Hemoglobinopatier, Sickle cell anemi, thalassemi

Hemoglobinopatier
Ulf Tedgård
BUS, SUS Lund
Hematologikurs Strängnäs 2016
Sickle Cell
Anemi
Ärftlighet
HbAS
Heterozygot
Anlagsbärare
HbS trait
HbSS
Homozygot
Sickle Cell
Anemia
Kombination av en sickle-cell mutation och någon annan
mutation i betaglobingenen ger SCA av olika svårighetsgrad !
Ärftlighet, forts
• Homozygota (SS) för SCA har 80-95% HbS
• Heterozygota (AS) har 35-45% HbS
dessa anlagsbärare (Sickle cell trait) har inga
symtom om de inte har någon annan defekt
i ß-globulingenen som ß-thalassemi (Sß+
eller Sß0) eller HbC (SC)
De vanligaste varianterna av sickle-cell sjukdom
Kliniska och hematologiska fynd efter 5 års ålder
Hb
sjukdom
Klinisk
svårighetsgrad
HbS
(%)
HbF
(%)
HbA2
(%)
Hb
(g/L)
Retic
(%)
MCV
(fl)
SS
Svår
>90
<10
<3,5
60110
5-20
>80
Sß0
Svår-Moderat
>80
<20
>3,5
60100
5-20
<80
Sß+
Mild-Moderat
>60
<20
>3,5
90120
5-10
<75
SC
Mild-Moderat
50
<5
<3,5
(50%
HbC)
100150
5-10
75-95
S HPFH
Asymptomatiska
<70
>30
<2,5
120140
1-2
<80
Patofysiologi
• Hemoglobinopati pga
punktmutation i ß-globulin-genen
– Tymin ersätter Adenin
– Glutamin blir Valin (HbS)
• HbS polymeriserar vid
deoxygenering
– Valin binder till fenylalanin i
intilliggande HbS
– Bildar en fiberstruktur
• Förändrar erytrocytens form
• Vissa kan åter få normal form
andra förblir i sicklade
Vävnadsskada
• pga hypoxi huvudsakligen
• Särskilt drabbas organ med:
- långsamt blodflöde
• Benmärg
• Mjälte (Lever) – funktionell aspleni!
- begränsat terminalt blodflöde
• Retina - retinopati
• Njurtubuli – nedsatt konc förmåga, senare njurskada
• Caput femoris och humerus
Smärtepisoder - dactylit
Vaso-ocklusiva, hypoxi-utlösta smärtor och svullnader i
fingrar och tår
Ofta det första tecknet på sjukdomen hos små barn
Vaso-ocklusiva symtom
Skelettförändringar
• Ofta infarktutveckling i långa rörben med åtföljande
svullnad i mjukdelarna utanför benet
• Osteonekros av caput femori och humeri - vanligast i 25-35
års ålder. 10-50% av vuxna drabbas
• Avlastning, analgetika, vätska och ev. värmebehandling
Mjält sekvestrering
• Oftast barn under 3 år men kan drabba alla med
splenomegali, ofta föregånget av infektion
• Stora mängder blod samlas i mjälten som förstoras
kraftigt och barnet utvecklar tecken på cirkulatorisk
kollaps
• En av de vanligaste dödsorsakerna hos unga barn med
SCA - hypovolemisk shock och död inom några timmar
• Behandling:
– Snabbt korrigera hypovolemin med
plasma-expander och sedan ge blodtransfusioner
– Om barnet drabbas mer än en gång
bör splenectomi göras
Stroke
• hos ca 10% i barnaåren
• ”tyst” CNS skada med
inlärnings-svårigheter
hos 5-9 x fler pat
• Stenos pga proliferation
av intima och media
pga SCA inducerad
endotelskada
Oftast drabbas a.cerebri anterior eller a.cerebri media (även
a.basilairis och a.vertebralis)
Transkraniell dopplerus. 1x/år från 2 till minst 16 års ålder
Akut bröst syndrom
• Barn ofta infektiös etiologi, men hos vuxna även
andra orsaker till lunginfarkt - fett-embolism och
intrapulmonell sickling
• Kan komma i samband med smärtepisod
• Hos ca 40% av pat
• Vanligare hos barn, allvarligare hos vuxna
• Utbredda lunginfiltrat, bröstsmärtor, dyspne, feber.
Rtg förändringar kan dröja
• Antibiotika, O2 vb, ev utbytestransf
• Kan leda till kronisk obstruktiv lungsjukdom
• Överväg att ställa patienten på kronisk transfusion
Priapism
• Hos 10-40% av männen. Kan leda till impotens
• Kommer oftast nattetid, ibland efter sexuell aktivitet
eller vid överfull urinblåsa. Dehydrering kan bidra
• Beh hemma:
–
–
–
–
tömma blåsan ofta
dricka mycket
bada varmt
analgetika och motionera
• Till sjukhus om kvarstår >3 timmar.
– Får iv hydrering, iv morfin, urinkateter, utbytestransfusion
• Om >24 timmar efter avslutad transfusion görs kirurgisk
intervention
Symtombild
varierar med
åldern
Information till barn/föräldrar
• Smärta hos >70% av pat, ischemisk skada, varar 4-6d
– starta behandling tidigt! – analgetika, rikl vätska, vila, värme
– paracetamol - paracetamol+kodein – diklofenac
– Om otillräcklig smärtlindring sjukhusvård
• Dehydrering
har ofta nedsatt koncentrationsförmåga
Viktigt med riklig dryck 100-150 ml/kg/dygn
• Kyla
nedkylning kan utlösa vaso-ocklusion
• Fysisk utmattning
barnet bör undvika att ta ut sig helt
Information till barn/föräldrar
• Infektionskänslighet
pcV-profylax till alla barn under 5 år
Sedvanliga vaccinationer på BVC + Prevenar
Influensavaccination årligen
Pneumokockvaccination
Meningokockvaccination
Uppmärksamma på feber, hosta
• Anemi
Normalt stabila Hb värden från 1 års ålder
Föräldrarna bedömer barnets blekhet.
Om påtagligt blek ev. kontrollpalpation av mjälten.
Folsyretillskott
Indikation för transfusion
•
Vanlig transfusion:
–
–
–
•
Symtomgivande anemi (hjärtsvikt, angina, dyspné eller cerebral påv.)
Vid akut reduktion av blodvärdet (mjältsekvestrering; aplastisk kris)
Inför alla utom de mest banala operativa ingrepp
Utbytestransfusion:
–
–
–
–
–
–
•
Akut eller misstänkt stroke eller TIA.
Multiorgansvikt inklusive fettembolism
Akut bröstsyndrom
Akut priapism som inte svarar på terapi
Inför stor operation
Inför ögonoperationer
Regelbundna transfusioner:
–
–
Preventivt efter stroke hos barn (överväg hydroxyurea)
Vid kronisk hjärtsvikt med stas
Övrig behandling
• HbF-höjande farmakologisk behandling med
Hydroxyurea (HU)
God effekt hos vuxna – individuella skillnader.
Anv. även till barn - risker med kronisk
myelosuppression?
• BMT
• Fosterdiagnostik möjlig
Sickle Cell Anemi (SCA) epidemiologi
• 175.000 barn med SCD och
125.000 barn med Thal major och föds varje år
• 20-25% bärare ekvatorial-Afrika, Saudi Arabien,
centrala Indien
• 8% bärare bland svarta i USA
• Tyskland 30.000 bärare, 8-900 SCD
• Förväntad livslängd i USA för de med SCD ca
42 år för män och 48 år för kvinnor
13 år, asylsökande från Irak. 5/7 syskon. 113 cm lång, 20 kg.
Avmagrad. Stor buk, hård resistens hela vä bukhalva.
Hb 60, Retik 80, MCV 88, Ferritin 203, Trc 43, Lpk 11.5,
Diff : MC 0.4, MMC 0.5, Normoblaster 438
Normal hemoglobin produktion
Vuxna:
Normalt har vi
en balans
mellan
produktionen av
beta-globin och
alfa-globin
β
β
α
α
δ
δ
α
α
γ
γ
HbA >95%
HbA2 2-3%
HbF <1%
α
α
Talassemi uppstår vid obalans
Ex: vid beta-talassemi finns
underskott av beta-globin
β
β
α
α
δ
δ
 membranskada
α
α
 intramedullär destruktion av RBC
γ
γ
α
α
 relativt överskott av alfa-globin
 precipitation av fritt a-globin
 hemoglobinfattiga RBC
HbA
↓↓
HbA2 
HbF 
α
α
α
α
α
α
Normal hemoglobinproduktion
Balans i produktionen – det
bildas lika mycket
alfa(α)- och beta( )-globin
Beta-talassemi underskott av -globin
I de röda blodkropparna
kan man se ”Heinz bodies”
Alfa-talassemi - underskott av α-globin
Överskottet av B-globin kan
bilda ett hemoglobin - HbH
Vilka komplikationer riskerar
patienter med svår talassemi?
• Undertransfusion
– Hyperplastisk expanderad benmärg
(Facies talassemica)
– Ökad plasmavolym
– Kronisk hypoxi,
– Hjärtinkompensation – arytmi
– Splenomegali
– Tillväxtretardation, muskelatrofi, reducerat fett
• Adekvat transfusion
– Järninlagring i ffa
- Lever,
- Hjärta
- Endokrina organ
(trots kelatbehandling)
Lab vid svår -talassemi
• Hb 40-90g/l , MCV  (55-65),
• Hb F (2g2) förhöjt
• Diff: target celler, anisocytos,
polykromasi, tear drop,
cirkulerande normoblaster (=kärnförande röda)
• Retikulocytos
• Ferritin ökat
• Ev megaloblastisk benmärg (folsyrebrist), erytroid
hyperplasi
• Ev. leukopeni, trombocytopeni (pga hypersplenism)
• Diagnos: Hb-fraktionering och DNA-diagnostik
Ärftlighet beta()-talassemi
– bägge föräldrar anlagsbärare (möjliga utfall)
Mamma
anlagsbärare
Pappa
anlagsbärare
β+
β0
β+
inte
anlag
anlagsbärare
= b-tal minor
β0
β0
β+
anlagsbärare -talassemia major
= b-tal minor = 25% risk få ett barn som är sjuk
Fenotyp – Genotyp
Klinisk bild
Beta-tal minor
Genotyp
vanligen heterozygot
- bärare, inte själv sjuk
Beta-tal intermedia
htz/hmz/komplex (ex extra alfa)
- kan kräva transfusion men kan
också klara sig utan behandling
Beta-tal major
- diagnos före 2 års ålder
- transfusionskrävande
oftast homoz. beta-tal
Transfusionsbehandling
~1 mg Fe/ml Ery konc
Utan transfusionsbehandling dör de flesta
barn med Thal major vid 2-3 års ålder
Mål: lägsta Hb 95-100 g/L
- syftar att stänga av pat’s ineffektiva erytropoes
Påbörjas:
Om Hb sjunker under 70
eller dålig tillväxt, utveckling, skelettavvikelser
Första levnadsåren 15-(20) ml/kg var 4:e vecka
Intervallet mellan transfusionerna minskas successivt till
ca 2-3 veckor med 7,5-10 ml/kg ery-konc. per gång
Undvik immunisering: utvidgad blodgruppering före start!
Komplikationer under behandling ffa pga av
järninlagring (vanliga trots ”god compliance”)
0-10 år:
Tillväxtretard. Thyroideadysfunktion
10-20 år:
Nedsatt glukostolerans, Diab Mellitus
Hypoparathyroidism
Försenad, utebliven pubertet,
Hypogonad hypogonadism
20-40 år:
Osteopeni, osteoporos
Leverfibros
Hjärtinsuff., arytmi, peri/myocardit
Vårdprogram Talassemi (VPH) – längdkontroller, endokrin
uppföljning, hörsel och synkontroller årligen
När ska chelatbehandling med
desferrioxamin påbörjas?
• Bör börja efter de första 10-15 blodtransfusionerna
alternativt:
• Vid Ferritinkoncentration c:a 1000 µg/l
Desferrioxamine (Desferal®) s.c. infusion ca 10-12 tim nattetid
p.o. alternativ:
Tabl Deferipron (Ferriprox®) 3 x/dag (endast vid talassemi)
Tabl Desferasirox (Exjade®) 1x/dag
vid svår järninlagring:
Kombination av desferrioxamin och deferipron
KELERARE
Deferoxamin
(Desferal®)
Deferipron
(Ferriprox® )
Deferasirox
(Exjade®)
Betatalassemi major från 6 års ålder
Indikation
All järninlagring
Talassemia major
Om Desferal otillräckligt även till
övriga transf krävande anemier och
även barn 2-5 år gamla
Administration
Subkutan / Intravenös
T½ ~20min
Per os x 3/dag
T½ ~60min
Per os x 1/dag
T½ ~11-16h
Exkretion
Urin, Faeces
Urin
Faeces
Biverkningar
Arthalgia, myalgi, hud
reaktion, retina skada,
hörselnedsättning
(neuronal),kotdysplasi
Neutropeni, svår
(fatal) agranulocytos,
illamående, arthralgi,
påverkan leverenzym
Gastrointestinala (buksmärtor),
Huvudvärk, klåda, kreatininstegring,
proteinuri, påverkan lever enzym,
neutropeni
Erfarenhet
~40 år
~15 år
~8 år
Vanlig dos (barn)
30-40mg/kg/dag
75 mg/kg/dag
30mg/kg/dag
Kostnad
2,25kr/kg/dag*
3,30 kr/kg/dag
14,25 kr/kg/dag
Problem att mäta effekten av
kelatbehandling !
• Ferritin - mål <1000 g/L
• Leverbiopsi
• MRT T2* lever
• MRT T2* hjärta
Järninlagringen kan vara olika i olika organ!
Significant better survival after
introduction of Deferoxamin (DFO)
Survival Probability
1.00
0.75
DFO
introduced
1975 in
Italy
Birth cohort
1985–97
1980–84
1975–79
1970–74
1965–69
0.50
1960–64
0.25
(P < .00005)
0
0
5
10
15
20
25
30
Age (years)
Borgna-Pignatti C, et al. Haematologica. 2004;89:1187
Survival related to number of doses of
DFO that patients with Thal major takes
COMPLIANCE
IS CRUCIAL
Gabutti and Piga 1996
Hematopoetisk stamcellstransplantation (HSCT)?
• Den enda behandlingen som kan bota talassemi
• SCT erbjuds:
– Patienter med HLA- identiskt syskondonator
• Patienter utan genotypisk identisk familjedonator bör som
huvudregel inte transplanteras
• Genterapi är på gång
Geografisk utbredning Talassemi, SCA
• Talassemi förekommer där malaria var vanligt, men finns i alla populationer
• Beta-talassemi kring Medelhavet, Svarta havet, i Mellanöstern, Indien, Afrika
• Alfa-talassemi särskilt i sydöstra Asien
Klassisk -talassemia minor
• Ibland anemi (ffa under uppväxt, graviditet)
• Mikrocytos (MCV <80 (ofta 55-70) ; MCH < 27 pg)
• Antal Erytrocyter ökade (B-Ery ↑)
• HbA2 förhöjt (efter 1,5 – 2 års ålder)
• HbF kan vara förhöjt
• Gränsvärde retikulocyter
Ärftlighet beta()-talassemi
– en föräldrar anlagsbärare (möjliga utfall)
Förälder
inte anlagsbärare
inte
anlag
inte
anlag
Förälder
anlagsbärare = -tal minor
anlagsbärare
= -tal minor
anlagsbärare
= -tal minor
α-Talassemi
Genetics: α-thalassemia is a pre- and postnatal disorder depending on the
expression of 4 genes
α2 α1
Genotype
Phenotype
Normal
(αα/ αα)
Normal
α+-thalassemia heterozygous
microcytosis / silent carrier
(-α/αα)
α+-thalassemia homozygous
mild microcytic anemia
(-α/-α)
α0-thalassemia heterozygous
mild microcytic anemia
(--/ αα)
normal gen
α+/α0/-combination
HbH, pre- and postnatal
(-α/ --)
intermediate hemolytic anemia
α0-thalassemia homozygous
Hb Bart’s hydrops foetalis
(--/--)
severe prenatal hemolytic anemia
deleterad gen
Soheir Beshara
Typ av Hemoglobin ändras efter partus
fraktion
% hos
globin nyfödda
% hos
vuxna
HbA
22
<30
>95
HbA2
22
0
2-3
HbF
2g2
>70
<1
• Betatalassemi major symtomfria så länge HbF högt, första 3 mån
• Svår alfatalassemi symtom redan intrauterint
13 år, asylsökande från Irak. 5/7 syskon. 113 cm lång, 20 kg.
Avmagrad, stor buk, orkar knappt gå. Hb 60
VPH – Barnhematologi på nätet – sök på ”VPH”
http://www.blf.net/onko/page4/index.html
Svenska vårdprogram för ITP, Talassemi, SCA, Sfärocytos mm
Utbildningsdag i Stockholm torsd 2/2 2017 – Välkomna!
Två kromosomer – sex gener