Antitrombinbrist
Venös tromboembolism och graviditet
M Hellgren
Obstetrikenheten SU/Östra
Sahlgrenska Akademin
Olav Egeberg (1916 – 77) påviste i 1965, som den første, hvorledes en arvelig svikt
i kontrollen av blodets koagulasjon kan føre til sykdom. Ulrich Abildgard 2001
Margareta Hellgren
Lennart Stigendal
20110127
1
Antitrombin molekyl
Trombin
reactive site
LMH binding site
Antitrombin – serinproteashämmare
Serinproteas = enzym med aminosyran serin som aktiv site
Hellgren/Stigendal 2011
2
Serinproteas hämmare, heparin co-faktor
Mw 58200 D ,432 aminosyror, Gen i kromosom 1
Produceras i levern
Plasmakoncentration 112-140 mg/L (jfrt FVIII 2 mg/L)
T½ 2-3 dagar hos frisk person
Affinitet till negativt laddade glykosaminoglykaner
heparansulfat på endotel
hepariner
Andra serinproteashämmare: antichymotrypsin, α 2-antiplasmin, Heparin cofactor II
Hellgren 2011
3
Antitrombin är en proteas hämmare
dvs hämmar enzym som bryter ner proteiner
Koagulation / fibrinolys
Aktiverad form av kogulationfaktorerna XII XI, X, IX, II och VIIa
Plasmin
Inflammation /försvar/immunsystem
Kallikrein
Komplementsystemet (AT+heparin hämmar flera steg)
http://www.youtube.com/watch?v=vbWYz9XDtLw = video som förklarar komplementsystemet
Andra system
Trypsin
Anti-angiogenes in vitro
Skyddar glycokalyx på cellytor
Hellgren /Stigendal 2011
4
FXII
Vävnadsfaktor (kollagen)
VIIa
Xl
VII
Xla
TFPI
lX
Vlll
* lXa
Vllla
FVIIIia
Protein S
X
FV
Xa
FVa **
FVia
Protein C
Protrombin
Trombin
Aktiverat protein C (APC)
Trombomodulin
Antitrombin
Heparin
Heparan sulfat
Fibrinogen
Fibrin
Hellgren 2011
D-dimerer
5
Mekanism för koagulationshämning
Antitrombin bildar komplex med proteaset som hämmas
-aktiva site blockeras.
Långsam hämning (fritt antitrombin)
• svag progressiv hämning
• ingen hämning av FXa och trombin bundet till fibrin
Heparin/heparan sulfat - antitrombinkomplex medför
reaktionshastighetsökning :
• ~ 2000-4000 ggr – trombin
• ~ 500-1000 ggr – Fxa
Hellgren 2011
6
.
Fullängds heparin:Komplexbildning
Heparin-antitrombin-trombin
Conformations ändring reaktiv site
för bindning till FX mobiliseras
Hellgren/Stigendal 2011
7
Snabb elimination
av komplex via LRP*
-receptor i levern
*low density lipoprotein receptor-related protein (LRP), a prominent liver receptor
Kounnaz MZ et al. J Biol Chem. 1996 Mar 15;271(11):6523-9.
Hellgren 2011
8
Hellgren et al 1982
Trombosprofylax
Standardheparin
Normalgraviditet
Förväntad övergående
AT.-sänkning första
heparinveckorna
Trombocyter
APTT
Antitrombin
Heparin
Hellgren 2011
graviditetsvecka
9
APTT
50
25 %
Kvinna med antitrombinbrist
Trombosprofylax med standardheparin
Antitrombin basalt 50 % (0.5 kIE/L) sjunker till 25 %
och ligger kvar hela heparinbehandlingstiden
Hellgren 2011
Hellgren et al 1982
10
Normala antitrombin värden
• Vuxna 0.80-1.20 kIE/L, stiger sakta med åldern
• Nyfödda 50-75 % av vuxen nivå
• Barn efter 1 år något högre än vuxen
Hellgren 2011
11
Vad vi inte vill ha !
Hellgren 2011
12
Ärtflig antitrombinbrist
Prevalens i populationen 1:1400-1:5000
Prevalens i VTE population 1:20-1:200
Högst risk för VTE 1.7 %/år
Incidens vid venös tromboembolism 1-2 %
Recidiv årligen 10 (95 % KI 6.1-15.4 ) %
Jmf protein C och S brist ~3%
Hellgren 2011
13
Ärftlig antitrombin brist
aktivitet
Typ I
Typ II RS
Typ II HBS
Typ II PE
/n ¤¤
progressiv
aktivitet ¤
n
antigen
n
n
n/
RS= reaktiv site, nedsatt trombin inaktivering, normal heparin affinitet.
HBS= heparin bindande site, nedsatt heparinbindning, trombosrisk ???
PE = Pleiotrop sänkt aktivitet, heparinbindning, trombin och FX inaktivering
¤ patientplasmans förmåga att inaktivera trombin utan heparintillsats
¤¤ metodberoende – normal eller sänkt aktivitet
Muszbek et al, 2010
Hellgren 2011
14
Klinisk bild
Autosomal dominant ärftlighet
Homozygota typ I överlever inte
Homozygota Typ II svår VTE som barn
70% VTE före 50 års ålder
Proximal VTE, lungembolier, ovanliga VTE
Postoperattivt, trauma, p-piller och graviditet
Kombinerat med andra trombofilier
Hellgren 2011
15
Population per 10 000 invånare
Incidens DVT (per 10 000) i förhållande till ålder och
kön (normalpopulation)
90
80
70
män
kvinnor
60
50
40
30
här finns en p-piller och graviditets
puckel för kvinnor som inte syns
20
10
0
Ålder (år)
Hellgren 2011
16
Antitrombinbrist population (kvinnor och män)
Rodgers GM 2009
Hellgren 2011
17
Pojke med ärftlig antitrombin brist
15 årig tidigare helt frisk pojke
Dag 1 värk i vä höft region Coxit ?
hem med Voltaren
Dag 2 åter pga svullet vä ben
DVT vä ben OCH vä iliaca
Skickas till Universitetssjukhus för ev. trombolys
Fick heparininfusion istället för Actilyse(trombolys)
Stigendal/Hellgren 2011
18
Pojke med antitrombinbrist
• Progress upp i v cava, trots välinställt heparindropp
Normalt trombosytantal (ej HIT)
• V cava filter i 15 dagar, då regress visats på DT
• Antitrombin brist diagnosticeras dag 10 !
• Heparininfusion + 2000 E antitrombinkoncentrat dagl.
• Antitrombinkoncentrat tills terapeutiskt PK(INR) med
warfarin
Stigendal/Hellgren 2011
19
Uppföljning
Kontroll på 3 mån efter utskrivning
• Patienten känner sig återställd
• Inga besvär från benet (talar för rekanalisering)
• Antitrombin brist verifieras
• Protrombin (FII) genmutation i heterozygot form
• Fadern har antibrombinbrist och FII-genmutation men ej VTE
Kontrollera antitrombin och protein C tidigt på unga med anmärkningsvärd VTE !
Det finns koncentrat som kan vara livräddande .
Pats DVT var ”kvinnlig”, dvs. började i bäckenvenen som P-Piller/Graviditetstromboser
Det är ofta svårt att förstå varför en person får DVT, det fanns ingen utlösande
faktor i anamnesen.
Stigendal/Hellgren 2011
20
Antitrombin östrogen graviditet
Hellgren 2011
21
Östrogentillförsel till långväxta tonåringar
Sänker antitrombinnivån i olika grad
enl. Blombäck
Hellgren 2011
22
Venös tromboembolism
Fertila kvinnor
15-19 år 1:20 000
20-29 år 1:10 000
30-39 år 2-3 :10 000
Graviditet
Postpartum
5-10:10 000
6-20:10 000
Hellgren 2011
23
Venös tromboembolism i samband med
graviditet
Trombofili
Venös tromboembolism,%
Graviditet
Antitrombinbrist
Protein C brist
Protein S brist
APC resistens (FV Leiden)
Allmänt
4–62
2–25
2–12
1-13
0.05–0.1
Post partum
3–33
0–19
7–17
10
0.1–0.4
Sammanställning av flera studier – anmärkningsvärd resultatspridning
Hellgren 2011
24
Hereditär antitrombin brist
Profylaxbehandling av 22 gravida kvinnor
Dalteparin (Fragmin)
2500x1
(2)
5000x1
(12)
>5000-20000 (8)
VTE
2 (100%)
5 (42%)
1 (13%)
(Abildgaard, 2001)
Det räcker inte att ge LMH – det måste vara adekvat dos också
!
Hellgren 2011
25
Heparinprofylax och antitrombintillförsel vid antitrombinbrist
Hellgren 2011
26
Hereditär antitrombinbrist
Kvinnor: Ej kombinations p-piller eller HRT. Specialistmödravård vid graviditet
Indikationer för behandling med antitrombinkoncentrar ± hepariner
Samråd med koagulationskunnig obstetriker och koagulationsspecialist
Graviditet
vid komplikationer: Individualiseras
vid förlossning: 2-4 d tills effekt av LMH/Waran
vid behandling: med fibrinogen, faktorkoncentrat
Målvärden > 0.8 kIE/L
Större Kirurgi (narkos/immobilisering)
Antitrombinnivån skall normaliseras
Antitrombin ges för att senarelägga start av LMH
eller återstart av Waran (minskad blödningsrisk)
Behandlingstid individualiseras
Vid VTE för adekvat antikoagulation (individualiseras)
Stigendal/Hellgren 2011
27
Antitrombinkoncentrat
Plasmabaserade koncentrat
Atenativ ®,Octapharma Antitrombin III ® Baxter
Rekombinant koncentrat (Humant antitrombin
framställt genmodifierad gets mjölk)
ATryn ® (antitrombin alfa) GTC Biotherapeutics
Högre heparinbindande förmåga
Snabbare halveringtid
Godkänt av EMEA + FDA marknadsföring i Sverige ?
Stigendal/Hellgren 2011
28
Förvärvad antitrombinbrist
• Leversvikt PK(INR) > 1.8 = oftast också sänkt AT-nivå
• Sepsis
• Nefrotiskt syndrom (en del)
• Stor kirurgi
• Hjärtkirurgi med hjärtlungmaskin (delvis utspädning)
• ECMO –behandling¤, vid filter krångel kan Antitrombin vara lågt.
• Stor blödning (förlust och utspädning med kolloid/kristalloider
•Graviditetskomplikationer
¤ Extra Corporal Membranoxygenering - maskin som syrsätter blodet vid
lungsvikt t.e.x. svininfluensa med lungengagemang.
Stigendal/Hellgren 2011
29
Antitrombin – multipotent hämmare
Effekter som kan ha betydelse vid
graviditetskomplikationer
• Hämmar flertal koagulationsfaktorer
• Hämmar komplement/cytokiner/inflammation
• Frisätter prostglandin PG1
• Skyddar endotelets glykocalyx funktion
Hellgren 2011
30
Förvärvad antitrombinbrist
Konsumtion, förlust, bristande syntes
Antitrombin vid graviditet
35
30
preklampsi
antal
25
hypertoni
20
tillväxthämning
15
annat
10
normal
5
0
≥0.80
0.70-0.79 0.60-0.69 0.50-0.59
≤0.50
kIE/L
Hellgren 2011
31
Abruptio placentae
h, post partum
HB, g/L
TPK, x109/L
APTT,s
Fib, g/L
PK(INR)
AT,IE/L
D-dimer, mg/L
0
4
127
75
46
<0.9
0.60
>8
88
66
47
0.5
1.3
0.48
>8
Hellgren 2011
12
36
81
Konsumtion91
och
96spädningseffekter
78
37
37
2.0 lågt fibrinogen
3.0
1.2 underhåller
1.0blödning
1.03
0.97
1.2
0.5-1.0
32
Post partum hemorrhage
h post partum
Hb, g/L
Platelets, x 109/L
APTT, s
Fibrinogen, g/L
PTK(INR)
D-dimer, mg/L
Antithrombin, %
4
10
62
144
58
<0.9
4.0
0,43
19
165
0.5
1.6
0, 96
14
III trimester
101
>100
79
42
1.2
1.5
1.5
>150
< 42
3.0-6.0
<1.3
< 0.5
>0,80
44 E blod men för lite plasma initialt
Sedan substituerad med Trombocyter, plasma,
fibrinogen och antitrombinkoncentrat,
Hellgren 2011
33
Patient med HELLP
Hemolysis, elevated liver enzymes, and low platelets)
Antitrombin
INR ~ 1.2
TPK
Hellgren 2011
34
Patient med akut fettlever
Behandlad med antitrombin långvarigt
bl.a pga ischemi i fot
INR 1.5-1.7
Hellgren 2011
35
Hb
TPK
HELLP
106/92
53/45
PK
APTT
fibrinogen
AT
D-dimer
bilirubin
ALAT
krea
AFLP
Hepatit
138
105
132
226
1,4
29
4
0,69
5,3
1,2
45
2,8
0,24
12
1,9
36
3
0,52
17
10
4,3
82
51
6,8
168
36
36
39
Hellgren 2011
36
Preeklampsi
Hypertoni
Proteinuri
Dålig placentation
Ödem
Inflammation
Komplementaktivering
DIC
Hellgren 2011
Antitrombin??
37
AT koncentrat vid preeklampsi
Blindad och randomiserad studie publicerad 2000
Antitrombinkoncentrat (n=66)
3000 enheter dagligen i 7 dagar
Albumin (n=67)
582 mg dagligen i 7 dagar
AT-koncentrat förlängde tiden till förlossning något.
Nu förnyat intresse i USA för denna möjlighet
Hellgren 2011
38
Hellgren 2011
Maki et al, 2000
39
Antitrombin skyddar glycocalyx
rel. nytt forskningsfält (åtminstone för LS)
Glycocalyx är extracellulärt glycoproteinmaterial
som skyddar ytor (t.ex. slemmet på fiskar)
G- finns på de flesta cellytor, bakterier, mikrovilli i
gastrointestinalkanalen mm.
Försvar (mot cancer, förhindrar leukocytadhesion)
Medierar kontakt mellan spermier och ägg
Endotelialt glycocalyx finns på endotelytan och
”innehåller” bl.a. heparansulfat = Naturligt trombosskydd
Stigendal/ Hellgren 2011
40
Endotel yta med normal glycocalyx
Endotel yta med destruerat glycocalyxd
i coronarkärl efter ischemi
följs av leukocytadhesion
Endotel yta med bevarat glycocalyxd
i coronarkärl efter ischemi
men perfunderat med antitrombin.
= minskad kärlskada, ödem, inflammation
Hellgren 2011
Chappel D et al Cardiovascular
Research (2009) 83, 388–39641
