landstingen (avseende Viekirax och Exviera). Två principer för riskdelning gäller, antal
patienter som behandlas och behandlingens längd. Båda principerna är inkluderade i
samtliga överenskommelser som träffats men villkoren skiljer sig åt. Samtliga
landsting/regioner har utsedda personer med fullmakt att företräda landstinget/region vid
överläggningar med TLV1. Dessa personer har kännedom om de detaljerade villkoren i
respektive överenskommelse.
Rekommendation gällande val av läkemedel
Följande rekommendation är baserad på Läkemedelsverkets behandlingsrekommendation,
TLV:s förmånsbeslut och de i dagsläget kostnadsmässigt mest gynnsamma alternativen.
I första hand
Vid fibrosstadium 3-4
• För patienter med genotyp 1 rekommenderas i första hand ledipasvir/sofosbuvir (Harvoni)
eller ombitasvir/paritaprevir (Viekirax) och dasabuvir (Exviera).
• För patienter med genotyp 2 rekommenderas sofosbuvir (Sovaldi) och ribavirin.
• För patienter med genotyp 3 rekommenderas sofosbuvir (Sovaldi) och daclatasvir
(Daklinza) eller sofosbuvir (Sovaldi) och ribavirin.
• För patienter med genotyp 4 rekommenderas i första hand ledipasvir/sofosbuvir (Harvoni)
eller ombitasvir/paritaprevir (Viekirax) och ribavirin.
Vid fibrosstadium 2
• För patienter med genotyp 1 rekommenderas i första hand ledipasvir/sofosbuvir (Harvoni).
• För patienter med genotyp 2 rekommenderas sofosbuvir (Sovaldi) och ribavirin.
• För patienter med genotyp 3 rekommenderas i första hand sofosbuvir (Sovaldi) och
ribavirin.
• För patienter med genotyp 4 rekommenderas i första hand ledipasvir/sofosbuvir (Harvoni).
5
Läkemedel mot hepatit C
Ordnat Införande i Samverkan
2015-07-02 Version 6.0
I andra hand
Vid fibrosstadium 3-4
• För patienter med genotyp 1 är sofosbuvir (Sovaldi) och daclatasvir (Daklinza) eller
sofosbuvir (Sovaldi) och simeprevir (Olysio) andrahandsval.
• För patienter med genotyp 4 är sofosbuvir (Sovaldi) och daclatasvir (Daklinza) eller
sofosbuvir (Sovaldi) och simeprevir (Olysio) andrahandsval.
Vid fibrosstadium 2
• För patienter med genotyp 1 är ombitasvir/paritaprevir (Viekirax) och dasabuvir (Exviera)
andrahandsval.
• För patienter med genotyp 3 är sofosbuvir (Sovaldi) och daclatasvir (Daklinza)
andrahandsval.
• För patienter med genotyp 4 är ombitasvir/paritaprevir (Viekirax) och ribavirin
andrahandsval.
Där så är lämpligt kan/ska ribavirin adderas till kombinationsbehandlingarna ovan.
Rekommendationerna ovan gäller vid nyinsättning och ska inte föranleda
förändring av redan påbörjad behandling. Avsteg från rekommendationerna kan vara
motiverade utifrån individuell bedömning. I sådana fall ska läkemedel användas i enlighet
med TLV:s förmånsbeslut och Läkemedelsverkets behandlingsrekommendationer.
För fullständig NT-rekommendation:
http://www.janusinfo.se/Nationellt-inforande-av-nya-lakemedel/Nationellt-inforande-avnya-lakemedel/Rekommendationer-av-NLT-gruppen/
6
Läkemedel mot hepatit C
Ordnat Införande i Samverkan
2015-07-02 Version 6.0
1.3.
Sammanfattning av införande- och uppföljningsprotokollet
Sovaldi (sofosbuvir), Olysio (simeprevir), Daklinza (daclatasvir) och Harvoni
(ledipasvir/sofosbuvir) har godkänts under 2014. Viekirax (ombitasvir/paritaprevir/ritonavir)
och Exviera (dasabuvir) godkändes i januari 2015. Version 6.0 av införande- och
uppföljningsprotokollet är sammanställt utifrån TLV:s förnyade beslut kring dessa läkemedel
och Läkemedelsverkets behandlingsrekommendation kring hepatit C, båda från juni 2015.
Bedömning av läkemedlens plats i terapin (5)
Före insättande ska fibrosgrad skattas med leverbiopsi eller leverelasticitetsmätning.
Behandlande kliniker bör ha tillgång till utrustning för leverelasticitetsmätning för att minska
behovet av leverbiopsier. Interferoninnehållande behandling bör endast ges i undantagsfall
efter en individuell risk-nyttabedömning.
Rekommenderade förstahandsval enligt NT-rådet:
Genotyp
1
2
3
4
Fibrosstadium 3-4
Harvoni (sofosbuvir/ledipasvir) eller
Viekirax (ombitasvir/paritaprevir/ritonavir) och Exviera
(dasabuvir)
Sovaldi (sofosbuvir) och ribavirin
Sovaldi (sofosbuvir) och Daklinza (daclatasvir) eller
Sovaldi (sofosbuvir) och ribavirin
Harvoni (sofosbuvir/ledipasvir) eller
Viekirax (ombitasvir/paritaprevir/ritonavir) och ribavirin
Fibrosstadium 2
Harvoni (sofosbuvir/ledipasvir)
Sovaldi (sofosbuvir) och ribavirin
Sovaldi (sofosbuvir) och ribavirin
Harvoni (sofosbuvir/ledipasvir)
Rekommendationerna ovan gäller vid nyinsättning och ska inte föranleda förändring av
redan påbörjad behandling. Avsteg från ovanstående förstahandsrekommendationer kan
vara motiverade utifrån individuell bedömning.
Kostnadsaspekter (6)
Läkemedlen kan förskrivas kostnadsfritt för patienten enligt smittskyddslagen. På grund av
den höga kostnaden per förpackning, bör receptet utformas så att en förpackning i taget
uthämtas från apoteket. Detta för att minska onödig kassation utifall att behandlingen inte
fullföljs.
Uppföljning (7)
Uppföljningen är planerad i samråd med Läkemedelsverket, TLV och Socialstyrelsen.
På nationell nivå följs:
• Att rätt patienter får behandling, enligt indikation och rekommendation
• Effekt och säkerhet i klinisk användning
• Jämlik vård - att alla patienter får tillgång till läkemedlen oavsett bostadsort, ålder, kön
eller socioekonomi
På regional nivå ska den nationella uppföljningen möjliggöras genom att läkemedlen förskrivs på
recept och att man försäkrar sig om att alla behandlade patienter i landstinget registreras i
kvalitetsregistret InfCare Hepatit.
7
Läkemedel mot hepatit C
Ordnat Införande i Samverkan
2015-07-02 Version 6.0
2. Motivering till behov av nationellt införande- och uppföljningsprotokoll
Utvecklingen av nya läkemedel specifikt riktade mot hepatit C-virus går mycket snabbt framåt.
De förväntas ha stor betydelse för möjligheten att bota kronisk hepatit C. I februari 2014 valdes
nya läkemedel mot hepatit C till pilotprojekt för införande- och uppföljningsprotokoll inom
Ordnat införande i samverkan (OtIS, Nationella läkemedelsstrategin, delprojekt 6.1). I april valdes
de fyra substanser för vilka utlåtande om godkännande förväntades under 2014 som
pilotläkemedel: sofosbuvir, simeprevir, daclatasvir och ledipasvir. Valet gjordes utifrån projektets
tidsram och kriterierna för prioritering angivna i slutrapporten för OtIS, det vill säga sjukdomens
svårighetsgrad, behandlingseffekt jämfört med alternativ behandling, resurspåverkan och etiska
aspekter. Senare har beslutats att projektet även ska innefatta kombinationsbehandlingen med
ombitasvir/paritaprevir/ritonavir och dasabuvir som godkändes i januari 2015.
3. Översikt om läkemedlen
3.1.
Terapiklass, typ av läkemedel, ATC-kod, verkningsmekanism
Läkemedlen är direktverkande, virushämmande medel.
Substans
Sofosbuvir
Simeprevir
Daclatasvir
Ledipasvir/sofosbuvir
Läkemedelsnamn
Sovaldi
Olysio
Daklinza
Harvoni
Ombitasvir/paritaprevir/
ritonavir*
Viekirax
Dasabuvir
Exviera
Verkningsmekanism
NS5B-polymerashämmare
NS3/4A-proteashämmare
NS5A-hämmare
NS5A-hämmare/
NS5B-polymerashämmare
NS5A-hämmare/
NS3/4A-proteashämmare/
CYP3A-hämmare*
Icke-nukleosid hämmare av
NS5B-polymeras
ATC-kod
J05AX15
J05AE14
J05AX14
J05AX65
J05AX67
J05AX16
*Ritonavir är inte verksamt mot hepatit C. Det är en CYP3A-hämmare som ger ökad
systemisk exponering för paritaprevir som är ett CYP3A-substrat.
För mer information kring verkningsmekanism se punkt 5.1 i produktresumén:
Substans
Sofosbuvir
Simeprevir
Daclatasvir
Ledipasvir/sofosbuvir
Ombitasvir/paritaprevir/ritonavir
Dasabuvir
Produktresumé (SPC)
http://www.ema.europa.eu/docs/sv_SE/document_library/EPAR__Product_Information/human/002798/WC500160597.pdf/
http://www.ema.europa.eu/docs/sv_SE/document_library/EPAR__Product_Information/human/002777/WC500167867.pdf
http://www.ema.europa.eu/docs/sv_SE/document_library/EPAR__Product_Information/human/003768/WC500172848.pdf
http://www.ema.europa.eu/docs/sv_SE/document_library/EPAR__Product_Information/human/003850/WC500177995.pdf
http://www.ema.europa.eu/docs/sv_SE/document_library/EPAR__Product_Information/human/003839/WC500183997.pdf
http://www.ema.europa.eu/docs/sv_SE/document_library/EPAR__Product_Information/human/003837/WC500182233.pdf
8
Läkemedel mot hepatit C
Ordnat Införande i Samverkan
2015-07-02 Version 6.0
3.2.
Aktuell indikation/indikationer (ICD 10)
De aktuella läkemedlen har följande indikationstext: är avsett att användas i kombination
med andra läkemedel för behandling av kronisk hepatit C (CHC) hos vuxna.
ICD 10-koder B18.2: Kronisk hepatit C
B18.2A: Kronisk hepatit C, normal lever
B18.2B: Kronisk hepatit C, ospecifik reaktiv hepatit
B18.2C: Kronisk hepatit C, kroniskt persisterande hepatit (KPH)
B18.2D: Kronisk hepatit C, kroniskt aktiv hepatit (KAH)
B18.2E: Kronisk hepatit C, kronisk aktiv hepatit med cirros
B18.2F: Kronisk hepatit C, fibros
B18.2G: Kronisk hepatit C, cirros
B18.2H: Kronisk hepatit C, steatos
B18.2W: Kronisk hepatit C, annat histologiskt fynd
B18.2X: Kronisk hepatit C, ej biopserad
3.3.
Praktisk hantering (dosering, behandlingstid och administrationssätt)
Substans
Sofosbuvir
Simeprevir
Daclatasvir
Ledipasvir/sofosbuvir
Ombitasvir/paritaprevir/
ritonavir
Dasabuvir
3.4.
3.5.
Dosering
En 400 mg tablett tagen oralt en gång dagligen i samband med måltid, i 12-24
veckor. Sovaldi ska endast användas i kombination med andra hepatit C-läkemedel.
En 150 mg kapsel tagen oralt en gång dagligen i samband med måltid, i 12-24
veckor. Olysio ska endast användas i kombination med andra hepatit C-läkemedel.
En 60 mg tablett tagen oralt en gång dagligen med eller utan måltid, i 12-24
veckor. Daklinza ska endast användas i kombination med andra hepatit Cläkemedel.
En 90/400 mg tablett tagen oralt en gång dagligen med eller utan måltid, i 8, 12
eller 24 veckor.
Två 12,5 mg/75 mg/50 mg tabletter en gång dagligen tillsammans med måltid i 1224 veckor.
En 250 mg tablett två gånger dagligen (morgon och kväll) i 12-24 veckor. Dasabuvir
ska endast användas i kombination med andra hepatit C läkemedel.
Rekvisitions- eller receptläkemedel
Receptläkemedel. Läkemedlen kan förskrivas kostnadsfritt för patienten enligt
smittskyddslagen (2004:168).
Markör/möjlighet att identifiera patienter för behandling
HCV-RNA (hepatit C-virus RNA) i plasma för att verifiera pågående infektion.
För att klargöra det medicinska behovet av behandling görs en prognosbedömning genom
skattning av inflammation och fibros i levervävnaden. Fibrosstadium skattas i första hand
med en kombination av biomarkörer i blod, klinisk bild och leverelasticitetsmätning eller
leverbiopsi.
9
Läkemedel mot hepatit C
Ordnat Införande i Samverkan
2015-07-02 Version 6.0
3.6.
Godkännandeprocedur (central/decentral)
Central godkännandeprocedur.
• Datum för utlåtande EMA/CHMP (Positive Opinion) och
marknadsföringsgodkännande:
Substans
Sofosbuvir
Simeprevir
Daclatasvir
Ledipasvir/sofosbuvir
Ombitasvir/paritaprevir/ritonavir
Dasabuvir
Utlåtande EMA/CHMP
(Positive Opinion)
2013-11-21
2014-03-20
2014-06-26
2014-09-25
2014-11-21
2014-11-21
Marknadsföringsgodkännande
2014-01-16
2014-05-14
2014-08-22
2014-11-17
2015-01-15
2015-01-15
• Utlåtande EMA/CHMP (Positive Opinion):
Substans
Sofosbuvir
Simeprevir
Daclatasvir
Ledipasvir/sofosbuvir
Ombitasvir/paritaprevir/
ritonavir
Dasabuvir
Utlåtande EMA/CHMP (Positive Opinion)
http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Summary_of_opinion__Initial_authorisation/human/002798/WC500155435.pdf
http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Summary_of_opinion__Initial_authorisation/human/002777/WC500163524.pdf
http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Summary_of_opinion__Initial_authorisation/human/003768/WC500169345.pdf
http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Summary_of_opinion__Initial_authorisation/human/003850/WC500173601.pdf
http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Summary_of_opinion__Initial_authorisation/human/003839/WC500177626.pdf
http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Summary_of_opinion__Initial_authorisation/human/003837/WC500177625.pdf
EU-kommissionens beslut om marknadsföringsgodkännande:
Substans
Sofosbuvir
Simeprevir
Daclatasvir
Ledipasvir/sofosbuvir
Ombitasvir/paritaprevir/ritonavir
Dasabuvir
3.7.
Beslut om marknadsföringsgodkännande
http://ec.europa.eu/health/documents/community-register/html/h894.htm
http://ec.europa.eu/health/documents/community-register/html/h924.htm
http://ec.europa.eu/health/documents/community-register/html/h939.htm
http://ec.europa.eu/health/documents/community-register/html/h958.htm
http://ec.europa.eu/health/documents/community-register/html/h982.htm
http://ec.europa.eu/health/documents/community-register/html/h983.htm
Intressenter/berörda parter
Referensgruppen för antiviral terapi (RAV):
http://www.folkhalsomyndigheten.se/referensgruppen-for-antiviral-terapi
Specialistföreningar:
Svensk gastroenterologisk förening: http://www.svenskgastroenterologi.se
Svenska infektionsläkarföreningen: http://www.infektion.net
Smittskyddsläkarföreningen: http://www.slf.se/Foreningarnasstartsidor/Intresseforening/Smittskyddslakarforeningen
10
Läkemedel mot hepatit C
Ordnat Införande i Samverkan
2015-07-02 Version 6.0
Patient/anhörigförening:
Riksföreningen hepatit C: http://www.hepatitc.org
Förbundet blödarsjuka i Sverige: http://www.fbis.se/
Svenska brukarföreningen: http://www.svenskabrukarforeningen.se
Läkemedelsindustri:
Substans
Läkemedelsnamn
Sofosbuvir
Simeprevir
Daclatasvir
Ledipasvir/sofosbuvir
Ombitasvir/paritaprevir/ritonavir
Dasabuvir
Sovaldi
Olysio
Daklinza
Harvoni
Viekirax
Exviera
Marknadsförande
företag
Gilead
Medivir
Bristol-Myers Squibb
Gilead
Abbvie
Abbvie
Kontaktperson
Ola Granström
Marianne Ånevall
Nicholas Backman
Ola Granström
Mikael Fischer
Mikael Fischer
4. Dokumentation & regulatoriska krav
4.1.
Tidig bedömningsrapport via Horizon scanning
Tidig bedömningsrapport för sofosbuvir och simeprevir levererades till landsting och TLV
2014-01-24 och för kombinationen av ombitasvir/paritaprevir och dasabuvir 2014-11-12.
Tidig bedömningsrapport har inte skrivits för daclatasvir eller ledipasvir.
4.2.
Produktresumé
Substans
Sofosbuvir
Simeprevir
Daclatasvir
Ledipasvir/sofosbuvir
Ombitasvir/paritaprevir/ritonavir
Dasabuvir
4.3.
Produktresumé (svenska)
http://www.ema.europa.eu/docs/sv_SE/document_library/EPAR__Product_Information/human/002798/WC500160597.pdf
http://www.ema.europa.eu/docs/sv_SE/document_library/EPAR__Product_Information/human/002777/WC500167867.pdf
http://www.ema.europa.eu/docs/sv_SE/document_library/EPAR__Product_Information/human/003768/WC500172848.pdf
http://www.ema.europa.eu/docs/sv_SE/document_library/EPAR__Product_Information/human/003850/WC500177995.pdf
http://www.ema.europa.eu/docs/sv_SE/document_library/EPAR__Product_Information/human/003839/WC500183997.pdf
http://www.ema.europa.eu/docs/sv_SE/document_library/EPAR__Product_Information/human/003837/WC500182233.pdf
Vetenskapligt underlag med avseende på effekt och säkerhet
•
•
för klinisk effekt: Scientific Discussion 2.5
för säkerhet: Scientific Discussion 2.6
Substans
EPAR European Assesment report, Offentligt europeiskt
utredningsprotokoll (engelska)
Sofosbuvir
http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR__Public_assessment_report/human/002798/WC500160600.pdf
http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR__Public_assessment_report/human/002777/WC500167870.pdf
http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR__Public_assessment_report/human/003768/WC500172849.pdf
http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR__Public_assessment_report/human/003850/WC500177996.pdf
http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR__Public_assessment_report/human/003839/WC500183999.pdf
http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR__Public_assessment_report/human/003837/WC500182235.pdf
Simeprevir
Daclatasvir
Ledipasvir/sofosbuvir
Ombitasvir/paritaprevir/ritonavir
Dasabuvir
11
Läkemedel mot hepatit C
Ordnat Införande i Samverkan
2015-07-02 Version 6.0
4.4.
EMA:s godkännandevillkor och uppföljningskrav
Behandling med Sovaldi, Olysio, Daklinza, Harvoni, Viekirax och Exviera ska inledas och ske
under överinseende av en läkare med erfarenhet av behandling av patienter med kronisk
hepatit C.
Företagen är ålagda att lämna in en säkerhetsrapport sex månader efter godkännandet och
sedan fortlöpande enligt EMA:s direktiv samt att följa de riskhanteringsplaner som finns.
4.5.
4.5.1.
4.5.2.
4.5.3.
4.5.4.
Bedömning av publicerat vetenskapligt underlag
Bedömning gjord av Filip Josephson, specialistläkare, Läkemedelsverket, 2015-06-25
Sofosbuvir
Sofosbuvir har studerats i ett flertal olika kombinationsregimer i ett brett fas 2- och 3program som totalt sett omfattat alla de dominerande virala genotyperna. Denna
nukleotidanalog hämmar virusets RNA-polymeras, som även kallas för NS5B, och är aktiv
mot alla virusgenotyper. Sofosbuvir har studerats i kombination med NS3/4A-hämmare,
NS5A-hämmare (se nedan), ribavirin och/eller peginterferon. Sofosbuvir har visats ha en
mycket hög resistensbarriär och har visats behålla sin aktivitet vid återbehandling.
Sofosbuvirbaserade regimer har visats ha hög aktivitet vid alla stadier av leversjukdom (se
även nedan). Sofosbuvir har uppvisat en mycket gynnsam tolerabilitetsprofil utan några
specifika biverkningar.
Simeprevir
Simeprevir är en hämmare av virusets NS3/4A-proteas. Effekten har huvudsakligen
studerats i kombination med peginterferon och ribavirin (flera fas 3-studier). En studie av
simeprevir i kombination med sofosbuvir hos traditionellt sett svårbehandlade patienter
(cirros och/eller tidigare icke-kurativ peginterferon+ribavirin behandling) med genotyp 1infektion har visat över 90 % SVR (sustained viral response); denna prövning (COSMOS) är
dock begränsad i omfattning (n=167). Flera studier av denna läkemedelskombination pågår.
Simeprevir är aktivt mot genotyp 1 och 4, men saknar helt aktivitet mot genotyp 3.
Simeprevir är i allmänhet väl tolererat, men kan orsaka hudutslag, fotosensitivitet och
mekanistisk hyperbilirubinemi (förhöjda bilirubin-nivåer som inte orsakas av leverskada).
Daclatasvir
Daclatasvir är en hämmare av det multifunktionella virusproteinet NS5A. Denna substans
förefaller ha kliniskt relevant aktivitet mot alla virusgenotyper men har huvudsakligen
studerats i genotyp 1, 3 och 4. Liksom sofosbuvir har daclatasvir studerats i kombination
med ett flertal olika läkemedel. Daclatasvir har visat mycket hög aktivitet (>90 % SVR) i en
måttligt stor studie (AI444040, N=211) i icke-cirrotiska patienter i kombination med
sofosbuvir. Denna höga effekt sågs även hos patienter som tidigare misslyckats att nå SVR
med telaprevir- eller boceprevirbaserad behandling. Nyligen rapporterades resultat från en
studie av 12 veckors behandling av genotyp 3, i kombination med sofosbuvir (ALLY-3).
Medan över 90 % SVR sågs hos icke-cirrotiker, var aktiviteten betydligt lägre (cirka 60 %
SVR) hos patienter med cirros, som tenderade att erfara relaps efter avslutad behandling.
Detta indikerar att sådana patienter behöver en längre tids behandling och kanhända även
tillägg av ribavirin. Daclatasvir uppvisar en biverkningsprofil som liknar placebo.
Ledipasvir
Liksom daclatasvir är ledipasvir en hämmare av virusproteinet NS5A. Denna substans har
utvecklats i ett kombinationspreparat med sofosbuvir. De tre pivotala fas 3 prövningarna
(ION-1, ION-2 och ION-3) av ledipasvir i kombination med sofosbuvir inkluderade ett brett
12
Läkemedel mot hepatit C
Ordnat Införande i Samverkan
2015-07-02 Version 6.0
spektrum av patienter med genotyp 1 infektion, inklusive patienter med kompenserad
cirros och patienter som tidigare inte nått SVR med telaprevir- eller boceprevirbaserad
behandling. Mycket hög SVR-frekvens har visats (>90%). En större studie (SOLAR-1) av
ledipasvir i kombination med sofosbuvir och ribavirin i 12-24 veckor hos patienter med
dekompenserad leversjukdom har visat knappt 90 % SVR samt god tolerabilitet. Tillgängliga
data indikerar att ledipasvir har värde även vid behandling av genotyp 3, även om det
precisa tillägget till regim-aktivitet är oklart. Liksom daclatasvir är ledipasvir mycket
vältolererat.
4.5.5.
4.5.6.
Ombitasvir, paritaprevir och dasabuvir
Paritaprevir är, liksom simeprevir, en NS3/4A-hämmare. Paritaprevir ges i kombination med
den tidigare godkända CYP3A-hämmaren ritonavir, vilket kraftigt ökar exponeringen för
paritaprevir (farmakokinetisk ”boostring”). Ombitasvir är en NS5A-hämmare. Dasabuvir är
en icke-nukleo(s)tid hämmare av NS5B. Paritaprevir, i kombination med ombitasvir och
dasabuvir, med och utan ribavirin, har utvecklats i ett stort fas III-program för genotyp 1.
Vid behandling av icke-cirrotiska genotyp 1b-patienter under 12 veckor utan ribavirin har
SVR-frekvenser >90% setts i flera studier. Vid behandling av genotyp 1a rekommenderas
tillägg av ribavirin för att nå högsta möjliga SVR-nivå. Denna trippelkombination,
tillsammans med ribavirin, har även studerats i patienter med kompenserad cirrhos
(TURQUOISE-II). 12-24 veckors behandling gav över 90 % SVR. Paritaprevir i kombination
med ombitasvir och ribavirin har visat likartat hög aktivitet mot genotyp 4. Dessa
kombinationer är mycket väl tolererade. Transaminasstegringar ses ibland under pågående
behandling, men har inte associerats med allvarlig levertoxicitet.
Sammanfattning av det vetenskapliga underlaget
Sammantaget är det vetenskapliga underlaget gott för samtliga direktverkande antiviraler
som hittills godkänts för behandling i interferonfria kombinationer, och entydigt talande för
mycket höga utläkningssiffror, även hos patientgrupper såsom de med dekompenserad
leversjukdom eller efter levertransplantation. Tolerabiliteten för alla ovan diskuterade
kombinationsbehandlingar är mycket god.
5. Bedömning av läkemedlens plats i terapin
5.1.
Nationella och internationella riktlinjer
Läkemedelsverket publicerade 26 juni 2015 behandlingsrekommendationen
Läkemedelsbehandling av hepatit C-virusinfektion hos vuxna och barn
Till behandlingsrekommendationen finns även bakgrundsdokumentation publicerat.
Guidelines for the screening, care and treatment of persons with hepatitis C infection, WHO,
april 2014:
http://apps.who.int/iris/bitstream/10665/111747/1/9789241548755_eng.pdf?ua=1&ua=1
European association for the study of the liver, EASL, Recommendations on treatment of
Hepatitis C 2015:
http://www.easl.eu/medias/cpg/HEPC-2015/Full-report.pdf
American Association for the Study of Liver Diseases, AASLD, guideline:
http://www.hcvguidelines.org/full-report-view
13
Läkemedel mot hepatit C
Ordnat Införande i Samverkan
2015-07-02 Version 6.0
5.2.
Befintlig terapi och läkemedel i pipeline
Under 2011-2013 behandlades genotyp 1-patienter med första generationens
proteashämmare (telaprevir eller boceprevir) i kombination med peginterferon och ribavirin,
medan det för patienter med genotyp 2 och 3 användes en kombination av enbart
peginterferon och ribavirin. Interferon ger biverkningar såsom trötthet, anorexi, frossa,
depression, blodtransfusion- eller erytropoetin-krävande anemi, neutropeni, trombocytopeni
mm. Cytopenier är vanligare hos patienter med avancerad leverskada, och avbrytande av
behandling på grund av biverkningar eller otillräcklig virologisk effekt var därför vanligare hos
dessa patienter, medförande sämre utläkningschans. Bestående skador pga. interferon
såsom hypothyreos, diabetes, suicid etc. kan förekomma. Telaprevir- och
boceprevirinnehållande trippelbehandling har visat sig ge ökade risker för allvarliga
infektioner förenade med mortalitet särskilt hos patienter med avancerad leverskada. Med
anledning av dessa svåra biverkningar har användningen avsevärt begränsats. För
behandlingsnaiva patienter med levercirros och genotyp 1, var utläkningsfrekvensen endast
ca 40-60 % med denna trippelkombination i kliniska prövningar. För genotyp 2/3 patienter
med levercirros var utläkningsfrekvensen ca 60 % med peginterferon och ribavirin. I dessa
studier inkluderades endast patienter med lindrig-måttlig cirros (kompenserad cirros), vid
avancerad cirros anses interferonbaserad behandling snarast kontraindicerad.
Fram tills 2014 har det vid kontraindikationer för interferonbehandling saknats godkända
behandlingsalternativ.
Sofosbuvir, simeprevir, daclatasvir och ledipasvir har godkänts under januari-november 2014
och kombination av ombitasvir/paritaprevir/ritonavir och dasabuvir i januari 2015.
I pipeline finns ett flertal andra direktverkande antiviraler av olika klasser på väg inom de
närmsta åren, t ex MK-5172 grazoprevir (proteashämmare), MK-8742 elbasvir (NS5Ahämmare), GS-5816 (NS5A-hämmare), ABT-493 (NS3/4A-proteashämmare), ABT-530 (NS5Ahämmare) med flera.
5.3.
Kliniska experters medicinska bedömning av de olika läkemedlens plats i terapin
5.3–5.3.2. Bedömning av:
Rune Wejstål, docent, överläkare, Infektionskliniken, Sahlgrenska Universitetssjukhuset,
Västra Götalandsregionen.
Till och med 2015-03-22 version 5.0 Soo Aleman, docent, bitr. överläkare, Gastrocentrum
medicin/Infektionskliniken, Karolinska Universitetssjukhuset, Stockholms läns landsting.
Från och med 2015-06-15 version 6.0 Ann-Sofi Duberg, docent, överläkare, Infektionskliniken,
Universitetssjukhuset Örebro, Region Örebro län
Bedömningen är förankrad hos Läkemedelsverket och i RAV (referensgruppen för antiviral
terapi), en oberoende expertgrupp som verkar för en rationell användning av antivirala
läkemedel. Texten i version 6.0 har omarbetats utifrån förutsättningarna i förmånsbesluten
från TLV och Läkemedelsverkets behandlingsrekommendation.
På grund av att det finns en viss risk för allvarliga och bestående biverkningar av interferon,
rekommenderas inte längre interferoninnehållande behandling. Vilka läkemedel som ska
kombineras i interferonfria regimer beror på vilken genotyp av hepatit C virus som patienten
har. I Sverige har cirka 45 % genotyp 1, 20 % genotyp 2, 30 % genotyp 3 och några procent
har genotyp 4.
14
Läkemedel mot hepatit C
Ordnat Införande i Samverkan
2015-07-02 Version 6.0
Generellt gäller att det behövs en kombination av minst två direktverkande antiviraler (DAA)
av olika klasser +/- ribavirin för att få en hög utläkningsfrekvens (> 90 %). För genotyp 2 och 3
kan en DAA (sofosbuvir) vara tillräcklig under förutsättning att den kombineras med ribavirin.
Längden på behandlingen beror på vilken genotyp patienten har (genotyp 3 är mer
svårbehandlad), graden av leverskada, tidigare behandlingssvar och andra prognostiska
faktorer. Standardlängd för interferonfri behandling är 12 veckor, men den kan behöva
förlängas upp till 24 veckor om negativa prognostiska faktorer föreligger och vid genotyp 1,
fibrosstadium 2 och positiva prognostiska faktorer kan den ibland kortas till 8 veckor.
I flera av de rekommenderade kombinationerna ingår sofosbuvir som är verksamt mot alla
genotyper. Simeprevir kan kombineras med sofosbuvir vid genotyp 1 och 4. Daclatasvir kan
kombineras med sofosbuvir vid genotyp 1, (2), 3 och 4. Ledipasvir finns endast som
kombinationspreparat med sofosbuvir, och kan användas för behandling av genotyp 1, (3)
och 4. Det enda sofosbuvirfria alternativet är ombitasvir/paritaprevir/ritonavir som
kombineras med dasabuvir vid genotyp 1 och med ribavirin vid genotyp 4.
Vid genotyp 1-infektion bedöms effekten vara hög av sofosbuvir i kombination med något av
preparaten simeprevir, daclatasvir eller ledipasvir, alternativt kombinationen av ombitasvir,
paritaprevir och dasabuvir, med en utläkningsfrekvens på >90-95 %. Enligt Läkemedelsverkets behandlingsrekommendation är de olika kombinationerna effektmässigt likvärdiga
vid genotyp 1-infektion, varför priset på behandlingen får stor betydelse för vilken
kombination som ska användas. För behandlingsnaiva genotyp 1-patienter med
fibrosstadium 2 och med låg virusmängd kan 8 veckors behandling med sofosbuvir/ledipasvir
övervägas. För patienter som tidigare behandlats med proteashämmare eller NS5Ahämmare, alternativt där risk för betydelsefulla läkemedelsinteraktioner, fototoxiska
reaktioner, eller andra särskilda skäl föreligger, kan dessa faktorer vara mer avgörande än
priset.
Genotyp 2 behandlas med en kombination av sofosbuvir och ribavirin under 12 veckor med
god effekt. Endast vid cirros kan en förlängning till 16 (-24) veckor vara befogad.
Genotyp 3 har visat sig vara den mest svårbehandlade genotypen, framför allt är
cirrospatienter svårbehandlade medan effekten vid lindrigare sjukdom är god. För genotyp 3
är möjligheterna till effektiv återbehandling mer begränsade än vid andra genotyper och
risken för relaps måste därför minimeras genom adekvat behandlingslängd och med tillägg
av ribavirin vid avancerad fibros (F3-F4). Behandlingsalternativen är sofosbuvir i kombination
med daclatasvir +/- ribavirin i 12-24 veckor beroende på fibrosstadium, alternativt sofosbuvir
med ribavirin i 24 veckor. Studier av kombinationen sofosbuvir + daclatasvir i 12 veckor har
visat >90% utläkning hos patienter utan cirros men bara c:a 60% hos patienter med cirros.
Kombinationen sofosbuvir + ribavirin i 24 veckor ger >90% utläkning hos tidigare
obehandlade patienter utan cirros men har sämre effekt hos tidigare interferonbehandlade
patienter, framför allt om de har cirros (SVR c:a 60%). Cirrospatienter, framför allt om de är
tidigare behandlade, rekommenderas därför att behandlas under 24 veckor med effektivast
möjliga kombination, i nuläget sofosbuvir + daclatasvir + ribavirin. För patienter i
fibrosstadium 2 förväntas effekten vara mycket god av både sofosbuvir + daclatasvir i 12
veckor och sofosbuvir + ribavirin under 24 veckor, här kan kostnadsaspekten samt risken för
biverkningar styra behandlingsvalet. En fördel med sofosbuvir + ribavirin är den låga risken
för resistensutveckling (daclatasvir medför risk för NS5A-hämmarresistens) medan en
nackdel är risken för ribavirinbiverkningar och risk för sämre följsamhet med den längre
behandlingstiden.
15
Läkemedel mot hepatit C
Ordnat Införande i Samverkan
2015-07-02 Version 6.0
Oavsett genotyp, kan tillägg av ribavirin öka utläkningschansen med cirka 5 % för vissa
svårbehandlade patienter, men biverkningsrisken ökar då. Därför ska beslut om användning
av ribavirin tas på individbasis och för- och nackdelar vägas mot varandra. Undantag är
genotyp 4-patienter som ska behandlas med ombitasvir/paritaprevir/ritonavir då ribavirintillägg rekommenderas eftersom det har visat sig öka utläkningschansen med ca 10 % hos
icke cirrotiska patienter. Vid behandling med sofosbuvir som enda DAA vid genotyp 2 och 3
ska ribavirin alltid läggas till.
Vid återbehandling av patienter som tidigare fått direktverkande antiviral behandling ska ny
genotypning utföras och om möjligt bör en läkemedelskombination med hög effektivitet
innehållande sofosbuvir samt en för patienten ny DAA-klass användas, eventuellt i
kombination med förlängd behandlingsduration.
Utifrån rekommendationer, beslut från TLV och rådande kostnadsläge rekommenderar NTrådet att läkemedlen i första hand används enligt nedan för okomplicerade patienter som
behandlas första gången med DAA:
Genotyp
1
2
3
4
Fibrosstadium 3-4
Harvoni (sofosbuvir/ledipasvir) eller
Viekirax (ombitasvir/paritaprevir/ritonavir) och Exviera
(dasabuvir)
Sovaldi (sofosbuvir) och ribavirin
Sovaldi (sofosbuvir) och Daklinza (daclatasvir) eller
Sovaldi (sofosbuvir) och ribavirin
Harvoni (sofosbuvir/ledipasvir) eller
Viekirax (ombitasvir/paritaprevir/ritonavir) och ribavirin
Fibrosstadium 2
Harvoni (sofosbuvir/ledipasvir)
Sovaldi (sofosbuvir) och ribavirin
Sovaldi (sofosbuvir) och ribavirin
Harvoni (sofosbuvir/ledipasvir)
Vid genotyp 1 och fibrosstadium 2 kan 8 veckors behandling med Harvoni övervägas för
patienter med positiva prognostiska faktorer.
Avsteg från ovanstående rekommendationer kan vara motiverade utifrån individuell
bedömning. Detta gäller framför allt patienter som tidigare behandlats med DAA, har andra
komplicerande sjukdomar eller använder läkemedel som medför risk för interaktioner. För
mer information, se Läkemedelsverkets behandlingsrekommendation.
5.3.1.
•
•
Beskrivning av patienter aktuella för behandling
Hepatit C är en i allmänhet långsamt progredierande sjukdom som obehandlad hos minst
30 % leder till komplikation i form av levercirros (skrumplever, stadium F4). Då cirros inträtt
drabbas 1-4 % av patienterna årligen av hepatocellulär cancer. Det är således av
utomordentligt stor vikt att patienterna aldrig når F4. Övergången från F3 till F4 går ofta
snabbt (inom 1-2 år) medan det går långsammare mellan F0 till F1. Ofta är det svårt att
säkert skilja på F3 och F4, åtminstone vid tidig cirrosutveckling.
Patienter som omfattas av TLV:s förmånsbeslut från och med 2 juli 2015
Patienter med kronisk hepatit C-infektion som
Utvecklat fibrosstadium F2, F3 eller F4
Oavsett fibrosstadium genomgått organtransplantation eller uppvisar svåra extrahepatiska
manifestationer av hepatit C virus-infektion eller ska genomgå provrörsbefruktning (IVF).
16
Läkemedel mot hepatit C
Ordnat Införande i Samverkan
2015-07-02 Version 6.0
Kliniska experters kommentar
Vid behov av prioritering bör följande patienter behandlas utan fördröjning:
Patienter under utredning eller på väntelista för levertransplantation, patienter med
levercirros och dekompensation (ascites, varicerblödning, encefalopati) eller portal
hypertension (varicer, portal hypertensiv gastropati eller låga trombocyter), patienter med
svåra extrahepatiska manifestationer samt andra patienter som utan snabb behandling
riskerar att få allvarlig skada. Levertransplanterade patienter och patienter med
fibrosstadium 3–4 bör behandlas vid tidigaste lämpliga tillfälle, inom några månader.
Det är av stort medicinskt värde att även patienter med fibrosstadium F2 behandlas för att
undvika progress till allvarlig leverskada (F3-F4) med ökad risk för komplikationer så som
levercancer. Patienter med F2 bör därför behandlas innan progress till F3 hunnit ske.
5.3.2.
•
•
•
•
•
Patienter med hepatit C som för närvarande inte omfattas av TLV:s förmånsbeslut
eller NT-rådets rekommendation
Patientgrupper som omnämns i Läkemedelsverkets behandlingsrekommendation med
behandlingsindikation, men som på grund av höga kostnader inte omfattas av TLV:s
förmånsbeslut eller rekommenderas behandling i nuläget enligt NT-rådet:
Kvinnor som önskar bli gravida borde om det inte ur fertilitetssynpunkt eller av annat skäl
är olämpligt, behandlas före graviditeten för att inte riskera att barnet smittas i samband
med förlossningen.
Patienter som upplever att HCV-infektionen har en stark negativ påverkan på livskvalitet
eller psykosocial situation.
Patienter som smittats inom vården, exempelvis via blodtransfusion eller faktorkoncentrat,
prioriteras utifrån samma kriterier som andra, det vill säga huvudsakligen utifrån
leverfibros.
Patienter med hepatit C och svag eller ingen indikation för behandling:
Patienter med förväntad dålig följsamhet till behandlingen.
Fibrosstadium 0-1 innebär ingen eller obetydlig fibros. Vid dessa fibrosstadier kan man
vanligen avvakta med behandling och följa patienten avseende eventuell progress av
sjukdomen. Patienter med dessa fibrosstadier är utifrån levermedicinska grunder
oprioriterade för behandling.
Kliniska experters kommentar
För patienter med lindrig leverskada (F0-F1) är det, ur medicinskt hänseende, vanligen
ofarligt att vänta några år på behandling. Ändå bedömer vi att i stort sett all personer med
kronisk hepatit C har behandlingsindikation, främst för att undvika leverskada eller andra
hepatit C-relaterade medicinska problem, men även för att slippa oro, slippa gå på
kontroller och slippa den stigmatisering det innebär att vara bärare av hepatit C, till
exempel vid sökande efter partner. Dessutom är det av värde att behandlas och botas med
tanke på smittrisken, som visserligen är låg för personer som inte injicerar droger men ändå
finns, exempelvis från mor till barn vid förlossning. Hepatit C är en anmälningspliktig
sjukdom enligt smittskyddslagen och läkemedlen förskrivs fritt enligt smittskyddslagen.
Förhoppningen är att när resurserna så tillåter ska alla personer som önskar kunna få
behandling mot hepatit C.
5.3.3.
Bedömning av behov av förändringar i vårdorganisationen
De nya, bättre behandlingsmöjligheterna gör att det är viktigt att de som riskerar att få
cirros eller hepatocellulär cancer hittas, diagnostiseras och går på kontroller. Detta gör att
17
Läkemedel mot hepatit C
Ordnat Införande i Samverkan
2015-07-02 Version 6.0
fler patienter behöver bedömas av specialist. Före insättande av behandling ska fibrosgrad
skattas med leverbiopsi eller leverelasticitetsmätning. För att undvika komplikationer som
är associerade med leverbiopsi rekommenderas i första hand fibrosskattning med
leverelasticitetsmätning, som är non-invasiv. Tillgången till leverelasticitetsmätning är
ojämn i landet och behöver förbättras. Mer läkartid kan komma att tas i anspråk för ökat
antal besök för att ta beslut om behandling. Behandlingstiden minskar vilket gör att antalet
sjuksköterskebesök per behandling kan halveras jämfört med tidigare. När behandling av
patienter med lägre fibrosstadium (F2) startar så kommer fler patienter att kunna avsluta
sina regelbundna kontroller (patienter med allvarlig leverskada kan inte avslutas) vilket så
småningom kommer att leda till färre besök på grund av kronisk hepatit C.
För att introduktionen av de nya läkemedlen ska kunna följas upp behövs tillgång till
kvalitetsregistret InfCare Hepatit samt resurser för inmatning av data.
5.3.4.
Bedömning av utbildningsbehov
•
•
•
5.3.5.
Information riktad till patienter för att öka vetskapen om att det finns ny
behandling.
Utbildning av primärvård, beroendevård, psykiatri m.m. behöver genomföras för
att öka inflödet av patienter till infektionskliniker och gastroenterologiska kliniker
så att patienter med behandlingsindikation ska kunna få behandling.
Utbildning i leverelasticitetsmätning till berörda läkare och sjuksköterskor.
Bedömning av antal individer aktuella för behandling i Sverige
Sedan hepatit C-viruset upptäcktes 1989 och började anmälas 1990, så har cirka 60 000
personer fått hepatit C-diagnos. Av dem är 20 % numer döda, en del har läkt spontant eller
genom behandling vilket ger cirka 35 000 personer med diagnostiserad pågående infektion
+ uppskattningsvis ca 10 000 oupptäckta, utan diagnos. Slutsatsen blir att cirka 45 000
personer, cirka 0,5 % av befolkningen, sannolikt har hepatit C. Enligt beräkningar gjorda av
bland andra Soo Aleman och Ann-Sofi Duberg borde det för närvarande finnas ca 4000
cirrotiker (F4), ca 6000 personer med F3 och cirka 6000 med F2 i Sverige. Alla dessa har inte
kontakt med sjukvården och många med diagnostiserad hepatit C går inte på regelbundna
kontroller.
Landstingsrepresentanterna knutna till projektet Ordnat införande i samverkan (OtIS) har
tillfrågats hur många patienter aktuella för behandling mot hepatit C som finns i respektive
landsting. Enligt deras svar fanns våren 2014 uppskattningsvis 1700 kända patienter som
antingen har F3/F4 eller som genomgått transplantation, men siffran är osäker och
eventuellt underskattad. Svaren ger inte tillräckligt underlag för att ange en siffra över hur
många patienter som har F2. Frågan har i de flesta fall besvarats av infektionsläkare. De
lyfter flera faktorer som gör att det är svårt att beräkna antalet patienter.
• Det är svårt att få ut statistik från journalsystemen och det saknas automatisk
överföring mellan journalsystem och kvalitetsregistret InfCare Hepatit.
• Några landsting saknar utrustning för leverelasticitetsmätning vilket ger bristfällig
kontroll på patienternas fibrosgrad.
• Det saknas aktuella mätningar av fibrosstadium, många kommer att undersökas
inom en snar framtid nu när det finns nya läkemedel tillgängliga.
• Alla patienter med avancerad fibros är för närvarande inte uppföljda på infektionseller gastroenterologiska kliniker. Detta gäller särskilt patienter med co-morbiditet
där behandlingar tidigare har varit kontraindicerade samt patienter som fick
diagnosen i ungdomen och sedan uteblivit från kontroller.
18
Läkemedel mot hepatit C
Ordnat Införande i Samverkan
2015-07-02 Version 6.0
•
Det kommer kontinuerligt in remisser på nydiagnostiserade patienter och på
patienter som vill återuppta sina kontroller.
Från januari 2014 till och med maj 2015 har drygt 2000 patienter fått behandling med de nya
läkemedlen i Sverige.
6. Kostnadsaspekter
6.1.
Pris per förpackning och behandling
Läkemedlen mot hepatit C ska i första hand förskrivas på recept och är inte aktuella för
upphandling. Läkemedlen kan förskrivas kostnadsfritt för patienten enligt smittskyddslagen.
På grund av den höga kostnaden per förpackning, bör receptet utformas så att en
förpackning (28 tabletter) i taget uthämtas från apoteket. Detta för att minska onödig
kassation utifall att behandlingen inte fullföljs.
På receptet ska det, i enlighet med regionala rutiner, anges i doseringsfältet att läkemedlet
är kostnadsfritt för patienten enligt smittskyddslagen. Markera att läkemedlet ska expedieras
utanför läkemedelsförmånen för att säkerställa att kostnaden faktureras
landstinget/regionen och inte belastar patienten. Vid förskrivning av läkemedlen till en
patient som inte är bosatt i det landsting som kliniken/sjukhuset tillhör, bör patientens
hemlän anges på receptet så att apoteket fakturerar rätt landsting.
Läkemedelsnamn
Substans
Pris/förpackning
28st (SEK)
Sovaldi
Olysio
Daklinza
Harvoni
Viekirax
Exviera
Sofosbuvir
Simeprevir
Daclatasvir
Ledipasvir/sofosbuvir
Ombitasvir/paritaprevir/ritonavir
Dasabuvir
121 967*
77 798
93 039*
143 667*
115 371 (56 tabl)
10 185 (56 tabl)
Pris för 12
veckors
behandling (SEK)
365 901*
233 394
279 117*
431 001*
346 113*
30 555*
Avtal mellan
företag och
landsting
Ja
Saknas
Ja
Ja
Ja
Ja
*Priset anges exklusive avtalet som beskrivs under 6.3
Rekommenderade
kombinationer i första hand
Genotyp 1
Harvoni
Viekirax+Exviera
Genotyp 2
Sovaldi+Moderiba
Genotyp 3
Sovaldi+Daklinza
Sovaldi+Moderiba
Genotyp 4
Harvoni
Viekirax+Moderiba
Substansnamn
Kostnad för 12 veckors behandling (SEK)
sofosbuvir+ledipasvir
ombitasvir+paritaprevir+
ritonavir+dasabuvir
431 001*
sofosbuvir+ribavirin
369 945*
sofosbuvir+daclatasvir
sofosbuvir+ribavirin
645 017*
739 890* för 24 veckors behandling
sofosbuvir+ledipasvir
ombitasvir+ paritaprevir+
ritonavir +ribavirin
431 001*
*Priset anges exklusive avtalet som beskrivs under 6.3
19
376 668*
350 157*
Läkemedel mot hepatit C
Ordnat Införande i Samverkan
2015-07-02 Version 6.0
6.2.
TLV:s beslut och hälsoekonomi
I samverkan mellan SKL och TLV har en ny budgetpåverkansmodell tagits fram. Den skickas
till landstingen i juli 2015.
Kostnaden för läkemedlen är hög vilket innebär risk för undanträngningseffekter om inte
användningen i det initiala skedet begränsas.
Enligt TLV:s beslut ingår läkemedlen i läkemedelsförmånen för patienter med kronisk hepatit
C-infektion som:
a) utvecklat fibrosstadium F2- F4 (enligt Metavir eller Batts/Ludwig eller motsvarande
fibrosstadium med annan skattningsskala) skattat med leverbiopsi eller leverelasticitetsmätning; eller
b) oavsett fibrosstadium genomgått organtransplantation eller uppvisar svåra extrahepatiska
manifestationer av hepatit C virus -infektion eller kvinnor som behöver genomgå IVF.
Harvoni subventioneras för fibrosstadium 2-4 vid genotyp 1, 3 och 4.
Viekirax subventioneras för fibrosstadium 2-4 vid genotyp 1 och 4, Exviera vid genotyp 1.
Sovaldi subventioneras vid genotyp 2 och 3 för patienter som utvecklat fibrosstadium F2 till
F4. Sovaldi subventioneras för övriga genotyper, vid fibrosstadium F3 och F4, i de fall Harvoni
eller Viekirax/Exviera inte är lämpligt.
Daklinza subventioneras vid genotyp 3 och fibrosstadium F3 och F4, men vid fibrosstadium
F2 endast när övriga alternativ inte är lämpliga. Daklinza subventioneras för övriga
genotyper, fibrosstadium F3 och F4, i de fall Harvoni eller Viekirax/Exviera inte är lämpligt.
Olysio subventioneras för patienter i fibrosstadium F3 och F4 i de fall behandling med
Harvoni eller Viekirax/Exviera inte är lämpligt. Olysio subventioneras inte för patienter i
fibrosstadium F2.
Läkemedlen subventioneras för behandling under 12 veckor med undantag för de patienter
som utifrån en klinisk bedömning behöver längre behandlingstid. Förskrivningen ska ske av
läkare vid infektionsklinik eller gastroenterologisk klinik/enhet med erfarenhet av att
behandla patienter med kronisk hepatit C-infektion.
TLV:s underlag för beslut om subvention:
http://www.tlv.se/Upload/Beslut_2015/Underlag_beslut_hepatit_c.pdf
6.3.
Överenskommelser om riskdelning
Överenskommelser om riskdelning har ingåtts mellan Bristol Myers Squibb (avseende
Daklinza) och landstingen, mellan Gilead Sciences (avseende Harvoni och Sovaldi) och
landstingen samt mellan AbbVie och landstingen(avseende Viekirax och Exviera).
Två principer för riskdelning gäller, antal patienter som behandlas och behandlingens längd.
Båda principerna är inkluderade i samtliga överenskommelser som träffats men villkoren
skiljer sig åt. Samtliga landsting/regioner har utsedda personer med fullmakt att företräda
landstinget/region vid överläggningar med TLV. Dessa personer har kännedom om de
detaljerade villkoren i respektive överenskommelse.
Överenskommelserna gör att kostnaderna för behandlingarna reduceras.
20
Läkemedel mot hepatit C
Ordnat Införande i Samverkan
2015-07-02 Version 6.0
7. Uppföljningsplan för introduktion av nya läkemedel mot hepatit C
Uppföljningen syftar till att med epidemiologiska metoder analysera data från klinisk användning
för att på gruppnivå utvärdera nya läkemedel avsedda för behandling av hepatit C.
Det finns utmaningar att hantera vid uppföljning av läkemedel med användande av olika register/
databaser. I Läkemedelsverkets rapport från delprojekt NLS 6.2, kapitel 9
http://www.lakemedels-verket.se/upload/nyheter/2013/OISU_NLS_6-2/SLUTRAPPORT_OISU_62.pdf, redovisas delar av de svårigheter som finns och problem med säkerhet i datainsamling och
analysresultat.
Uppföljningen av läkemedel vid behandling av hepatit C sker i samverkan med Läkemedelsverket,
Socialstyrelsen och Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket utifrån deras frågeställningar och
behov av uppföljning. Sammanställning av uppföljningsdata ingår i 4-länsgruppens åtagande och
utförs av Utvecklingsavdelningen vid Hälso- och sjukvårdsförvaltningen i Stockholms läns
landsting. En detaljerad analysplan sammanställs av SLL tillsammans med berörda myndigheter.
7.1.
Nivåstrukturering
Att följa på nationell nivå
• Att rätt patienter får behandling, enligt indikation och rekommendation
• Effekt och säkerhet i klinisk användning
• Jämlik vård - att alla patienter får tillgång till läkemedlen oavsett bostadsort, ålder, kön
eller socioekonomi
På regional nivå ska den nationella uppföljningen möjliggöras genom att läkemedlen förskrivs
på recept och att man försäkrar sig om att alla behandlade patienter i landstinget registreras
i kvalitetsregistret InfCare Hepatit.
7.2.
Svenska dataregister/källor
De nationella datakällor som finns tillgängliga är i första hand Socialstyrelsens
läkemedelsregister och patientregister, SmiNet och kvalitetsregistret InfCare Hepatit.
För uppföljning av andelen behandlade patienter av antal diagnostiserade patienter kommer
individdata ur läkemedelsregistret och patientregistret att begäras ut från Socialstyrelsen.
Data över spontanrapporterade biverkningar kommer att sammanställas från Läkemedelsverket. Data avseende socioekonomi kommer att begäras ut från Statistiska centralbyrån. För
vissa uppföljningsfrågor där det inte finns kompletta nationella data kan analyser baserade
på data från några utvalda landsting/regioner komma att göras.
7.2.1.
Uppföljning av läkemedel mot hepatit C i InfCare Hepatit.
InfCare Hepatit startades 2009. Ordförande i styrgruppen är professor Ola Weiland och
registerhållare är Med Dr. Veronica Svedhem Johansson, båda vid Karolinska
Universitetssjukhuset. InfCare Hepatit är knutet till kvalitetsregistercentrum (QRC) i
Stockholm. Cirka 26 av Sveriges 30 infektionskliniker är anslutna. Patienter med hepatit C
vårdas också vid ett antal gastroenterologiska kliniker, men endast Karolinskas
gastroenterologiska klinik är ansluten. Täckningsgraden är mycket god i Stockholm, i övriga
landet är täckningsgraden lägre. Graden av automatisk överföring av data från journalsystem
till registret varierar över landet.
I InfCare Hepatit registreras bland annat patientens genotyp, fibrosstadium och HCV-RNAnivå vid inklusion. Behandlingsutfall registreras som SVR 12 (sustained viral response),
odetekterbara virusnivåer i plasma 12 veckor efter avslutad behandling. InfCare Hepatit är
21
Läkemedel mot hepatit C
Ordnat Införande i Samverkan
2015-07-02 Version 6.0
den enda tillgängliga källan med information om fibrosstadium och genotyp vid
behandlingsstart samt med information om behandlingsutfall.
7.2.2. Uppföljning av försäljning
Läkemedlen mot Hepatit C förskrivs enligt smittskyddslagen. Det är önskvärt att läkemedlen
enbart skrivs på recept för att möjliggöra en så god uppföljning som möjligt via
Socialstyrelsens läkemedelsregister. I de fall läkemedel rekvireras till mottagningar för att där
ges till patienter är det extra angeläget med komplett registrering i InfCare Hepatit.
7.3.
Parametrar för uppföljning, särskilda indikatorer
•
På nationell nivå följs:
Att rätt patienter får läkemedelsbehandling (enligt indikation och rekommendation)
• Diagnos (ICD 10 B18.2)
• Genotyp
• Fibrosstadium via leverbiopsi eller icke invasiv fibrosskattning
• Dekompenserad/kompenserad cirros
• Tidigare behandling mot hepatit C alternativt behandlingsnaiv patient
• Tidigare levertransplanterad (ICD 10 Z994)
• Förskrivna läkemedel mot hepatit C
•
Effekt och säkerhet i klinisk användning
• Behandlingstidens längd
• Följsamhet till behandlingen, uthämtning av adekvat mängd läkemedel
• Uppnådd effekt, virusmängd 12 veckor efter avslutad behandling, Sustained Viral
Response (SVR 12v)
• Förtida behandlingsavbrott
• Biverkningar
•
Jämlik vård - att alla patienter får tillgång till läkemedlen oavsett:
• Ålder vid start av behandling (femårsintervaller)
• Kön
• Bostadsort - antal behandlade patienter per landsting
• Socioekonomi (utbildning med mera)
Regional nivå
För att möjliggöra en fullgod uppföljning av introduktionen är det viktigt att alla patienter
som får behandling mot hepatit C registreras i InfCare Hepatit. Följande värden ska finnas
registrerade för alla patienter:
• Baseline (vecka 0): Fibrosstadium, genotyp med subtyp, HCV-RNA-nivå, ASAT/ALAT,
albumin, trombocyter, bilirubin, INR
• Därutöver HCV-RNA vecka 4, vecka 12, ETR (vid behandlingsslut, om annat än vecka
12) samt SVR 12v.
22
Läkemedel mot hepatit C
Ordnat Införande i Samverkan
2015-07-02 Version 6.0
8. Tidplan för nationellt ordnat införande
8.1.
Tidpunkter för revision av protokollet
8.2.
Tidplan för uppföljning av introduktionen av nya läkemedel mot hepatit C
Version 1.0 färdigställdes 27 juni 2014. Version 2.0 färdigställdes 7 november 2014 och
kompletterades med hälsoekonomisk information från TLV:s beslut om Sovaldi och Olysio
samt en rekommendation från dåvarande NLT-gruppen. Version 3.0 färdigställdes i slutet av
december och kompletterades med rekommendation för Daklinza. Version 4.0 kom 6 mars
med NT-rådets rekommendation för Harvoni. Version 5.0 innefattade en rekommendation
för Viekirax och Exviera. Version 6.0 distribueras i samband med TLV:s förnyade beslut och
Läkemedelsverkets behandlingsrekommendation, juni 2015.
Ett första uttag från InfCare Hepatit och Läkemedelsregistret gjordes under hösten 2014 för
att förbereda uppföljningsarbetet.
I februari 2015 lämnades etikprövningsansökan in för länkning av data mellan registren. Etisk
prövning har skett och godkännande gavs 29 april 2015. Begäran om datauttag från InfCare
Hepatit, Socialstyrelsens samt SCBs register kommer att lämnas in i augusti 2015 och avser
täcka perioden januari 2014-oktober 2015. För att följa eventuella rekvisitioner på de
aktuella läkemedlen kommer data över rekvirerade läkemedel att hämtas ur
eHälsomyndighetens databas kvartalsvis.
8.3.
8.4
Tidpunkt för start av införande
Införande av respektive läkemedel startar när TLV har fattat beslut om läkemedlet ska ingå i
läkemedelsförmånen och NT-rådet avgivit en rekommendation. NT-rådet (Nya terapier) är
tillsatt på uppdrag av Sveriges landstingsdirektörer. Medlemmarna i NT-rådet är utsedda för
att representera varje sjukvårdsregion samt relevant expertis. Förmånsbeslut om sofosbuvir
och simeprevir fattades i oktober 2014. I samband med besluten hölls ett möte med företag,
myndigheter, klinisk expertis och dåvarande NLT-gruppen för att förankra, diskutera och
kvalitetssäkra protokollets innehåll. Vid förmånsbesluten för daclatasvir,
ledipasvir/sofosbuvir, ombitasvir/paritaprevir och dasabuvir skickades protokollet för
synpunkter till berörda företag och myndigheter.
Slutpunkt för det ordnade införandet
När uppföljningsresultat har kommunicerats till landstingen, preliminärt i slutet av 2017. För
att möta regulatoriska krav kan fortsatt uppföljning sammanställas.
9. Kommunikationsplan
9.1.
Mottagare och tidpunkt för införande- och uppföljningsprotokoll version 1.0
Landstingsrepresentanterna i OtIS erhöll version 1.0 av införande- och
uppföljningsprotokollet 27 juni 2014. Landstingsrepresentanterna kommunicerade
protokollet med lokal organisation/experter och inhämtade synpunkter. Elva landsting
återförde sina synpunkter. Version 1.0 skickades även till dåvarande NLT-gruppen,
Läkemedelsverket, Folkhälsomyndigheten, TLV, LIF och berörda läkemedelsföretag.
23
Läkemedel mot hepatit C
Ordnat Införande i Samverkan
2015-07-02 Version 6.0
9.2.
9.3.
Mottagare och tidpunkt för kommunikation av version 2.0, 3.0, 4.0, 5.0 och 6.0
Mottagare är landstingsrepresentanterna till ordnat införande som i sin tur implementerar
protokollet i sin egen organisation. Innan protokollet publiceras har berörda myndigheter
och företag möjlighet att lämna synpunkter. Protokollet fastställs av NT-rådet.
Kommunikation av uppföljningsresultaten, mottagare och kanal
Aggregerade data på antal behandlade patienter, typ av behandling, kostnad, sjukdomsgrad
hos de behandlade, behandlingsutfall samt biverkningar rapporteras kvartalsvis.
Rapportering baserad på sambearbetade registerdata kommer att ske årsvis, första gången i
november 2015.
10. Beskrivning av bakgrund och hur protokollet tagits fram
Framtagande och kommunikation av ett gemensamt nationellt införande- och
uppföljningsprotokoll ingår som en del i uppdraget NLS 6.1 Ordnat införande i samverkan (OtIS),
som SKL ansvarar för. Under 2014 pågick ett pilotprojekt med tre införande- och
uppföljningsprotokoll, där Lemtrada var det första och läkemedlen mot hepatit C det andra.
Under 2015 har projektet överförts till processen för nationellt införande av nya läkemedel.
OtIS projektkansli gav uppdraget att skriva ett införande- och uppföljningsprotokoll till en
arbetsgrupp bestående av fem apotekare från 4-län (Region Skåne, Västra Götalandsregionen,
Stockholms Läns Landsting och Landstinget i Östergötland) i mars 2014. Arbetsgruppens
medlemmar har delvis bytts ut under projektets gång. Arbetsgruppen har inhämtat information
om läkemedlen mot hepatit C från myndigheter, kliniska experter, RAV och berörda företag.
Kliniska experter har anlitats via RAV/Läkemedelsverkets expertgrupp och förankrats i 4-läns
befintliga kunskapsorganisationer. Experterna har lämnat jävsdeklaration.
Uppföljningen planeras, på 4-läns uppdrag, av en arbetsgrupp vid Hälso- och sjukvårdsförvaltningen i SLL tillsammans med Läkemedelsverket, TLV och Socialstyrelsen samt företrädare
för InfCare Hepatit.
Kontaktperson och koordinator för arbetet i 4-länsgruppen:
Kristina Aggefors, Stockholms läns landsting, [email protected]
Kontaktperson för SKL: Sofie Alverlind, [email protected]
24
