Kronisk hepatit C
nya terapier – ett viktigt genombrott!
• Mellansvenskt läkemedelsforum
4:e februari 2015
Ann-Sofi Duberg, överläkare
Infektionskliniken USÖ
Varför behandla hepatit C?
• Vanligen asymtomatisk – men…
• Levercirros hos 15-25% efter c:a 20 år
• Vid cirros:
– Kraftigt förhöjd risk för levercancer (HCC), 2-4% per år
• Rekommenderas: Ultraljudsövervakning var 6:e månad
– Portal hypertension
• Rekommenderas: Gastroskopi c:a var 3:e år – esofagusvaricer?
– Leversvikt
• Ascites
• Encefalopati
Kronisk hepatit C och levertransplantation
• Sverige: c:a 150 levertransplantationer / år
– 20-30% pga kronisk hepatit C
• Cirros med HCC
• Cirros med leversvikt
Hepatit C – Vårdbehov (direkta kostnader)
i olika sjukdomsstadier
Sjukdomsstadium
Direkt medicinsk kostnad per år
Mild kronisk hepatit
3 000 kr
Moderat kronisk hepatit
4 000 kr
Cirros
8 000 kr
Dekompenserad cirros
120 000 kr
HCC
190 000 kr
Levertransplantation, år 1
Levertransplantation, följande år
1 160 000 kr
160 000 kr
Orrskog S et al, poster 2011
Hepatit C i Sverige
• C:a 58 000 anmälda enligt SML sen 1990
– 2/3 män
– Smitta: c:a 6% transfusion före -92 , c:a 65% missbruk
– C:a 2000 nyanmälda per år
• C:a 700 av dem i åldersgruppen 15-29 år
• Drygt 40 000 nu levande med HCV-diagnos
– Dessutom c:a 10 000 odiagnostiserade???
• Prevalens i Sverige: troligen c:a 0,5%
– Högst bland de födda på 1950 och 60-talet, smittade på
1970 och 80-talet
Lever cancer: anmälda till Cancer registret,
åldersstandardiserad incidens 1970 - 2013
Socialstyrelsens, statistikdatabas
Lever cancer: anmälda till Cancer registret,
åldersstandardiserad incidens, åldersgrupp 55 – 59 år
Socialstyrelsens, statistikdatabas
Fibrosvärdering viktig vid kronisk hepatit
Leverbiopsi: Fibrosstadium 0-4 (F0-F4)
enligt Batts-Ludwig eller Metavirskala
Utvärdering av leverskada (fibros)
Leverbiopsi (histologi):
• Inflammation
• Fibros
• Även annan patologi
Elastografi (ex. Fibroscan),
mäter elasticitet
• Markör för fibros
• Ger ett numeriskt värde
Antal patienter i Sverige med hepatit C
och allvarlig leverskada
• Estimat från modelleringsstudier
– F4 : c:a 4000
– F3 : c:a 6000
– F2 : c:a 6000
• Patienter med F3-F4 har stor risk för allvarliga
komplikationer inom en snar framtid
Razavi H et al. J Viral Hep. April 2014
Hepatit C virus; RNA-virus, c:a 55 nm
Replikerar i hepatocytens cytoplasma, inkorporeras ej i genomet
• Minst 6 genotyper
– Stor betydelse vid behandling
• Val av preparat
• Behandlingssvar
• Sverige:
– Genotyp 1: 45-50%
• c:a 35% 1a, 10% 1b
–
–
–
–
Genotyp 2: c:a 20%
Genotyp 3: c:a 30%
Genotyp 4: c:a 2%
Övriga: c:a 1%
Tidigare behandling kronisk hepatit C
• 1991
Interferon (IFN) behandling botade 15 - 25%
• 1997
IFN + Ribavirin (RBV)
• 2001
Peg-IFN + RBV
botade 45%
botade 50%
• 24 - 48 veckors behandling, svåra biverkningar
• Sjukskrivningar
• Kontraindikationer
• Otillräcklig effekt
• Ändå behandlat c:a 1100 / år i Sverige
Genombrott: Direktverkande antiviraler (DAA)
• 2011: första proteashämmarna (PI) för genotyp 1
– Kombinerades med pegIFN + RBV 60-70% utläkning
– Trippelkombinationen gav extremt mycket biverkningar
• 2014 har flera nya DAA registrerats
– Möjliggör interferonfri behandling
– Enkel tablettbehandling 12 (-24) veckor
– Få biverkningar
– Botar >90% (70-80% vid svår cirros)
DAA hämmar olika steg i virusreplikationen
Enzym, initierar
RNA syntes
NS5A replication complex
DAA hämmar virusets proteas, NS5A komplex eller polymeras
N:o 1 – Sofosbuvir
• Januari 2014: Första polymerashämmaren
• Nukleotidanalog (NUC): sofosbuvir (SOF) Sovaldi®
– För alla genotyper, låg risk för resistensutveckling
– Få biverkningar, enkel att ta, tablett 400 mg 1x1
– Kombineras med RBV eller andra DAA
– Kommer att utgöra hörnstenen i många kombinationer
Gilead köpte Pharmaset (med SOF) år 2011 för 11 miljarder USD…
Fallbeskrivning, första patienten
Kvinna född 1950, HCV-smitta via blodtransfusion 1980
• HCV genotyp 3
• Levercirros c:a 15 år
• Två misslyckade behandlingsförsök
• 2013: Leversvikt, ascites, transplantationsbedömd
Årsskiftet:
• Inlagd med leversvikt, begynnande encefalopati
• Januari 2014, behandlingsstart sofosbuvir + ribavirin
HCV genotyp 3, dekompenserad cirros
Behandling med sofosbuvir + ribavirin 24 veckor
Förbättras under behandlingen
Regress ascites
Regress encefalopati
Lab-värden:
Start
12v
24v
48v
TPK
82
70
84
68
PK
1,3
1,4
1,2
1,2
album 22
31
35
37
ALAT
0,99
0,56
0,5
0,6
Bili
18
39
18
19
Utvärdering behandlingssvar vid hepatit C
• Utläkt (SVR = sustained virological response):
– HCV-RNA negativt 12 veckor efter avslutad behandling
– Ej längre smittsam
– Leverskada går successivt i regress
– Cirrotiker: fortsatt ultraljud var 6:e månad pga HCC-risk
– Kom ihåg:
– HCV-RNA påvisar om utläkt eller ej
– HCV-antikroppar kvarstår hela livet
• Ger ingen immunitet – patienten kan smittas på nytt
Fler nya DAA – att kombinera…
Att kombinera med sofosbuvir:
• Maj 2014: proteashämmare
– Simeprevir (Olysio 150 mg x 1)
• Hösten 2014: NS5A hämmare
– September: daklatasvir (Daklinza 60 mg x 1)
– December: ledipasvir (Harvoni 1x1 = sofosbuvir + ledipasvir)
Utan sofosbuvir:
• Januari 2015: Kombinationspreparat (3D)
– Proteashämmare + NS5A-hämmare + polymerashämmare (ej
NUC) (Exviera 1x2 + Viekirax 2x1)
Hepatit C behandling januari 2015
– HCV genotyp 1
•
•
•
SOF + proteashämmare 12 veckor eller
SOF + NS5A inhibitor 12 veckor eller
3D - kombinationspreparat
•
Botar >90%, något sämre vid cirros
– HCV genotyp 2
•
SOF + RBV 12 veckor botar >90% (även cirrotiker)
– HCV genotyp 3
•
•
SOF + RBV 24 v eller
SOF + NS5A-inhibitor 12-24 v (ev med RBV)
•
Botar >90%, men 60 – 70% vid cirros
– HCV genotyp 4
•
behandlas som genotyp 1
Priser för direktverkande antiviraler mot hepatit C
Januari
Januari
10 185, kombi med Viekirax
115 371
Fantastisk behandling – men priset i fokus
• I genomsnitt c:a 3 ggr högre pris än tidigare behandling,
men:
– Mycket effektivare
– Slipper svåra biverkningar och sjukskrivning
• TLV har bedömt att läkemedlen är kostnadseffektiva
– För patienter med svår leversjukdom = F3 och F4
– Ingår i högkostnadsskyddet tom 1 juli 2015
• Omprövas allteftersom nya läkemedel kommer
– Kostnadsfria för patienten enligt smittskyddslagen
SKL och TLV: Kostnaden hög, initiala användningen bör begränsas för
att undvika undanträngningseffekter
Ordnat införande, rekommendation till 1 juli -15
Behandling till patienter med:
• allvarlig leverskada (F3-F4)
– Verifierad med biopsi eller elastografi (Fibroscan)
• svåra extrahepatiska manifestationer
• organtransplanterade oavsett fibrosstadium
• F2 får vänta något år… dock angeläget behandla innan F3-F4
Behandlingen ska:
• Förskrivas av läkare med erfarenhet av hepatitbehandling
– vid infektionsklinik eller gastroenterologisk enhet
• Ska följas upp via kvalitetsregistret InfCare Hepatit
Behandling vid Infektionskliniken USÖ
• 2014 - 2015: svår leverskada (F3-F4) prioriteras
– C:a 100 angelägna på listan
• Börjat med cirrotiker
– C:a 55 som startat, flera med leversvikt
– 29 färdigbehandlade, 25 (86%) sannolikt utläkta
• 22 uppföljda 12 veckor och 7 uppföljda 4 veckor
– Mycket god effekt på dessa svårbehandlade patienter!
Hepatit C behandling i framtiden
• Närmaste åren:
–
–
–
–
Fler nya preparat
8 veckors behandling för icke cirrotiker
Behandling även vid fibrosstadium 2 (?)
Uppföljning av alla som inte behandlas
• Senare:
– Fler patienter aktuella för behandling?
• Kortare och billigare behandlingar
– Kan man minska smittspridningen?
• Studier påbörjas
– Kan man behandla bort HCV-epidemin?
• Prisfråga??
Slutsatser
• Många HCV-infekterade är smittade på 70- och 80-talet,
börjar få komplikationer nu!
– Fortsatt smittspridning – c:a 700 unga diagnostiseras varje år!
• Nya behandlingar botar enkelt och effektivt
– Provta för att hitta odiagnostiserad hepatit C!
– Hepatit C patienter bör bedömas avseende leverfibros!
– I nuläget behandlas patienter med allvarlig fibros (F3-F4)
• Övriga bör kontrolleras för framtida behandling
