Nationella riktlinjer för bröstcancer Prevention och diagnostik Arbetsdokument Arbetsdokument: Nationella riktlinjer för bröstcancer – prevention och diagnostik Detta arbetsdokument är resultatet av en litteratursökning utifrån ett tillstånds- och åtgärdspar. Dokumentet har använts som underlag vid prioriteringen av tillståndsoch åtgärdsparet. (Läs mer om nationella riktlinjer och prioriteringar på www.socialstyrelsen.se). Litteraturen till det vetenskapliga underlaget identifierades via systematisk informationssökning i minst två vetenskapliga databaser, manuell genomgång av referenslistor till relevanta studier och översikter, och genom kontakt med experter inom området. Arbetsdokumentet har inte blivit korrekturläst varför det kan finnas vissa språkliga och andra formmässiga fel. Rad: B006a Tillstånd: Epidemiologiskt ökad livstidsrisk för bröstcancer hos kvinna utan påvisad mutation i familjen Åtgärd: Årlig MRT som tillägg till strukturerad uppföljning # Författare, år Studiedesign 1 Warner 2008 Metaanalys av [1] publicerade icke randomiserade studier, 11 studier, sammanlagt 4983 kvinnor har inkluderats i dessa studier. Positiv undersökning definierades antingen som BIRADS > 3, eller BIRADS > 4 Patientpopulation Kvinnor med ärftligt ökad risk för bröstcancer, inklusive BRCAmutationsbärare. Individuella studier har utöver BRCAmutationsbärare inkluderat kvinnor med en uppskattad livstids risk från 15 % och uppåt, eller med en uppskattad årlig risk om minst 1 %. Både kvinnor med och utan tidigare bröstcancerdiagnos har inkluderats i studierna. Studierna har inkluderat kvinnor i åldrarna 19-81, medianåldern ligger mellan 40 och 47 år, ett stort antal kvinnor under 40 har alltså Beskrivning av behandling i kontroll- & interventionsgrupp/erna Effektmått A– Sensitivitet invasiv bröstcancer Studierna är MG: enarmade och man (BIhar jämfört sensi- RADS>3): tivitet och specifi- 39 % (95 % citet baserat på CI=37-41) fynd vid MG, MRI och (BIMG+MRI. Resul- RADS>4): taten redovisade 32 % (95 % med cut-off för CI=23-41) positivt fynd som antingen BIMRI : RADS 3 eller 4. (BIRADS>3): 77 % (95 % CI=70-84) (BIRADS>4): 75 % (95 % CI=62-88) MG+MRI (BIRADS>3): 94 % (95 % CI=90-97) Effektmått B – Specificitet invasiv bröstcancer MG: (BIRADS>3): 94,7 % (95 % CI=93,096,5) (BIRADS>4): 98,5 % (95 % CI=97,899,2) MRI : (BIRADS>3): 86,3 % (95 % CI=80,991,7) (BIRADS>4): 96,1 % (95 % CI=94,897,4) MG+MRI (BI- Övrigt Sensitiviteten således tydligt högre vid tillägget av MRI till MG, specificiteten något lägre. Andelen patienter som utvecklade körtelpositiv bröstcancer var i ingående studier 0 – 26 %. inkluderats i studierna, d v s i åldrar där MG –screening ej studerats systematiskt. (BIRADS>4): 84 % (95 % CI=70-97) RADS>3): 77,2 % (95 % CI=74,779,7) (BIRADS>4): 95,2 % (95 % CI=93,796,6) 2 Trop 2010 [2] Prospektiv kohortstudie N=184, sammanlagt 384 screeningomgångar BRCAmutationsbärare, och kvinnor med minst 30 % sannolikhet att vara BRCAmutationsbärare (22 % av inkluderade kvinnor). 56 % av studiedeltagarna hade ingen tidigare cancerdiagnos, 39 % tidigare bröstcancer, 5 % annan cancer tidigare. Kvinnorna undersöktes inom 30 dagar årligen med klinisk undersökning, MG, MRI och ultraljud vilka bedömdes oberoende av varandra. 12 cancerfall identifierades under studien (6,5 %). MRI 10/12 (83 %) MG 7/12 (58 %) Ultraljud 5/12 (42 %) Klinisk undersökning 2/12 (17 %) MRI (93,6 %) MG (95,4 %) Ultraljud (93,8 %) Klinisk undersökning (95,9 %) Således hade 22 % av de inkluderade patienterna en på epidemilogisk bas definierad risk (icke BRCAmutationsbärare) Summering av utfall från inkluderade studier Effektmått Antal deltagare (antal studier) Utfall/risk i kontrollgruppen Absolut effekt/risk (K – I) A – sensitivitet 5167 (en metaanalys MG vs MG + inkluderande 11 stuMRI dier, och 1 ytterligare studie) Sensitivitet MG: 32-58 % Sensitivitet MRI 75-83 % Sensitivitet MG + MRI: 84-94 % B – Specifici- 5685 (en metaanalys tet MG vs MG inkluderande 11 stu+ MRI dier, och 3 ytterligare studier) Relativ effekt/riskreduktion ( (K – I) / K ) Evidensstyrka (Hämtas från efterföljande formulär för att sammanställa evidensstyrka) Kommentarer C 50 % högre sensitivitet för tillägget av MRI till MG Måttlig Sensitiviteten vid ultraljud endast studerad i en mindre andel individer Specificitet MG: 93-96 C 5 % lägre % specificitet av Specificitet MRI 81-92 MRI än MG % Specificitet MG + MRI: 75-80 % Måttlig Evidensgradering enligt GRADE Effektmåttet: Antal studier Antal personer Är studierna sammanfattade i SÖ Studiedesign Studiekvalitet Överförbarhet Överensstämmelse Oprecisa data Publikationsbias A – sensitivitet MG vs MG + MRI Antal Kommentarer 1 metaanalys och 1 ytterligare studie (prospek12 tiv kohort) 5167 1 metaanalys av 11 ickerandomiseradestudier RCT (++++) Observationsstudie (++) Inga begränsningar (ej avdrag) Vissa begränsningar (eventuellt avdrag) Allvarliga begränsningar (-1) Mycket allvarliga begränsningar (-2) Ingen osäkerhet (ej avdrag) Viss osäkerhet (eventuellt avdrag) Osäkerhet (-1) Påtaglig osäkerhet (-2) Inga problem (ej avdrag) Viss heterogenitet (eventuellt avdrag) Bekymmersam heterogenitet (-1) Inga problem (ej avdrag) Vissa problem (eventuellt avdrag) Oprecisa data (-1) Inga problem (ej avdrag) Vissa problem (eventuellt avdrag) Klar risk för publikationsbias (-1) Nej (inget avdrag) Räcker summan av smärre brister till Ja (-1) nedgradering? Övriga kommentarer Utgångsvärde ++++ Kommentarer Ange ev. avdrag X Kommentarer X X X X -1 Ange ev. uppgradering Effektstorlek Viss heterogenitet föreligger Kommentarer Ej relevant Stor effekt (RR< 0,5 > 2) Mycket stor effekt (RR< 0,2 > 5) Övriga kommentarer Summering av evidensstyrka +++ Evidensgradering enligt GRADE Effektmåttet: Antal studier B – Specificitet MG vs MG + MRI Antal Kommentarer 1 metaanalys och 1 ytterligare studie (prospek12 tiv kohort) Antal personer Är studierna sammanfattade i SÖ 5167 1 metaanalys av 11 ickerandomiserade studier Studiedesign RCT (++++) Observationsstudie (++) Studiekvalitet Överförbarhet Överensstämmelse Oprecisa data Publikationsbias Inga begränsningar (ej avdrag) Vissa begränsningar (eventuellt avdrag) Allvarliga begränsningar (-1) Mycket allvarliga begränsningar (-2) Ingen osäkerhet (ej avdrag) Viss osäkerhet (eventuellt avdrag) Osäkerhet (-1) Påtaglig osäkerhet (-2) Inga problem (ej avdrag) Viss heterogenitet (eventuellt avdrag) Bekymmersam heterogenitet (-1) Inga problem (ej avdrag) Vissa problem (eventuellt avdrag) Oprecisa data (-1) Inga problem (ej avdrag) Vissa problem (eventuellt avdrag) Klar risk för publikationsbias (-1) Nej (inget avdrag) Räcker summan av smärre brister till Ja (-1) nedgradering? Övriga kommentarer Utgångsvärde ++++ Kommentarer Ange ev. avdrag X Kommentarer X X X X Ja Ange ev. uppgradering Ej relevant Effektstorlek Stor effekt (RR< 0,5 > 2) Mycket stor effekt (RR< 0,2 > 5) I en population med låg-måttlig risk är Övriga kommentarer en lägre specificitet ett större problem än i en population med hög risk Summering av Evidensstyrka +++ Litteratursökning Databas: Cochrane Library Databasleverantör: Wiley Datum: 2012-03-16 Ämne: Kvinna med påvisad mutation i BRCA 1 eller BRCA 2 - Strukturerad uppföljning inklusive bröstradiologi från 25 års ålder (rad 6b) Söknr Viss heterogenitet föreligger Termtyp *) Söktermer 1. MeSH Genes, BRCA1 explode OR Genes, BRCA2 explode 2. FT/TI, AB, KW (BRCA1 OR BRCA2 OR "BRCA 1" OR "BRCA 2"):ti,ab,kw Kommentarer 3. 1 OR 2 4. MeSH Magnetic Resonance Imaging explode OR Ultrasonography, Mammary explode OR Mammography explode OR Physical Examination explode 5. FT/TI, AB, KW (ultrasonograph* OR "ultra sound" OR ultrasound OR MRI OR "magnetic resonance" OR "breast examination" OR mammography):ti,ab,kw 6. 4 OR 5 7. 3 AND 6 8. 3 AND 6 from 2007 to 2012 *) MeSH = Medical subject headings (fastställda ämnesord i Medline/PubMed, som även används i Cochrane library) FT/TI, AB, KW = Fritextterm/er – sökning i fälten för titel, abstract och keywords Explode = Termen söks inklusive de mer specifika termerna som finns underordnade Databas: PubMed Databasleverantör: NLM Datum: 2011-09-19 Ämne: Kvinna med påvisad mutation i BRCA 1 eller BRCA 2 - Strukturerad uppföljning inklusive bröstradiologi från 25 års ålder (rad 6b) Söknr Termtyp *) Söktermer 1. MeSH ("Genes, BRCA1"[Mesh]) OR "Genes, BRCA2"[Mesh] 2. FT/TIAB BRCA1[tiab] OR BRCA2[tiab] OR BRCA 1[tiab] OR BRCA 2[tiab] 3. 1 OR 2 4. MeSH "Magnetic Resonance Imaging"[MeSH] OR "Ultrasonography, Mammary"[Mesh] OR "Mammography"[Mesh] OR "Physical Examination"[Mesh] 5. FT/TIAB ultrasonograph*[tiab] OR ultra sound[tiab] OR ultrasound[tiab] OR MRI[tiab] OR magnetic resonance[tiab] OR breast examination[tiab] OR mammography[tiab] 6. 4 OR 5 7. 3 AND 6 8. MeSH "Ultrasonography, Mammary"[Majr] OR "Magnetic Resonance Imaging"[Majr] OR "Mammography"[Majr] OR "Physical Examination"[Majr] 9. FT/TIAB (ultrasonograph*[tiab] OR ultra sound[tiab] OR ultrasound[tiab] OR MRI[tiab] OR magnetic resonance[tiab] OR breast examination[tiab] OR mammography[tiab]) AND (publisher[sb] OR in process[sb]OR pubmednotmedline[sb]) 10. 8 OR 9 11. MeSH ("Genes, BRCA1"[Majr]) OR "Genes, BRCA2"[Majr] 12. FT/TIAB (BRCA1[tiab] OR BRCA2[tiab] OR BRCA 1[tiab] OR BRCA 2[tiab]) AND (publisher[sb] OR in process[sb]OR pubmednotmedline[sb]) 13. 11 OR 12 14. ((10 AND 13) NOT Limits: Editorial, Letter, Case Reports, Comment) AND Limits: Publication Date from 2007 *) MeSH = Medical subject headings (fastställda ämnesord i Medline/PubMed) FT = Fritextterm/er tiab= sökning i title- och abstractfälten MAJR = MeSH Major Topic (termen beskriver det huvudsakliga innehållet i artikeln) Referenser 1. 2. Warner, E, Messersmith, H, Causer, P, Eisen, A, Shumak, R, Plewes, D. Systematic review: using magnetic resonance imaging to screen women at high risk for breast cancer. Ann Intern Med. 2008; 148(9):671-9. Trop, I, Lalonde, L, Mayrand, MH, David, J, Larouche, N, Provencher, D. Multimodality breast cancer screening in women with a familial or genetic predisposition. Curr Oncol. 2010; 17(3):28-36. Rad: B006b Tillstånd: Mutation i BRCA1- eller BRCA2-genen Åtgärd: Årlig MRT som tillägg till strukturerad uppföljning från 25 års ålder # Författare, år Studiedesign Patientpopulation Beskrivning av behandling i kontroll- & interventionsgrupp/erna Effektmått A– Sensitivitet invasiv bröstcancer Effektmått B – Specificitet invasiv bröstcancer 1 Warner 2008 [1] Metaanalys av publicerade icke randomiserade studier, 11 studier, sammanlagt 4983 kvinnor har inkluderats i dessa studier. Positiv undersökning definierades antingen som BIRADS > 3, eller BIRADS > 4 Kvinnor med ärftligt ökad risk för bröstcancer, inklusive BRCAmutationsbärare. Både kvinnor med och utan tidigare bröstcancerdiagnos har inkluderats i studierna. Studierna har inkluderat kvinnor i åldrarna 19-81, medianåldern ligger mellan 40 och 47 år, ett stort antal kvinnor under 40 har alltså inkluderats i studierna, d v s i åldrar där MG screening ej studerats systematiskt. Studierna är enarmade och man har jämfört sensitivitet och specificitet baserat på fynd vid MG, MRI och MG+MRI. Resultaten redovisade med cut-off för positivt fynd som antingen BIRADS 3 eller 4. MG: (BIRADS>3): 39 % (95 % CI=37-41) MG: (BIRADS>3): 94,7 % (95 % CI=93,096,5) (BIRADS>4): 32 % (95 % CI=23-41) MRI : (BIRADS>3): 77 % (95 % CI=70-84) (BIRADS>4): 75 % (95 % CI=62-88) MG+MRI (BIRADS>3): (BIRADS>4): 98,5 % (95 % CI=97,899,2) MRI : (BIRADS>3): 86,3 % (95 % CI=80,991,7) (BIRADS>4): 96,1 % (95 % CI=94,897,4) Effektmått C – Incident bröstcancer stadium 0-1 Effektmått Övrigt D – Incident bröstcancer stadium 2-4 Andel patienter med körtelpositiv bröstcancer var i ingående studier 0 – 26 % Sensitiviteten således tydligt högre vid tillägget av MRI till MG, specificiteten något lägre. 94 % (95 % CI=90-97) (BIRADS>4): 84 % (95 % CI=70-97) MG+MRI (BIRADS>3): 77,2 % (95 % CI=74,779,7) (BIRADS>4): 95,2 % (95 % CI=93,796,6) 2 Trop 2010 [2] Prospektiv kohortstudie N=184, sammanlagt 384 screeningomgångar 3 Le-Petross 2011 [3] Retrospektiv kohortstudie N=73, sammalagt 168 screeningomgångar BRCAmutationsbärare, och kvinnor med minst 30 % sannolikhet att vara BRCAmutationsbärare. 56 % av studiedeltagarna hade ingen tidigare cancerdiagnos, 39 % tidigare bröstcancer, 5 % annan cancer tidigare. BRCA1 och BRCA2 mutationsbärare utan tidigare bröstcancer som setts vid uppföljningsmottagning för högriskindivider. 12 cancerfall identifi- Kvinnorna undersöktes inom 30 dagar årligen med klinisk undersökning, MG, MRI och ultraljud vilka bedömdes oberoende av varandra. 12 cancerfall identifierades under studien (6,5 %). MRI 10/12 (83 %) MG 7/12 (58 %) Ultraljud 5/12 (42 %) Klinisk undersökning 2/12 (17 %) MRI (93,6 %) MG (95,4 %) Ultraljud (93,8 %) Klinisk undersökning (95,9 %) Kvinnorna har genomgått alternerande årliga MG och MRI med 6 månaders intervall mellan underökningarna, samt klinisk bröstundersökning var 6e MRI: 92 % (95 % CI= 76-100 %) MG: sensitiviteten kunde ej definieras då inga tumörer upp- MRI: 87 % (95 % CI= 79-95 %) MG: 82 % (95 % CI= 72-92 %) I 4 av 11 kvinnor med cancer på MRI kompletterades 4 Warner 2011[4] Jämförande ickerandomiserad studie N=1275, som följdes i median under 3 år erades hos 11 kvinnor under studien (16 %). månad. 13 fall av cancer inträffade under uppföljningen, 12 av dessa identifierades med MRI och ett fall identifierades i samband med riskreducerande mastektomi (1 mm stort fokus av dcis), inga tumörer identifierades med MG. täcktes med denna metod BRCAmutationsbärare utan, eller med tidigare unilateral bröstcancer. I intenventionsgruppen (N=445) utfördes under en och samma dag MG, MRI, klinisk undersökning och intill 2005 även ultraljud. Den prospektivt identifierade kontrollgruppen (N=830) genomgick årlig MG och klinisk undersökning. MG/ultralju d (kontrollgruppen):25/76 = 32,9 % MRI (interventionsgruppen) 40/41 = 97,6 % K: I1: @ 6 år K 7,2% (95 % CI = 4.59,9% I1: 13,8 % (95 % CI = 9,1 -18,5%; P = 0,01 @ 6 år K 6,6% (95 % CI = 3.89,3% I1: 1,9 % (95 % CI = 0,2 3,7%; P = 0,02 utredningen med MG, i två av dessa all identifierades förändringarna på MG. En kvinna hade positiv körtel i axillen vid diagnos Multivariatanalys visar att HR för att utveckla bröstcancer med stadium större än 1 var 0,30 (95 % CI= 0,12- 0,72) i den MRIscreenade kohorten. Summering av utfall från inkluderade studier Effektmått Utfall/risk i kontrollgruppen Absolut effekt/risk (K – I) A – sensitivitet 5685 (en metaanalys MG vs MG + inkluderande 11 stuMRI dier, och 3 ytterligare studier) Sensitivitet MG: 33-58 % Sensitivitet MRI 77-98 % Sensitivitet MG + MRI: 94 % B – Specifici- 5685 (en metaanalys tet MG vs MG inkluderande 11 stu+ MRI dier, och 3 ytterligare studier) C – Risk att diagnostiseras i stadium 2 eller högre Antal deltagare (antal studier) 1275 (en ickerandomiserad jämförande studie) Evidensstyrka Kommentarer C 50 % högre sensitivitet för tillägget av MRI till MG Hög Sensitiviteten vid ultraljud endast studerad i en mindre andel individer Specificitet MG: 82-98 C 5 % lägre % specificitet av Specificitet MRI 75-94 MRI än MG % Specificitet MG + MRI: 95 % Hög Efter sex år hade 6,6 % av individerna i kontrollgruppen diagnostiserats med bröstcancer stadium 2 eller större att Relativ effekt/riskreduktion ( (K – I) / K ) Den justerade Hög hazardkvoten för att inom 6 år ha diagnostiseras med bröstcancer större än stadium 1 var 0,30 (95 % CI = 0,12–0,72) i den 70 % lägre risk att insjukna i bröstcancer med stadium större än 1, effekten på överlevnad är oklar. jämföra med 1,9 % bland de som genomgått MRI-screening MRI-screenade kohorten jämfört med den kohort som inte genomgått MRI. Evidensgradering enligt GRADE Effektmåttet: Antal studier Antal personer Är studierna sammanfattade i SÖ Studiedesign Studiekvalitet Överförbarhet Överensstämmelse Oprecisa data Publikationsbias Räcker summan av smärre brister till nedgradering? Övriga kommentarer A – sensitivitet MG vs MG + MRI Antal Kommentarer 14 1 metaanalys och 3 ytterligare studier 5685 1 metaanalys av 11 studier RCT (++++) Observationsstudie (++) Utgångsvärde ++++ Kommentarer Ange ev. avdrag Kommentarer Inga begränsningar (ej avdrag) Vissa begränsningar (eventuellt avdrag) Allvarliga begränsningar (-1) Mycket allvarliga begränsningar (-2) Ingen osäkerhet (ej avdrag) Viss osäkerhet (eventuellt avdrag) Osäkerhet (-1) Påtaglig osäkerhet (-2) Inga problem (ej avdrag) Viss heterogenitet (eventuellt avdrag) Bekymmersam heterogenitet (-1) Inga problem (ej avdrag) Vissa problem (eventuellt avdrag) Oprecisa data (-1) Inga problem (ej avdrag) Vissa problem (eventuellt avdrag) Klar risk för publikationsbias (-1) Nej (inget avdrag) Nej Ja (-1) Ange ev. uppgradering Ej relevant Effektstorlek Stor effekt (RR< 0,5 > 2) Mycket stor effekt (RR< 0,2 > 5) Relevansen för denna endpoint kan Övriga kommentarer ifrågasättas Summering av evidensstyrka Hög Viss heterogenitet föreligger Kommentarer Evidensgradering enligt GRADE Effektmåttet: Antal studier Antal personer Är studierna sammanfattade i SÖ Studiedesign Studiekvalitet Överförbarhet Överensstämmelse Oprecisa data Publikationsbias Räcker summan av smärre brister till nedgradering? Övriga kommentarer B – Specificitet MG vs MG + MRI Antal Kommentarer 14 1 metaanalys och 3 ytterligare studier 5685 1 metaanalys av 11 studier RCT (++++) Observationsstudie (++) Utgångsvärde ++++ Kommentarer Ange ev. avdrag Kommentarer Inga begränsningar (ej avdrag) Vissa begränsningar (eventuellt avdrag) Allvarliga begränsningar (-1) Mycket allvarliga begränsningar (-2) Ingen osäkerhet (ej avdrag) Viss osäkerhet (eventuellt avdrag) Osäkerhet (-1) Påtaglig osäkerhet (-2) Inga problem (ej avdrag) Viss heterogenitet (eventuellt avdrag) Bekymmersam heterogenitet (-1) Inga problem (ej avdrag) Vissa problem (eventuellt avdrag) Oprecisa data (-1) Inga problem (ej avdrag) Vissa problem (eventuellt avdrag) Klar risk för publikationsbias (-1) Nej (inget avdrag) Nej Ja (-1) Ange ev. uppgradering Ej relevant Effektstorlek Stor effekt (RR< 0,5 > 2) Mycket stor effekt (RR< 0,2 > 5) Relevansen för denna endpoint kan Övriga kommentarer ifrågasättas Summering av Evidensstyrka ++++ Viss heterogenitet föreligger Kommentarer Evidensgradering enligt GRADE Effektmåttet: Antal studier Antal personer Är studierna sammanfattade i SÖ Studiedesign Studiekvalitet Överförbarhet Överensstämmelse Oprecisa data Publikationsbias Räcker summan av smärre brister till nedgradering? Övriga kommentarer C – Risk att diagnostiseras i stadium 2 eller högre Antal Kommentarer 1 1275 Nej RCT (++++) Observationsstudie (++) Utgångsvärde ++++ Kommentarer Ange ev. avdrag Kommentarer Inga begränsningar (ej avdrag) Vissa begränsningar (eventuellt avdrag) 0 Allvarliga begränsningar (-1) Mycket allvarliga begränsningar (-2) Ingen osäkerhet (ej avdrag) Viss osäkerhet (eventuellt avdrag) Osäkerhet (-1) Påtaglig osäkerhet (-2) Inga problem (ej avdrag) Viss heterogenitet (eventuellt avdrag) Bekymmersam heterogenitet (-1) Inga problem (ej avdrag) Vissa problem (eventuellt avdrag) Oprecisa data (-1) Inga problem (ej avdrag) Vissa problem (eventuellt avdrag) Klar risk för publikationsbias (-1) Nej (inget avdrag) Nej Ja (-1) Ange ev. uppgradering Effektstorlek Ej relevant Stor effekt (RR< 0,5 > 2) Mycket stor effekt (RR< 0,2 > 5) Övriga kommentarer Summering av evidensstyrka ++++ kontrollgruppen är identifierad i efterhand Kommentarer Litteratursökning Databas: Cochrane Library Databasleverantör: Wiley Datum: 2012-03-16 Ämne: Kvinna med påvisad mutation i BRCA 1 eller BRCA 2 - Strukturerad uppföljning inklusive bröstradiologi från 25 års ålder (rad 6b) Söknr Termtyp *) Söktermer 9. MeSH Genes, BRCA1 explode OR Genes, BRCA2 explode 10. FT/TI, AB, KW (BRCA1 OR BRCA2 OR "BRCA 1" OR "BRCA 2"):ti,ab,kw 11. 1 OR 2 12. MeSH Magnetic Resonance Imaging explode OR Ultrasonography, Mammary explode OR Mammography explode OR Physical Examination explode 13. FT/TI, AB, KW (ultrasonograph* OR "ultra sound" OR ultrasound OR MRI OR "magnetic resonance" OR "breast examination" OR mammography):ti,ab,kw 14. 4 OR 5 15. 3 AND 6 16. 3 AND 6 from 2007 to 2012 *) MeSH = Medical subject headings (fastställda ämnesord i Medline/PubMed, som även används i Cochrane library) FT/TI, AB, KW = Fritextterm/er – sökning i fälten för titel, abstract och keywords Explode = Termen söks inklusive de mer specifika termerna som finns underordnade Databas: PubMed Databasleverantör: NLM Datum: 2011-09-19 Ämne: Kvinna med påvisad mutation i BRCA 1 eller BRCA 2 - Strukturerad uppföljning inklusive bröstradiologi från 25 års ålder (rad 6b) Söknr Termtyp *) Söktermer 15. MeSH ("Genes, BRCA1"[Mesh]) OR "Genes, BRCA2"[Mesh] 16. FT/TIAB BRCA1[tiab] OR BRCA2[tiab] OR BRCA 1[tiab] OR BRCA 2[tiab] 17. 1 OR 2 18. MeSH "Magnetic Resonance Imaging"[MeSH] OR "Ultrasonography, Mammary"[Mesh] OR "Mammography"[Mesh] OR "Physical Examination"[Mesh] 19. FT/TIAB ultrasonograph*[tiab] OR ultra sound[tiab] OR ultrasound[tiab] OR MRI[tiab] OR magnetic resonance[tiab] OR breast examination[tiab] OR mammography[tiab] 20. 4 OR 5 21. 3 AND 6 22. MeSH "Ultrasonography, Mammary"[Majr] OR "Magnetic Resonance Imaging"[Majr] OR "Mammography"[Majr] OR "Physical Examination"[Majr] 23. FT/TIAB 24. (ultrasonograph*[tiab] OR ultra sound[tiab] OR ultrasound[tiab] OR MRI[tiab] OR magnetic resonance[tiab] OR breast examination[tiab] OR mammography[tiab]) AND (publisher[sb] OR in process[sb]OR pubmednotmedline[sb]) 8 OR 9 25. MeSH ("Genes, BRCA1"[Majr]) OR "Genes, BRCA2"[Majr] 26. FT/TIAB (BRCA1[tiab] OR BRCA2[tiab] OR BRCA 1[tiab] OR BRCA 2[tiab]) AND (publisher[sb] OR in process[sb]OR pubmednotmedline[sb]) 27. 11 OR 12 28. ((10 AND 13) NOT Limits: Editorial, Letter, Case Reports, Comment) AND Limits: Publication Date from 2007 *) MeSH = Medical subject headings (fastställda ämnesord i Medline/PubMed) FT = Fritextterm/er tiab= sökning i title- och abstractfälten MAJR = MeSH Major Topic (termen beskriver det huvudsakliga innehållet i artikeln) Referenser 1. 2. 3. 4. Warner, E, Messersmith, H, Causer, P, Eisen, A, Shumak, R, Plewes, D. Systematic review: using magnetic resonance imaging to screen women at high risk for breast cancer. Ann Intern Med. 2008; 148(9):671-9. Trop, I, Lalonde, L, Mayrand, MH, David, J, Larouche, N, Provencher, D. Multimodality breast cancer screening in women with a familial or genetic predisposition. Curr Oncol. 2010; 17(3):28-36. Le-Petross, HT, Whitman, GJ, Atchley, DP, Yuan, Y, Gutierrez-Barrera, A, Hortobagyi, GN, et al. Effectiveness of alternating mammography and magnetic resonance imaging for screening women with deleterious BRCA mutations at high risk of breast cancer. Cancer. 2011; 117(17):3900-7. Warner, E, Hill, K, Causer, P, Plewes, D, Jong, R, Yaffe, M, et al. Prospective study of breast cancer incidence in women with a BRCA1 or BRCA2 mutation under surveillance with and without magnetic resonance imaging. J Clin Oncol. 2011; 29(13):1664-9. Rad: B007 Tillstånd: Mutation i BRCA1- eller BRCA2-genen Åtgärd: Mastektomi för att förebygga bröstcancer Tabellering av inkluderade studier # Författare, år Studiedesign Patientpopulation Beskrivning av behandling i kontroll- & interventionsgrupp/erna Effektmått Överlevnad Effektmått Bröstcancerincidens Effektmått Livskvalitet Övrigt 1 Lostumbo, Systematisk 2010 [1] genomgång (Cochrane) Inkluderar data från de tre studierna 2-4 nedan, samt studier rörande fysisk morbiditet (N=7), livskvalitet (N=13) Beträffande bröstcancerspecifik överlevnad och bröstcancerincidens se 2-4, beträffande fysisk morbiditet och livskvalitet kohortstudier av opererade kvinnor. Dessa studier inkluderar även kvinnor utan BRCAmutation. se 2-4 I1 se 2-4 I1: 14 studier med totalt 1687 patienter har undersökt livskvalitet i översikten. Alla ingående kvinnorna i dessa studier är ej BRCAmutationsbärare. Man konkluderar i översikten att kvinnor med hög frekvens rapporterar tillfredställelse med beslutet att genomgå riskreducerande bröstkirurgi, och reduktion i oron att drabbas av bröstcancer men olika grad av tillfredställelse beträffande det kosmetiska resultatet. I ett antal studier rapporteras olika former av negativ påverkan på sexualiteten efter riskreducerande mastektomi. 2 Hartman 2001 [2] 18 BRCAmutationsbärare från ett större material Man rapporterar incidens av bröstcancer hos mastektomerade Ej rapporterad Inget fall av bröstcancer observerades efter K: I1: Retrospektiv kohortstudie (N=214, varav 176 testats avseende BRCA1 och BRCA2) kvinnor med hereditär risk avseende bröstcancer vilka genomgått riskreducerande mastektomi. FU: 13,4 år. Medelålder vid mastektomi var 36,5 år (min-max 23-48). jämför med och förväntad baserad på två olika modeller. mastektomi hos 18 identifierade mutationsbärare, i materialet ingick 2 kvinnor som utvecklat bröstcancer, men vars mutationsstatus var okänd, under det hypotetiska antagande att dessa kunde vara mutationsbärare ledde det till följande kalkylerade effekter: Relativ riskreduktion: 89,5– 100% Absolut riskreduktion per år: 1,8–2,7 %r 3 MeijersHeijboer 2001[3] Prospektiv kohortstudie 139 BRCAmutationsbärare som följts upp prospektivt vid en mottagning. Medeluppföljningstid för mastektomerade respektive (N=76) icke-mastektomerade (N=63) var 2,9 respektive 3,0 år. Medelålder vid mastektomi var 37,7 Effekten av riskreducerande mastektomi värderades i en coxmodell där mastektomi modellerades som en tidsberoende kovariabel Ej rapporterad avseende OS, bröstcancerspecifik överlevnad: 0/76 mastektomerade vs. 1/63 ickemastektomerade 0/76 mastektomerade vs. 8/63 icke mastektomerade utvecklade bröstcancer. Relativ riskreduktion 74 – 100 %, vilket i absoluta tal motsvarar ungefär 2,5 % riskreduktion per 4 Rebbeck 2004 [4] 5 Domchek 2010 [5] år och vid start av follow-up för kontroller 39,5 år. Prospektiv 483 Friska BRCAoch retrobärare, 6,4 års uppspektiv matföljning. Medelålder chad fallvid mastektomi var kontrollstudie 38,1 år (min-max: 20 – 63) Prospektiv kohortstudie av 1619 BRCA mutationsbärare utan egen tidigare cancerdiagnos, genomsnittlig uppföljning ungefär 3 år. Medelålder vid mastektomi/start för uppföljning var 36,7 år (min-max 1888) för kvinnor som inte tidigare genomgått salpingooforektomi, och 40,6 år (min-max 18-88) för år. Ej rapporterad Effekten av riskreducerande mastektomi värderades i en coxmodell där mastektomi modellerades som kovariabel, då man inte observerade några fall i interventionsgruppen kunde ingen hasardkvot fastställas Ej rapporterad Under 6,4 års median uppföljning inträffade 2 fall av bröstcancer hos 105 mastektomerade kvinnor och 184 fall hos icke mastektomerade. Riskreduktion ca 95 % hos kvinnor som även genomgått riskreducerande ooforektomi, ca 90 % för de som har kvar sina äggstockar. 0/247 kvinnor Ej rapporterad som genomgått mastektomi insjuknade i bröstcancer vs. 98/1372 som inte genomgått mastektomi; Effekten motsvarar i absoluta tal 7 % reduktion under uppföljningen, eller 2,3% per år Somliga av individerna i denna studie är även inkluderade i ref 5 nedan (Domchek et al, 2010) Dessa fall exkluderas därför i summeringen nedan dem som tidigare opererat bort äggstockar och äggledare. Summering av utfall från inkluderade studier Effektmått Antal deltagare (antal studier) A – Bröstcancerdöd Utfall/risk i kontrollgruppen Absolut effekt/risk (K – I) Relativ effekt/riskreduktion ( (K – I) / K ) Evidensstyrka (Hämtas från efterföljande formulär för att sammanställa evidensstyrka) 0/76 mastektomerade vs. 1/63 ickemastektomerade död i bröstcancer Ej bedömbar Ej bedömbar Mycket låg Minst 95 % riskreduktion Hög B – Bröstcancerincidens 1776 individer 0/349 mastektomerade Ungefär 2 % (3 studier) vs. 106/1435 ickeriskreduktion mastektomerade, vilket per år. motsvarar minst 95 % relativ riskreduktion a av interventionen C – Livskvalitet 1687 individer (14 studier) Kommentarer Går ej att evidensgradera Evidensgradering enligt GRADE Effektmåttet: Bröstcancerspecifik överlevnad Antal Kommentarer 1 Antal studier Antal personer Är studierna samJa manfattade i SÖ Studien är rapporterad i en cochrane rapport Utgångsvärde Studiedesign RCT (++++) Observationsstudie (++) Kommentarer ++ Ange ev. avdrag Kommentarer Inga begränsningar (ej avdrag) Vissa begränsningar (eventuellt avdrag) Studiekvalitet Allvarliga begränsningar (-1) Få events rapporterade Mycket allvarliga begränsningar (-2) Ingen osäkerhet (ej avdrag) Viss osäkerhet (eventuellt avdrag) Överförbarhet Osäkerhet (-1) Påtaglig osäkerhet (-2) Inga problem (ej avdrag) Överensstämmelse Viss heterogenitet (eventuellt avdrag) Bekymmersam heterogenitet (-1) Inga problem (ej avdrag) Oprecisa data Vissa problem (eventuellt avdrag) Oprecisa data (-1) Inga problem (ej avdrag) Publikationsbias Vissa problem (eventuellt avdrag) Klar risk för publikationsbias (-1) Räcker summan av Nej (inget avdrag) Ja smärre brister till Ja (-1) nedgradering? Övriga kommentarer Ange ev. uppgraKommentarer dering Ej relevant X Effektstorlek Stor effekt (RR< 0,5 > 2) Inte bedömbart Mycket stor effekt (RR< 0,2 > 5) Övriga kommentarer Summering av evidensstyrka + Evidensgradering enligt GRADE Effektmåttet: Antal studier Antal personer Är studierna sammanfattade i SÖ bröstcancerincidens Antal 3 1784 Ja Kommentarer Det finns ett viss överlapp i inklusionen inom två studier, den ena av dessa har därför exkluderats från bedömningen (Rebbeck 2004) Utgångsvärde Studiedesign RCT (++++) Observationsstudie (++) Kommentarer ++ Ange ev. avdrag Kommentarer Inga begränsningar (ej avdrag) Vissa begränsningar (eventuellt avdrag) Studiekvalitet Allvarliga begränsningar (-1) Mycket allvarliga begränsningar (-2) Ingen osäkerhet (ej avdrag) Viss osäkerhet (eventuellt avdrag) Överförbarhet Osäkerhet (-1) Påtaglig osäkerhet (-2) Inga problem (ej avdrag) Överensstämmelse Viss heterogenitet (eventuellt avdrag) Bekymmersam heterogenitet (-1) Inga problem (ej avdrag) Oprecisa data Vissa problem (eventuellt avdrag) Oprecisa data (-1) Inga problem (ej avdrag) Publikationsbias Vissa problem (eventuellt avdrag) Klar risk för publikationsbias (-1) Räcker summan av Nej (inget avdrag) Nej smärre brister till Ja (-1) nedgradering? Övriga kommentarer Ange ev. uppgraKommentarer dering Ej relevant Effektstorlek Stor effekt (RR< 0,5 > 2) Mycket stor effekt (RR< 0,2 > 5) Ja Övriga kommentarer Summering av evidensstyrka ++++ Litteratursökning Databas: Cochrane Library Databasleverantör: Wiley Datum: 2012-03-16 Ämne: Frisk kvinna med påvisad mutation i BRCA 1 eller BRCA 2 - Riskreducerande mastektomi (rad 7) Söknr Termtyp *) Söktermer 1. MeSH Genes, BRCA1 explode OR Genes, BRCA2 explode 2. FT/TI, AB, KW (BRCA1 OR BRCA2 OR "BRCA 1" OR "BRCA 2"):ti,ab,kw 3. 1 OR 2 4. MeSH Mastectomy explode 5. FT/TI, AB, KW mastectomy[tiab] OR mammectomy[tiab] 6. 4 OR 5 7. 3 AND 6 8. 3 AND 6 from 2008 to 2012 *) MeSH = Medical subject headings (fastställda ämnesord i Medline/PubMed, som även används i Cochrane library) FT/TI, AB, KW = Fritextterm/er – sökning i fälten för titel, abstract och keywords Explode = Termen söks inklusive de mer specifika termerna som finns underordnade Databas: PubMed Databasleverantör: NLM Datum: 2011-09-19 Ämne: Frisk kvinna med påvisad mutation i BRCA 1 eller BRCA 2 - Riskreducerande mastektomi (rad 7) Söknr Termtyp *) Söktermer 1. MeSH ("Genes, BRCA1"[Mesh]) OR "Genes, BRCA2"[Mesh] 2. FT/TIAB BRCA1[tiab] OR BRCA2[tiab] OR BRCA 1[tiab] OR BRCA 2[tiab] 3. 1 OR 2 4. MeSH "Mastectomy"[Mesh] 5. FT/TIAB mastectomy[tiab] OR mammectomy[tiab] 6. 4 OR 5 7. 3 AND 6 8. MeSH ("Genes, BRCA1"[Majr]) OR "Genes, BRCA2"[Majr] 9. FT/TIAB (BRCA1[tiab] OR BRCA2[tiab] OR BRCA 1[tiab] OR BRCA 2[tiab]) AND (publisher[sb] OR in process[sb]OR pubmednotmedline[sb]) 10. 11. 12. 8 OR 9 MeSH, FT/TIAB ("Mastectomy"[Majr]) OR ((mastectomy[tiab] OR mammectomy[tiab]) AND (publisher[sb] OR in process[sb]OR pubmednotmedline[sb]) ) ((10 AND 11) NOT Limits: Editorial, Letter, Case) AND Limits: Publication Date from 2008 *) MeSH = Medical subject headings (fastställda ämnesord i Medline/PubMed) FT = Fritextterm/er tiab= sökning i title- och abstractfälten NoExp = Endast den termen söks, de mer specifika, underordnade termerna utesluts MAJR = MeSH Major Topic (termen beskriver det huvudsakliga innehållet i artikeln) Referenser 1. 2. 3. 4. 5. Lostumbo, L, Carbine, NE, Wallace, J. Prophylactic mastectomy for the prevention of breast cancer. Cochrane Database Syst Rev. 2010; (11):CD002748. Hartmann, LC, Sellers, TA, Schaid, DJ, Frank, TS, Soderberg, CL, Sitta, DL, et al. Efficacy of bilateral prophylactic mastectomy in BRCA1 and BRCA2 gene mutation carriers. J Natl Cancer Inst. 2001; 93(21):1633-7. Meijers-Heijboer, H, van Geel, B, van Putten, WL, Henzen-Logmans, SC, Seynaeve, C, Menke-Pluymers, MB, et al. Breast cancer after prophylactic bilateral mastectomy in women with a BRCA1 or BRCA2 mutation. N Engl J Med. 2001; 345(3):159-64. Rebbeck, TR, Friebel, T, Lynch, HT, Neuhausen, SL, van 't Veer, L, Garber, JE, et al. Bilateral prophylactic mastectomy reduces breast cancer risk in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers: the PROSE Study Group. J Clin Oncol. 2004; 22(6):1055-62. Domchek, SM, Friebel, TM, Singer, CF, Evans, DG, Lynch, HT, Isaacs, C, et al. Association of risk-reducing surgery in BRCA1 or BRCA2 mutation carriers with cancer risk and mortality. JAMA. 2010; 304(9):967-75. Rad: B009 Tillstånd: Mutation i BRCA1- eller BRCA2-genen Åtgärd: Salpingo-oophorektomi för att förebygga bröst- och äggstockscancer Tabellering av inkluderade studier # FörfatStudiedesign Patientpopulation tare, år Beskrivning av behandling i kontroll& interventionsgrupp/erna 1 Rebbeck Poolad ana- Kvinnor med risk- Man jämför utfallet et al 2009 lys av publi- associerad BRCA1 avseende cancerinci[1] cerade data eller BRCA2 mu- dens hos kvinnor tation. som genomfört en riskreducerande salpingooforektomi med dem som inte gjort det. I denna studie ingår data från studierna 2-11 nedan 2 Rebbek et Retrospektiv Fall: BRCA1al 1999 fallmutationsbärare [2] kontrollstudie (N=43) som genomgått riskreducerande salpingoophorektomi och som inte haft bröstcancer, eller genomgått mastektomi före start av uppföljning. Kontroller var åldersmatchade kvinnor (N=79) från respektive studie site som inte haft bröstcancer, Utfallet har analyserats i en cox-modell där man korrigerat för ålder vid menarche vilket var den enda potentiella confoundern som skilde sig mellan grupperna. Effektmått Effektmått total över- bröstcancer levnad incidens Effektmått ovarialcancer Ej redovi- Riskreducerande sad salpingooforektomi leder till en halvering i bröstcancerincidensen hos bärare av mutation i BRCA1 eller BRCA2 (HR=0,49 95%CI 0,370,65), den relativa effekten är av samma magnitud hos BRCA1 och BRCA2 mutationsbärare. Ej redovi- Absoluta reduktionen i sat bröstcancerincidens vid 45, 60 och 75 års ålder var: 15,211,6%; 25,314,03% respektive 31,618,6 %. Den relativa riskreduktionen motsvaras av HR = 0,53 (95%CI: 0,330,84). Bruk av hormonterapi efter riskreducerande salpingooforektomi påverkade inte uppenbart denna riskreduktion incidens Effektmått Livskvalitet Riskreducerande Ej redovisalpingooforektomi sat leder till en reducering av riskan att insjukna i ovarial- eller tubarcancer hos mutationsbärare i BRCA1 eller BRCA2 (HR=0,21 95%CI 0,120,39), data var otillräckliga för att göra separata analyser avseende BRCA1 och BRCA2. Ej redovisat Ej redovisat eller genomgått mastektomi eller salpingooforektomi, genomsnittlig uppföljning 9,6 år för fall och 8,1 år för kontroller; genomsnittlig ålder vid salpingooforektomi hos fallen var 39,4 år.. 3 Kauff et Prospektiv BRCA1 och al 2002 kohortstudie BRCA2 mutations[3] bärare, 35 år eller äldre, som inte hade genomgått riskreducerande salpingooforektomi. N=170. varav 98 valde att genomgå salpingooforektomi. Uppföljning i genomsnitt 24,2 månader. 4 Rebbeck Retrospektiv BRCA1 och et al 2002 fallBRCA2 mutations[4] kontrollstudie bärare från USA och Nederländerna N=259 som genomgick oofprektomi och 292 som inte gjorde det. Uppföljning minst 8 år. avseende bröstcancerincidens. Prospektiv registre- Ej redovi- Bland de opererade inring avseende risk- sat träffade 3 fall av bröstreducerande kirurgi cancer under 186 års och cancer incidens uppföljning, jämfört följdes upp via med 8 fall under 135 års frågeformulär, teleuppföljning hos de ickefonintervjuer och salpingooforektojournaluppgifter. merade, P=0,07. AbsoUtfallet analyserades lut reduktion motsvai en cox-modell. rande 4,3 procentenheter under c 2 års uppföljning, eller drygt 2 procentenheter per år. Riskreducerande Ej redovi- Redovisas i subgruppen kirurgi och cancerin- sat utan tidigare bröstcancidens följdes upp cer. 21/99 (21,2%) icke via frågeformulär, salpingooforektomerade telefonintervjuer och utvecklade bröstcancer journaluppgifter. jämfört med 60/142 Utfallet analyserades (42,3%) av de ickei en Cox-modell. opererade. Detta motsvarar en årlig reduktion om c 2,0 procentenheter under uppföljningstiden Bland de opererade inträffade 1 fall av bröstcancer under 186 års uppföljning, jämfört med 5 fall under 135 års uppföljning hos de ickesalpingooforektomerade, P=0,04. Absolut reduktion motsvarande 3,1 procentenheter under c 2 års uppföljning, eller c 1,5 procentenheter per år.. 2/259 (0,8%) icke salpingooforektomerade utvecklade ovarialcancer, eller peritoneal carcinomatos jämfört med 58/292 (19,9%) av de icke-opererade. Detta motsvarar en årlig reduktion om c 2,4 procentenheter under uppföljningstiden. Relativ Ej redovisat Ej redovisat 5 Rutter et Retrospektiv al 2003 kohortstudie [5] Kvinnor med ovarial cancer eller primär periotoneal carcinomatos (N=1124), 187 av dessa var BRCA1mutationsbärare, 64 BRCA2mutationsbärare (fall), kontroller utgjordes av 2396 kvinnor från befolkningsregistret. Man jämförde ande- Ej len och typen av sat gynekologisk kirurgi som föregick ovarialcancer/peritoneal carcinomatos för att på så vis kvantifiera den riskreducerande effekten av salpingooforektomi och andra gynekologiska operationer 6 Eisen et Fall1439 BRCA1 och al 2005 kontrollstudie BRCA2 mutations[6] bärare med tidigare bröstcancerdiagnos som matchades med 1866 mutationsbärare utan tidigare bröstcancer I en logistisk Ej regressionsmodell sat analyserades associationen mellan bröstcancer och bilateral ooforektomi. Matchning skedde med hänsyn tagen för antal födda barn och användande av p-piller. Individdata samlades in via en- (11 år). Relativ riskre- riskreduktion: HR=0,04 duktion: HR=0,47 (95%CI: 0,01-0,16) (95%CI: 0,29-0,77) redovi- Ej redovisat Oddskvoten för att ha opererats med ooforektomi före diagnos av ovarialcancer eller perionealcarcinomatos var 0,12 (95% CI 0,060,24), Oddskvoten för endast BRCAmutationsbärare var 0,05 (0,01-0,22). Resultatet skilde sig inte åt beroende på kvinnans ålder. Resultatet talar för att den riskreducerande effekten av en riskreducerande salpingooforektomi är i storleksordningen 95 %. Den kvarvarande risken utgörs ffa av risken att insjukna i primär peritoneal carcinomatos. redovi- Oddskvoten för att ha Ej redovisat opererats med ooforektomi före diagnos av bröstcancer för BRCA1- eller BRCA2mutationsbärare var 0,46, vilket motsvarar en relativ riskreduktion om 54 % efter att ha genomfört en ooforektomi. För BRCA1mutationsbärare föreföll Ej redovisat Ej redovisat käter och i vissa fall telefonintervjuer. 7 Kramer et Prospektiv al 2005 kohortstudie [7] 673 kvinnor från familjer med misstänkt ärftlig bröst/äggstockscan cer som vid uppföljningens början inte hade haft bröstcancer Av dessa var 98 BRCA1 mutationsbärare. effekten delvis vara beroende av den ålder vid vilken ooforektomin utfördes, före 40 var reduktionen 59 %, mellan 41-50 53 % och för kvinnor som ooforektomerats efter 51 var reduktionen 30 %. Vid BRCA2-mutation var resultatet mindre tydligt, troligen bidrog det mindre antalet BRCA2.mutationsbärar e i studien till detta. Det är svårt att beräkna den absoluta riskreduktionen avseende risken att insjukna i bröstcancer baserat på denna studie. Antalet prospektiva Ej redovi- Den absoluta riskre- Ej redovisat bröstcancerfall ana- sat duktionen avseende lyserades i en Kabröstcancer under 10 år plan-Meier analys, efter en ooforektomi var effekten av oofo21 procentenheter (2,1 rektomi analyserades procentenheter per år) i en cox-modell. om ooforektomin utförUppföljningen var i des före 40 års ålder, 9 genomsnitt 16,5 år. procentenheter (0,9 procentenheter per år) om den utfördes vid 50, och 11 procentenheter (1,1 procentenheter per år) om den utfördes vid 60 års ålder. Den relativa riskreduktionen var 72 % (HR=0,38 95% CI: Ej redovisat 8 Finch et Prospektiv al 2006 kohortstudie [8] 1828 BRCA1 och BRCA2 mutationsbärare från centra i Nordamerika och Europa. Uppföljning i genomsnitt 3,5 år 9 Domchek Prospektiv et al 2006 kohortstudie [9] 666 BRCA1 och BRCA2 mutationsbärare utan tidigare cancerdiagnos. Uppföljning i genomsnitt 3,1 år 0,15-0,97) Ej redovi- Ej redovisad sad Man har analyserat effekten av riskreducerande salpingooforektomi i en coxmodell 4/155 (3 %) kvinnor som genomgått ooforektomi dog unde uppföljningen vs. 12/271 (4 %) av de som inte hade ope- 11/155 (7 %) kvinnor som genomgått ooforektomi utveckade bröstcancer vs. 34/271 (13 %) av de som inte hade opererat bort ovarierna, detta motsvarar en riskreduktion om 64 % (HR 0,36 95% CI 0,20-0,67) 32 fall av ovarialcancer inträffade hos kvinnor med intakta ovarier (1,0 % per år), 7 inträffade hos kvinnor som genomgått ooforektomi (0,22 % per år), 1 fall av ovarialcancer upptäcktes i samband med ooforektomi. Den realtiva riskreduktionen avseende äggstockscancer var 80 % (multivariat HR: 0,20 95%CI 0,07-0,58). Den kvarvarande risken efter riskreducerande ooforektomi att drabbas av primär peritoneal carcinomatos var 4,3 % upp till 20 år efter den riskreducerande operaitonen 2/155 (1 %) kvinnor som genomgått ooforektomi utveckade ovarialcancer eller peritoneal carcinomatos vs. 16/271 (13 %) av de som inte hade opererat bort ovarierna, detta motsvarar en riskreduktion om 89 % (HR 0,11 95% CI 0,03-0,47) Ej redovisad Ej redovisat 1 ChangProspektiv 0 Claude et kohortstudie al 2007 [10] 1187 BRCA1 mutationsbärare och 414 BRCA2 mutationsbärar 1 Kauff et Prospektiv 1 al 2008 kohortstudie [11] 1079 BRCA1 och BRCA2 mutationsbärare, med kvarvarande äggstockar. Det finns kvinnor med tidigare bröstcancer i kohorten rerat bort ovarierna, detta motsvarar en riskreduktion om 76 % (HR 0,26 95% CI 0,08-0,71) Studien avser i första Ej redovi- Baserat på 17 fall av hand att analysera sat bröstcancer under 420 effekter av ålder vid personår observerades menarche och meingen signifikant effekt nopaus på risken att av ooforektomi på risutveckla bröstcancer. ken att ha utvecklat Man har analyserat bröstcancer (HR 0,56 effekten av riskredu95% 0,29-1,09) cerande salpingooforektomi i en coxmodell. Effekten av riskre- Ej redovi- För BRCA1och ducerande sat BRCA2salpingooforektomi mutationsbärare samhar analyserats i en manslaget observerades cox-modell. Genomhos 509 som genomgick snittlig uppföljning: salpingooforektomi 3 3 år. fall av gynekologisk BRCA-associerad cancer, vs. 12 fall hos 283 kvinnor som inte utförde en salpingooforektomi. Detta motsvarar en relativ reduktion om 88 % (HR 0,12 95%CI 0,03-0,41) Ej redovisat Ej redovisat För BRCA1- och Ej redoviBRCA2sat mutationsbärare sammanslaget observerades hos 597 som genomgick salpingooforektomi 19 fall av gynekologisk BRCA-associerad cancer, vs. 1 28 fall hos 303 kvinnor som inte utförde en salpingooforektomi. Detta motsvarar en relativ reduktion om 47 % (HR 0,53 95%CI 0,290,96) 1 Domchek Prospektiv 2 et al 2010 kohortstudie [12] 2482 BRCA1 och BRCA2mutationsbärare, med eller utan tidigare ovarialcancer, och med kvarvarande äggstockar vid start av uppföljning. Medeluppföljningstiden var 3.65 år för dem som genomgick riskreducerande kirurgi av bröst eller äggstockar, och 4,29 år för dem som inte gjorde det Effekten av riskreducerande salpingooforektomi har analyserats i en cox-modell. Bland kvinnor med BRCA1 eller BRCA2 mutation utan tidigare bröstcancer (N=1458) observerades efter riskreducerande salpingoof orektomi 1,8 % dödsfall vs. 5,9 % hos kvinnor som inte genomgått den riskreducerande operationen. Under 3,5 års uppföljning motsvarar detta en årlig reduktion om c 1 Bland kvinnor med BRCA1 eller BRCA2 mutation utan tidigare bröstcancer (N=1370) observerades efter riskreducerande salpingooforektomi 11,6 % fall av bröstcancer vs. 21,6 hos kvinnor som inte genomgått den riskreducerande operationen. Under 3,5 års uppföljning motsvarar detta en årlig reduktion om drygt 2,9 procentenheter. Den relativa reduktionen var 46 % (HR 0,54 95% CI 0,370,79) Bland kvinnor med BRCA1 eller BRCA2 mutation utan tidigare bröstcancer (N=1557) observerades efter riskreducerande salpingooforektomi 1,3 % fall av primär peritoneal carcinomatos vs. 5,8 hos kvinnor som inte genomgått den riskreducerande operationen. Under 3,5 års uppföljning motsvarar detta en årlig reduktion om drygt 1 procentenhet. Den relativa reduktionen var 72 % (HR 0,28 95% CI 0,12-0,69) Motsvarande siffror för kvinnor med tidigare bröstcancerdiagnos var likartad, eller 1 % (4/474) vs. 6 % (35/586). Den relativa reduktionen var 72 % (HR 0,14 95% CI 0,040,59) procentenheter under uppföljningen. Den relativa reduktionen var 55 % (HR 0,45 95% CI 0,210,95). Motsvarande siffror för kvinnor med tidigare bröstcancerdiagnos var. 4,2 % vs 16 % dödsfall, eller 3,4 procentenheter reduktion per år. Den relativa riskreduktionen var 70 % (HR 0,30 95%CI 0,17-0,52) 1 Finch et BRCA mutations- Riskredu- 3 al 2011 [13] bärare, i vissa fall har man gjort jämförelser med normalbefolkning cerande salpingoof orektomi leder på kort sikt till en ökning av vasomotoriska klimakteriella symtom, och symtom relaterade till sexualiteten men förefaller inte påverka den globala livskvaliteten påtagligt. Generellt är de mutationsbärare som valt att genomgå riskreducerande salpingoof orektomi nöjda med sitt beslut. Långtidseffekter avseende hälsa utö- ver cancerincidens och livskvalitet är otillräckligt studerade. Summering av utfall från inkluderade studier Effektmått Antal deltagare (an- Utfall/risk i kontroll- Absolut eftal studier) gruppen fekt/risk (K – I) A totalöver- I denna analys ingår levnad endast data från studie 12 ovan, studie 9 ovan är exkluderad då denna delvis inkluderar sanna individer som studie 12 1) 60/1011 (5,9%) avlidna kontroll vs. 8/447 (1,8%) salpingooforektomerade 2) 92/576 (16,0%) avlidna kontroll vs. 19/451 (4,2%) salpingooforektomerade 1) 1 procentenheter per år 2) 3,4 procentenheter per år Relativ effekt/riskreduktion Evidensstyrka ( (K – I) / K ) 1) 55 % 2) 70 % Kommentarer Måttlig 1) Kvinnor utan tidigare bröstcancerdiagnos: N=1458 (studie 12) 2) Kvinnor med tidigare bröstcancerdiagnos: N=1027 (studie 12) B – Incidens I denna analys ingår bröstcancer data från studie 1 ovan som sammanställer data från studierna 2-7, 9.11ovan BRCA1/2: N=5703 BRCA1: N=3066 BRCA2 N=1114 C – Incidens I denna analys ingår ovarialcancer data från studie 1 ovan som sammanställer data från stu- Upp till 2 procentenheter årlig riskreduktion avseende risken att insjukna i bröstcancer BRCA1/2: HR = 0,49 (95 % Måttlig CI: 0,37-0,65) BRCA1: HR = 0,47 (95 % CI: 0,35-0,64) BRCA2: HR = 0,47 (95 % CI: 0,26-0,84) Den absoluta re- BRCA1/2: HR = 0,21 (95 % Hög duktionen är otill- CI: 0,12-0,39) räckligt belyst i föreliggande un- BRCA1/2 avser studier där båda grupperna analyserats tillsammans dierna 3-5, 8-9, 11ovan derlag BRCA1/2: N=2840 BRCA1: N=498 BRCA2 N=294 D – QoL E- Systematisk översikt över studier som rapportera data om livskvalitetsaspekter i samband med riskreducerande salpingooforektomi, studien rapporterar data från 9 studier inkluderande BRCAmutstionsbärare och knappt 800 kvinnor. Mycket låg Riskreducerande salpingooforektomi leder på kort sikt till en ökning av vasomotoriska klimakteriella symtom, och symtom relaterade till sexualiteten men förefaller inte påverka den globala livskvaliteten optagligt. Generellt är de mutationsbärare som valt att genomgå riskreducerande salpingooforektomi nöjda med sitt beslut. Långtidseffekter avseende hälsa utöver cancerincidens och livskvalitet är otillräckligt studerade. Evidensgradering enligt GRADE Effektmåttet: Antal studier Antal personer Är studierna sammanfattade i SÖ Överlevnad Antal 1 2482 Kommentarer Utgångsvärde Studiedesign RCT (++++) Observationsstudie (++) Kommentarer ++ Ange ev. avdrag Kommentarer Inga begränsningar (ej avdrag) Vissa begränsningar (eventuellt avdrag) Studiekvalitet Allvarliga begränsningar (-1) Mycket allvarliga begränsningar (-2) Ingen osäkerhet (ej avdrag) Viss osäkerhet (eventuellt avdrag) Överförbarhet Osäkerhet (-1) Påtaglig osäkerhet (-2) Inga problem (ej avdrag) Överensstämmelse Viss heterogenitet (eventuellt avdrag) Bekymmersam heterogenitet (-1) Inga problem (ej avdrag) Oprecisa data Vissa problem (eventuellt avdrag) Oprecisa data (-1) Inga problem (ej avdrag) Publikationsbias Vissa problem (eventuellt avdrag) Klar risk för publikationsbias (-1) Räcker summan av Nej (inget avdrag) nej smärre brister till Ja (-1) nedgradering? Övriga kommentarer Ange ev. uppgraKommentarer dering Ej relevant Effektstorlek Stor effekt (RR< 0,5 > 2) +++ Mycket stor effekt (RR< 0,2 > 5) Övriga kommentarer Summering av evidensstyrka +++ Evidensgradering enligt GRADE Effektmåttet: bröstcancerincidens Antal 9 5703 Kommentarer Antal studier Antal personer Är studierna samJa manfattade i SÖ Utgångsvärde Studiedesign RCT (++++) Observationsstudie (++) Kommentarer ++ Ange ev. avdrag Kommentarer Inga begränsningar (ej avdrag) Vissa begränsningar (eventuellt avdrag) Studiekvalitet Allvarliga begränsningar (-1) Mycket allvarliga begränsningar (-2) Ingen osäkerhet (ej avdrag) Viss osäkerhet (eventuellt avdrag) Överförbarhet Osäkerhet (-1) Påtaglig osäkerhet (-2) Inga problem (ej avdrag) Överensstämmelse Viss heterogenitet (eventuellt avdrag) Bekymmersam heterogenitet (-1) Inga problem (ej avdrag) Oprecisa data Vissa problem (eventuellt avdrag) Oprecisa data (-1) Inga problem (ej avdrag) Publikationsbias Vissa problem (eventuellt avdrag) Klar risk för publikationsbias (-1) Räcker summan av Nej (inget avdrag) Nej smärre brister till Ja (-1) nedgradering? Övriga kommentarer Ange ev. uppgraKommentarer dering Ej relevant Effektstorlek Stor effekt (RR< 0,5 > 2) Mycket stor effekt (RR< 0,2 > 5) Övriga kommentarer Alla observationsstudier samstämmiga +++ Bör leda till uppgradering till Summering av evidensstyrka +++ Evidensgradering enligt GRADE Effektmåttet: Incidens av primär peritoneal cancer efter riskreducerande salpingooforektmi Antal Kommentarer 7 3632 Antal studier Antal personer Är studierna samJa manfattade i SÖ Utgångsvärde Studiedesign RCT (++++) Observationsstudie (++) Kommentarer ++ Ange ev. avdrag Kommentarer Inga begränsningar (ej avdrag) Vissa begränsningar (eventuellt avdrag) Studiekvalitet Allvarliga begränsningar (-1) Mycket allvarliga begränsningar (-2) Ingen osäkerhet (ej avdrag) Viss osäkerhet (eventuellt avdrag) Överförbarhet Osäkerhet (-1) Påtaglig osäkerhet (-2) Inga problem (ej avdrag) Överensstämmelse Viss heterogenitet (eventuellt avdrag) Bekymmersam heterogenitet (-1) Inga problem (ej avdrag) Oprecisa data Vissa problem (eventuellt avdrag) Oprecisa data (-1) Inga problem (ej avdrag) Publikationsbias Vissa problem (eventuellt avdrag) Klar risk för publikationsbias (-1) Räcker summan av Nej (inget avdrag) smärre brister till Ja (-1) nedgradering? Övriga kommentarer Ange ev. uppgraKommentarer dering Effektstorlek Övriga kommentarer Ej relevant Stor effekt (RR< 0,5 > 2) Mycket stor effekt (RR< 0,2 > 5) ++ Summering av evidensstyrka ++++ Evidensgradering enligt GRADE Effektmåttet: Livskvalitet Antal Antal studier 9 Antal personer 793 Är studierna samJa manfattade i SÖ Kommentarer Utgångsvärde Studiedesign RCT (++++) Observationsstudie (++) Kommentarer ++ Ange ev. avdrag Kommentarer Inga begränsningar (ej avdrag) Vissa begränsningar (eventuellt avdrag) Studiekvalitet Allvarliga begränsningar (-1) -1 Mycket allvarliga begränsningar (-2) Ingen osäkerhet (ej avdrag) Viss osäkerhet (eventuellt avdrag) Överförbarhet Osäkerhet (-1) Påtaglig osäkerhet (-2) Inga problem (ej avdrag) Överensstämmelse Viss heterogenitet (eventuellt avdrag) Bekymmersam heterogenitet (-1) Inga problem (ej avdrag) Oprecisa data Vissa problem (eventuellt avdrag) Oprecisa data (-1) Inga problem (ej avdrag) Publikationsbias Vissa problem (eventuellt avdrag) Klar risk för publikationsbias (-1) Räcker summan av Nej (inget avdrag) smärre brister till Ja (-1) nedgradering? Övriga kommentarer Ange ev. uppgraKommentarer dering Ej relevant Effektstorlek Stor effekt (RR< 0,5 > 2) Mycket stor effekt (RR< 0,2 > 5) Övriga kommentarer Summering av evidensstyrka + Litteratursökning Databas: Cochrane Library Databasleverantör: Wiley Datum: 2012-03-16 Ämne: Kvinna med påvisad mutation i BRCA1 eller BRCA2 - Profylaktisk salpingo- ophorektomi (rad 9) Söknr Termtyp *) Söktermer 9. MeSH Genes, BRCA1 explode OR Genes, BRCA2 explode 10. FT/TI, AB, KW (BRCA1 OR BRCA2 OR "BRCA 1" OR "BRCA 2"):ti,ab,kw 11. 1 OR 2 12. MeSH Ovariectomy explode 13. FT/TI, AB, KW (oophorectomy OR ovariectomy):ti,ab,kw 14. 4 OR 5 15. 3 AND 6 16. 3 AND 6 from 2008 to 2012 *) MeSH = Medical subject headings (fastställda ämnesord i Medline/PubMed, som även används i Cochrane library) FT/TI, AB, KW = Fritextterm/er – sökning i fälten för titel, abstract och keywords Qualifier = aspekt av ämnet Explode = Termen söks inklusive de mer specifika termerna som finns underordnade Databas: PubMed Databasleverantör: NLM Datum: 2011-09-19 Ämne: Kvinna med påvisad mutation i BRCA1 eller BRCA2 - Profylaktisk salpingo- ophorektomi (rad 9) Söknr Termtyp *) Söktermer 1. MeSH ("Genes, BRCA1"[Mesh]) OR "Genes, BRCA2"[Mesh] 2. FT/TIAB BRCA1[tiab] OR BRCA2[tiab] OR BRCA 1[tiab] OR BRCA 2[tiab] 3. 1 OR 2 4. MeSH "Ovariectomy"[Mesh] 5. FT/TIAB oophorectomy[tiab] OR ovariectomy[tiab] 6. 4 OR 5 7. 3 AND 6 8. MeSH ("Genes, BRCA1"[Majr]) OR "Genes, BRCA2"[Majr] 9. FT/TIAB (BRCA1[tiab] OR BRCA2[tiab] OR BRCA 1[tiab] OR BRCA 2[tiab]) AND (publisher[sb] OR in process[sb]OR pubmednotmedline[sb]) 10. 11. 8 OR 9 MeSH, FT/TIAB Ovariectomy"[Majr] OR (oophorectomy[tiab] OR ovariectomy[tiab]) AND (publisher[sb] OR in process[sb]OR pubmednotmedline[sb])) ((10 AND 11) NOT Limits: Editorial, Letter, Case Reports, Comment) AND Limits: Publication Date from 2008 12. *) MeSH = Medical subject headings (fastställda ämnesord i Medline/PubMed) FT = Fritextterm/er tiab= sökning i title- och abstractfälten MAJR = MeSH Major Topic (termen beskriver det huvudsakliga innehållet i artikeln) Referenser 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. Rebbeck, TR, Kauff, ND, Domchek, SM. Meta-analysis of risk reduction estimates associated with risk-reducing salpingo-oophorectomy in BRCA1 or BRCA2 mutation carriers. J Natl Cancer Inst. 2009; 101(2):80-7. Rebbeck, TR, Levin, AM, Eisen, A, Snyder, C, Watson, P, Cannon-Albright, L, et al. Breast cancer risk after bilateral prophylactic oophorectomy in BRCA1 mutation carriers. J Natl Cancer Inst. 1999; 91(17):1475-9. Kauff, ND, Satagopan, JM, Robson, ME, Scheuer, L, Hensley, M, Hudis, CA, et al. Risk-reducing salpingo-oophorectomy in women with a BRCA1 or BRCA2 mutation. N Engl J Med. 2002; 346(21):1609-15. Rebbeck, TR, Lynch, HT, Neuhausen, SL, Narod, SA, Van't Veer, L, Garber, JE, et al. Prophylactic oophorectomy in carriers of BRCA1 or BRCA2 mutations. N Engl J Med. 2002; 346(21):1616-22. Rutter, JL, Wacholder, S, Chetrit, A, Lubin, F, Menczer, J, Ebbers, S, et al. Gynecologic surgeries and risk of ovarian cancer in women with BRCA1 and BRCA2 Ashkenazi founder mutations: an Israeli population-based casecontrol study. J Natl Cancer Inst. 2003; 95(14):1072-8. Eisen, A, Lubinski, J, Klijn, J, Moller, P, Lynch, HT, Offit, K, et al. Breast cancer risk following bilateral oophorectomy in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers: an international case-control study. J Clin Oncol. 2005; 23(30):7491-6. Kramer, JL, Velazquez, IA, Chen, BE, Rosenberg, PS, Struewing, JP, Greene, MH. Prophylactic oophorectomy reduces breast cancer penetrance during prospective, long-term follow-up of BRCA1 mutation carriers. J Clin Oncol. 2005; 23(34):8629-35. Finch, A, Beiner, M, Lubinski, J, Lynch, HT, Moller, P, Rosen, B, et al. Salpingo-oophorectomy and the risk of ovarian, fallopian tube, and peritoneal cancers in women with a BRCA1 or BRCA2 Mutation. JAMA. 2006; 296(2):185-92. Domchek, SM, Friebel, TM, Neuhausen, SL, Wagner, T, Evans, G, Isaacs, C, et al. Mortality after bilateral salpingo-oophorectomy in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers: a prospective cohort study. Lancet Oncol. 2006; 7(3):2239. Chang-Claude, J, Andrieu, N, Rookus, M, Brohet, R, Antoniou, AC, Peock, S, et al. Age at menarche and menopause and breast cancer risk in the International BRCA1/2 Carrier Cohort Study. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2007; 16(4):740-6. Kauff, ND, Domchek, SM, Friebel, TM, Robson, ME, Lee, J, Garber, JE, et al. Risk-reducing salpingo-oophorectomy for the prevention of BRCA1- and BRCA2-associated breast and gynecologic cancer: a multicenter, prospective study. J Clin Oncol. 2008; 26(8):1331-7. 12. 13. Domchek, SM, Friebel, TM, Singer, CF, Evans, DG, Lynch, HT, Isaacs, C, et al. Association of risk-reducing surgery in BRCA1 or BRCA2 mutation carriers with cancer risk and mortality. JAMA. 2010; 304(9):967-75. Finch, A, Narod, SA. Quality of life and health status after prophylactic salpingo-oophorectomy in women who carry a BRCA mutation: A review. Maturitas. 2011. Rad: B012 Tillstånd: Epidemiologiskt ökad livstidsrisk för bröstcancer hos kvinna utan påvisad mutation i familjen Åtgärd: Mastektomi för att förebygga bröstcancer Tabellering av inkluderade studier # Författare, StudiePatientpopulation år design 1 Geiger 2005 [1] 2 Hartmann 1999 [2] Retrospektiv fallkontrollstudie Kvinnor med riskfaktor för insjuknande i bröstcancer, motsvarande en lätt till måttligt förhöjd risk (positiv släkthistoria, atypisk hyperplasi, genomgången bröstpunktion, lcis, mikroförkalkningar eller tidigare ovarialcancer). N = 276. Uppföljningstid i median 10 år för mastektomerade kvinnor. Retrospek- Kvinnor med hög tiv fall- (N=214) respektive kontollstumåttlig (N=425) risk die att baserat på släkthistorian insjukna i bröstcancer. Uppföljningstid i median 14 år. Beskrivning av behandling i kontroll& interventionsgrupp/erna Till fallen (som genomgått PM) matchades 196 kontroller med motsvarande riskfaktorer, som valdes ut slumpmässigt från en kohort bestående av 666 800 kvinnor som inte genomgått PM. Effektmått bröstcancer- Effektmått specifik överlevnad incidens bröstcancer- Effektmått Livskvalitet Övrigt 0/276 mastektomerade vs. uppskattat 0,2 % av de icke-mastektomerade dog i bröstcancer, vilket leder till en årlig riskreduktion i bröstcancermortaliteten om ca 0,02 % per år. 1/276 (0,4 %) vs. Ej utvärderat 26800/666800 (4 %) av kontrollerna utvecklade bröstcancer; HR=0,005 (95 % CI 0,001-0,044) I absoluta tal reducerades bröstcancer incidensen med cirka 0,5-1 % per år. Kort uppföljning för mortalitet Fallen var kvinnor som genomgått PM. I den höga riskgruppen beräknades förväntat antal fall av bröstcancer genom att man jämförde med observerade fall hos ickemastektomerade systrar. För den måttliga riskgrup- I den höga riskgruppen Observerades 2 dödsfall hos kvinnor som genomgått PM, beräknat antal fall var 10,5, baserat på observerad incidens hos ickemastektomerade systrar. Beräknat antal dödsfall i bröstcancer var i den måttliga riskgruppen 10,4, den observerade Beräknad bröstcancer incidens i den höga riskgruppen från PM till slut av uppföljning var 37,4 utan mastektomi (motsvarar 1,25 % per år och kvinna), observerat antal fall efter PM var 3 under 14 års uppföljning (motsvarar 0,1 % per år och kvinna); differensen således 1,15 % per år. I den Kort uppföljning för mortalitet pen beräknades förväntad incidens med hjälp av den sk Gail-modellen. Överlevnad kalkylerades med hjälp av SEER-data. var 0. Riskreduktionen avseende bröstcancerdödlighet kalkylerades således till 81 % i den höga riskgruppen och till 100 % i den måttliga riskgruppen. Den absoluta reduktionen var per år i den höga riskgruppen 0,28 procentenheter per år; och i den måttliga riskgruppen 0,17 procentenheter per år. 3 Borgen 1998 [3] Retrospek- Kvinnor som genom- Kontrollgrupp sak- Ej rapporterad tiv kohort- gått PM och kontak- nas studie tats i efterhand. N=370. 14,8 års median uppföljningstid. 4 Evans 1999 [4] Kohortstudi Kvinnor (N=178) med 80 % av kohorten Ej rapporterad en minst 1 % årlig hade genomgått risk att insjukna i bilateral måttliga riskgruppen var motsvarande siffror 37,4 beräknade (motsvarar 0,63 % per år och kvinna), vs. 4 observerade (motsvarar 0,07 % per år och kvinna); differens således 0,56 %. Den relativa riskreduktionen avseende bröstcancer av PM uppgick till cirka 90 – 95 %. 3/370 fall av bröstcancer inträffade under uppföljningen, (5, 20 resp 23 år efter PM), detta motsvarar 0,05 % per år och kvinna i absoluta tal. Förväntad incidens utan mastektomi är ej rapporterad. 5 % av kvin- Stor risk för norna rappor- survival terade att de bias ångrat sitt ingrepp, andelen var statistiskt större i den grupp där ingreppet tillkommit på initiativ av läkaren (7,5 %) än i gruppen där kvinnan själv initierat diskussionen om PM (2 %). Inga bröstcancerfall rap- Ej rapporterat porterades under uppföljningen, mot ett upp- 5 Mulvihill 1982 [5] bröstcancer (livstidsrisk 25 – 80 %), som genomgått riskreducerande mastektomi, majoriteten av kvinnorna hade ingen tidigare bröstcancer. Uppföljning i median 4 år. Serie av Kvinnor (N=9) med fallbeskriv- en kalkylerad risk ningar avseende bröstcancer inom de kommande 5 åren om 0,2 – 20 %. Uppföljning 0,5 till 5 år. mastektomi, resterande kontralateral efter tidigare bröstcancer skattat förväntat antal om 4. 7 kvinnor genom- Inga fall av död i bröst- Inga bröstcancerfall rap- Ej systema- Liten studie gick subcutan cancer observerades. porterades under upp- tiskt rappormastektomi, 2 enkel följningen. terat mastektomi Summering av utfall från inkluderade studier Effektmått Antal deltagare (an- Utfall/risk i kontroll- Absolut eftal studier) gruppen fekt/risk (K – I) Relativ effekt/- Evidensstyrka (Hämtas från Kommentarer riskreduktion efterföljande formulär för ( (K – I) / K ) att sammanställa evidensstyrka) A Bröstcancerdöd 915 (2) B – bröstcancerin- 1472 (5) cidens Man observerade 2 av 915 avlidna, bland de mastektomerade. Förväntat antal fall beräknades på olika sätt i olika studier men var 0,2 % av 670 000 kvinnor (Geiger 2005), respektive 10,5 fall bland 241 kvinnor med hög riskökning respektive 10,4 fall bland 425 av kvinnor med måttlig riskökning För kvinnor med låg – måttlig riskökning observeras under uppföljningen en 0,02 - 0,2 procentenheter reduktion i årlig mortalitet. Vid hög riskökning är riskreduktionen 0,3 procentenheter per år. Relativa riskre- Låg (++) duktionen avseende bröstcancerdöd kan kalkyleras till 80 -100 % Nyttan av PM korrelerar till den absoluta risken att insjukna i bröstcancer Sammanlagt 11 fall av bröstcancer har observerats bland 1472 kvinnor (0,75 %) under uppföljningen, med en uppskattad genomsnittlig uppföljning om 10 år ger detta en årlig incidens om ca 0,075 % Absoluta riskreduktionen korrelerar till risken att insjukna och ligger mellan 0,56 och 1,15 % procentenheter per år. 90 – 100 % reduktion i risken att Måttlig (+++) insjukna i bröstcancer Nyttan av PM korrelerar till den absoluta risken att insjukna i bröstcancer. En del av variationen i effekt kan bero på den kirugiska teknik som använts vid ingreppet där man vid sk. subkutan Endast två av ingående studier redovisar för- väntat eller observerat utfall i en kontrollgrupp. Bland kontroller har man i ett stort jämförelsematerial om 666 800 kvinnor observerat 26 800 fall av bröstcancer (0,4 % per år) (Geiger 2006), Hartmann et al redovisar en förväntad årlig incidens om 1,0-1,8 % i gruppen med hög risk, och ca 0,5 % i gruppen med låg risköking C – Livskvalitet mastektomi kvarlämnar en liten mängd bröstvävnad vilket av allt att döma leder till en högre residualrisk än om man använder en teknik som tar bort all bröstvävnad. Låg En sammanställning av cochrane visar att graden av tillfredställelse med att ha fattat beslutet om PM i allmänhet är hög, men att tillfredställelsen med det kosmetiska resultatet varierar. Oron att drabbas av bröstcancer minskar efter PM. En studie visade att sannolikheten att kvinnan skulle ångra åtgärden är större om den initierats av läkaren än om den initierats av henne själv. Evidensgradering enligt GRADE Effektmåttet: Bröstcancerspecifik överlevnad Antal Kommentarer 2 915 Antal studier Antal personer Är studierna samJa manfattade i SÖ Studierna är sammanfattade i en cochranerapport Utgångsvärde Studiedesign RCT (++++) Observationsstudie (++) ++ Ange ev. avdrag Inga begränsningar (ej avdrag) Vissa begränsningar (eventuellt avdrag) Studiekvalitet Allvarliga begränsningar (-1) Mycket allvarliga begränsningar (-2) Ingen osäkerhet (ej avdrag) Viss osäkerhet (eventuellt avdrag) Överförbarhet Osäkerhet (-1) Påtaglig osäkerhet (-2) Inga problem (ej avdrag) Överensstämmelse Viss heterogenitet (eventuellt avdrag) Bekymmersam heterogenitet (-1) Inga problem (ej avdrag) Oprecisa data Vissa problem (eventuellt avdrag) Oprecisa data (-1) Inga problem (ej avdrag) Publikationsbias Vissa problem (eventuellt avdrag) Klar risk för publikationsbias (-1) Räcker summan av Nej (inget avdrag) smärre brister till Ja (-1) nedgradering? Övriga kommentarer Effektstorlek Ej relevant Stor effekt (RR< 0,5 > 2) Mycket stor effekt (RR< 0,2 > 5) X X Kommentarer Få events rapporterade, kort uppföljning Annan adjuvant terapi idag X X X Ange ev. uppgraKommentarer dering x Ej relevant eftersom det finns frågetecken runt studiekvaliteten Övriga kommentarer Summering av evidensstyrka Kommentarer ++ Evidensgradering enligt GRADE Effektmåttet: bröstcancerincidens Antal 5 1472 Antal studier Antal personer Är studierna samJa manfattade i SÖ Kommentarer Studierna är sammanfattade i en cochranerapport Utgångsvärde Studiedesign Studiekvalitet RCT (++++) Observationsstudie (++) ++ Ange ev. avdrag Inga begränsningar (ej avdrag) Vissa begränsningar (eventuellt avdrag) X Allvarliga begränsningar (-1) Mycket allvarliga begränsningar (-2) Ingen osäkerhet (ej avdrag) Viss osäkerhet (eventuellt avdrag) Överförbarhet Osäkerhet (-1) Påtaglig osäkerhet (-2) Inga problem (ej avdrag) Överensstämmelse Viss heterogenitet (eventuellt avdrag) Bekymmersam heterogenitet (-1) Inga problem (ej avdrag) Oprecisa data Vissa problem (eventuellt avdrag) Oprecisa data (-1) Inga problem (ej avdrag) Publikationsbias Vissa problem (eventuellt avdrag) Klar risk för publikationsbias (-1) Räcker summan av Nej (inget avdrag) smärre brister till Ja (-1) nedgradering? Övriga kommentarer Kommentarer Kommentarer Retrospektivt identifierade kohorter. Risk för survival bias, beräkningen av förväntat antal fall i kontrollgrupperna oklar X X Variernade risknivå bland fallen X X Ja Ange ev. uppgraKommentarer dering Effektstorlek Ej relevant Stor effekt (RR< 0,5 > 2) Mycket stor effekt (RR< 0,2 > 5) 2+ Övriga kommentarer Summering av +++ evidensstyrka Litteratursökning Databas: Cochrane Library Databasleverantör: Wiley Datum: 2012-03-16 Ämne: Kvinna med ökad risk på epidemiologisk bas utan påvisad mutation i familjen Profylaktisk mastektomi (rad 12) Söknr Termtyp *) Söktermer 17. MeSH Genes, BRCA1 explode OR Genes, BRCA2 explode 18. FT/TI, AB, KW (BRCA1 OR BRCA2 OR "BRCA 1" OR "BRCA 2"):ti,ab,kw 19. 1 OR 2 20. MeSH Mastectomy explode 21. FT/TI, AB, KW mastectomy[tiab] OR mammectomy[tiab] 22. 4 OR 5 23. 3 AND 6 24. 3 AND 6 from 2008 to 2012 *) MeSH = Medical subject headings (fastställda ämnesord i Medline/PubMed, som även används i Cochrane library) FT/TI, AB, KW = Fritextterm/er – sökning i fälten för titel, abstract och keywords Explode = Termen söks inklusive de mer specifika termerna som finns underordnade Databas: PubMed Databasleverantör: NLM Datum: 2011-09-19 Ämne: Kvinna med ökad risk på epidemiologisk bas utan påvisad mutation i familjen Profylaktisk mastektomi (rad 12) Söknr Termtyp *) Söktermer 13. MeSH ("Genes, BRCA1"[Mesh]) OR "Genes, BRCA2"[Mesh] 14. FT/TIAB BRCA1[tiab] OR BRCA2[tiab] OR BRCA 1[tiab] OR BRCA 2[tiab] 15. 1 OR 2 16. MeSH "Mastectomy"[Mesh] 17. FT/TIAB mastectomy[tiab] OR mammectomy[tiab] 18. 4 OR 5 19. 3 AND 6 20. MeSH ("Genes, BRCA1"[Majr]) OR "Genes, BRCA2"[Majr] 21. FT/TIAB (BRCA1[tiab] OR BRCA2[tiab] OR BRCA 1[tiab] OR BRCA 2[tiab]) AND (publisher[sb] OR in process[sb]OR pubmednotmedline[sb]) 22. 23. 24. *) 8 OR 9 MeSH, FT/TIAB ("Mastectomy"[Majr]) OR ((mastectomy[tiab] OR mammectomy[tiab]) AND (publisher[sb] OR in process[sb]OR pubmednotmedline[sb]) ) ((10 AND 11) NOT Limits: Editorial, Letter, Case) AND Limits: Publication Date from 2008 MeSH = Medical subject headings (fastställda ämnesord i Medline/PubMed) FT = Fritextterm/er tiab= sökning i title- och abstractfälten MAJR = MeSH Major Topic (termen beskriver det huvudsakliga innehållet i artikeln) Referenser 1. 2. 3. 4. 5. Geiger, AM, Yu, O, Herrinton, LJ, Barlow, WE, Harris, EL, Rolnick, S, et al. A population-based study of bilateral prophylactic mastectomy efficacy in women at elevated risk for breast cancer in community practices. Arch Intern Med. 2005; 165(5):516-20. Hartmann, LC, Schaid, DJ, Woods, JE, Crotty, TP, Myers, JL, Arnold, PG, et al. Efficacy of bilateral prophylactic mastectomy in women with a family history of breast cancer. N Engl J Med. 1999; 340(2):77-84. Borgen, PI, Hill, AD, Tran, KN, Van Zee, KJ, Massie, MJ, Payne, D, et al. Patient regrets after bilateral prophylactic mastectomy. Ann Surg Oncol. 1998; 5(7):603-6. Evans, DG, Anderson, E, Lalloo, F, Vasen, H, Beckmann, M, Eccles, D, et al. Utilisation of prophylactic mastectomy in 10 European centres. Dis Markers. 1999; 15(1-3):148-51. Mulvihill, JJ, Safyer, AW, Bening, JK. Prevention in familial breast cancer: counseling and prophylactic mastectomy. Prev Med. 1982; 11(5):500-11. Rad: B014 Tillstånd: Bröstcancer Åtgärd: MRT för planering av primär bröstkirurgisk åtgärd # Författare, Studiedesign PatientBeskrivning av år population behandling i kontroll- & interventionsgrupp/erna 1 2 3 Plana* 2012 [1] Fischer 2004 [2] Solin 2008 [3] Systematisk översikt Retrospektiv studie Retrospektiv studie 10811 kvinnor med bröstcancer 346 kvinnor med bröstcancer K: 225 I1: 121 756 kvinnor med bröstcancer K: 541 I1: 215 * se efterföljande tabell för ytterligare effektmått. K: preoperativ standard (trippeldiagnostik) I1: preoperativ MRI K: preoperativ standard (trippeldiagnostik) I1: preoperativ MRI K: preoperativ standard (trippeldiagnostik) I1: preoperativ MRI Effektmått A– Positivt prediktivt värde, PPV (95% KI) Ipsilateralt: I1: 0.67 (0.590.74) Effektmått B– Lokal återfallsfrekvens (%) Effektmått C – Kontralateral bröstcancer vid uppföljning (%) Effektmått D – sjukdomsspecifik överlevnad (%) Ej studerat Ej studerat Ej studerat K: 4.0 I1: 1.7 Ej studerat Kommentar: 6.5% återfallsfrekvens betydligt högre än i allmänna material Medianuppföljning 4.6 år Kontralateralt: I1: 0.37 (0.270.47) Ej studerat K: 6.5 I1: 1.2 Ej studerat P<0.05 P<0.05 K: 4.0 I1: 3.0 K: 6.0 I1: 6.0 K: 95 I1: 94 Ej signifikant Ej signifikant Ej signifikant Övrigt *Övriga effektmått Plana et al 2012 (Modifierad för diagnostiska studier (SZ)) EFFEKTMÅTT ANTAL STUDIER (ANTAL PATIENTER) INTERVENTION PLACEBO POOLED PPV (95% CI), RANGE A1. PPV ipsilateralt 19 Preoperativ MRI N/A 0.67 (0.59-0.74), 0.19-1.00 A2. PPV kontralateral 15 Preoperativ MRI N/A 0.37 (0.27-0.47), 0.05-1.00 EFFEKTMÅTT ANTAL STUDIER (ANTAL PATIENTER) INTERVENTION PLACEBO % (95% CI), RANGE A3 Konversion till mastektomi, sant positiva 26 (4839) Preoperativ MRI N/A A4. Konversion till mastektomi, falskt positiva 26 (4839) Preoperativ MRI N/A P P 8.3 (6.3-11), 1.2-26.9 1.7 (0.7-3.8), 0.1-8.0 Summering av utfall från inkluderade studier Effektmått Antal deltagare (antal studier) Utfall/risk i kontrollgruppen Absolut effekt/risk (K – I) Relativ effekt/riskreduktion ( (K – I) / K ) Evidensstyrka (Hämtas från efterföljande formulär för att sammanställa evidensstyrka) A1 - PPV ipsilateralt Ej angivet (19) N/A N/A POOLED PPV (95% CI), 0.67 (0.59-0.74), Låg evidens Kommentarer RANGE 0.19-1.00 A2 - PPV kontralateral Ej angivet (15) N/A N/A POOLED PPV (95% CI), 0.37 (0.27-0.47), Låg evidens RANGE 0.05-1.00 B – Lokal återfallsfrekvens 1102 (2) Medel 3.15% fler återfall Otillräckligt underlag Otillräckligt vetenskapligt underlag för att kunna dra någon slutsats. C – Kontralateral 1102 (2) bröstcancer vid uppföljning (%) Medel 1.15% fler kontralaterala bc fall Otillräckligt underlag Otillräckligt vetenskapligt underlag för att kunna dra någon slutsats. D - sjukdoms756 (1) specifik överlevnad (%) Ingen skillnad. Otillräckligt underlag Otillräckligt vetenskapligt underlag för att kunna dra någon slutsats. Evidensgradering enligt GRADE Effektmåttet: Antal studier Antal personer Är studierna sammanfattade i SÖ Positivt prediktivt värde ipsilateral och kontralateral bröstcancer Antal Kommentarer 1 10811 Utgångsvärde Studiedesign Studiekvalitet Överförbarhet Överensstämmelse Oprecisa data Publikationsbias RCT (++++) Observationsstudie (++) Ange ev. avdrag Inga begränsningar (ej avdrag) Vissa begränsningar (eventuellt avdrag) X Allvarliga begränsningar (-1) Mycket allvarliga begränsningar (-2) Ingen osäkerhet (ej avdrag) Viss osäkerhet (eventuellt avdrag) Osäkerhet (-1) Påtaglig osäkerhet (-2) Inga problem (ej avdrag) Viss heterogenitet (eventuellt avdrag) Bekymmersam heterogenitet (-1) Inga problem (ej avdrag) Vissa problem (eventuellt avdrag) Oprecisa data (-1) Inga problem (ej avdrag) Vissa problem (eventuellt avdrag) Klar risk för publikationsbias (-1) Nej (inget avdrag) Räcker summan av smärre brister till Ja (-1) nedgradering? Övriga kommentarer Effektstorlek (++) Ej relevant Stor effekt (RR< 0,5 > 2) Mycket stor effekt (RR< 0,2 > 5) X Review Kommentarer Låg metodologisk nivå på de i översikten inkluderade studierna, vilket sammantaget ger en ökad risk för att man övervärderar den diagnostiska säkerheten Skillnader i MR-teknik och bröstkirurgi kan finnas mellan olika länder/kliniker. X X Nej Ange ev. uppgradering X Övriga kommentarer Summering av evidensstyrka Kommentarer (++) Kommentarer Evidensgradering enligt GRADE Effektmåttet: Antal studier Antal personer Är studierna sammanfattade i SÖ Lokal återfallsfrekvens samt kontralateral bröstcancer vid uppföljning Antal Kommentarer 2 1102 Utgångsvärde Studiedesign RCT (++++) Observationsstudie (++) (++) Ange ev. avdrag Studiekvalitet Överförbarhet Överensstämmelse Oprecisa data Publikationsbias Inga begränsningar (ej avdrag) Vissa begränsningar (eventuellt avdrag) Allvarliga begränsningar (-1) Mycket allvarliga begränsningar (-2) Ingen osäkerhet (ej avdrag) Viss osäkerhet (eventuellt avdrag) Osäkerhet (-1) Påtaglig osäkerhet (-2) Inga problem (ej avdrag) Viss heterogenitet (eventuellt avdrag) Bekymmersam heterogenitet (-1) Inga problem (ej avdrag) Vissa problem (eventuellt avdrag) Oprecisa data (-1) Inga problem (ej avdrag) Vissa problem (eventuellt avdrag) Klar risk för publikationsbias (-1) Nej (inget avdrag) Räcker summan av smärre brister till Ja (-1) nedgradering? Övriga kommentarer Effektstorlek Ej relevant Stor effekt (RR< 0,5 > 2) Mycket stor effekt (RR< 0,2 > 5) Kommentarer (-1) (-1) Kommentarer Retrospektiva studiee; stor risk för skevhet i urvalet av de som genomgick preoperativ MRI eller ej Skillnader i MR-teknik och bröstkirurgi kan finnas mellan olika länder/kliniker. X X Nej Ange ev. uppgradering X Kommentarer Övriga kommentarer Summering av evidensstyrka 0 Två studier med låg kvalitet. Otillräckligt vetenskapligt underlag för att kunna dra någon slutsats. Evidensgradering enligt GRADE Effektmåttet: Antal studier Antal personer Är studierna sammanfattade i SÖ Sjukdomsspecifik överlevnad (bröstcancer) Antal Kommentarer 1 756 Utgångsvärde Studiedesign Studiekvalitet Överförbarhet Överensstämmelse Oprecisa data Publikationsbias Räcker summan av smärre brister till nedgradering? Övriga kommentarer RCT (++++) Observationsstudie (++) (++) Ange ev. avdrag Inga begränsningar (ej avdrag) Vissa begränsningar (eventuellt avdrag) Allvarliga begränsningar (-1) (-1) Mycket allvarliga begränsningar (-2) Ingen osäkerhet (ej avdrag) Viss osäkerhet (eventuellt avdrag) X Osäkerhet (-1) Påtaglig osäkerhet (-2) Inga problem (ej avdrag) Viss heterogenitet (eventuellt avdrag) Bekymmersam heterogenitet (-1) Inga problem (ej avdrag) Vissa problem (eventuellt avdrag) Oprecisa data (-1) Inga problem (ej avdrag) Vissa problem (eventuellt avdrag) Klar risk för publikationsbias (-1) Nej (inget avdrag) Nej Ja (-1) Ange ev. uppgradering Effektstorlek Kommentarer Ej relevant Stor effekt (RR< 0,5 > 2) Mycket stor effekt (RR< 0,2 > 5) Kommentarer Retrospektiv studie; stor risk för skevhet i urvalet av de som genomgick preoperativ MRI eller ej Skillnader i MR-teknik och bröstkirurgi kan finnas mellan olika länder/kliniker. Kommentarer Ingen skillnad mellan grupperna Övriga kommentarer Summering av evidensstyrka (+) (eg. även avdrag för att det bara finns en studie) En studie med låg kvalitet. Otillräckligt vetenskapligt underlag för att kunna dra någon slutsats. Litteratursökning Databas: PubMed Databasleverantör: NLM Datum: 2011-10-25 Ämne: Kvinna med diagnosticerad bröstcancer - MRT för planering av bröstkirurgisk åtgärd (rad 14) Söknr Termtyp *) Söktermer 25. MeSH "Breast Neoplasms/surgery"[Mesh] 26. MeSH "Mastectomy"[Mesh] 27. 28. 1.OR 2. MeSH 29. "Magnetic Resonance Imaging"[Mesh] 3. AND 4. 30. FT breast cancer[tiab] 31. FT MRT[tiab] OR MRI[tiab] OR MR[tiab] OR magnetic resonance[tiab] 32. FT surgery[tiab] OR mastectomy[tiab] 33. 6. AND 7. OR 8. 34. 5. OR 9. Limits: English, French, German, Spanish, Danish, Norwegian, Swedish *) MeSH = Medical subject headings (fastställda ämnesord i Medline/PubMed) FT = Fritextterm/er tiab= sökning i title- och abstractfälten Databas: Cochrane library Databasleverantör: Wiley InterScience Datum: 2011-10-25 Ämne: Kvinna med diagnosticerad bröstcancer - MRT för planering av bröstkirurgisk åtgärd (rad 14) Söknr Termtyp *) Söktermer 1. MeSH Breast Neoplasms explode with qualifier: SU 2. MeSH Mastectomy explode 3. 4. 1.OR 2. MeSH 5. Magnetic Resonance Imaging explode 3. AND 4. 6. FT/TI, AB, KW breast cancer[tiab] 7. FT/TI, AB, KW MRT[tiab] OR MRI[tiab] OR MR[tiab] OR magnetic resonance[tiab] 8. FT/TI, AB, KW surgery[tiab] OR mastectomy[tiab] 9. 6. AND 7. AND 8. 10. 5. OR 9. *) MeSH = Medical subject headings (fastställda ämnesord i Medline/PubMed, som även används i Cochrane library) Explode = Termen söks inklusive de mer specifika termerna som finns underordnade Qualifier = aspekt av ämnet (SU = surgery) FT/TI, AB, KW = Fritextterm/er – sökning i fälten för titel, abstract, keywords Referenser 1. 2. 3. Plana, MN, Carreira, C, Muriel, A, Chiva, M, Abraira, V, Emparanza, JI, et al. Magnetic resonance imaging in the preoperative assessment of patients with primary breast cancer: systematic review of diagnostic accuracy and meta-analysis. Eur Radiol. 2011. Fischer, U, Zachariae, O, Baum, F, von Heyden, D, Funke, M, Liersch, T. The influence of preoperative MRI of the breasts on recurrence rate in patients with breast cancer. Eur Radiol. 2004; 14(10):1725-31. Solin, LJ, Orel, SG, Hwang, WT, Harris, EE, Schnall, MD. Relationship of breast magnetic resonance imaging to outcome after breast-conservation treatment with radiation for women with early-stage invasive breast carcinoma or ductal carcinoma in situ. J Clin Oncol. 2008; 26(3):386-91. Rad: B019 Tillstånd: Bröstcancer, före och efter operation Åtgärd: Bedömning vid multidisciplinär konferens Tabellering av inkluderade studier # FörfatStudiePatientpopulation tare, år design 1 Gillis et Retrospekal 1996 tiv kohort [1] analys av BC patienter opererade i västra Skottland 1980 tom 1988 och följda tom 1993 Beskrivning av behand- Effektmått EffektEffektmått ling i kontroll- & inter- A – 5-års över- mått B – C – Patientventionsgrupp/erna levnad 10-års tillfredsställelse överlevnad 3786 som opere- K: 2868 patienter vid en K: 58 % K: 41 % K: rats totalt. allmänkirurgisk klinik I1: 67 % I1: 49 % I1: I: 918 opererats vid en bröstklinik med MDTK Relativ risk Färre lymfkörtlar togs bort 0,84 (95 % KI i den allmänkirurgiska 0,75–0,94) gruppen men ingen statistiskt signifikant skillnad i andelen N0/N1 i övrigt ingen skillnad mellan grupperna. BCöverlevnaden justerades för ålder, socialt status tumörstorlek och körtelstatus 2 Gabel et Retrospek- 339 kvinnor vid al 1997 tiv analys en klinik som [2] rekryterade historiska kontroller innan man öppnade en bröstklinik. Intervent- K: Sedvanlig vård (162) I1: Bröstklinik med MDTK (339) Patienttillfredställese avseende delaktighet i terapibeslut och involverandet av vänner och Effektmått D – behandlingsval/ följsamhet Övrigt K: I1: Gammal studie med sannolikt låg andel systembehandling (ej angiven) och oklart om det fanns vårdprogram eller liknande tillgängliga. Se de usla överlevnadstalen. Man hävdar dock att den MDTK var utslagsgivande för de observerade skillnaderna Tid till behandlingsstart K: 42,4 dagar I1: 29,6 dagar p = 0,0008 ionsgruppen bestod av kvinnor som behandlats vid bröstkliniken under 1 år. 3 Chang Retrospek- Kvinnor med et al tiv analys bröstcancer re2001 [3] mitterades till en MDTK vid ett annat sjukhus där de fått ett terapiförslag, dvs. ett slags ”second opinion” preoperativ och delvis postoperativ panel. 4 Dooley Kohort2192 patienter et al studie från inkluderades familj i processen var bättre i interventionsgruppen p = 0,001 I: 75 kvinnor med 77 bröstförändringar undersöktes och därefter gick man igenom tillgängliga handlingar och kom med terapiförslag. K: I1: Utfallet i studien var konkordansen/diskonkordansen mellan inremitterande och MDTK´s förslag. MDTK standardbehand- K: Sjukdomsfri överlevnad: K: K: I1: K: I1: Konkordans förelåg mellan inremitterande och MDTK i 41 fall (55 %) Diskonkordans förelåg i 32 fall (43 %) och 3 % hade inget primärt terapiförslag. 13/32 rekommenderades bröstbevarande kirurgi istf mastektomi, 2 rekommenderades re-excision istf mastektomi. 10 patienter bedömdes ej vara färdigutredda, 3 fick sin diagnos ändrad, 3 fick postoperativ radioterapi och 1 patient hormonell terapi. Radioterapi efter Deltagande i bröstbevarande kliniska stu- 2011[4] 2 olika sjukhus vid Oklahoma University Data från ett ”breast institute” from 1995 tom 2008 och 5 års uppföljningsdata redovisas. . Medelåldern :57 år Medeluppföljningen > 55 månader. Grupperna var i övrigt jämförbara vad gäller stadieindelning ling för båda grupperna K: general surgeons (GS) (1439) I: Surgical Oncologists (SO) (752) 72 % I1: 80.7 % p<0,0001 Total överlevnad K:75.6 % I1: 83.3 % p<0,0001 Statistiskt signifikanta totala överlevnadsvinster och sjukdomsfria överlevnadsvinster (p<0.05) sågs i till SO´s fördel i stadium 1, 2a, 2b, 3a och 3b. kirurgi. K: 67.0 % I1: 98.6 % p<0.0001 Radioterapi vid N4 eller fler. K: 72.4 % I1: 98.6 % Bröstbevarande kirurgi alla stadier K: 38,3 % I1: 52,6 % Stadium 0-2 K: 54,0 % I1: 65,8 % Kompliance med rekommenderad systemterapi enligt National Comprehensive Cancer Network K: 68.5 % I1: 77.3 % p<0.02 dier. K: 7.0 % I1: 56.2 % Summering av utfall från inkluderade studier Effektmått Antal deltagare (an- Utfall/risk i kontroll- Absolut eftal studier) gruppen fekt/risk (K – I) A och B 5 och 10 års över- 3786 varav 918 levnad med MDTK (1) 2192, varav 752 i SO gruppen och 1439 i GO gruppen (1) C patienttillfredställelse 339 (1) D-:Behandlingsval/följsamhet 2192, varav 752 i SO gruppen (I) och 1439 i GO gruppen (1) Relativ effekt/- Evidensstyrka (Häm- Kommentarer riskreduktion tas från efterföljande ( (K – I) / K ) formulär för att sammanställa evidensstyrka) Bröstcanceröverlevnad 9 % -enheter K 5 år 58 % I 67 % vid 5 år K 10 år 41 % I 49 % 7 % -enheter vid 10 år 13.4 % 5 år RR: 0.84 (95% KI 0,75-0,94) 17.1 % 10 år Låg evidens se ovan Total överlevnad K: 75,6 % I: 83,3 % Sjukdomsfri överlevnad K: 72,0 %, I: 80,7 % 10,1 % Snabbare tid till be- 13 dagar 31 % p=0,0008 handling Delaktighet i p=0,001 beslut Låg evidens Liten studie utan viktiga effektmått. Given rekommenderad 8.8 % systemterapi enheter K 68.5 % I 77.3 % Låg evidens 7,7 % enheter p<0,0001 8,7 % enheter p<0,0001 Bröstbevarande kirurgi alla stadier 14.3 % K 38.3 % I 52.6 % enheter Given radioterapi K 67.0 % I 77.3 % 10,3 % enheter 12,0 % 11.3 % p<0.02 37,3 % p<0.01 - 15.3 % P < 0,0001 77 bröstförändring- 43 % var diskordanta ar (1) Oklart om vilka som rekryterades. Liten studie utan viktiga effektmått. Anmärkningsvärt hög diskonkordans Evidensgradering enligt GRADE Effektmåttet: Bröstcanceröverlevnad och total överlevnad Antal Kommentarer 2 5978 Antal studier Antal personer Är studierna samnej manfattade i SÖ Utgångsvärde Studiedesign RCT (++++) Observationsstudie (++) Inga begränsningar (ej avdrag) Vissa begränsningar (eventuellt avdrag) Studiekvalitet Allvarliga begränsningar (-1) Mycket allvarliga begränsningar (-2) Ingen osäkerhet (ej avdrag) Viss osäkerhet (eventuellt avdrag) Överförbarhet Osäkerhet (-1) Påtaglig osäkerhet (-2) Inga problem (ej avdrag) Överensstämmelse Viss heterogenitet (eventuellt avdrag) Bekymmersam heterogenitet (-1) Inga problem (ej avdrag) Oprecisa data Vissa problem (eventuellt avdrag) Oprecisa data (-1) Inga problem (ej avdrag) Publikationsbias Vissa problem (eventuellt avdrag) Klar risk för publikationsbias (-1) Räcker summan av Nej (inget avdrag) smärre brister till Ja (-1) nedgradering? Övriga kommentarer Kommentarer ++ Ange ev. avdrag X Kommentarer X X X X X Ange ev. uppgraKommentarer dering Effektstorlek Ej relevant Stor effekt (RR< 0,5 > 2) Mycket stor effekt (RR< 0,2 > 5) Övriga kommentarer Summering av evidensstyrka Låg Evidensgradering enligt GRADE ( Effektmåttet: Patienttillfredsställelse Antal 1 339 Kommentarer Antal studier Antal personer Är studierna samNej manfattade i SÖ Utgångsvärde Studiedesign RCT (++++) Observationsstudie (++) Inga begränsningar (ej avdrag) Vissa begränsningar (eventuellt avdrag) Studiekvalitet Allvarliga begränsningar (-1) Mycket allvarliga begränsningar (-2) Ingen osäkerhet (ej avdrag) Viss osäkerhet (eventuellt avdrag) Överförbarhet Osäkerhet (-1) Påtaglig osäkerhet (-2) Inga problem (ej avdrag) Överensstämmelse Viss heterogenitet (eventuellt avdrag) Bekymmersam heterogenitet (-1) Inga problem (ej avdrag) Oprecisa data Vissa problem (eventuellt avdrag) Oprecisa data (-1) Inga problem (ej avdrag) Publikationsbias Vissa problem (eventuellt avdrag) Klar risk för publikationsbias (-1) Räcker summan av Nej (inget avdrag) smärre brister till Ja (-1) nedgradering? Övriga kommentarer Kommentarer ++ Ange ev. avdrag X Kommentarer X X X X X Ange ev. uppgraKommentarer dering Ej relevant Effektstorlek Stor effekt (RR< 0,5 > 2) Mycket stor effekt (RR< 0,2 > 5) Liten studie med låg evidensgrad men Övriga kommentarer signifikanta data Summering av Evidensstyrka Låg LÅg Evidensgradering enligt GRADE Effektmåttet: Behandlingsval/följsamhet Antal Kommentarer 2 2192, 77 Antal studier Antal personer Är studierna samNej manfattade i SÖ Utgångsvärde Studiedesign RCT (++++) Observationsstudie (++) Inga begränsningar (ej avdrag) Vissa begränsningar (eventuellt avdrag) Studiekvalitet Allvarliga begränsningar (-1) Mycket allvarliga begränsningar (-2) Ingen osäkerhet (ej avdrag) Viss osäkerhet (eventuellt avdrag) Överförbarhet Osäkerhet (-1) Påtaglig osäkerhet (-2) Inga problem (ej avdrag) Överensstämmelse Viss heterogenitet (eventuellt avdrag) Bekymmersam heterogenitet (-1) Inga problem (ej avdrag) Oprecisa data Vissa problem (eventuellt avdrag) Oprecisa data (-1) Inga problem (ej avdrag) Publikationsbias Vissa problem (eventuellt avdrag) Klar risk för publikationsbias (-1) Räcker summan av Nej (inget avdrag) smärre brister till Ja (-1) nedgradering? Övriga kommentarer Kommentarer ++ Ange ev. avdrag X Kommentarer X X X X X Ange ev. uppgraKommentarer dering Effektstorlek Ej relevant Stor effekt (RR< 0,5 > 2) Mycket stor effekt (RR< 0,2 > 5) Övriga kommentarer Summering av Evidensstyrka Låg Litteratursökning Databas: Cochrane Library Databasleverantör: Wiley Datum: 2012-06-15 Ämne: Kvinna med opererad bröstcancer pre- och postoperativt - Multidisciplinär handläggning (rad 19) Söknr Termtyp *) Söktermer 35. MeSH, FT/TI, AB, KW Breast Neoplasms explode OR "breast cancer" OR "breast tumor" OR "breast tumors" OR "breast tumour" OR "breast tumours" OR "breast carcinoma" OR "breast carcinomas" OR "breast neoplasm" OR "breast neoplasms" OR "mammary cancer" OR "mammary tumor" OR "mammary tumors" OR "mammary tumour" OR "mammary tumours" OR DCIS OR "ductal carcinoma in situ" OR "breast cancer in situ":ti,ab,kw 36. MeSH, FT/TI, AB, KW Cancer Care Facilities explode OR Centralized Hospital Services explode OR Patient Care Team explode OR "interdisciplinary team" OR "multidisciplinary team" OR "Interdisciplinary Breast Centre*" OR "Multidisciplinary breast centre*" OR "breast centre*" OR "breast unit*" OR "breast cancer centre*" OR "breast cancer unit*":ti,ab,kw 37. MeSH, FT/TI, AB, KW Clinical Competence explode OR Specialization explode OR Workload explode OR "volume-outcome" OR "case volume" OR caseload OR "hospital volume" OR "surgeon volume" OR "provider volume" OR "surgeon case volume" OR "surgical volume" OR "high volume surgeons" OR "high volume hospitals" OR "low volume surgeons" OR "low volume hospitals" OR "surgery volume" OR "volume based polic*" OR "work load" OR workload:ti,ab,kw 38. MeSH, FT/TI, AB, KW Survival Analysis explode OR Mortality explode OR Prognosis explode OR Survival explode OR (survival OR mortality):ti,ab,kw 39. 1 AND (2 OR 3) AND 4 *) MeSH = Medical subject headings (fastställda ämnesord i Medline/PubMed, som även används i Cochrane library) FT/TI, AB, KW = Fritextterm/er – sökning i fälten för titel, abstract och keywords Qualifier = aspekt av ämnet Explode = Termen söks inklusive de mer specifika termerna som finns underordnade Databas: PubMed Databasleverantör: NLM Datum: 2012-02-29 Ämne: Kvinna med opererad bröstcancer pre- och postoperativt - Multidisciplinär handläggning (rad 19) Söknr Termtyp *) Söktermer 1. MeSH, FT/TIAB (((Breast cancer[tiab] OR Breast tumor[tiab] OR breast tumors[tiab] OR breast tumour[tiab] OR breast tumours[tiab] OR breast carcinoma[tiab] OR breast carcinomas[tiab] OR breast neoplasm[tiab] OR breast neoplasms[tiab] OR mammary cancer[tiab] OR mammary tumor[tiab] OR mammary tumors[tiab] OR mammary tumour[tiab] OR mammary tumours[tiab] OR DCIS[ti] OR ductal carcinoma in situ[ti] OR breast cancer in situ[tiab])) OR ("Breast Neoplasms"[Mesh]))) 2. MeSH, FT/TIAB (((((interdisciplinary team[tiab] OR multidisciplinary team[tiab] OR Interdisciplinary Breast Centre*[tiab] OR Multidisciplinary breast centre*[tiab] OR breast centre*[tiab] OR breast unit*[tiab] OR breast cancer centre*[tiab] OR breast cancer unit*[tiab])) OR (Cancer Care Facilities/standards[MeSH] OR Patient Care Team[MeSH] OR Centralized Hospital Services/statistics and numerical data[MeSH]))) 3. MeSH, FT/TIAB (((((volume-outcome[tiab] OR case volume[tiab] OR caseload[tiab] OR hospital volume[tiab] OR surgeon volume[tiab] OR provider volume[tiab] OR surgeon case volume[tiab] OR surgical volume[tiab] OR high volume surgeons[tiab] OR high volume hospitals[tiab] OR low volume surgeons[tiab] OR low volume hospitals[tiab] OR surgery volume[tiab] OR volume based polic*[tiab] OR work load[tiab] OR workload[tiab])) OR (Clinical Competence[MeSH] OR "Specialization/statistics and numerical data"[Mesh] OR "Workload"[Mesh]))) 4. MeSH, FT/TIAB ((Survival Analysis[MeSH] OR "Mortality"[Mesh] OR "Prognosis"[Mesh] OR "Survival"[Mesh] OR survival[tiab] OR mortality[tiab])) 5. 1 AND (2 OR 3) AND 4 *) MeSH = Medical subject headings (fastställda ämnesord i Medline/PubMed) FT = Fritextterm/er tiab= sökning i title- och abstractfälten NoExp = Endast den termen söks, de mer specifika, underordnade termerna utesluts MAJR = MeSH Major Topic (termen beskriver det huvudsakliga innehållet i artikeln) Referenser: 1. 2. 3. 4. Gillis, CR, Hole, DJ. Survival outcome of care by specialist surgeons in breast cancer: a study of 3786 patients in the west of Scotland. BMJ. 1996; 312(7024):145-8. Gabel, M, Hilton, NE, Nathanson, SD. Multidisciplinary breast cancer clinics. Do they work? Cancer. 1997; 79(12):2380-4. Chang, JH, Vines, E, Bertsch, H, Fraker, DL, Czerniecki, BJ, Rosato, EF, et al. The impact of a multidisciplinary breast cancer center on recommendations for patient management: the University of Pennsylvania experience. Cancer. 2001; 91(7):1231-7. Dooley, WC, Bong, J, Parker, J. Mechanisms of improved outcomes for breast cancer between surgical oncologists and general surgeons. Ann Surg Oncol. 2011; 18(12):3248-51. Rad: B020a Tillstånd: Bröstcancer, invasiv, ER-positiv, opererad Åtgärd: 21 gene Recurrence Score (Oncotype Dx) inför ställningstagande till tilläggsbehandling av kemoterapi utöver endokrin behandling Tabellering av inkluderade studier Studiedesign # Författare, år 1 Paik S. et al., 2004, NEJM. A Multigene Assay to Predict Recurrence of TamoxifenTreated, NodeNegative Breast Cancer. [1] Prospektivt designad valideringsstudie studie genomförd i ett material som är en kombination av interventionsgruppen (behandlad) från en 2armad RCT studie och en interventions grupp (behandlad) från samma studie men som inte randomiserats till behandling (registration group). Patientpopulation Beskrivning av behandling i kontroll- & interventionsgrupp/erna Nodnegativ- och östrogenreceptorpositiv bröstcancer behandlad med Tamoxifen under perioden 1982-1988 och med 10 års uppföljning. Totalt 668 framgångsrikt genomförda analyser av totalt 675 inkluderade patienter. De 675 analyserade patienterna inkluderades från totalt 2617 patienter utifrån tillgänglighet av FFPE block som uppfyllde inklusionskriterier med avseende på tillräcklig vävnadsmängd med tillräckligt hög tumörhalt (tumörhalt på minst 5%). Ingen egentlig uppdelning i kontrollgrupp respektive interventionsgrupp då samtliga inkluderade fall har behandlats med Tamoxifen (fall från NSABP trial B14). Relevanta grupper som jämförs är grupper stratifierade baserat på Recurrence Score (RS): Hög, Intermediär, respektive Låg RS. Jämför proportion DRFS (Distant Recurrence Free Survival) i grupper stratifierade med RS. 10 års uppföljning. Effektmått A – Recurrence Score för bedömning av återfallsrisk vid invasiv ER-positiv bröstcancer som fått endokrin behandling. Skillnad i proportion DRFS (Distant Recurrence Free Survival) mellan Hög och Låg RS (Recurrence Score) Kaplan-Meier uppskattning av Distant Recurrence (DR) efter 10 år i patientmaterial stratifierat baserat på RS. Hög RS (RS>=31): 30.5% DR, 95% CI 23.6-37.4. Intermediär RS (RS>=18, RS<31): 14.3% DR, 95% CI 8.3-20.3. Låg RS (RS<18): 6.8% DR, 95% CI 4.0-9.6. Proportion DR i hela patientmaterialet efter 10 år: 15% DR. Signifikant skillnad (P<0.001) mellan grupperna Hög och Låg RS. Redovisar relation mellan RS som kontinuerlig variabel och risk för DR. Effektmått – Övrigt Studien är en prospektivt designad valideringsstudie av RS. Den numera kommersiellt tillgängliga OncotypeDx assayn användes inte utan en prototyp användes: samma assay men ej fullt standardiserad för kommersiellt bruk. Studien är retrospektiv i bemärkelsen att det studerade materialet är från en tidigare studie. Studien kan inte särskilja på om RS stratifierar patienter efter svar på Tamoxifen eller efter naturalförlopp hos patienter. Studien adresserar inte tilläggsnytta av Kemo-terapi annat än indirekt, dvs, att för patienter med sämre utfall trots Tamoxifen finns större utrymme för förbättrat utfall med tilläggsbehandling i form av Kemo-terapi. # Författare, år Studiedesign Patientpopulation Beskrivning av behandling i kontroll- & interventionsgrupp/erna Effektmått B – Recurrence Score för bedömning av nytta av tilläggsbehandling (Kemoterapi) vid ERpositiv bröstcancer som fått endokrin behandling. Effektmått – Skillnad i proportion DRFS (Distant Recurrence Free Survival) mellan Hög och Låg RS (Recurrence Score) Tamoxifen behandlad. 2 Paik S. et al. 2006, JCO. Gene Expression and Benefit of Chemotherapy in Women With Node-Negative, Estrogen Receptor-Positive Breast Cancer. [2] Retrospektivt designad studie genomförd i material från 2armad studie med patienter randomiserade till endast Tamoxifen eller till Tamoxifen plus Kemo-terapi (CMF eller MF, ref till original Fisher B. et al. 1997). De två olika Kemoterapi armarna slogs samman med motivering att det i ursprungsstudien inte påvisades skillnad mellan dessa två armar. Separat analys har gjorts men 'data not shown'. Nodnegativ- och östrogenreceptorpositiv bröstcancer behandlad med endast Tamoxifen eller med Tamoxifen + Kemo-terapi. Totalt 651 lyckade OncotypeDx analyser: 227 (Tamoxifen) respektive 424 (Tamoxifen + Kemo-terapi) av totalt 670 analyserade patienter. Patienter för analys plockade från 2299 fall. Kontrollgrupp: Tamoxifen. Interventionsgrupp: Tamoxifen + Kemo-terapi. Effekt av KemoTerapi utöver Tamoxifen för Distant Recurrence (DR) efter 10 år i patientmaterial stratifierat baserat på RS. Kaplan-Meier uppskattning av Distant Recurrence (DR) efter 10 år i patientmaterial stratifierat baserat på RS. Effektmått Skillnad i proportion DRFR (Distant Recurrence Free Survival) mellan Hög och Låg RS (Recurrence Score) Tamoxifen + KemoTerapi behandlad. Kaplan-Meier uppskattning av Distant Recurrence (DR) efter 10 år i patientmaterial stratifierat baserat på RS. Hög RS (RS>=31): relative risk, 0.26; 95% CI, 0.13-0.53 (27.6% minskad absolut risk). Intermediär RS (RS>=18, RS<31): relativ risk, 0.61; 95% CI, 0.24-1.59 (1.8% ökad absolut risk). Låg RS (RS<18): relativ risk, 1.31; 95% CI, 0.46-3.78 (1.1% ökad absolut risk). Hög RS (RS>=31): 39.5% DR. Intermediär RS (RS>=18, RS<31): 9.1% DR. Låg RS (RS<18): 3.2% DR. Hög RS (RS>=31): 11.9% DR. Intermediär RS (RS>=18, RS<31): 10.9% DR. Låg RS (RS<18): 4.4% DR. Proportion DR i hela patientmaterialet efter 10 år: 12.2% DR. Proportion DR i hela patientmaterialet efter 10 år: 7.8% DR. Relevanta grupper som jämförs är grupper stratifierade baserat på Recurrence Score (RS): Hög, Intermediär, respektive Låg RS. Jämför proportion DRFS (Distant Recurrence Free Survival) i grupper stratifierade med RS. 10 års uppföljning. Test för interaktion mellan KemoTerapi och RS påvisade signifikans (p=0.038). Övrigt Notera att alla Tamoxifen patienter i studien har använts vid utveckling (träning) av OncotypeDx assay, dvs författarna har inte separerat utvecklingsmaterialet och valideringsmaterialet. Detta innebär att det finns en risk för överpassning av data och resultat, dvs att DR i low-RS gruppen underskattas och att DR i high-RS gruppen överskattas. # Författare, år Studiedesign Patientpopulation Beskrivning av behandling i kontroll- & interventionsgrupp/erna 3 Albain KS. et al. 2010, Lancet Oncol. Prognostic and predictive value of the 21-gene recurrence score assay in postmenopausal women with node-positive, oestrogenreceptorpositive breast cancer on chemotherapy: a retrospective analysis of a randomised trial. [3] Retrospektivt designad studie. I ett material från en tidigare randomiserad studie (SWOG 8814) vari två av de tre armarna var Tamoxifen endast respektive Kemo-terapi följt av Tamoxifen CAF-T (anthracycline-based behandling: CAF – cyclophosphamide, doxorubicin, 5fluorouracil med efterföljande Tamoxifen). Den tredje armen (CAFT) var CAF och Tamoxifen behandling samtidigt. Steroidreceptor (ER och/eller PgR) positiv, Nodpositiv, postmenopausal bröstcancer. Totalt 367 lyckade analyser. 148 Tamoxifen samt 219 CAFT från 664 tillgängliga av totalt 1477 i ursprungsstudien (SWOG 8814). Kontrollgrupp: Tamoxifen. Interventionsgrupp: Tamoxifen + Kemo-terapi. Relevanta grupper som jämförs är grupper stratifierade baserat på Recurrence Score (RS): Hög, Intermediär, respektive Låg RS. Jämför proportion DFS (Disease Free Survival) i grupper stratifierade med RS. 10 års uppföljning. Effektmått B – Recurrence Score för bedömning av nytta av tilläggsbehandling (Kemoterapi) vid ER-positiv bröstcancer som fått endokrin behandling. Effekt av KemoTerapi utöver Tamoxifen för Disease Free Survival (DFS) efter 10 år i patientmaterial stratifierat baserat på RS. Effektmått – Skillnad i proportion DFS (Disease Free Survival) mellan Hög och Låg RS (Recurrence Score) Tamoxifen behandlad. Stratifierad* KaplanMeier uppskattning av Disease Free Survival (DFS) efter 10 år i patientmaterial stratifierat baserat på RS. Hög RS (RS>=31): HR 0.59; 95% CI, 0.35-1.01. Hög RS (RS>=31): 43% DFS. Intermediär RS (RS>=18, RS<31): 49% DFS. Låg RS (RS<18): 60% DFS. Intermediär RS (RS>=18, RS<31): HR 0.72; 95% CI, 0.39-1.31. Låg RS (RS<18): HR 1.02; 95% CI, 0.541.93 Stratifiering gjordes för antal positiva noder. Proportion DFS i hela patientmaterialet efter 10 år: 55.4% DFS. För patienter som överlevde 5 år var RS inte längre prognostiskt signifikant men effekten kvarstod över 10 år. *Stratifiering gjordes för antal positiva noder. Effektmått – Skillnad i proportion DFS (Disease Free Survival) mellan Hög och Låg RS (Recurrence Score) Tamoxifen + KemoTerapi behandlad. Stratifierad* KaplanMeier uppskattning av Disease Free Survival (DFS) efter 10 år i patientmaterial stratifierat baserat på RS. Hög RS (RS>=31): 55% DFS. Låg RS (RS<18): 64% DFS. Proportion DFS i hela patientmaterialet efter 10 år: 64.8% DFS. *Stratifiering gjordes för antal positiva noder. Övrigt Effektmått DFS sjukdomsfri överlevnad. Notera att materialet utgörs av N+ patienter. Primärmål 1 att testa RS i gruppen som behandlats med endast Tamoxifen. Primärmål 2 att testa för att identifiera de fall som inte har någon tilläggsnytta av +CAF. Påtalade begränsningar i studien: endast postmenopausala patient ingick; Kemoterapin är av en äldre typ. Det påtalas också att konfidens intervall var breda så att tilläggsnytta av KemoTerapi i ’low-RS’ gruppen inte kunde uteslutas. # Författare, år Studiedesign Patientpopulation Beskrivning av behandling i kontroll- & interventionsgrupp/erna 4 Habel LA. et al. 2006, Breast Cancer Research. A populationbased study of tumor gene expression and risk of breast cancer death among lymph node-negative patients. [4] Fall-Kontroll studie. De slutgilltiga fall-kontroll materialet stratifierades på ER-status för fall och på Tamoxifenbehandling (ja/nej). Kontrollgrupp: Ingen behandling. Interventionsgrupp: Tamoxifen behandling. Valda fall var patient med bröstcancer specifik dödlighet hos som inte fått kemoterapi. Matchade kontroller (ej avliden vid tidpunkt för bröstcancerspecifik dödlighet hos fall) valdes till varje fall. Upp till 3 kontroller valdes per fall. Patienter valdes från The Northen California Kaiser Permanent tumor registry utifrån alla identifierade kvinnor som diagnostiserats med nodnegative invasiv bröstcancer mellan 1985-1994. 55 fall av nodnegativ, ERpositiv bröstcancer som behandlats med Tamoxifen (150 matchade kontroller). 110 fall av nodnegativ, ERpositiv bröstcancer utan behandling (251 matchade kontroller). 52 fall och 56 matchade kontroller (varav 16 fall med 19 kontroller obehandlade och 9 fall med 3 kontroller Tamoxifen behandlade) för Nodnegativa ERnegativa patienter. Notera att ER-status inte användes vid matchning av kontroller. Materialet stratifierades baserat på Tamoxifenbehandling (ja/nej). Relevanta grupper som jämförs är grupper stratifierade baserat på Recurrence Score (RS): Hög, Intermediär, respektive Låg RS. Effektmått – Risk för bröstcancerspecifik dödlighet. ER-positiva fall ingen behandling. Övrigt RR 4.1; 95% CI, 2.1-8.1 (för 50 enhets steg RS). Effektmått bröstcancer specifik överlevnad. RR 7.6; 95% CI, 2.6-21.9 (för 50 enhets steg RS). Uppskattning* av absolut risk för bröstcancerspecifik dödlighet efter 10 år i RS grupper. Uppskattning* av absolut risk för bröstcancerspecifik dödlighet efter 10 år i RS grupper. Hög RS (RS>=31): 19.9%; 95% CI, 14.2-25.2. Primärt mål att validera RS i Nodnegativ ERpositiv bröstcancer som behandlats med Tamoxifen (ingen kemoterapi). Hittade 55 fall och 150 matchade kontroller. Effektmått A – Recurrence Score för bedömning av återfallsrisk vid invasiv ER-positiv bröstcancer som fått endokrin behandling. Risk för bröstcancerspecifik dödlighet. ER-positiva fall och Tamoxifen. Hög RS (RS>=31): 15.5%; 95% CI, 7.6-22.8. Jämför risk för bröstcancerspecifik död i grupper stratifierade med RS. Intermediär RS (RS>=18, RS<31): 10.7%; 95% CI, 6.34.9. Median tid till bröstcancerdöd för fall var 4.9 år. Låg RS (RS<18): 2.8%; 95% CI, 1.7-3.9. *Baserat på metod för fallkontroll studier utvecklad av Langholz och Borgan. Intermediär RS (RS>=18, RS<31): 17.8%; 95% CI, 11.8-23.3. Låg RS (RS<18): 6.2%; 95% CI, 4.5-7.9. *Baserat på metod för fallkontroll studier utvecklad av Langholz och Borgan. Sekundärt mål att undersöka RS i Nodnegativ ER-positiv bröstcancer som inte fått behandling (vaken Tamoxifen eller kemoterapi). Hittade 110 fall och 251 matchade kontroller. Dessutom exploratory mål som inkluderade att titta i Nodnegativa ERnegativa patienter. Hittade 52 fall och 56 matchade kontroller (varav 16 fall med 19 kontroller var obehandlade och 9 fall med 3 kontroller var Tamoxifen behandlade). # Författare, år Studiedesign Patientpopulation Beskrivning av behandling i kontroll- & interventionsgrupp/erna 5 Dowsett M, 2010, JCO. Prediction of Risk of Distant Recurrence Using the 21Gene Recurrence Score in Node-Negative and NodePositive Postmenopausal Patients With Breast Cancer Treated With Anastrozole of Tamoxifen: A TransATAC Study. [5] Retrospektivt designad valideringsstudie genomförd i material från en tidigare genomförd klinisk studie (ATAC). Materialet inkluderar postmenopausala patienter med lokaliserad (ej generaliserad) bröstcancer som behandlats med mono-terapi 5 år Tamoxifen eller Anaztrozole. Materialet är insamlat fram till september 30, 2006. Ingen egentlig uppdelning i kontrollgrupp respektive interventionsgrupp då samtliga inkluderade fall har fått endokrin behandling (Tamoxifen eller Anastrozole). Undersöker prognostiskt värde hos Recurrence Score i Tamoxifen och Anastrozole behandlad bröstcancer. 79% av materialet från ATAC studien utvärderades för inklusion. Från 4160 patienter i ursprungsstudien fanns vävnad för 1308 patienter varav 1231 slutligen var med i analys (1178 med känd nodstatus). 872 Nod-negativa. 306 Nod-positiva. 53 okänd nodstatus 602 Tamoxifen behandlade. 622 Anastrazole behandlade. Relevanta grupper som jämförs är grupper stratifierade baserat på Recurrence Score (RS): Hög, Intermediär, respektive Låg RS. Jämför proportion DR (Distant Recurrence) i grupper stratifierade med RS. 9 års uppföljning. Effektmått A – Recurrence Score för bedömning av återfallsrisk vid invasiv ERpositiv bröstcancer som fått endokrin behandling. Skillnad i proportion DR (Distant Recurrence) mellan RS (Recurrence Score) grupper. Kaplan-Meier uppskattning av Distant Recurrence (DR) efter 9 år i patientmaterial stratifierat baserat på RS. N0 patienter: Hög RS (RS>=31): 25% DR. Intermediär RS (RS>=18, RS<31): 12% DR. Låg RS (RS<18): 4% DR. Proportion DR i hela N0 materialet: 8.3% DR. N+ patienter: Hög RS (RS>=31): 49% DR. Intermediär RS (RS>=18, RS<31): 28% DR. Låg RS (RS<18): 17% DR. Proportion DR i hela N+ materialet: 24.2% DR. Hazard Ratio för 50 enheter RS (Recurrence Score) ökning. Modell inkluderar:, Tumörstorlek, Ålder, Lokalt utvärderad Grad, Behandling. N0 patienter: HR 3.92 95% CI, 2.08- Effektmått – Effektmått – Övrigt Studien är en retrospektivt designad valideringsstudie av RS. Den numera kommersiellt tillgängliga OncotypeDx assayn användes inte utan en prototyp användes: samma assay men ej fullt standardiserad för kommersiellt bruk. Författare hittar ingen signifikant interaktion mellan RS och behandling (Tamoxifen vs, Anastrazole). 7.39. -------------------Modell inkluderar:, Tumörstorlek, Ålder, Centralt utvärderad Grad, Positiva noder (för N+ patienter). N0 patienter: HR 5.25 95% CI, 2.849.73. N+ patienter: HR 3.47 95% CI, 1.647.38. Hazard Ratio för RS (Recurrence Score) grupper Hög vs. Låg. Modell inkluderar:, Tumörstorlek, Ålder, Centralt utvärderad Grad, Positiva noder (för N+ patienter). N0 patienter: HR 5.2 95% CI, 2.7-10.1. N+ patienter: HR 2.7 95% CI, 1.5-5.1. Summering av utfall från inkluderade studier Effektmått Antal deltagare Utfall/risk (antal studier) kontrollgruppen A – Recurrence Score för bedömning av återfallsrisk vid invasiv ERpositiv bröstcancer som fått endokrin behandling. Antal deltagare svårdefi- Vid tillståndet tycks åtgärden nierat eftersom inklude- ge information om återfallsrade studier är retrospek- risk. tiva analyser i material från kliniska studier eller fall-kontroll studie som innehåller olika subgrupper. (3 studier) Låg (++) Det är svårt att göra en summering av effekt av åtgärd eftersom tillgängliga studier utvärderar olika varianter av effektmått eller i olika patientpopulationer. B – Recurrence Score för bedömning av nytta av tilläggsbehandling (Kemoterapi) vid ER-positiv bröstcancer som fått endokrin behandling. Antal deltagare svårdefi- Det vetenskapliga underlaget nierat eftersom inklude- för en direkt bedömning av rade studier är retrospek- tilläggsnytta är otillräckligt. tiva analyser i material från kliniska studier. (23 studier) Låg (++) eller Mycket Låg (+) Det är svårt att göra en summering av effekt av åtgärd eftersom tillgängliga studier utvärderar olika varianter av effektmått eller i olika patientpopulationer. C– DE- i Absolut effekt/risk (K – I) Relativ effekt/- Evidensstyrka (Hämtas från Kommentarer riskreduktion efterföljande formulär för att ( (K – I) / K ) sammanställa evidensstyrka) Evidensgradering enligt GRADE Effektmåttet: Recurrence Score för bedömning av återfallsrisk vid invasiv ER-positiv bröstcancer som fått endokrin behandling. Proportion Metastas Fri Överlevnad (DRFS) i grupper med Låg respektive Hög Recurrence Score (RS). Antal Kommentarer 1 Paik S. et al. 2004 N Engl J Med 675 Resultat från 668 av 675 analyserade patienter. Antal studier Antal personer Är studierna samJa manfattade i SÖ Studiedesign Studiekvalitet Överförbarhet RCT (++++) Observationsstudie (++) Utgångsvärde Kommentarer ++ Retrospektiv analys i material från klinisk studie. Ange ev. avdrag Inga begränsningar (ej avdrag) Vissa begränsningar (eventuellt avdrag) ? Allvarliga begränsningar (-1) Mycket allvarliga begränsningar (-2) Ingen osäkerhet (ej avdrag) Viss osäkerhet (eventuellt avdrag) ? Osäkerhet (-1) Påtaglig osäkerhet (-2) Inga problem (ej avdrag) Överensstämmelse Viss heterogenitet (eventuellt avdrag) Bekymmersam heterogenitet (-1) Inga problem (ej avdrag) Oprecisa data Vissa problem (eventuellt avdrag) Oprecisa data (-1) Inga problem (ej avdrag) Publikationsbias Vissa problem (eventuellt avdrag) Klar risk för publikationsbias (-1) Räcker summan av Nej (inget avdrag) smärre brister till Ja (-1) nedgradering? Prototyp för assay (OncotypeDx) använd. Urval av analyserade patienter baserat på tillgänglighet av vävnad: 675 inkluderade patienter plockades från 2617. 0 Inga avdrag Författare inkluderar patenthållare för OncotypeDx och anställda hos Genomic Health. ? ? Radens tillstånd (Kvinna opererad för invasiv ERpositiv bröstcancer) är mer generellt än studiepopulationen. Övriga kommentarer Ange uppgradering Effektstorlek Tamoxifen behandling ej randomiserad för hela materialet (patienter från registerings grupp). En studie tas upp i denna tabell. ? Studiepopulationen är nodnegativ ER-positiv bröstcancer behandlad med Tamoxifen. Ej relevant Stor effekt (RR< 0,5 > 2) Mycket stor effekt (RR< 0,2 > 5) Kommentarer ev. Kommentarer Övriga kommentarer Summering av evidensstyrka ++ Evidensgradering enligt GRADE Effektmåttet: Recurrence Score för bedömning av nytta av tilläggsbehandling (Kemoterapi) vid ER-positiv bröstcancer som fått endokrin behandling. Effekt av kemoterapi för Metastasrisk (DR) i grupper med Låg respektive Hög Recurrence Score (RS). Antal Kommentarer 1 Paik S. et al. 2006 JCO 670 Resultat från 651 av 670 analyserade patienter. Antal studier Antal personer Är studierna samja manfattade i SÖ Studiedesign Studiekvalitet Överförbarhet Överensstämmelse Oprecisa data RCT (++++) Observationsstudie (++) Utgångsvärde Kommentarer ++ Retrospektiv analys i material från klinisk studie. Ange ev. avdrag Kommentarer Inga begränsningar (ej avdrag) Vissa begränsningar (eventuellt avdrag) Allvarliga begränsningar (-1) -1 Mycket allvarliga begränsningar (-2) Ingen osäkerhet (ej avdrag) Viss osäkerhet (eventuellt avdrag) Osäkerhet (-1) Påtaglig osäkerhet (-2) Inga problem (ej avdrag) Viss heterogenitet (eventuellt avdrag) Bekymmersam heterogenitet (-1) Inga problem (ej avdrag) Vissa problem (eventuellt avdrag) Oprecisa data (-1) Inga problem (ej avdrag) Publikationsbias Vissa problem (eventuellt avdrag) Klar risk för publikationsbias (-1) Räcker summan av Nej (inget avdrag) smärre brister till Ja (-1) nedgradering? Övriga kommentarer Studiepopulationen är nodnegativ ER-positiv ? Patienter i Tamoxifen gruppen (n=227) har använts vid utveckling av OncotypeDx. Studiematerialet är därför inte oberoende vilket innebär risk för överpassning av resultat, dvs. att DR i lowRS gruppen underskattas och att DR i high-RS gruppen överskattas. Urval av analyserade patienter baserat på tillgänglighet av vävnad: 670 inkluderade patienter plockades från 2299. ? En studie tas upp i denna tabell. ? Gruppen med låg RS visar på ogynnsamt utfall av kemoterapi (konfidensintervallen överlappar dock gränsen för ingen effekt). ? Författare inkluderar patenthållare för OncotypeDx och anställda hos Genomic Health. ? Radens tillstånd (Kvinna opererad för invasiv ERpositiv bröstcancer) är mer generellt än studiepopulationen. bröstcancer behandlad med Tamoxifen eller med Tamoxifen+Kemoterapi. Ange uppgradering Effektstorlek ev. Kommentarer Ej relevant Stor effekt (RR< 0,5 > 2) Mycket stor effekt (RR< 0,2 > 5) Övriga kommentarer Summering av Evidensstyrka + Evidensgradering enligt GRADE Effektmåttet: Antal studier Antal personer Recurrence Score för bedömning av nytta av tilläggsbehandling (Kemoterapi) vid ER-positiv bröstcancer som fått endokrin behandling. Effekt av kemoterapi för Sjukdomsfri överlevnad (DFS) i grupper med Låg respektive Hög Recurrence Score (RS). Antal Kommentarer 1 Albain KS. et al. 2010 Lancet Oncol Resultat från 601 av 664 analyserade patienter varav 664 367 använda i studien Är studierna samja manfattade i SÖ Studiedesign RCT (++++) Observationsstudie (++) Utgångsvärde Kommentarer ++ Retrospektiv analys i material från klinisk studie. Ange ev. avdrag 0 Studiekvalitet Överförbarhet Överensstämmelse Oprecisa data Inga begränsningar (ej avdrag) Vissa begränsningar (eventuellt avdrag) Allvarliga begränsningar (-1) Mycket allvarliga begränsningar (-2) Ingen osäkerhet (ej avdrag) Viss osäkerhet (eventuellt avdrag) ? Osäkerhet (-1) Ev. -1 Påtaglig osäkerhet (-2) Inga problem (ej avdrag) Viss heterogenitet (eventuellt avdrag) Bekymmersam heterogenitet (-1) Inga problem (ej avdrag) Vissa problem (eventuellt avdrag) ? ? Kommentarer Urval av analyserade patienter baserat på tillgänglighet av vävnad och frivilligt samtycke för användning av vävnad i annat syfte än ursprungsstudien: 664 patienter av 1477. Ursprungsstudien inkluderar bara postmenopausala patienter. En studie tas upp i denna tabell. Konfidensintervallen för HR överlappar gränsen för ingen effekt i samtliga grupper. Effekt inte proportionerlig över hela uppföljningstiden. Författare inkluderar personer som mottagit ersättning från Genomic Health samt anställda hos Genomic Health. Oprecisa data (-1) Publikationsbias Inga problem (ej avdrag) Vissa problem (eventuellt avdrag) Klar risk för publikationsbias (-1) Räcker summan av Nej (inget avdrag) smärre brister till Ja (-1) nedgradering? Övriga kommentarer ? ? Radens tillstånd (Kvinna opererad för invasiv ERpositiv bröstcancer) är mer generellt än studiepopulationen. Studiepopulationen är nodpositiv postmenopausal ER- eller PgR-positiv bröstcancer behandlad med Tamoxifen eller med Tamoxifen+Kemoterapi. Ange uppgradering Effektstorlek ev. Kommentarer Ej relevant Stor effekt (RR< 0,5 > 2) Mycket stor effekt (RR< 0,2 > 5) Övriga kommentarer Summering av evidensstyrka ++ eller + Evidensgradering enligt GRADE Antal studier Recurrence Score för bedömning av återfallsrisk vid invasiv ER-positiv bröstcancer som fått endokrin behandling. Risk för Bröstcancerspecifik dödlighet i grupper med Låg respektive Hög Recurrence Score (RS). Antal Kommentarer 1 Habel LA. 2006 Breast Cancer Research Antal personer 234 fall och 631 kontroller Effektmåttet: Antal personer i definierade fall-kontroll grupper för ER-positiva fall inkluderade: 55 fall och 150 kontroller behandlade med Tamoxifen respektive 110 fall och 251 kontroller utan Tamoxifen behandling. Är studierna sammanfattade i SÖ Utgångsvärde Studiedesign RCT (++++) Observationsstudie (++) ++ Ange ev. avdrag 0 Studiekvalitet Överförbarhet Inga begränsningar (ej avdrag) Vissa begränsningar (eventuellt avdrag) Allvarliga begränsningar (-1) Mycket allvarliga begränsningar (-2) Ingen osäkerhet (ej avdrag) Viss osäkerhet (eventuellt avdrag) ? Kommentarer Fall-kontroll studie. Kommentarer En första selektion av 234 fall och 631 kontroller för analys gjordes från 4964 nodnegativa bröstcancerfall i tumör register. 220 fall och 570 kontroller fanns kvar efter borfall pga tillgänglighet av vävnad eller misslyckad analys. Antal personer i definierade fall-kontroll grupper för ER-positiva fall inkluderade: 55 fall och 150 kontroller behandlade med Tamoxifen respektive 110 fall och 251 kontroller utan Tamoxifen behandling. Osäkerhet (-1) Påtaglig osäkerhet (-2) Överensstämmelse Oprecisa data Publikationsbias Inga problem (ej avdrag) Viss heterogenitet (eventuellt avdrag) Bekymmersam heterogenitet (-1) Inga problem (ej avdrag) Vissa problem (eventuellt avdrag) Oprecisa data (-1) Inga problem (ej avdrag) Vissa problem (eventuellt avdrag) Klar risk för publikationsbias (-1) En studie tas upp i denna tabell. ? 0 Författare inkluderar personer som mottagit ersättning från Genomic Health samt anställda hos Genomic Health. ? Räcker summan av Nej (inget avdrag) smärre brister till Ja (-1) nedgradering? Övriga kommentarer Studiepopulationen för inkluderade fall (patienter med bröstcancerspecifik dödlighet) är nodnegativ bröstcancer som inte behandlats med kemoterapi och där behandlingsstatus för Tamoxifen är känd. Radens tillstånd (Kvinna opererad för invasiv ERpositiv bröstcancer) är mer generellt än studiepopulationen. Ange uppgradering Effektstorlek ev. Kommentarer Ej relevant Stor effekt (RR< 0,5 > 2) Mycket stor effekt (RR< 0,2 > 5) Övriga kommentarer Summering av evidensstyrka ++ Evidensgradering enligt GRADE Effektmåttet: Antal studier Antal personer Recurrence Score för bedömning av återfallsrisk vid invasiv ER-positiv bröstcancer som fått endokrin behandling. Proportion Metastas återfall (DR) i grupper med Låg respektive Hög Recurrence Score (RS). Antal Kommentarer 1 Dowsett M. et al. 2010 JCO Är studierna sammanfattade i SÖ Studiedesign Studiekvalitet Överförbarhet RCT (++++) Observationsstudie (++) Kommentarer ++ Retrospektiv analys i material från klinisk studie. Ange ev. avdrag Inga begränsningar (ej avdrag) 0 Vissa begränsningar (eventuellt avdrag) Allvarliga begränsningar (-1) Mycket allvarliga begränsningar (-2) Ingen osäkerhet (ej avdrag) Viss osäkerhet (eventuellt avdrag) ? Osäkerhet (-1) Påtaglig osäkerhet (-2) Inga problem (ej avdrag) Överensstämmelse Viss heterogenitet (eventuellt avdrag) Bekymmersam heterogenitet (-1) Inga problem (ej avdrag) Oprecisa data Vissa problem (eventuellt avdrag) Oprecisa data (-1) Inga problem (ej avdrag) Publikationsbias Vissa problem (eventuellt avdrag) Klar risk för publikationsbias (-1) Räcker summan av Nej (inget avdrag) smärre brister till Ja (-1) nedgradering? Övriga kommentarer Utgångsvärde 0 Författare inkluderar aktieägare i Genomic Health samt anställda hos Genomic Health. ? Studiepopulationen är nodpositiv eller nodnegativ postmenopausal hormonreceptor-positiv bröstcancer behandlad med Tamoxifen eller Anastrozole. Ej relevant Stor effekt (RR< 0,5 > 2) Mycket stor effekt (RR< 0,2 > 5) Övriga kommentarer Summering av evidensstyrka Prototyp för assay (OncotypeDx) använd. Urval av analyserade patienter baserat på tillgänglighet av vävnad. Från 4160 patienter i ursprungsstudien fanns vävnad för 1308 patienter varav 1178 slutligen var med i analys: 872 nodnegativa, 306 nodpositiva. En studie tas upp i denna tabell. ? Ange uppgradering Effektstorlek Kommentarer ++ ev. Kommentarer Litteratursökning Databas: PubMed Databasleverantör: NLM Datum: 2012-01-11 Ämne: Kvinna opererad för invasiv bröstcancer - 21 gene Recurrence Score inför ställningstagande av tilläggsbehandling (rad 20a) Söknr Termtyp *) Söktermer 40. MeSH "Breast Neoplasms"[Majr] 41. FT breast 42. 43. 1.OR 2. FT recurrence score[tiab] OR oncotype dx[tiab] OR oncotypedx[tiab] 44. 3. AND 4. 45. 5. AND Limits Activated: English, Danish, Norwegian, Swedish *) MeSH = Medical subject headings (fastställda ämnesord i Medline/PubMed) FT = Fritextterm/er tiab= sökning i title- och abstractfälten MAJR = MeSH Major Topic (termen beskriver det huvudsakliga innehållet i artikeln) Databas: Cochrane library Databasleverantör: Wiley InterScience Datum: 2012-01-11 Ämne: Kvinna opererad för invasiv bröstcancer - 21 gene Recurrence Score inför ställningstagande av tilläggsbehandling (rad 20a) Söknr Termtyp *) Söktermer 1. MeSH Breast Neoplasms explode 2. FT/TI, AB, KW (breast):ti,ab,kw 3. 4. 1.OR 2. FT/TI, AB, KW 5. "recurrence score":ti,ab,kw or "oncotype dx":ti,ab,kw or (oncotypedx):ti,ab,kw 3. AND 4. *) MeSH = Medical subject headings (fastställda ämnesord i Medline/PubMed, som även används i Cochrane library) FT/TI, AB, KW = Fritextterm/er – sökning i fälten för titel, abstract, keywords Explode = Termen söks inklusive de mer specifika termerna som finns underordnade Referenser 1. 2. 3. 4. Paik, S, Shak, S, Tang, G, Kim, C, Baker, J, Cronin, M, et al. A multigene assay to predict recurrence of tamoxifen-treated, node-negative breast cancer. N Engl J Med. 2004; 351(27):2817-26. Paik, S, Tang, G, Shak, S, Kim, C, Baker, J, Kim, W, et al. Gene expression and benefit of chemotherapy in women with node-negative, estrogen receptor-positive breast cancer. J Clin Oncol. 2006; 24(23):3726-34. Albain, KS, Barlow, WE, Shak, S, Hortobagyi, GN, Livingston, RB, Yeh, IT, et al. Prognostic and predictive value of the 21-gene recurrence score assay in postmenopausal women with node-positive, oestrogen-receptor-positive breast cancer on chemotherapy: a retrospective analysis of a randomised trial. Lancet Oncol. 2010; 11(1):55-65. Habel, LA, Shak, S, Jacobs, MK, Capra, A, Alexander, C, Pho, M, et al. A population-based study of tumor gene expression and risk of breast cancer 5. death among lymph node-negative patients. Breast Cancer Res. 2006; 8(3):R25. Dowsett, M, Cuzick, J, Wale, C, Forbes, J, Mallon, EA, Salter, J, et al. Prediction of risk of distant recurrence using the 21-gene recurrence score in node-negative and node-positive postmenopausal patients with breast cancer treated with anastrozole or tamoxifen: a TransATAC study. J Clin Oncol. 2010; 28(11):1829-34. Rad: B020b Tillstånd: Bröstcancer, utan metastaser Åtgärd: Analys av biomarkörer (MUC1-baserade (CA15–3, CA27.29), CEA, sHER2/ECD samt cirkulerande tumörceller (CTC)) som prognostiska och prediktiva faktorer samt vid behandlingsmonitorering Tabellering av inkluderade studier # Författare, StudiePatientpopulation år design 1 Carney, 2003 [1] Systematisk Värdet av att anareview lysera sHER-2 /ECD vid primär bröstcancer Beskrivning av behandling i kontroll- & interventionsgrupp/erna K: Normal halt I1: Förhöjd halt Sammanställt från 6 studier med totalt 1092 patienter 2 Sturgeon, 2008 [2] NACB Guidelines Retrospektiva analyser på RCTn och kohorter (Obs! Många olika behandlingsarmar i studierna medför kontamination av slutsatsen) Värdet av att analysera cirkulerandeCA15-3, CA27.29, CEA, sHER-2/ECD och Effektmått A – Prognostiskt värde Effektmått B – Behandlingsprediktivt värde Effektmått C – Monitorering av sjukdom K: Bättre OS, DFS I1: Sämre OS, DFS Endokrin behandling / TAM (119 patienter/ 1 studie) K: I1: OS: p < 0.05-0.0001 DFS: p < 0.045-0.0001 Samma fynd i samtliga 6 studier Övrigt K: RR 70% I1: RR 70% HR för OS (baserat på 4 studier): 1.8-2.8 p = 0.71 HR för DFS (baserat på 5 studier): 1.5-2.5 K: Normal halt I1: Förhöjd halt K: I1: K: I1: MUC-1 baserade (CA15-3 & CA27.29): Prognostiskt värde. sHer-2/ECD: Kan vara be- K: I1: Ingen hög evidens finns för att använda dessa i klinisk praxis. cirkulerande tumör celler (CTC) vid primär bröstcancer Höga värden inger misstanke om spridd sjukdom. Inte i klinisk praxis (Rek III). Postoperativ monitorering för dessa substanser. Inga studier med hög evidens finns (Rek III) CEA: Sämre än MUC-1 baserade. Inte i klinisk praxis ( Rek III). Postoperativ monitorering för CEA. Inga studier med hög evidens finns (Rek III) 3 Harris, 2007 [3] ASCO Guidelines Värdet av att analysera cirkulerandeCA15.3, CA27.29, CEA, sHER-2/ECD och cirkulerande tumör celler (CTC) vid primär bröstcancer K: Normal halt I1: Förhöjd halt sHer-2/ECD: Ev. prognostiskt värde. Pågående studier (Rek III-IV). K: I1: MUC-1 baserade markörer (CA15.3 och CA27.29): Sannolikt prognostiskt värde, dock inte tillräckligt med ren data. Ej heller tillräckligt data för att stödja rutinmässig analys postoperativt. CEA: Sämre än MUC-1baserade markörer. sHER2/ECD: Sannolikt prognostiskt värde. Även utöver samtidig HER-2 amplifikation – dvs egen biologisk betydelse. Studierna kraftigt kontaminerade av olika behandlingsarmar (se syst review ovan). handlings prediktivt för val av endokrin terapi, kemoterapi samt herceptin. Pågående studier, inte i klinisk praxis (Rek III-IV) K: I1: sHer-2/ECD : Behandlingsprediktor för effekt av målstyrd Her-2 behandling (trastuzumab, lapatinib), eller för att styra val av endokrin terapi rekommenderas inte. K: I1: Rekommenderas inte i klinisk praxis 3 Basuyasu, 2003 [4] Guidelines/ National Federation of French Cancer Centres Värdet av att analysera cirkulerandeCA15.3, CEA vid primär bröstcancer K: Normal halt I1: Förhöjd halt CTCs: Inga bra studier vid primär bröst cancer. Sannolikt visst prognostiskt värde. K: I1: K: I1: K: I1: K: I1: K: I1: K: I1: K: I1: CA15.3: Prognostiskt preoperativt (Rek B2) och höga nivåer talar för spridd sjukdom (Rek B2). Metastas screening om nivåer över 50kU/l (consensus). Sensitivitet hög för fjärrspridning men låg för logoregional spridning (rek A). Tidig detektion av fjärrmetastaser ökar inte OS (Rek C). 4 Molina, 2005 [5] EGTM guidelines Värdet av att analysera cirkulerandeCA15.3, CEA vid primär bröstcancer K: Normal halt I1: Förhöjd halt K: I1: CA15.3 och CEA: Prognostiskt preoperativt. Höga nivåer talar för spridd sjukdom. Rekommenderas analys vid diagnos. Postoperativt enbart analys om detta förändrar klinisk handläggning. 5 Duffy, 2006 [6] Minireview (baserat på guidelines) Värdet av att analysera CA 15-3, CEA eller sHer-2 preoperativt K: Normal halt I1: Förhöjd halt K: I1: CA 15-3: Prognostiska vid dia- Rekommenderas analys vid diagnos gnos (8/10 studier tot >4000 pat). Hos N- patienter (2/3 studier tot 1057 pat). 9/10 effekt på DFI och 7/10 på OS. Kraftigt förhöjda nivåer (5x10x) inger misstanke om spridd sjukdom (ledtid 2-9 månader). Oklart om detta påverkar OS, DFS och QoL. 6 Zhang, 2012 [7] Metaanalys Värdet av att analysera cirkulerande tumörceller (CTC) vid tidig och metastaserad bröstcancer. K: Normal halt I1: Förhöjd halt sHER-2/ECD: Förhöjda nivåer vid diagnos prognostiska (tid till DP, DFS och OS). 20 studier med > 4000 patienter. Oklart om detta är oberoende av andra prognostiska faktorer. Meta-analys på 49 retrospektiva studier där CTC mätts med olika metoder. Ingår totalt 49 arbeten och 6825 patienter. Förhöjda CTC nivåer vid tidig bröstcancer har ett prognostiskt värde DFS: HR 2.86 (95% CI, 2.19-3.75) OS: HR, 2.78 (95% CI, 2.22-3.48) 7 Lucci, 2012 [8] Prospektiv studie Värdet av att analysera cirkulerande tumörceller (CTC) vid tidig bröstcancer. K: Normal halt I1: Förhöjd halt Liten prospektiv studie (302 patienter, median uppföljning 35 månader) där CTC mättes hos patienter med operabel bröstcancer (stadie 1-3). Vid detektion av CTC sågs minskad PFS: HR 4·62 (95% CI 1·79-11·9) och OS: HR 4·04, 1·28-12·8) Summering av utfall från inkluderade studier Effektmått Antal deltagare (an- Utfall/risk i kontrollgruppen tal studier) A – Prognostik Muc-1 baserade (Ca 15-3/Ca 27.29): > 4000 pat CEA: Inga studier sHER-2/ECD: >4000 pat CTC: Inga studier Muc-1 baserade: Kraftigt förhöjda nivåer vid diagnos (5-10x av normalvärde) talar för spridd sjukdom Absolut effekt/risk (K – I) Relativ efEvidensstyrka Kommentarer fekt/riskreduktion ( (K – I) / K ) Kan ej bedömas enligt GRADE Finns inga bra studier för att utvärdera detta – de flesta studierna kraftigt kontaminerade av olika behandlingsarmar. Bedömning baserat på guidelines. Kan ej bedömas enligt GRADE Finns inga bra studier för att utvärdera detta – de flesta studierna kraftigt kontaminerade av olika behandlingsarmar. Bedömning baserat på guidelines. Kan ej bedömas enligt GRADE Finns inga bra studier för att utvärdera detta – de flesta studierna kraftigt kontaminerade av olika behandlingsarmar. Bedömning baserat på guidelines. CEA: Sämre än ovan sHer-2/ECD: Höga halter talar för sämre OS, DFS. Ev. oberoende biologisk information. CTC: Kan vara prognostiskt. Få studier. B – Prediktion Muc-1 baserade (Ca 15-3/Ca 27.29): > 4000 pat CEA: Inga studier sHER-2/ECD: >4000 pat CTC: Inga studier Muc-1 baserade: Rekommenedas inte CEA: Rekommenedas inte C – Monitore- Muc-1 baserade (Ca ring 15-3/Ca 27.29): > 4000 pat CEA: Inga studier sHER-2/ECD: >4000 pat CTC: Inga studier Muc-1 baserade: Rekommenedas inte sHer-2/ECD: Studier antyder effekt på val av endokrin, kemoterapi samt herceptin. Rekommenderas dock inte i ASCO guidelines. CTC. Rekommenderas inte CEA: Rekommenedas inte sHer-2/ECD: Rekommenderas inte CTC: Rekommenderas inte Evidensgradering enligt GRADE Effektmåttet: Prognostiskt värde (Muc- 1 baserade, CEA, sHER-2/ECD, CTC) Antal Kommentarer Antal studier Antal personer Är studierna sammanfattade i SÖ Studiedesign Studiekvalitet Överförbarhet Överensstämmelse Oprecisa data Publikationsbias Utgångsvärde Kommentarer Finns inga studier som inte kontamineras av olika behandlingsarmar. Ange ev. avdrag Kommentarer RCT (++++) Observationsstudie (++) Inga begränsningar (ej avdrag) Vissa begränsningar (eventuellt avdrag) Allvarliga begränsningar (-1) Mycket allvarliga begränsningar (-2) Ingen osäkerhet (ej avdrag) Viss osäkerhet (eventuellt avdrag) Osäkerhet (-1) Påtaglig osäkerhet (-2) Inga problem (ej avdrag) Viss heterogenitet (eventuellt avdrag) Bekymmersam heterogenitet (-1) Inga problem (ej avdrag) Vissa problem (eventuellt avdrag) Oprecisa data (-1) Inga problem (ej avdrag) Vissa problem (eventuellt avdrag) Klar risk för publikationsbias (-1) Nej (inget avdrag) -2 -2 0 -1 0 Räcker summan av smärre brister till Ja (-1) nedgradering? Övriga kommentarer Effektstorlek Ej relevant Stor effekt (RR< 0,5 > 2) Mycket stor effekt (RR< 0,2 > 5) Ange ev. uppgradering X Kommentarer Övriga kommentarer Summering av evidensstyrka Kan ej bedömas enligt GRADE Evidensgradering enligt GRADE Effektmåttet: Behandlingsprediktion (Muc- 1 baserade, CEA, sHER-2/ECD, CTC) Antal Kommentarer Antal studier Antal personer Är studierna sammanfattade i SÖ Studiedesign Studiekvalitet Överförbarhet Överensstämmelse Oprecisa data Publikationsbias Utgångsvärde Kommentarer Finns inga studier som inte kontamineras av olika behandlingsarmar Ange ev. avdrag Kommentarer RCT (++++) Observationsstudie (++) Inga begränsningar (ej avdrag) Vissa begränsningar (eventuellt avdrag) Allvarliga begränsningar (-1) Mycket allvarliga begränsningar (-2) Ingen osäkerhet (ej avdrag) Viss osäkerhet (eventuellt avdrag) Osäkerhet (-1) Påtaglig osäkerhet (-2) Inga problem (ej avdrag) Viss heterogenitet (eventuellt avdrag) Bekymmersam heterogenitet (-1) Inga problem (ej avdrag) Vissa problem (eventuellt avdrag) Oprecisa data (-1) Inga problem (ej avdrag) Vissa problem (eventuellt avdrag) Klar risk för publikationsbias (-1) Nej (inget avdrag) -2 -2 0 -1 0 Räcker summan av smärre brister till Ja (-1) nedgradering? Övriga kommentarer Ange ev. uppgradering Effektstorlek Kommentarer Ej relevant Stor effekt (RR< 0,5 > 2) Mycket stor effekt (RR< 0,2 > 5) Övriga kommentarer Summering av Evidensstyrka Kan ej bedömas enligt GRADE Evidensgradering enligt GRADE Effektmåttet: Monitorering (Muc- 1 baserade, CEA, sHER-2/ECD, CTC) Antal Kommentarer Antal studier Antal personer Är studierna sammanfattade i SÖ Studiedesign Studiekvalitet Överförbarhet Överensstämmelse Oprecisa data Publikationsbias Utgångsvärde Kommentarer Finns inga studier som inte kontamineras av olika behandlingsarmar Ange ev. avdrag Kommentarer Studiekvalitet låg men data för komplikationer från kvarlämnad primärtumör ok RCT (++++) Observationsstudie (++) Inga begränsningar (ej avdrag) Vissa begränsningar (eventuellt avdrag) Allvarliga begränsningar (-1) Mycket allvarliga begränsningar (-2) Ingen osäkerhet (ej avdrag) Viss osäkerhet (eventuellt avdrag) Osäkerhet (-1) Påtaglig osäkerhet (-2) Inga problem (ej avdrag) Viss heterogenitet (eventuellt avdrag) Bekymmersam heterogenitet (-1) Inga problem (ej avdrag) Vissa problem (eventuellt avdrag) Oprecisa data (-1) Inga problem (ej avdrag) Vissa problem (eventuellt avdrag) Klar risk för publikationsbias (-1) Nej (inget avdrag) -2 -2 0 -1 0 Räcker summan av smärre brister till Ja (-1) nedgradering? Övriga kommentarer Ange ev. uppgradering Effektstorlek Kommentarer Ej relevant Stor effekt (RR< 0,5 > 2) Mycket stor effekt (RR< 0,2 > 5) Övriga kommentarer Summering av evidensstyrka Kan ej bedömas enligt GRADE Litteratursökning Databas: Cochrane library Databasleverantör: Wiley InterScience Datum: 2011-12-14 Ämne: NR Cancer Kvinna opererad för invasiv bröstcancer - Biomarkörer i blod som prognostisk faktor (rad 20b) Sökning gjord av: Edith Orem På uppdrag av: Malin Sund Söknr Termtyp *) Söktermer Databas/ Antal ref. **) 46. MeSH Breast Neoplasms explode CDSR/43 DARE/318 HTA/354 Central/6108 47. MeSH Tumor Markers, Biological explode all trees with qualifier: BL CDSR/4 DARE/29 HTA/3 Central/1031 48. MeSH MicroRNAs with qualifier: BL CDSR/0 DARE/0 HTA/0 Central/1 49. MeSH Mucin-1 with qualifier: BL CDSR/0 DARE/1 HTA/0 Central/20 50. MeSH Vascular Endothelial Growth Factor A, with qualifier: BL CDSR/0 DARE/1 HTA/0 Central/109 51. MeSH CA-125 Antigen with qualifier: BL CDSR/0 DARE/5 HTA/0 Central/66 52. MeSH Angiogenesis Inhibitors explode all trees with qualifier: BL CDSR/0 DARE/0 HTA/0 Central/51 53. MeSH Neoplastic Cells, Circulating CDSR/0 DARE/2 HTA/4 Central/44 54. MeSH Angiogenesis Inducing Agents with qualifier: BL CDSR/0 DARE/0 HTA/0 Central/2 55. MeSH Matrix Metalloproteinases explode all trees with qualifier: BL CDSR/0 DARE/1 HTA/0 Central/132 56. MeSH Urokinase-Type Plasminogen Activator with qualifier: BL CDSR/0 DARE/0 HTA/0 Central/10 57. 2. OR 3. OR 4. OR 5. OR 6. OR 7. OR 8. OR 9. OR 10. OR 11. CDSR/4 DARE/33 HTA/7 Central/1350 58. Prognosis explode CDSR/254 DARE/4845 HTA/294 Central/75497 59. 1.AND 15. AND 16. CDSR/0 DARE/0 HTA/0 Central/47 60. FT/TI, AB, KW "early breast cancer":ti,ab,kw CDSR/16 DARE/24 HTA/13 Central/692 61. FT/TI, AB, KW "serum-based tumor marker*" OR "serum tumor marker*" OR biomarker* OR "circulating tumor cells" OR "circulating microRNA*" OR "tumor marker*" OR "CD15-3" OR "CA29.29" OR CEA OR VEGF OR CA125 OR "angiogenic substance*" OR "matrix metalloproteinase*" OR MMP* OR "urokinase-type plasminogen activator" OR uPa OR stromal:ti,ab,kw CDSR/30 DARE/40 HTA/37 Central/4298 62. 15. AND 16. CDSR/0 DARE/0 HTA/0 Central/8 63. 14. OR 17. CDSR/0 DARE/0 HTA/0 Central/54 Komplettering 2012-02-22 64. FT/TI, AB, KW 65. 66. MeSH 67. 68. MeSH (breast cancer):ti,ab,kw CDSR/81 DARE/240 HTA/251 Central/10823 1.OR 19. CDSR/86 DARE/337 HTA/378 Central/12230 Tumor Markers, Biological explode CDSR/6 DARE/90 HTA/67 Central/2342 16. OR 21. CDSR/37 DARE/132 HTA/103 Central/6370 Practice Guidelines as Topic CDSR/6 DARE/196 HTA/136 Central/831 69. MeSH Health Planning Guidelines CDSR/0 DARE/7 HTA/1 Central/11 70. PT "Practice Guideline":pt CDSR/0 DARE/0 HTA/0 Central/19 71. PT (Guideline):pt CDSR/0 DARE/0 HTA/0 Central/29 72. FT/TI (guideline OR guidelines OR recommendation OR recommendations):ti CDSR/4 DARE/148 HTA/307 Central/944 73. 23. OR 24. OR 25. OR 26. OR 27. CDSR/8 DARE/290 HTA/358 Central/1525 74. 20. AND 22. AND 28. CDSR/0 DARE/0 HTA/0 Central/0 *) MeSH = Medical subject headings (fastställda ämnesord i Medline/PubMed, som även används i Cochrane library) Qualifier = aspekt av ämnet (BL = blood) FT/TI, AB, KW = Fritextterm/er – sökning i fälten för titel, abstract, keywords Explode = Termen söks inklusive de mer specifika termerna som finns underordnade PT = publication type **) CDSR = The Cochrane Database of Systematic Reviews DARE = Database of Abstracts of Reviews of Effects HTA = Health Technology Assessment Database Central = Cochrane Central Register of Controlled Trials De fetmarkerade referenserna finns nedsparade Databas: PubMed Databasleverantör: NLM Datum: 2011-12-02 Ämne: NR Cancer Kvinna opererad för invasiv bröstcancer - Biomarkörer i blod som prognostisk faktor (rad 20b) Sökning gjord av: Edith Orem På uppdrag av: Malin Sund Söknr Termtyp *) Söktermer Antal ref. **) 1. MeSH "Breast Neoplasms"[Mesh] 186202 2. MeSH "Tumor Markers, Biological/blood"[Majr] OR "MicroRNAs/blood"[Majr] OR "Mucin-1/blood"[Majr] OR CEA X protein, human [Supplementary Concept] OR "Vascular Endothelial Growth Factor A/blood"[Majr] OR "CA-125 Antigen/blood"[Majr] OR "Angiogenesis Inhibitors/blood"[Majr] OR "An- 67679 giogenesis Inhibitors" [Pharmacological Action] OR "Neoplastic Cells, Circulating"[Majr] OR "Angiogenesis Inducing Agents/blood"[Majr] OR "Angiogenesis Inducing Agents" [Pharmacological Action] OR "Matrix Metalloproteinases/blood"[Majr] OR "Urokinase-Type Plasminogen Activator/blood"[Majr] 3. 1.AND 2. 2485 4. "Prognosis"[Mesh:NoExp] 307971 5. 3. AND 4. 492 6. FT early breast cancer[tiab] 3818 7. FT serum-based tumor marker*[tiab] OR serum tumor marker*[tiab] OR biomarker*[tiab] OR circulating tumor cells[tiab] OR circulating microRNA*[tiab] OR tumor marker*[tiab] OR CD15-3[tiab] OR CA29.29[tiab] OR CEA[tiab] OR VEGF[tiab] OR CA125[tiab] OR angiogenic substance*[tiab] OR matrix metalloproteinase*[tiab] OR MMP*[tiab] OR urokinase-type plasminogen activator[tiab] OR uPa[tiab] OR stromal[tiab] 197742 8. FT 6. AND 7. 172 9. 5. OR 8. 653 10. 9. AND Limits: English, German, Danish, Finnish, Norwegian, Swedish 614 varav 11 systematic reviews/ metaanalysis, practice guideline, 27 RCT, 12 In process Komplettering 2012-02-21 11. FT 12. 13. MeSH 14. *) breast cancer[tiab] 143408 1.OR 11. 219859 "Tumor Markers, Biological"[Mesh] 148114 7. OR 13. 322085 15. MeSH "Practice Guidelines as Topic"[Mesh] 64965 16. MeSH "Health Planning Guidelines"[Mesh] 3563 17. PT/FT Practice Guideline[pt] OR Guideline[pt] OR guideline[ti] OR guidelines[ti] OR recommendation[ti] OR recommendations[ti] 71365 18. 16. OR 17. OR 18. 71365 19. 12. AND 14. AND 18. 167 20. 19. AND Limits: English, German, Danish, Finnish, Norwegian, Swedish 146, varav 46 systematic reviews/ practice guidelines, 48 reviews, 74 övriga studie- och publikationstyper MeSH = Medical subject headings (fastställda ämnesord i Medline/PubMed) FT = Fritextterm/er tiab= sökning i title- och abstractfälten PT = publication type Exp = Termen söks inklusive de mer specifika termerna som finns underordnade NoExp = Endast den termen söks, de mer specifika, underordnade termerna utesluts MAJR = MeSH Major Topic (termen beskriver det huvudsakliga innehållet i artikeln) **) De fetmarkerade referenserna finns nedsparade Referenser 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. Carney, WP, Neumann, R, Lipton, A, Leitzel, K, Ali, S, Price, CP. Potential clinical utility of serum HER-2/neu oncoprotein concentrations in patients with breast cancer. Clin Chem. 2003; 49(10):1579-98. Sturgeon, CM, Duffy, MJ, Stenman, UH, Lilja, H, Brunner, N, Chan, DW, et al. National Academy of Clinical Biochemistry laboratory medicine practice guidelines for use of tumor markers in testicular, prostate, colorectal, breast, and ovarian cancers. Clin Chem. 2008; 54(12):e11-79. Harris, L, Fritsche, H, Mennel, R, Norton, L, Ravdin, P, Taube, S, et al. American Society of Clinical Oncology 2007 update of recommendations for the use of tumor markers in breast cancer. J Clin Oncol. 2007; 25(33):5287312. Basuyau, JP, Blanc-Vincent, MP, Bidart, JM, Daver, A, Deneux, L, Eche, N, et al. Summary report of the Standards, Options and Recommendations for the use of serum tumour markers in breast cancer: 2000. Br J Cancer. 2003; 89 Suppl 1:S32-4. Molina, R, Barak, V, van Dalen, A, Duffy, MJ, Einarsson, R, Gion, M, et al. Tumor markers in breast cancer- European Group on Tumor Markers recommendations. Tumour Biol. 2005; 26(6):281-93. Duffy, MJ. Serum tumor markers in breast cancer: are they of clinical value? Clin Chem. 2006; 52(3):345-51. Zhang L, Riethdorf S, Wu G, Wang T, Yang K, Peng G, Liu J, Pantel K. Meta-analysis of the prognostic value of circulating tumor cells in breast cancer. Clin. Cancer Res. 2012;18, 5701–5710. Lucci A, Hall CS, Lodhi AK, Bhattacharyya A, Anderson AE, Xiao L, Bedrosian I, Kuerer HM, Krishnamurthy S. Circulating tumour cells in nonmetastatic breast cancer: a prospective study. Lancet Oncol. 2012 Jul;13(7):688-95. Rad: B020c1 Tillstånd: Bröstcancer, fjärrmetastaser Åtgärd: Analys av biomarkörer (ej MUC-1-baserade) i blod som prognostiska och prediktiva faktorer samt vid behandlingsmonitorering Tabellering av inkluderade studier # Författare, StudiePatientår design population 1 Carney, 2003 [1] Systematisk Blandad review Beskrivning av behandling i kontroll- & interventionsgrupp/erna K: Normal halt I1: Förhöjd halt Effektmått Effektmått B – A – Prognostiskt värde Behandlingsprediktivt värde Effektmått C – Värde vid monitorering av given behandling Effektmått D – Värde vid att detektera relaps Övrigt K: I1 K: I1: K: I1: K: I1: sHER-2/ECD: Förhöjda nivåer är starkt kopplade till försämrad OS, DFP och TTP. HR 1.5-3. 20 studier (4430 patienter/ 3338 MBC) sHER-2/ECD: Obs! Dessa studier kraftiga kontaminerade av olika behandlingsarmar. Detta påpekas i samtliga guidelines. Endokrin: MBC patienter med höga sHER2 nivåer svarar dåligt på första och andra linjes endokrin terapi (6 studier/1778 MBC). Kemoterapi: Hos både PBC och MBC med förhöjda sHER-2 nivåer ses sämre svar på kemoterapi än hos patienter med låga koncentrationer (12 studier/ 131 PBC & 1228 MBC). sHER-2/ECD: (16 studier/ 479 MBC & 649 PBC) sHER-2 nivåer stiger innan klinisk fynd av relaps, ökad sensivitet när kombinerat med CA 15-3 och CEA. Lead time 2-9 månader före klinisk diagnos. Oklart om detta påverkar 2 Sturgeon, 2008 [2] NACB Guidelines Värdet av att analysera cirkulerandeCA15-3, CA27.29, CEA, sHER2/ECD och cirkulerande tumör celler (CTC) vid spridd bröstcancer K: Normal halt I1: Förhöjd halt K: I1: MUC-1 baserade (CA15-3 & CA27.29): Prognostiskt värde. Höga värden inger misstanke om spridd sjukdom. Inte i klinisk praxis (Rek III). CEA: Sämre än MUC1 baserade. Inte i klinisk praxis ( Rek III). sHer-2/ECD: Ev. prognostiskt värde. Pågående studier (Rek III-IV). CTCs: Potentiellt prognostiskt värde. Prospektiv studie pågår (klar 2015) och kommer att medföra klarhet och ev högre evidens. I nuläget saknas detta (Rek III) Herceptin: Höga sHER-2 nivåer förefaller perdikterar god effekt av behandling (4 studier/ 127 pat MBC) K: K: I1: I1: sHer-2/ECD: Kan vara behandlings prediktivt för val av endokrin terapi, kemoterapi samt herceptin. Pågående studier, rek inte i klinisk praxis (Rek III-IV) MUC-1 baserade (CA15-3 & CA27.29): Kan användas för att utvärdera effekt av given behandling ffa vid loci som svårvärderade med imaging (skelett met, pleuravätska, ascites, carcinos). Flera stigande värden (25-30% ) indikerar progress. (Rek III) CEA: Sämre än MUC-1 baserade man kan vara av värde om dessa negativa. (Rek III) sHer-2/ECD: Kan användas ifall ovanstå- OS. K: I1: Ingen hög evidens finns för att använda dessa i klinisk praxis. Dock kan man använda MUC-1 baserade tillsammans med imaging för att utvärdera respons/progress. Speciellt i lägen med radiologiskt svårdefinierad metastasering. CTCs avvakta resultat från prospektiv studie. ende negativa. Viss data som tyder på att markören kan användas för att utvärdera Herceptin effekt hos pat med met sjukdom. (Rek III-IV) CTCs: Potentiellt användbart för att monitorera behandlingseffekt. Prospektiv studie pågår (Rek III) 3 Basuyasu, 2003 [3] Guidelines/ National Federation of French Cancer Centres Värdet av att analysera cirkulerande CA15.3, CEA vid spridd bröstcancer K: Normal halt I1: Förhöjd halt K: I1: MUC-1 baserade: Nivån av CA15-3 vid diagnos av metastaserad sjukdom är inte prognostisk (C) K: I1: K: I1: K: I1: MUC-1 baserade: Korrelation mellan respons och CA 15-3 nivåerna under pågående behandling (C). Bra vid annars svårt monitorerbar sjukdom. MUC-1 baserade: Sensitiviteten för CA15-3 är låg för lokoregional spridning men hög för fjärrmetastas (A) CEA: Kan användas om tydlig progress men Höga nivåer ses oftare hos patienter med spridd sjukdom (B2) Sammantaget låg evidens, förutom att CA15-3 känslighet att detektera fjärrspridning är hög. utebliven effekt på CA15-3. 4 Harris, 2007 [4] ASCO guidelines Värdet av att analysera cirkulerandeCA15.3, CA27.29, CEA, sHER2/ECD och cirkulerande tumör celler (CTC) vid spridd bröstcancer K: Normal halt I1: Förhöjd halt K: I1: K: I1: K: I1: MUC-1 baserade markörer (CA15.3 och CA27.29): Sannolikt prognostiskt värde vid diagnos, dock inte tillräckligt med ren data. Ej heller tillräckligt data för att stödja rutinmässig analys postoperativt. sHer-2/ECD : Behandlingsprediktion för effekt av målstyrd Her-2 behandling (trastuzumab, lapatinib), eller för att styra val av endokrin terapi rekommenderas inte. MUC-1 baserade markörer (CA15.3 och CA27.29): CEA: Sämre än MUC1-baserade markörer. Kan användas som komplement till klinisk undersökning, och imaging för att monitorera effekt, dock inte utan dessa. sHER2/ECD: Sannolikt prognostiskt värde. Även utöver samtidig HER-2 amplifikation – dvs egen biologisk betydelse. Studierna kraftigt kontaminerade av olika behandlingsarmar (se syst review ovan). Bör analyseras vid annars svårbedömda metastas loci. Varning för behandlings indicerade stegringar första 4-6 veckor efter behandling. CTCs: Sannolikt visst prognostiskt värde. Rekommenderas inte innan data från bättre studier finns (SWOG S0500 – klar 2015). CEA: Samma som ovan och kan användas då dessa negativa. sHer-2/ECD: K: I1: Rekommenderas inte att använda dessa i klinisk praxis, med vissa undantag MUC-1 baserade tillsammans med imaging för att utvärdera respons/progress. Speciellt i lägen med radiologiskt svårdefinierad metastas. CTCs avvakta resultat från prospektiv studie (SWOG S0500 – klar 2015). Rekommenderas ej. 5 Duffy, 2006 [5] Minireview (baserat på guidelines) Värdet av att analysera CA 15-3, CEA eller sHer-2 vid spridd bröstcancer. K: Normal halt I1: Förhöjd halt K: I1: K: I1: MUC-1 baserade: sHer-2/ECD: Höga nivåer kan vara prediktiva för dålig effekt av endokrin och CMF kemoterapi. Däremot predikterar höga nivåer god effekt av Herceptin kombinerat med annan CT. Totalt 10 studier på CA15-3 som studerat preoperativa värdet och prognos. 9/10 visar prognostiskt värde. Finns därmed låggradig data som tyder på att värdet vid diagnos av metastas är prognostiskt. sHER-2/ECD: Se Carney et al (1) – ref till denna. CTC: Rekommenderas ej. Avvakta SWOG S0500. K: I1: MUC-1 baserade: Vid problem att med annan metod avgöra effekt av behandling (skelett met, pleura vätska, ascites och strålade förändringar) kan CA15-3 ge information om effekt av behandling. sHER-2/ECD: Kvarstående höga nivåer (>77% av utgångsvärdet) vid 2-4 veckor efter Herceptin behandling PFS låg jmf med nivåer. Kan fungera som tidig K: I1: Detta är inte en systematisk review – ref ffa till en del av ovanstående arbeten. PROBLEMET MED KONTAMINATI ON PÅTALAS!. 6 Molina, 2005 [6] EGTM guidelines Värdet av att analysera cirkulerandeCA15.3, CEA vid spridd bröstcancer K: Normal halt I1: Förhöjd halt K: I1: CA15.3 och CEA: Prognostiskt preoperativt. Höga nivåer talar för spridd sjukdom. Rekommenderas analys vid diagnos. Oklart om nivå vid diagnos av metastas anses vara prognostiskt. 7 Zhang 2012 [7] Metaanalys Värdet av att analysera cirkulerande tumörceller (CTC) vid tidig och metastaserad bröstcancer. K: Normal halt I1: Förhöjd halt Meta-analys på 49 retrospektiva studier där CTC mätts med olika metoder. Ingår totalt 49 arbeten och 6825 patienter. Förhöjda CTC nivåer vid metastaserad bröstcancer har ett prognostiskt värde PFS: HR 1.78 (95% CI, 1.52-2.09) K: I1: indikator för effekt av behandling. K: I1: CA15.3 och CEA: Rek regelbunden analys för att monitorera effekt av CT. Bör mätas inför varje kur. Var 3. månad då enbart endokrin beh. Ett värde som stiger >25% jmf med föregående anses signifikant högre. Detta kan ligga som grund för byte/bryta behandling. K: I1: Till skillnad från övriga guidelines förespråkas här regelbunden analys vid met sjd. OS: HR, 2.33 (95% CI, 2.09-2.60) Summering av utfall från inkluderade studier Effektmått Antal deltagare (antal studier) A - Prognostik Muc-1 baserade (Ca 15-3/Ca 27.29): > 4000 pat CEA: Inga studier sHER-2/ECD: >4000 pat CTC: Inga studier Utfall/risk i kontrollgruppen Muc-1 baserade: Kraftigt förhöjda nivåer vid diagnos (5-10x av normalvärde) talar för spridd sjukdom. Kan differentiera mellan lokoregional och fjärr met. Absolut effekt/risk (K – I) Relativ effekt/riskreduktion ( (K – I) / K ) Evidensstyrka (Hämtas från efterföljande formulär för att sammanställa evidensstyrka) Kommentarer Kan ej bedömas enligt GRADE Finns inga bra studier för att utvärdera detta – de flesta studierna kraftigt kontaminerade av olika behandlingsarmar. Bedömning baserat på guidelines. Kan ej bedömas enligt GRADE Finns inga bra studier för att utvärdera detta – de flesta studierna kraftigt kontaminerade av olika behandlingsarmar. Bedömning baserat på guidelines. CEA: Sämre än ovan sHer-2/ECD: Höga halter talar för sämre OS, DFS. Ev. oberoende biologisk information. CTC: Kan vara prognostiskt. Få studier. B – Prediktion Muc-1 baserade (Ca 15-3/Ca 27.29): > 4000 pat CEA: Inga studier sHER-2/ECD: >4000 pat CTC: Inga studier Muc-1 baserade: Rekommenedas inte CEA: Rekommenedas inte sHer-2/ECD: Studier antyder effekt på val av endokrin, kemoterapi samt herceptin. Rekommenderas dock inte i ASCO guidelines. CTC: Rekommenderas inte, avvakta SWOG S0500 (klar 2015) – prospektiv studie vid spridd bröstca. C – Monitore- Muc-1 baserade (Ca ring 15-3/Ca 27.29): > 4000 pat CEA: Inga studier sHER-2/ECD: >4000 pat CTC: Inga studier Muc-1 baserade: Rekommenderas för monitorering av behandlingseffekt vid spridd bröst cancer ffa vid rediologiskt svårvärderade metastas loci. Kan ej bedömas enligt GRADE Finns inga bra studier för att utvärdera detta – de flesta studierna kraftigt kontaminerade av olika behandlingsarmar. Bedömning baserat på guidelines. Kan ej bedömas enligt GRADE Finns inga bra studier för att ut- Två stigande värden (>25%) indikerar utebliven effekt av behandling. CEA: Sämre än ovan, kan användas vb om dessa negativa men tydlig misstanke om progress som inte annars kan bedömas. sHer-2/ECD: Rekommenderas inte CTC: Rekommenderas inte D – Värde för att detektera Muc-1 baserade (Ca 15-3/Ca 27.29): > Muc-1 baserade: Rekommenedas inte relaps (lagtime) 4000 pat CEA: Inga studier sHER-2/ECD: >4000 pat CTC: Inga studier CEA: Rekommenedas inte sHer-2/ECD: Rekommenderas inte CTC: Rekommenderas inte värdera detta – de flesta studierna kraftigt kontaminerade av olika behandlingsarmar. Bedömning baserat på guidelines. Evidensgradering enligt GRADE Effektmåttet: Prognostiskt värde (Muc- 1 baserade, CEA, sHER-2/ECD, CTC) Antal Kommentarer Antal studier Antal personer Är studierna sammanfattade i SÖ Studiedesign Studiekvalitet Överförbarhet Överensstämmelse Oprecisa data Publikationsbias Utgångsvärde Kommentarer Finns inga studier som inte kontamineras av olika behandlingsarmar. Ange ev. avdrag Kommentarer RCT (++++) Observationsstudie (++) Inga begränsningar (ej avdrag) Vissa begränsningar (eventuellt avdrag) Allvarliga begränsningar (-1) Mycket allvarliga begränsningar (-2) Ingen osäkerhet (ej avdrag) Viss osäkerhet (eventuellt avdrag) Osäkerhet (-1) Påtaglig osäkerhet (-2) Inga problem (ej avdrag) Viss heterogenitet (eventuellt avdrag) Bekymmersam heterogenitet (-1) Inga problem (ej avdrag) Vissa problem (eventuellt avdrag) Oprecisa data (-1) Inga problem (ej avdrag) Vissa problem (eventuellt avdrag) Klar risk för publikationsbias (-1) Nej (inget avdrag) -2 -2 0 -1 0 Räcker summan av smärre brister till Ja (-1) nedgradering? Övriga kommentarer Effektstorlek Ej relevant Stor effekt (RR< 0,5 > 2) Mycket stor effekt (RR< 0,2 > 5) Ange ev. uppgradering X Kommentarer Övriga kommentarer Summering av evidensstyrka Kan ej bedömas enligt GRADE Evidensgradering enligt GRADE Effektmåttet: Behandlingsprediktion (Muc- 1 baserade, CEA, sHER-2/ECD, CTC) Antal Kommentarer Antal studier Antal personer Är studierna sammanfattade i SÖ Studiedesign Studiekvalitet Överförbarhet Överensstämmelse Oprecisa data Publikationsbias Utgångsvärde Kommentarer Finns inga studier som inte kontamineras av olika behandlingsarmar. Ange ev. avdrag Kommentarer RCT (++++) Observationsstudie (++) Inga begränsningar (ej avdrag) Vissa begränsningar (eventuellt avdrag) Allvarliga begränsningar (-1) Mycket allvarliga begränsningar (-2) Ingen osäkerhet (ej avdrag) Viss osäkerhet (eventuellt avdrag) Osäkerhet (-1) Påtaglig osäkerhet (-2) Inga problem (ej avdrag) Viss heterogenitet (eventuellt avdrag) Bekymmersam heterogenitet (-1) Inga problem (ej avdrag) Vissa problem (eventuellt avdrag) Oprecisa data (-1) Inga problem (ej avdrag) Vissa problem (eventuellt avdrag) Klar risk för publikationsbias (-1) Nej (inget avdrag) -2 -2 0 -1 0 Räcker summan av smärre brister till Ja (-1) nedgradering? Övriga kommentarer Effektstorlek Ej relevant Stor effekt (RR< 0,5 > 2) Mycket stor effekt (RR< 0,2 > 5) Ange ev. uppgradering X Kommentarer Övriga kommentarer Summering av Evidensstyrka Kan ej bedömas enligt GRADE Evidensgradering enligt GRADE Effektmåttet: Monitorering (Muc- 1 baserade, CEA, sHER-2/ECD, CTC) Antal Kommentarer Antal studier Antal personer Är studierna sammanfattade i SÖ Studiedesign Studiekvalitet Överförbarhet Överensstämmelse Oprecisa data Publikationsbias Utgångsvärde Kommentarer Finns inga studier som inte kontamineras av olika behandlingsarmar. Ange ev. avdrag Kommentarer RCT (++++) Observationsstudie (++) Inga begränsningar (ej avdrag) Vissa begränsningar (eventuellt avdrag) Allvarliga begränsningar (-1) Mycket allvarliga begränsningar (-2) Ingen osäkerhet (ej avdrag) Viss osäkerhet (eventuellt avdrag) Osäkerhet (-1) Påtaglig osäkerhet (-2) Inga problem (ej avdrag) Viss heterogenitet (eventuellt avdrag) Bekymmersam heterogenitet (-1) Inga problem (ej avdrag) Vissa problem (eventuellt avdrag) Oprecisa data (-1) Inga problem (ej avdrag) Vissa problem (eventuellt avdrag) Klar risk för publikationsbias (-1) Nej (inget avdrag) -2 -2 0 -1 0 Räcker summan av smärre brister till Ja (-1) nedgradering? Övriga kommentarer Ange ev. uppgradering Effektstorlek Övriga kommentarer Kommentarer Ej relevant Stor effekt (RR< 0,5 > 2) Mycket stor effekt (RR< 0,2 > 5) Muc-1 baserade kan rekommenderas för att följa progress/regress av met med svår loci. Höga halter vid fjärrspridning. Summering av evidensstyrka Kan ej bedömas enligt GRADE Evidensgradering enligt GRADE Effektmåttet: Värde vid att detektera relaps (lag-time) Antal Kommentarer Antal studier Antal personer Är studierna sammanfattade i SÖ Studiedesign Studiekvalitet Överförbarhet Överensstämmelse Oprecisa data Publikationsbias Utgångsvärde Kommentarer Finns inga studier som inte kontamineras av olika behandlingsarmar. Ange ev. avdrag Kommentarer RCT (++++) Observationsstudie (++) Inga begränsningar (ej avdrag) Vissa begränsningar (eventuellt avdrag) Allvarliga begränsningar (-1) Mycket allvarliga begränsningar (-2) Ingen osäkerhet (ej avdrag) Viss osäkerhet (eventuellt avdrag) Osäkerhet (-1) Påtaglig osäkerhet (-2) Inga problem (ej avdrag) Viss heterogenitet (eventuellt avdrag) Bekymmersam heterogenitet (-1) Inga problem (ej avdrag) Vissa problem (eventuellt avdrag) Oprecisa data (-1) Inga problem (ej avdrag) Vissa problem (eventuellt avdrag) Klar risk för publikationsbias (-1) Nej (inget avdrag) -2 -2 0 -1 0 Räcker summan av smärre brister till Ja (-1) nedgradering? Övriga kommentarer Ange ev. uppgradering Effektstorlek Ej relevant Stor effekt (RR< 0,5 > 2) Kommentarer Mycket stor effekt (RR< 0,2 > 5) Övriga kommentarer Ev lag-time på 2-9 månader jmf med standard uppföljning. Effekt på OS oklar. Summering av evidensstyrka Kan ej bedömas enligt GRADE Litteratursökning Databas: PubMed Databasleverantör: NLM Datum: 2011-12-02, komplettering 2012-0221 Ämne: Kvinna med fjärrspridd bröstcancer - Biomarkörer i blod för monitorering av behandlingseffekt (rad 20c) Söknr Termtyp *) Söktermer 75. MeSH "Breast Neoplasms"[Mesh] 76. MeSH "Tumor Markers, Biological/blood"[Majr] OR "MicroRNAs/blood"[Majr] OR "Mucin-1/blood"[Majr] OR "CEA X protein, human" [Supplementary Concept] OR "Vascular Endothelial Growth Factor A/blood"[Majr] OR "CA-125 Antigen/blood"[Majr] OR "Angiogenesis Inhibitors/blood"[Majr] OR "Neoplastic Cells, Circulating"[Majr] OR "Angiogenesis Inducing Agents/blood"[Majr] OR "Angiogenesis Inducing Agents" [Pharmacological Action] OR "Matrix Metalloproteinases/blood"[Majr] OR "Urokinase-Type Plasminogen Activator/blood"[Majr] OR "Angiogenesis Inhibitors" [Pharmacological Action] 77. 78. 1.AND 2. MESH 79. "Prognosis"[Mesh] 3. AND 4. 80. FT advanced breast cancer[tiab] OR metastatic breast cancer[tiab] 81. FT serum-based tumor marker*[tiab] OR serum tumor marker*[tiab] OR biomarker*[tiab] OR circulating tumor cells[tiab] OR circulating microRNA*[tiab] OR tumor marker*[tiab] OR CD15-3[tiab] OR CA29.29[tiab] OR CEA[tiab] OR VEGF[tiab] OR CA125[tiab] OR angiogenic substance*[tiab] OR matrix metalloproteinase*[tiab] OR MMP*[tiab] OR urokinase-type plasminogen activator[tiab] OR uPa[tiab] OR stromal[tiab] 82. FT treatment monitoring[tiab] OR prediction[tiab] OR response to therapy[tiab] OR prospective[tiab] 83. 6. AND 7. AND 8. 84. 5. OR 9. 85. 10. AND Limits: English, German, Danish, Finnish, Norwegian, Swedish Komplettering 2012-02-21 86. FT 87. 88. breast cancer[tiab] 1.OR 11. MeSH "Tumor Markers, Biological"[Mesh] 89. 7. OR 13. 90. MeSH "Practice Guidelines as Topic"[Mesh] 91. MeSH "Health Planning Guidelines"[Mesh] 92. PT/FT Practice Guideline[pt] OR Guideline[pt] OR guideline[ti] OR guidelines[ti] OR recommendation[ti] OR recommendations[ti] 93. 16. OR 17. OR 18. 94. 13. AND 15. AND 18. 95. 20. AND Limits: English, German, Danish, Finnish, Norwegian, Swedish *) MeSH = Medical subject headings (fastställda ämnesord i Medline/PubMed) Exp = Termen söks inklusive de mer specifika termerna som finns underordnade MAJR = MeSH Major Topic (termen beskriver det huvudsakliga innehållet i artikeln) FT = Fritextterm/er tiab= sökning i title- och abstractfälten Databas: Cochrane library Databasleverantör: Wiley InterScience Datum: 2011-12-14, komplettering 2012-02-22 Ämne: Kvinna med fjärrspridd bröstcancer - Biomarkörer i blod för monitorering av behandlingseffekt (rad 20c) Söknr Termtyp *) Söktermer 96. MeSH Breast Neoplasms explode 97. MeSH Tumor Markers, Biological explode all trees with qualifier: BL (blood) 98. MeSH MicroRNAs with qualifier: BL (blood) 99. MeSH Mucin-1 with qualifier: BL (blood) 100. Vascular Endothelial Growth Factor A, with qualifier: BL (blood) 101. CA-125 Antigen with qualifier: BL (blood) 102. Angiogenesis Inhibitors explode all trees with qualifier: BL (blood) 103. Neoplastic Cells, Circulating 104. Angiogenesis Inducing Agents with qualifier: BL (blood) 105. Matrix Metalloproteinases explode all trees with qualifier: BL (blood) 106. Urokinase-Type Plasminogen Activator with qualifier: BL (blood) 107. 2. OR 3. OR 4. OR 5. OR 6. OR 7. OR 8. OR 9. OR 10. OR 11. 108. Prognosis explode 109. 1.AND 15. AND 16. 110. FT/TI, AB, KW "advanced breast cancer" OR "metastatic breast cancer":ti,ab,kw 111. FT/TI, AB, KW "serum-based tumor marker*" OR "serum tumor marker*" OR biomarker* OR "circulating tumor cells" OR "circulating microRNA*" OR "tumor marker*" OR "CD15-3" OR "CA29.29" OR CEA OR VEGF OR CA125 OR "angiogenic substance*" OR "matrix metalloproteinase*" OR MMP* OR "urokinase-type plasminogen activator" OR uPa OR stromal:ti,ab,kw 112. 15. AND 16. 113. 14. OR 17. Komplettering 2012-02-22 1. FT/TI, AB, KW 2. 3. (breast cancer):ti,ab,kw 1.OR 19. MeSH 4. Tumor Markers, Biological explode 16. OR 21. 5. MeSH Practice Guidelines as Topic 6. MeSH Health Planning Guidelines 7. PT "Practice Guideline":pt 8. PT (Guideline):pt 9. FT/TI (guideline OR guidelines OR recommendation OR recommendations):ti 10. 23. OR 24. OR 25. OR 26. OR 27. 11. 20. AND 22. AND 28. *) MeSH = Medical subject headings (fastställda ämnesord i Medline/PubMed, som även används i Cochrane library) Qualifier = aspekt av ämnet Explode = Termen söks inklusive de mer specifika termerna som finns underordnade FT/TI, AB, KW = Fritextterm/er – sökning i fälten för titel, abstract, keywords PT = publication type Referenser 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. Carney, WP, Neumann, R, Lipton, A, Leitzel, K, Ali, S, Price, CP. Potential clinical utility of serum HER-2/neu oncoprotein concentrations in patients with breast cancer. Clin Chem. 2003; 49(10):1579-98. Sturgeon, CM, Duffy, MJ, Stenman, UH, Lilja, H, Brunner, N, Chan, DW, et al. National Academy of Clinical Biochemistry laboratory medicine practice guidelines for use of tumor markers in testicular, prostate, colorectal, breast, and ovarian cancers. Clin Chem. 2008; 54(12):e11-79. Basuyau, JP, Blanc-Vincent, MP, Bidart, JM, Daver, A, Deneux, L, Eche, N, et al. Summary report of the Standards, Options and Recommendations for the use of serum tumour markers in breast cancer: 2000. Br J Cancer. 2003; 89 Suppl 1:S32-4. Harris, L, Fritsche, H, Mennel, R, Norton, L, Ravdin, P, Taube, S, et al. American Society of Clinical Oncology 2007 update of recommendations for the use of tumor markers in breast cancer. J Clin Oncol. 2007; 25(33):5287312. Duffy, MJ. Serum tumor markers in breast cancer: are they of clinical value? Clin Chem. 2006; 52(3):345-51. Molina, R, Barak, V, van Dalen, A, Duffy, MJ, Einarsson, R, Gion, M, et al. Tumor markers in breast cancer- European Group on Tumor Markers recommendations. Tumour Biol. 2005; 26(6):281-93. Zhang L, Riethdorf S, Wu G, Wang T, Yang K, Peng G, Liu J, Pantel K. Meta-analysis of the prognostic value of circulating tumor cells in breast cancer. Clin. Cancer Res. 2012;18, 5701–5710. Rad: B020c2 Tillstånd: Bröstcancer, fjärrmetastaser Åtgärd: Analys av MUC-1-baserade (CA15-3 och CA27.29) markörer för att monitorera effekt av behandling vid svårdefinierad metastas loci Tabellering av inkluderade studier # Författare, StudiePatientår design population 1 Carney, 2003 [1] Systematisk Blandad review Beskrivning av behandling i kontroll- & interventionsgrupp/erna K: Normal halt I1: Förhöjd halt Effektmått A – Prognostiskt värde Effektmått B – Behandlingsprediktivt värde Effektmått C – Värde vid monitorering av given behandling Effektmått D – Värde vid att detektera relaps Övrigt K: I1 K: I1: K: I1: K: I1: sHER-2/ECD: Förhöjda nivåer är starkt kopplade till försämrad OS, DFP och TTP. HR 1.5-3. 20 studier (4430 patienter/ 3338 MBC) sHER-2/ECD: Obs! Dessa studier kraftiga kontaminerade av olika behandlingsarmar. Detta påpekas i samtliga guidelines. Endokrin: MBC patienter med höga sHER2 nivåer svarar dåligt på första och andra linjes endokrin terapi (6 studier/1778 MBC). Kemoterapi: Hos både PBC och MBC med förhöjda sHER-2 nivåer ses sämre svar på kemoterapi än hos patienter med låga koncentrationer (12 studier/ 131 PBC & 1228 MBC). Herceptin: Höga sHER-2 nivåer förefaller perdikterar sHER-2/ECD: (16 studier/ 479 MBC & 649 PBC) sHER-2 nivåer stiger innan klinisk fynd av relaps, ökad sensivitet när kombinerat med CA 15-3 och CEA. Lead time 2-9 månader före klinisk diagnos. Oklart om detta påverkar OS. 2 Sturgeon, 2008 [2] NACB Guidelines Värdet av att analysera cirkulerandeCA153, CA27.29, CEA, sHER2/ECD och cirkulerande tumör celler (CTC) vid spridd bröstcancer K: Normal halt I1: Förhöjd halt K: I1: MUC-1 baserade (CA15-3 & CA27.29): Prognostiskt värde. Höga värden inger misstanke om spridd sjukdom. Inte i klinisk praxis (Rek III). CEA: Sämre än MUC-1 baserade. Inte i klinisk praxis ( Rek III). sHer-2/ECD: Ev. prognostiskt värde. Pågående studier (Rek IIIIV). CTCs: Potentiellt prognostiskt värde. Prospektiv studie pågår (klar 2015) och kommer att medföra klarhet och ev högre god effekt av behandling (4 studier/ 127 pat MBC) K: K: I1: I1: sHer-2/ECD: Kan vara behandlings prediktivt för val av endokrin terapi, kemoterapi samt herceptin. Pågående studier, rek inte i klinisk praxis (Rek III-IV) MUC-1 baserade (CA15-3 & CA27.29): Kan användas för att utvärdera effekt av given behandling ffa vid loci som svårvärderade med imaging (skelett met, pleuravätska, ascites, carcinos). Flera stigande värden (25-30% ) indikerar progress. (Rek III) CEA: Sämre än MUC-1 baserade man kan vara av värde om dessa negativa. (Rek III) sHer-2/ECD: Kan användas ifall ovanstående negativa. Viss data som tyder på att K: I1: Ingen hög evidens finns för att använda dessa i klinisk praxis. Dock kan man använda MUC-1 baserade tillsammans med imaging för att utvärdera respons/progress. Speciellt i lägen med radiologiskt svårdefinierad metastasering. CTCs avvakta resultat från prospektiv studie. evidens. I nuläget saknas detta (Rek III) markören kan användas för att utvärdera Herceptin effekt hos pat med met sjukdom. (Rek III-IV) CTCs: Potentiellt användbart för att monitorera behandlingseffekt. Prospektiv studie pågår (Rek III) 3 Basuyasu, 2003 [3] Guidelines/ National Federation of French Cancer Centres Värdet av att analysera cirkulerande CA15.3, CEA vid spridd bröstcancer K: Normal halt I1: Förhöjd halt K: I1: MUC-1 baserade: Nivån av CA153 vid diagnos av metastaserad sjukdom är inte prognostisk (C) K: I1: K: I1: K: I1: MUC-1 baserade: Korrelation mellan respons och CA 15-3 nivåerna under pågående behandling (C). Bra vid annars svårt monitorerbar sjukdom. MUC-1 baserade: Sensitiviteten för CA15-3 är låg för lokoregional spridning men hög för fjärrmetastas (A) CEA: Kan användas om tydlig progress men utebliven effekt på CA15-3. Höga nivåer ses oftare hos patienter med spridd sjukdom (B2) Sammantaget låg evidens, förutom att CA15-3 känslighet att detektera fjärrspridning är hög. 4 Harris, 2007 [4] ASCO guidelines Värdet av att analysera cirkulerandeCA15.3, CA27.29, CEA, sHER2/ECD och cirkulerande tumör celler (CTC) vid spridd bröstcancer K: Normal halt I1: Förhöjd halt K: I1: K: I1: K: I1: MUC-1 baserade markörer (CA15.3 och CA27.29): Sannolikt prognostiskt värde vid diagnos, dock inte tillräckligt med ren data. Ej heller tillräckligt data för att stödja rutinmässig analys postoperativt. sHer-2/ECD: Behandlingsprediktion för effekt av målstyrd Her-2 behandling (trastuzumab, lapatinib), eller för att styra val av endokrin terapi rekommenderas inte. MUC-1 baserade markörer (CA15.3 och CA27.29): CEA: Sämre än MUC-1baserade markörer. sHER2/ECD: Sannolikt prognostiskt värde. Även utöver samtidig HER-2 amplifikation – dvs egen biologisk betydelse. Studierna kraftigt kontaminerade av olika behandlingsarmar (se syst review ovan). Kan användas som komplement till klinisk undersökning, och imaging för att monitorera effekt, dock inte utan dessa. Bör analyseras vid annars svårbedömda metastas loci. Varning för behandlings indicerade stegringar första 4-6 veckor efter behandling. CEA: Samma som ovan och kan användas då dessa negativa. sHer-2/ECD: Rekommenderas ej. K: I1: Rekommenderas inte att använda dessa i klinisk praxis, med vissa undantag MUC-1 baserade tillsammans med imaging för att utvärdera respons/progress. Speciellt i lägen med radiologiskt svårdefinierad metastas. CTCs avvakta resultat från prospektiv studie (SWOG S0500 – klar 2015). 5 Duffy, 2006 [5] Minireview (baserat på guidelines) Värdet av att analysera CA 153, CEA eller sHer-2 vid spridd bröstcancer. K: Normal halt I1: Förhöjd halt CTCs: Sannolikt visst prognostiskt värde. Rekommenderas inte innan data från bättre studier finns (SWOG S0500 – klar 2015). K: K: I1: I1: MUC-1 baserade: Totalt 10 studier på CA15-3 som studerat preoperativa värdet och prognos. 9/10 visar prognostiskt värde. Finns därmed låggradig data som tyder på att värdet vid diagnos av metastas är prognostiskt. sHER-2/ECD: Se Carney et al (1) – ref till denna. sHer-2/ECD: Höga nivåer kan vara prediktiva för dålig effekt av endokrin och CMF kemoterapi. Däremot predikterar höga nivåer god effekt av Herceptin kombinerat med annan CT. CTC: Rekommenderas ej. Avvakta SWOG S0500. K: I1: MUC-1 baserade: Vid problem att med annan metod avgöra effekt av behandling (skelett met, pleura vätska, ascites och strålade förändringar) kan CA15-3 ge information om effekt av behandling. sHER-2/ECD: Kvarstående höga nivåer (>77% av utgångsvärdet) vid 2-4 veckor efter Herceptin behandling PFS K: I1: Detta är inte en systematisk review – ref ffa till en del av ovanstående arbeten. PROBLEMET MED KONTAMINATI ON PÅTALAS!. 6 Molina, 2005 [6] EGTM guidelines Värdet av att analysera cirkulerandeCA15.3, CEA vid spridd bröstcancer K: Normal halt I1: Förhöjd halt K: I1: K: I1: låg jmf med nivåer. Kan fungera som tidig indikator för effekt av behandling. K: I1: CA15.3 och CEA: Prognostiskt preoperativt. Höga nivåer talar för spridd sjukdom. Rekommenderas analys vid diagnos. CA15.3 och CEA: Rek regelbunden analys för att monitorera effekt av CT. Bör mätas inför varje kur. Var 3. månad då enbart endokrin beh. Oklart om nivå vid diagnos av metastas anses vara prognostiskt. Ett värde som stiger >25% jmf med föregående anses signifikant högre. Detta kan ligga som grund för byte/bryta behandling. K: I1: Till skillnad från övriga guidelines förespråkas här regelbunden analys vid met sjd. Summering av utfall från inkluderade studier Effektmått Antal deltagare (antal studier) A - Prognostik Muc-1 baserade (Ca 15-3/Ca 27.29): > 4000 pat CEA: Inga studier sHER-2/ECD: >4000 pat CTC: Inga studier Utfall/risk i kontrollgruppen Muc-1 baserade: Kraftigt förhöjda nivåer vid diagnos (5-10x av normalvärde) talar för spridd sjukdom. Kan differentiera mellan lokoregional och fjärr met. Absolut effekt/risk (K – I) Relativ effekt/riskreduktion ( (K – I) / K ) Evidensstyrka (Hämtas från efterföljande formulär för att sammanställa evidensstyrka) Kommentarer + Finns inga bra studier för att utvärdera detta – de flesta studierna kraftigt kontaminerade av olika behandlingsarmar. Bedömning baserat på guidelines. + Finns inga bra studier för att utvärdera detta – de flesta studierna kraftigt kontaminerade av olika behandlingsarmar. Bedömning baserat på guidelines. CEA: Sämre än ovan sHer-2/ECD: Höga halter talar för sämre OS, DFS. Ev. oberoende biologisk information. CTC: Kan vara prognostiskt. Få studier. B – Prediktion Muc-1 baserade (Ca 15-3/Ca 27.29): > 4000 pat CEA: Inga studier sHER-2/ECD: >4000 pat CTC: Inga studier Muc-1 baserade: Rekommenedas inte CEA: Rekommenedas inte sHer-2/ECD: Studier antyder effekt på val av endokrin, kemoterapi samt herceptin. Rekommenderas dock inte i ASCO guidelines. CTC: Rekommenderas inte, avvakta SWOG S0500 (klar 2015) – prospektiv studie vid spridd bröstca. C – Monitore- Muc-1 baserade (Ca ring 15-3/Ca 27.29): > 4000 pat CEA: Inga studier sHER-2/ECD: >4000 pat CTC: Inga studier Muc-1 baserade: Rekommenderas för monitorering av behandlingseffekt vid spridd bröst cancer ffa vid rediologiskt svårvärderade metastas loci. + Finns inga bra studier för att utvärdera detta – de flesta studierna kraftigt kontaminerade av olika behandlingsarmar. Bedömning baserat på guidelines. + Finns inga bra studier för att ut- Två stigande värden (>25%) indikerar utebliven effekt av behandling. CEA: Sämre än ovan, kan användas vb om dessa negativa men tydlig misstanke om progress som inte annars kan bedömas. sHer-2/ECD: Rekommenderas inte CTC: Rekommenderas inte D – Värde för att detektera Muc-1 baserade (Ca 15-3/Ca 27.29): > Muc-1 baserade: Rekommenedas inte relaps (lagtime) 4000 pat CEA: Inga studier sHER-2/ECD: >4000 pat CTC: Inga studier CEA: Rekommenedas inte sHer-2/ECD: Rekommenderas inte CTC: Rekommenderas inte värdera detta – de flesta studierna kraftigt kontaminerade av olika behandlingsarmar. Bedömning baserat på guidelines. Evidensgradering enligt GRADE Effektmåttet: Prognostiskt värde (Muc- 1 baserade, CEA, sHER-2/ECD, CTC) Antal Kommentarer Antal studier Antal personer Är studierna sammanfattade i SÖ Studiedesign Studiekvalitet Överförbarhet Överensstämmelse Oprecisa data Publikationsbias RCT (++++) Observationsstudie (++) Inga begränsningar (ej avdrag) Vissa begränsningar (eventuellt avdrag) Allvarliga begränsningar (-1) Mycket allvarliga begränsningar (-2) Ingen osäkerhet (ej avdrag) Viss osäkerhet (eventuellt avdrag) Osäkerhet (-1) Påtaglig osäkerhet (-2) Inga problem (ej avdrag) Viss heterogenitet (eventuellt avdrag) Bekymmersam heterogenitet (-1) Inga problem (ej avdrag) Vissa problem (eventuellt avdrag) Oprecisa data (-1) Inga problem (ej avdrag) Vissa problem (eventuellt avdrag) Klar risk för publikationsbias (-1) Nej (inget avdrag) Utgångsvärde ++++ Kommentarer Finns inga studier som inte kontamineras av olika behandlingsarmar. Ange ev. avdrag Kommentarer -2 -2 0 -1 0 Räcker summan av smärre brister till Ja (-1) nedgradering? Övriga kommentarer Effektstorlek Ej relevant Stor effekt (RR< 0,5 > 2) Mycket stor effekt (RR< 0,2 > 5) Ange ev. uppgradering X Övriga kommentarer Summering av evidensstyrka + Kommentarer Evidensgradering enligt GRADE Effektmåttet: Behandlingsprediktion (Muc- 1 baserade, CEA, sHER-2/ECD, CTC) Antal Kommentarer Antal studier Antal personer Är studierna sammanfattade i SÖ Studiedesign Studiekvalitet Överförbarhet Överensstämmelse Oprecisa data Publikationsbias RCT (++++) Observationsstudie (++) Inga begränsningar (ej avdrag) Vissa begränsningar (eventuellt avdrag) Allvarliga begränsningar (-1) Mycket allvarliga begränsningar (-2) Ingen osäkerhet (ej avdrag) Viss osäkerhet (eventuellt avdrag) Osäkerhet (-1) Påtaglig osäkerhet (-2) Inga problem (ej avdrag) Viss heterogenitet (eventuellt avdrag) Bekymmersam heterogenitet (-1) Inga problem (ej avdrag) Vissa problem (eventuellt avdrag) Oprecisa data (-1) Inga problem (ej avdrag) Vissa problem (eventuellt avdrag) Klar risk för publikationsbias (-1) Nej (inget avdrag) Utgångsvärde ++++ Kommentarer Finns inga studier som inte kontamineras av olika behandlingsarmar. Ange ev. avdrag Kommentarer -2 -2 0 -1 0 Räcker summan av smärre brister till Ja (-1) nedgradering? Övriga kommentarer Effektstorlek Ej relevant Stor effekt (RR< 0,5 > 2) Mycket stor effekt (RR< 0,2 > 5) Ange ev. uppgradering X Övriga kommentarer Summering av Evidensstyrka + Kommentarer Evidensgradering enligt GRADE Effektmåttet: Monitorering (Muc- 1 baserade, CEA, sHER-2/ECD, CTC) Antal Kommentarer Antal studier Antal personer Är studierna sammanfattade i SÖ Studiedesign Studiekvalitet Överförbarhet Överensstämmelse Oprecisa data Publikationsbias RCT (++++) Observationsstudie (++) Inga begränsningar (ej avdrag) Vissa begränsningar (eventuellt avdrag) Allvarliga begränsningar (-1) Mycket allvarliga begränsningar (-2) Ingen osäkerhet (ej avdrag) Viss osäkerhet (eventuellt avdrag) Osäkerhet (-1) Påtaglig osäkerhet (-2) Inga problem (ej avdrag) Viss heterogenitet (eventuellt avdrag) Bekymmersam heterogenitet (-1) Inga problem (ej avdrag) Vissa problem (eventuellt avdrag) Oprecisa data (-1) Inga problem (ej avdrag) Vissa problem (eventuellt avdrag) Klar risk för publikationsbias (-1) Nej (inget avdrag) Utgångsvärde ++++ Kommentarer Ange ev. avdrag Kommentarer -2 -2 0 -1 0 Räcker summan av smärre brister till Ja (-1) nedgradering? Övriga kommentarer Ange ev. uppgradering Effektstorlek Övriga kommentarer Kommentarer Ej relevant Stor effekt (RR< 0,5 > 2) Mycket stor effekt (RR< 0,2 > 5) Muc-1 baserade kan rekommenderas för att följa progress/regress av met med svår loci. Höga halter vid fjärrspridning. Summering av evidensstyrka + Evidensgradering enligt GRADE Effektmåttet: Värde vid att detektera relaps (lag-time) Antal Kommentarer Antal studier Antal personer Är studierna sammanfattade i SÖ Studiedesign Studiekvalitet Överförbarhet Överensstämmelse Oprecisa data Publikationsbias RCT (++++) Observationsstudie (++) Inga begränsningar (ej avdrag) Vissa begränsningar (eventuellt avdrag) Allvarliga begränsningar (-1) Mycket allvarliga begränsningar (-2) Ingen osäkerhet (ej avdrag) Viss osäkerhet (eventuellt avdrag) Osäkerhet (-1) Påtaglig osäkerhet (-2) Inga problem (ej avdrag) Viss heterogenitet (eventuellt avdrag) Bekymmersam heterogenitet (-1) Inga problem (ej avdrag) Vissa problem (eventuellt avdrag) Oprecisa data (-1) Inga problem (ej avdrag) Vissa problem (eventuellt avdrag) Klar risk för publikationsbias (-1) Nej (inget avdrag) Utgångsvärde ++++ Kommentarer Finns inga studier som inte kontamineras av olika behandlingsarmar. Ange ev. avdrag Kommentarer -2 -2 0 -1 0 Räcker summan av smärre brister till Ja (-1) nedgradering? Övriga kommentarer Ange ev. uppgradering Effektstorlek Övriga kommentarer Kommentarer Ej relevant Stor effekt (RR< 0,5 > 2) Mycket stor effekt (RR< 0,2 > 5) Ev lag-time på 2-9 månader jmf med standard uppföljning. Effekt på OS oklar. Summering av evidensstyrka + Litteratursökning Databas: Cochrane library Databasleverantör: Wiley InterScience Datum: 2011-12-14 Ämne: NR Cancer Kvinna med fjärrspridd bröstcancer - Biomarkörer i blod för monitorering av behandlingseffekt (rad 20c) Sökning gjord av: Edith Orem På uppdrag av: Malin Sund Söknr Termtyp *) Söktermer Databas/ Antal ref. **) 114. MeSH Breast Neoplasms explode CDSR/43 DARE/318 HTA/354 Central/6108 115. MeSH Tumor Markers, Biological explode all trees with qualifier: BL CDSR/4 DARE/29 HTA/3 Central/1031 116. MeSH MicroRNAs with qualifier: BL CDSR/0 DARE/0 HTA/0 Central/1 117. MeSH Mucin-1 with qualifier: BL CDSR/0 DARE/1 HTA/0 Central/20 118. Vascular Endothelial Growth Factor A, with qualifier: BL CDSR/0 DARE/1 HTA/0 Central/109 119. CA-125 Antigen with qualifier: BL CDSR/0 DARE/5 HTA/0 Central/66 120. Angiogenesis Inhibitors explode all trees with qualifier: BL CDSR/0 DARE/0 HTA/0 Central/51 121. Neoplastic Cells, Circulating CDSR/0 DARE/2 HTA/4 Central/44 122. Angiogenesis Inducing Agents with qualifier: BL CDSR/0 DARE/0 HTA/0 Central/2 123. Matrix Metalloproteinases explode all trees with qualifier: BL CDSR/0 DARE/1 HTA/0 Central/132 124. Urokinase-Type Plasminogen Activator with qualifier: BL CDSR/0 DARE/0 HTA/0 Central/10 125. 2. OR 3. OR 4. OR 5. OR 6. OR 7. OR 8. OR 9. OR 10. OR 11. CDSR/4 DARE/33 HTA/7 Central/1350 126. Prognosis explode CDSR/254 DARE/4845 HTA/294 Central/75497 127. 1.AND 15. AND 16. CDSR/0 DARE/0 HTA/0 Central/47 128. FT/TI, AB, KW "advanced breast cancer" OR "metastatic breast cancer":ti,ab,kw CDSR/22 DARE/35 HTA/32 Central/2846 129. FT/TI, AB, KW "serum-based tumor marker*" OR "serum tumor marker*" OR biomarker* OR "circulating tumor cells" OR "circulating microRNA*" OR "tumor marker*" OR "CD15-3" OR "CA29.29" OR CEA OR VEGF OR CA125 OR "angiogenic substance*" OR "matrix metalloproteinase*" OR MMP* OR "urokinase-type plasminogen activator" OR uPa OR stromal:ti,ab,kw CDSR/30 DARE/40 HTA/37 Central/4298 130. 15. AND 16. CDSR/1 DARE/0 HTA/0 Central/45 131. 14. OR 17. CDSR/1 DARE/0 HTA/0 Central/86 Komplettering 2012-02-22 12. FT/TI, AB, KW 13. 14. MeSH (breast cancer):ti,ab,kw CDSR/81 DARE/240 HTA/251 Central/10823 1.OR 19. CDSR/86 DARE/337 HTA/378 Central/12230 Tumor Markers, Biological explode CDSR/6 DARE/90 HTA/67 Central/2342 15. 16. OR 21. CDSR/37 DARE/132 HTA/103 Central/6370 16. MeSH Practice Guidelines as Topic CDSR/6 DARE/196 HTA/136 Central/831 17. MeSH Health Planning Guidelines CDSR/0 DARE/7 HTA/1 Central/11 18. PT "Practice Guideline":pt CDSR/0 DARE/0 HTA/0 Central/19 19. PT (Guideline):pt CDSR/0 DARE/0 HTA/0 Central/29 20. FT/TI (guideline OR guidelines OR recommendation OR recommendations):ti CDSR/4 DARE/148 HTA/307 Central/944 21. 23. OR 24. OR 25. OR 26. OR 27. CDSR/8 DARE/290 HTA/358 Central/1525 22. 20. AND 22. AND 28. CDSR/0 DARE/0 HTA/0 Central/0 *) MeSH = Medical subject headings (fastställda ämnesord i Medline/PubMed, som även används i Cochrane library) Qualifier = aspekt av ämnet (BL = blood) FT/TI, AB, KW = Fritextterm/er – sökning i fälten för titel, abstract, keywords Explode = Termen söks inklusive de mer specifika termerna som finns underordnade PT = publication type **) CDSR = The Cochrane Database of Systematic Reviews DARE = Database of Abstracts of Reviews of Effects HTA = Health Technology Assessment Database Central = Cochrane Central Register of Controlled Trials Databas: PubMed Databasleverantör: NLM Datum: 2011-12-02 Ämne: NR Cancer Kvinna med fjärrspridd bröstcancer - Biomarkörer i blod för monitorering av behandlingseffekt (rad 20c) Sökning gjord av: Edith Orem På uppdrag av: Malin Sund Söknr Termtyp *) Söktermer Antal ref. **) 1. MeSH "Breast Neoplasms"[Mesh] 186202 2. MeSH "Tumor Markers, Biological/blood"[Majr] OR "MicroRNAs/blood"[Majr] OR "Mucin-1/blood"[Majr] OR "CEA X protein, human" [Supplementary Concept] OR "Vascular Endothelial Growth Factor A/blood"[Majr] OR "CA-125 Antigen/blood"[Majr] OR "Angiogenesis Inhibitors/blood"[Majr] OR "Neoplastic Cells, Circulating"[Majr] OR "Angiogenesis Inducing Agents/blood"[Majr] OR "Angiogenesis Inducing Agents" [Pharmacological Action] OR "Matrix Metalloproteinases/blood"[Majr] OR "Urokinase-Type Plasminogen Activator/blood"[Majr] OR "Angiogenesis Inhibitors" [Pharmacological Action] 67679 1.AND 2. 2485 "Prognosis"[Mesh] 828485 3. AND 4. 698 3. 4. MESH 5. 6. FT advanced breast cancer[tiab] OR metastatic breast cancer[tiab] 12323 7. FT serum-based tumor marker*[tiab] OR serum tumor marker*[tiab] OR biomarker*[tiab] OR circulating tumor cells[tiab] OR circulating microRNA*[tiab] OR tumor marker*[tiab] OR CD15-3[tiab] OR CA29.29[tiab] OR CEA[tiab] OR VEGF[tiab] OR CA125[tiab] OR angiogenic substance*[tiab] OR matrix metalloproteinase*[tiab] OR MMP*[tiab] OR urokinase-type plasminogen activator[tiab] OR uPa[tiab] OR stromal[tiab] 197742 8. FT treatment monitoring[tiab] OR prediction[tiab] OR response to therapy[tiab] OR prospective[tiab] 389697 9. 6. AND 7. AND 8. 82 10. 5. OR 9. 762 11. 10. AND Limits: English, German, Danish, Finnish, Norwegian, Swedish 722, varav 15 systematic reivews/ metaanalysis/ practice guideline, 44 RCT, Komplettering 2012-02-21 12. FT 13. 14. MeSH 15. breast cancer[tiab] 143408 1.OR 11. 219859 "Tumor Markers, Biological"[Mesh] 148114 7. OR 13. 322085 16. MeSH "Practice Guidelines as Topic"[Mesh] 64965 17. MeSH "Health Planning Guidelines"[Mesh] 3563 18. PT/FT Practice Guideline[pt] OR Guideline[pt] OR guideline[ti] OR guidelines[ti] OR recommendation[ti] OR recommendations[ti] 71365 19. 16. OR 17. OR 18. 71365 20. 13. AND 15. AND 18. 167 21. 20. AND Limits: English, German, Danish, Finnish, Norwegian, Swedish 146, varav 46 systematic reviews/ practice guidelines, 48 reviews, 74 övriga studie- och publikationstyper *) MeSH = Medical subject headings (fastställda ämnesord i Medline/PubMed) FT = Fritextterm/er tiab= sökning i title- och abstractfälten Exp = Termen söks inklusive de mer specifika termerna som finns underordnade NoExp = Endast den termen söks, de mer specifika, underordnade termerna utesluts MAJR = MeSH Major Topic (termen beskriver det huvudsakliga innehållet i artikeln) **) De fetmarkerade referenserna finns nedsparade Referenser 1. 2. 3. 4. 5. 6. Carney, WP, Neumann, R, Lipton, A, Leitzel, K, Ali, S, Price, CP. Potential clinical utility of serum HER-2/neu oncoprotein concentrations in patients with breast cancer. Clin Chem. 2003; 49(10):1579-98. Sturgeon, CM, Duffy, MJ, Stenman, UH, Lilja, H, Brunner, N, Chan, DW, et al. National Academy of Clinical Biochemistry laboratory medicine practice guidelines for use of tumor markers in testicular, prostate, colorectal, breast, and ovarian cancers. Clin Chem. 2008; 54(12):e11-79. Basuyau, JP, Blanc-Vincent, MP, Bidart, JM, Daver, A, Deneux, L, Eche, N, et al. Summary report of the Standards, Options and Recommendations for the use of serum tumour markers in breast cancer: 2000. Br J Cancer. 2003; 89 Suppl 1:S32-4. Harris, L, Fritsche, H, Mennel, R, Norton, L, Ravdin, P, Taube, S, et al. American Society of Clinical Oncology 2007 update of recommendations for the use of tumor markers in breast cancer. J Clin Oncol. 2007; 25(33):5287312. Duffy, MJ. Serum tumor markers in breast cancer: are they of clinical value? Clin Chem. 2006; 52(3):345-51. Molina, R, Barak, V, van Dalen, A, Duffy, MJ, Einarsson, R, Gion, M, et al. Tumor markers in breast cancer- European Group on Tumor Markers recommendations. Tumour Biol. 2005; 26(6):281-93. Rad: B020d Tillstånd: Bröstcancer, invasiv, opererad Åtgärd: Mammaprint för bedömning av metastasrisk och för bedömning av nytta av tilläggsbehandling (kemoterapi) som fått endokrin behandling Tabellering av inkluderade studier Författare, år Studie design Patient population # 1 van de Vijver MJ et al. 2002 NEJM. A geneexpression signature as a predictor of survival in breast cancer. (PMID:1249 0681) [1] Retrospektiv valideringsstudie av 70-gen signaturen. Utreda risk för metastasrisk i Hög- och Låg-risk grupperna definierade av 70-gen signaturen. Konsekutiv provserie (n=295) från NKI (Netherlands Cancer Institute) med nodnegativ (n=151) och nodpositiv (n=144) invasiv bröstcancer diagnostiserad under 53 år mellan 1984-1995. Samtliga fall <5cm (T1-2). Heterogent behandlade; ingen adjuvant behandling (56%) och adjuvant behandling (44%) varav endast kemoterapi (31%), endast endokrin (7% ), eller komo+endokrin (7%). Median uppföljning i hela materialet 6.7 år (0.05-18.3år). Median uppföljning för de 88 fall med metastas som första event 2.7 år (0.3-14år). ER-status definierad från microarray data (226/295; 77%, ER-positiva). Beskrivning av behandling i kontroll- & interventions grupp/erna Ingen egentlig uppdelning i kontrollgrupp respektive interventionsgrupp då inkluderade fall är heterogent behandlade. Relevanta grupper som jämförs är grupper stratifierade baserat på 70-gen signatur. Hög-, respektive Låg-risk grupp. Jämför proportion DMFS (Metastasfri överlevnad) i grupper stratifierade med 70-gen signatur. Effektmått – A Mammaprint för bedömning av metastasrisk vid invasiv bröstcancer. Kaplan-Meier uppskattad proportion DMFS (Metastasfri överlevnad) och medel ±SE vid 10 år i Hög (n=180) och Låg (n=115) grupp (70gen signatur) för hela materialet. Hög: 50.6% (±4.5%) DMFS Låg: 85.2% (±4.3%) DMFS Hazard Ratio för metastas som första event mellan gruppen Hög (n=180) och Låg (n=115) 70-gen signatur över hela uppföljningstiden i hela patientmaterialet. HR (Hög vs. Låg): 5.1; 95% CI, 2.9-9.0. Effektmått – Effektmått - Övrigt Retrospektiv valideringsstudie. Prototyp assay, dvs inte Mammaprint så som kommersiellt tillgänglig och utförd av Agendia. Heterogent material (konsekutivt). Materialet är heterogent adjuvant behandlat. Notera att 61 av de nodnegativa patienterna använts vid utveckling av 70-gen signaturen, dvs valideringsmaterialet är inte helt oberoende träningsmaterialet. ER-positiva (77%), Nodnegativ eller Nodpositiv Tabellering av inkluderade studier Författare, år Studie design Patient population # 2 Buyse M et al. 2006 J Natl Cancer Inst. Validation and clinical utility of a 70-gene prognostic signature for women with nodenegative breast cancer. (PMID:1695 4471) [2] Retrospektiv valideringsstudie av Mammaprint (70-gen signaturen). Utreda risk för metastasrisk i Hög- och Låg-risk grupperna definierade av Mammaprint. Målsättning var att undersöka prognostiskt värde hos Mammaprint jämfört med klinisk risk stratifiering, e.g., Adjuvant!, Nottingham Prognostic Index och St Gallen. Provserie (n=302) från 5 olika Europeiska sjukhus med nodnegativ invasiv bröstcancer diagnostiserad under 61 år mellan 1980-1998. Samtliga fall <5cm (T1-2) och utan adjuvant behandling. Median uppföljning i hela materialet 13.6 år. Centralt bedömd ERstatus (n=218) när tillgänglig, annars lokalt bedömd. Totalt 212/302 (70%) ER-positiva. Totalt 258 events (fördelade över 137 patienter med minst ett event): 68 återfall, 31 fall av en andra diagnos, 77 metastas och 82 dödsfall. Beskrivning av behandling i kontroll- & interventions grupp/erna Ingen egentlig uppdelning i kontrollgrupp respektive interventionsgrupp. Relevanta grupper som jämförs är grupper stratifierade baserat på Mammaprint signatur. Hög-, respektive Låg-risk grupp. Jämför utfall i grupper stratifierade med Mammaprint signatur. Effektmått – A Mammaprint för bedömning av metastasrisk vid invasiv bröstcancer. Hazard Ratio för metastas som första event mellan gruppen Hög (n=191) och Låg (n=111) Mammaprint signatur i hela patientmaterialet. HR (Hög vs. Låg): 2.32; 95% CI, 1.354.00. Författare redovisar heterogenitets analys med slutsats att det inte föreligger signifikant heterogenitet mellan material från de 5 olika sjukhusen men heterogenitet föreligger vid jämförelse med material från ref 1. Effektmått – överlevnad Effektmått - sjukdomsfri överlevnad Övrigt Hazard Ratio för överlevnad mellan gruppen Hög (n=191) och Låg (n=111) Mammaprint signatur i hela patientmaterialet. Hazard Ratio för sjukdomsfri överlevnad mellan gruppen Hög (n=191) och Låg (n=111) Mammaprint signatur i hela patientmaterialet. Materialet är adjuvant obehandlat. HR (Hög vs. Låg): 2.79; 95% CI, 1.60-4.87. HR (Hög vs. Låg): 1.50; 95% CI, 1.04-2.16. Utvärderar Mammaprint assay i dess kommersiellt tillgänglig form. Författare inkluderar patenthållare (70-gen signatur) och anställda eller aktieägare i Agendia. Agendia tillhandahöll Mammaprint. ER-positiva (70%), Nodnegativt material Tabellering av inkluderade studier Författare, år Studie design Patient population # 3 Bueno-deMesquita JM et al. 2009 Breast Cancer Res Treat. Validation of 70gene prognosis signature in nodenegative breast cancer. (PMID:1881 9002) [3] Retrospektiv valideringsstudie av Mammaprint (70-gen signaturen). Utreda risk för metastasrisk i Hög- och Låg-risk grupperna definierade av Mammaprint. Målsättning var att undersöka prognostiskt värde hos Mammaprint i ett relativt nutida nodnegativt material jämfört med klinisk risk stratifiering. Konsekutiv provserie (n=123) från NKI (Netherlands Cancer Institure) och Reiner de Graaf Hospital (RdGG) med nodnegativ invasiv bröstcancer diagnostiserad under 55 år mellan 19961999. Samtliga fall <5cm (T1-2). Heterogent behandlade; ingen adjuvant behandling (63%), endast kemoterapi (15%), endast endokrin (11% ), eller komo+endokrin (11%). Median uppföljning i hela materialet 5.8 år (0.19.0år). Totalt 30 cancer event (14 metastas, 5 lokala återfall, 3 regionala återfall, 4 kontralaterala diagnoser, 4 andra primära diagnoser). Totalt 18 dödsfall (17 bröstcancer relaterade och 1 annan cancer relaterad). Beskrivning av behandling i kontroll- & interventions grupp/erna Ingen egentlig uppdelning i kontrollgrupp respektive interventionsgrupp. Relevanta grupper som jämförs är grupper stratifierade baserat på Mammaprint signatur. Hög-, respektive Låg-risk grupp. Jämför utfall i grupper stratifierade med Mammaprint signatur. Effektmått – A Mammaprint för bedömning av metastasrisk vid invasiv bröstcancer. Kaplan-Meier uppskattad proportion DMFS (Metastasfri överlevnad) och medel ±SE vid 5 år i Hög (n=59) och Låg (n=64) Mammaprint grupp för hela materialet. Hög: 78% (±6%) DMFS Låg: 98% (±2%) DMFS. Hazard Ratio för metastas som första event mellan gruppen Hög (n=59) och Låg (n=64) Mammaprint signatur i hela patientmaterialet. HR (Hög vs. Låg): 5.7; 95% CI, 1.6-20. Effektmått – Effektmått - Övrigt Materialet är heterogent adjuvant behandlat. Utvärderar Mammaprint assay i dess kommersiellt tillgänglig form. Författare inkluderar patenthållare (70-gen signatur) och anställda eller aktieägare i Agendia. ER-positiva (76%), Nodnegativt material Tabellering av inkluderade studier Författare, år Studie design Patient population # 4 Wittner BS. et al. 2008 Clin Cancer Res. Analysis of the Mammaprint breast cancer assay in a predominantly postmenopausal cohort. (PMID:1848 3364) [4] Retrospektiv utvärdering av Mammaprint (70gen signaturen). Utreda risk för metastasrisk i Hög- och Låg-risk grupperna definierade av Mammaprint. Patienter valdes från konsekutivt diagnostiserad nodnegativ invasiv bröstcaner mellan 1985 och 1997 från vilka frusen vänvnad fanns tillgänglig histopatologisk och klinisk data kunde inhämtas. Provserie (n=100) från MGH (Massachusetts General Hospital) med nodnegativ invasiv bröstcancer diagnostiserad mellan 1985-1997. Heterogent behandlade med kemoterapi eller endokrin eller kombination: kemoterapi eller kombination (21%), endokrin eller kombination (24%). Median uppföljning i hela materialet 11.3 år. ER-status definierad från microarray data (80/100; 80%, ERpositiva). Median ålder vid diagnos 62.5 år. Totalt 9 patienter med metastas som första event. Beskrivning av behandling i kontroll- & interventions grupp/erna Ingen egentlig uppdelning i kontrollgrupp respektive interventionsgrupp. Relevanta grupper som jämförs är grupper stratifierade baserat på Mammaprint signatur. Hög-, respektive Låg-risk grupp. Jämför utfall i grupper stratifierade med Mammaprint signatur. Effektmått – Mammaprint för bedömning av metastasrisk vid invasiv bröstcancer. Antal fall med metastas i Hög (n=73) och Låg (n=27) Mammaprint grupp för hela materialet. Hög: 9 fall. Låg: 0 fall. Kaplan-Meier analys för DMFS (Metastasfri överlevnad) utfördes men det påvisade ingen signifikant skillnad mellan grupperna. Effektmått – Effektmått - Övrigt Materialet är heterogent adjuvant behandlat. Utvärderar Mammaprint assay i dess kommersiellt tillgänglig form. Författare inkluderar patenthållare (70-gen signatur) och anställda eller aktieägare i Agendia. ER-positiva (80%), Nodnegativa Tabellering av inkluderade studier Författare, år Studie design Patient population # 5 Mook S. et al. 2009 Breast Cancer Res Treat. The 70-gene prognosissignature predicts disease outcome in breast cancer patients with 1-3 positive lymph nodes in an independant validation study. (PMID:1866 1261) [5] Retrospektiv valideringsstudie av Mammaprint (70-gen signaturen). Utreda risk för metastasrisk i Hög- och Låg-risk grupperna definierade av Mammaprint. Material sammansatt från konsekutiva serier från Netherlands Cancer Institute-Antoni van Leeuwenhoek (NKI-AVL) och European Institute of Oncology (EIO), Milan Italy. Totalt 241 fall: 174 från NKI-AVL och 67 från EIO. Målsättning var att undersöka prognostiskt värde hos Mammaprint i ett nodpositivt material jämfört med klinisk risk stratifiering. Nodpositiv (N1-3) invasiv bröstcancer, T1-2 eller operabel T3, diagnostiserad under 71 år mellan 1994-2001. Heterogent behandlade; ingen adjuvant behandling (4%), endast kemoterapi (22%), endast endokrin (38%), komo+endokrin (31%) eller okänd status för adjuvant behandling (5%). Median uppföljning i hela materialet 7.8 år (0.0112.3år). Totalt 119 events (fördelade över 66 patienter med minst ett event): varav 35 metastas som första event och 39 dödsfall (varav 33 cancerrelaterade). Beskrivning av behandling i kontroll- & interventions grupp/erna Ingen egentlig uppdelning i kontrollgrupp respektive interventionsgrupp. Relevanta grupper som jämförs är grupper stratifierade baserat på Mammaprint signatur. Hög-, respektive Låg-risk grupp. Jämför utfall i grupper stratifierade med Mammaprint signatur. Effektmått – Mammaprint för bedömning av metastasrisk vid invasiv bröstcancer. Kaplan-Meier uppskattad proportion DMFS (Metastasfri överlevnad) och medel ±SE vid 10 år i Hög (n=142) och Låg (n=99) Mammaprint grupp för hela materialet. Hög: 76% (±4%) DMFS Låg: 91% (±4%) DMFS. Hazard Ratio för metastas som första event mellan gruppen Hög (n=142) och Låg (n=99) Mammaprint signatur i hela patientmaterialet. HR (Hög vs. Låg): 4.13; 95% CI, 1.729.96. Effektmått – Effektmått - Övrigt Studien ligger till grund för utökning av inklusionskriterier i MINDACT med N1-3 (tidigare N0). Materialet är heterogent adjuvant behandlat. Utvärderar Mammaprint assay i dess kommersiellt tillgänglig form. Författare inkluderar patenthållare (70-gen signatur) och anställda eller aktieägare i Agendia. ER-positiva (79%), Nodpositiva Tabellering av inkluderade studier Författare, år Studie design Patient population # 6 Mook S. et al. 2010 Ann Oncol. The 70-gene prognosis signature predicts early metastasis in breast cancer patients between 55 and 70 years of age. (PMID:1982 5882) [6] Retrospektiv valideringsstudie av Mammaprint (70-gen signaturen). Utreda risk för metastasrisk i Hög- och Lågrisk grupperna definierade av Mammaprint. Målsättning var att undersöka prognostiskt värde hos Mammaprint i postmenopausal bröstcancer Konsekutiv provserie (n=148) från Netherlands Cancer Institute-Antoni van Leeuwenhoek (NKIAVL) med nodnegativ invasiv bröstcancer diagnostiserad mellan 55-71 år mellan 1984-1996. Samtliga fall <5cm (T1-2) ingen adjuvant kemoterapi behandling (18% endokrin behandling). Median uppföljningstid 12.5 år (0.4-20.2) för de 114 fall med bröstcancer specifik överlevnad. Median uppföljningstid 7.2 år (0.8-17.7) för de 34 fall med bröstcancer specifik dödlighet. Totalt 99 events (fördelade över 83 patienter med minst ett event): varav 36 metastas som första event och 57 dödsfall (varav 34 cancerrelaterade). ER-status definierad från microarray data (116/148; 78%, ER-positiva). Beskrivning av behandling i kontroll- & interventions grupp/erna Ingen egentlig uppdelning i kontrollgrupp respektive interventionsgrupp. Relevanta grupper som jämförs är grupper stratifierade baserat på Mammaprint signatur. Hög-, respektive Lågrisk grupp. Jämför utfall i grupper stratifierade med Mammaprint signatur. Effektmått – DMFS Mammaprint för bedömning av metastasrisk vid invasiv bröstcancer. Kaplan-Meier uppskattad proportion DMFS (Metastasfri överlevnad) och medel ±SE vid 10 år i Hög (n=57) och Låg (n=91) Mammaprint grupp för hela materialet. Hög: 67% (±7%) DMFS Låg: 80% (±5%) DMFS. Hazard Ratio för metastas som första event mellan gruppen Hög (n=57) och Låg (n=91) Mammaprint signatur i hela patientmaterialet. HR (Hög vs. Låg): 1.8; 95% CI, 0.93.5. Effektmått – Bröstcancer specifik överlevnad Kaplan-Meier uppskattad proportion BCSS (Bröstcancer specifik överlevnad) och medel ±SE vid 10 år i Hög (n=57) och Låg (n=91) Mammaprint grupp för hela materialet. Hög: 69% (±6%) BCSS Låg: 90% (±4%) BCSS. Hazard Ratio för bröstcancer relaterad dödlighet mellan gruppen Hög (n=57) och Låg (n=91) Mammaprint signatur i hela patientmaterialet. HR (Hög vs. Låg): 2.0; 95% CI, 1.0-4.0. Effektmått Övrigt Materialet är heterogent adjuvant behandlat: ingen kemoterapi, 18% endokrin behandling. Utvärderar Mammaprint assay i dess kommersiellt tillgänglig form. Författare inkluderar patenthållare (70gen signatur) och anställda eller aktieägare i Agendia. ER-positiva (78%), Nodnegativa Författare påvisar tydlig time-dependancy med störst prognostiskt värde vid 5 års. Tabellering av inkluderade studier Författare, år Studie design Patient population # 7 Mook S. et al 2010 Ann Surg Onco. Metastatic Potential of T1 breast cancer can be predicted by 70-gene Mammaprint signature. (PMID:2009 4918) [7] Retrospektiv valideringsstudie av Mammaprint (70-gen signaturen). Utreda risk för metastasrisk i Hög- och Låg-risk grupperna definierade av Mammaprint. Målsättning var att undersöka prognostiskt värde hos Mammaprint i T1 bröstcancer Selekterad provserie av T1 bröstcancer (n=964) valda från 7 olika och tidigare publicerade material. Av inkluderade fall var 139 T1ab (≤10mm) och 825 var T1c (11-20mm). Invasiv bröstcancer diagnostiserad mellan 19802007. Samtliga fall <2cm (T1). Median uppföljningstid 7.1 år (0.2-25.2). Under uppföljning drabbades 154 patienter av metastas och 155 patienter avled (varav 130 dödsfall var bröstcancerrelaterad). Beskrivning av behandling i kontroll- & interventions grupp/erna Ingen egentlig uppdelning i kontrollgrupp respektive interventionsgrupp. Relevanta grupper som jämförs är grupper stratifierade baserat på Mammaprint signatur. Hög-, respektive Låg-risk grupp. Jämför utfall i grupper stratifierade med Mammaprint signatur. Effektmått – Mammaprint för bedömning av metastasrisk vid invasiv bröstcancer. Kaplan-Meier uppskattad proportion DMFS (Metastasfri överlevnad) och medel ±SE vid 10 år i Hög (n=439) och Låg (n=525) Mammaprint grupp för hela materialet. Hög: 72% (±3%) DMFS Låg: 87% (±2%) DMFS. Hazard Ratio för metastas som första event vid 10 år mellan gruppen Hög (n=439) och Låg (n=525) Mammaprint signatur i hela patientmaterialet. HR (Hög vs. Låg): 2.7; 95% CI, 1.883.88. Heterogenitetsanalys mellan de 7 olika materialen som slagits samman visade ingen signifikant heterogenitet: Chi-2 = 6.18, df = 6 (p=0.4). Hazard Ratio för metastas som första event vid 10 år mellan gruppen Hög och Låg Mammaprint signatur i subgruppsanalys av Effektmått – Effektmått - Övrigt Material är sammanslaget från olika studier. Materialet är heterogent behandlat. Materialet inkluderar fall (n=31) som använts vid utveckling av Mammaprint och fall (n=301) som delvis behandlats baserat på Mammaprint resultat. Utvärderar Mammaprint assay i dess kommersiellt tillgänglig form. Författare inkluderar patenthållare (70gen signatur) och aktieägare i Agendia. ER-positiva (84%), Blandad nodstatus ER-positiva fall (n=788). Endast multivariat analys redovisas. HR (Hög vs. Låg): 2.51; 95% CI, 1.603.95. Tabellering av inkluderade studier Författare, år Studie design Patient population # 8 Knauer M et al 2010 Br Can Res Treat. The predictive value of the 70-gene signature for adjuvant chemotherapy in early breast cancer. Retrospektiv studie med material hämtat från olika studier. Totalt 541 patienter. 315 endokrin behandling (ET) och 226 endokrin+kemo behandling (ET+CT) Målsättning var att undersöka prediktivt värde hos Mammaprint för tilläggsnytta av kemoterapi utöver endokrin behandling. Mixad patient population hämtad från ett flertal publicerade studier som inkluderar totalt 1637 patienter med tillgänglig information om adjuvant behandling. (PMID:2020 4499) [8] Utreda risk för metastasrisk i Mammaprint (70gen signaturen) Hög- och Låg-risk grupperna. 5 års uppföljning (censurerad vid 5 år). Inkluderade patienter för analys: unilateral, pT1T3, N0-N1, M0, ivasiv bröstcancer med dx datum mellan 1984-2006 och adjuvant behandling ET eller ET+CT. Median uppföljningstid 7.1 år (0.1-25.2). Mixad CT: 11/226 CMF, 21/226 Taxane containing regim, majoriteten av resterande 196/226 olika anthracycline-containing regimer. Proportion Bröstcancer specifik dödlighet i hela patientmaterialet efter 5 år: 33/541 (6%). Proportion Metastas i hela patientmaterialet efter 5 år: 52/541 (9.6%). Beskrivning av behandling i kontroll- & interventions grupp/erna Kontrollgrupp: Endokrin behandling. Interventionsgrupp: endokrin+kemo behandling. Relevanta grupper som jämförs är grupper stratifierade baserat på Mammaprint signatur. Hög-, respektive Låg-risk grupp. Effektmått – Effektmått – Effektmått - Mammaprint för bedömning av nytta av tilläggsbehandling (Kemoterapi) vid invasiv bröstcancer som fått endokrin behandling (Bröstcancer specifik överlevnad/ Metastasfri överlevnad) Proportion BCSS (Bröstcancer specifik överlevnad) och DMFS (Metastasfri överlevnad) i Hög (n=141) och Låg (n=174) Mammaprint grupp: endokrin behandling (kontrollgrupp). Proportion BCSS och DMFS efter 5 år i patientmaterial (ET, n=315) stratifierat baserat på Mammaprint. Hög: 81% BCSS Låg: 97% BCSS Hög: 76% DMFS Låg: 93% DMFS Skillnad i proportion BCSS (Bröstcancer specifik överlevnad) och DMFS (Metastasfri överlevnad) i Hög (n=148) och Låg (n=78) Mamaprint grupp: endokrin+kemoterapi behandling(Intervention) Proportion BCSS och DMFS efter 5 år i patientmaterial (ET+CT, n=226) stratifierat baserat på Mammaprint. Övrigt Retrospektiv studie som poolat material från ett flertal studier. Heterogenitetsanalys mellan de 6 olika materialen som slagits samman redovisas inte. Utvärderar Mammaprint assay i dess kommersiellt tillgänglig form. Effektmått bröstcancer specifik överlevnad (BCSS) och metastasfri överlevnad (DMFS). Utvärderar värde hos Mammaprint för tilläggsnytta av kemoterapi hos patienter som får endokrin behandling. Analys för 5 års uppföljning. Författare och support från Agendia. Hög: 94% BCSS Låg: 99% BCSS Hög: 88% DMFS Låg: 99% DMFS Effekt av Kemoterapi utöver Endokrin behandling för BCSS och DMFS efter 5 år i patientmaterial stratifierat baserat på Mammaprint. Hög- (n=289) och Lågrisk (n=252) grupp. Hög: BCSS HR, 0.21; 95% CI, 0.07-0.59. Låg: BCSS HR, 0.58; 95% CI, 0.07-4.98. Hög: DMFS HR, 0.35; 95% CI, 0.17-0.71. Låg: DMFS HR, 0.26; 95% CI, 0.03-2.02. Absolut effekt på överlevnad av tilläggsbehandling och Number needed to treat (NNT): Hög: förhindrar 33 event per 1000 patentår; (95% CI 19 harm to 64 benefit) Låg: förhindrar 3 event per 1000 patentor; NNT 30 (95% CI 78 harm to 83 benefit) Summering av utfall från inkluderade studier Effektmått Antal deltagare (antal studier) A – Mammaprint för Antal deltagare svårdefinierat eftersom inkluderade studier är retrospektiva analyser i material som samlats in som konsekutiva baserat på tillgänglighet av material och klinisk information (7 studier) bedömning av metastasrisk vid invasiv bröstcancer. Utfall/risk i Absolut effekt/risk kontrollgruppen (K – I) Relativ effekt/riskreduktion ( (K – I) / K ) Evidensstyrka (Hämtas från efterföljande formulär för att sammanställa evidensstyrka) Vid tillståndet tycks åtgär- Låg (++) den ge information om återfallsrisk. För material med nodnegativ bröstcancer med runt 70-80% ERpositiva fall påvisas univariat Hazard Ratio mellan 1.8-5.1 för uppföljning upp till 10 år. Kommentarer Det är svårt att göra en summering av effekt av åtgärd eftersom tillgängliga studier utvärderar olika varianter av effektmått eller i olika patientpopulationer. Vid kortare uppföljning (5år) eller vid analys vid 5år (censoring) påvisas större prognostiskt värde. Ett par negativa fynd redovisas (ref 4, 6) där signifikans inte uppnås. B – Mammaprint för bedömning av nytta av tilläggsbehandling (Kemoterapi) vid invasiv bröstcancer som fått endokrin behandling. Antal deltagare svårdefinierat eftersom inkluderad studie är retrospektiv analys i sammanslaget material som huvudsakligen samlats in som olika konsekutiva serier baserat på tillgänglighet av material och klinisk information. Sammanslaget analyserades 541 patienter (1 studie, ref 8). I den tillgängliga studien redovisas absolut effekt på överlevnad av tilläggsbehandling och Number needed to treat (NNT): Hög: förhindrar 33 event per 1000 patientår; (95% CI 19 harm to 64 benefit) Låg: förhindrar 3 event per 1000 patentor; NNT 30 (95% CI 78 harm to 83 benefit). Effekt av Kemoterapi utöver Endokrin behandling för BCSS och DMFS efter 5 år i patientmaterial stratifierat baserat på Mammaprint. Hög(n=289) och Lågrisk (n=252) grupp. Hög: BCSS HR, 0.21; 95% CI, 0.07-0.59. Låg: BCSS HR, 0.58; 95% CI, 0.07-4.98. Hög: DMFS HR, 0.35; 95% CI, 0.17-0.71. Låg: DMFS HR, 0.26; 95% CI, 0.03-2.02. Låg (++) till mycket låg (+) evidens. Det är svårt att göra en bedömning av effekt av åtgärd eftersom tillgänglig studie utvärderar effekt i ett heterogent behandlat material som är en sammanslagning av olika material. Heterogenitetsanalys redovisas ej. Evidensgradering enligt GRADE Effektmåttet: Mammaprint för bedömning av metastasrisk vid invasiv bröstcancer. Antal Antal studier 7 Antal personer Totalt 2173 från 7 studier om vardera: 295, 302, 123, 100, 241, 148 och 964. Är studierna sammanfattade i SÖ ja Kommentarer Studier är uteslutande retrospektiva och i huvudsak avlideringar av 70gen signatur eller Mammaprint (kommersiellt tillgänglig form av 70-gen signatur). Svårdefinierat eftersom inkluderade studier är retrospektiva analyser i material som samlats in som konsekutiva baserat på tillgänglighet av material och klinisk information. Överlapp i material mellan studier föreligger men har inte helt klart kunnat avgöras. Studier finns omnämnda i olika reviews. Utgångsvärde Studiedesign RCT (++++) Observationsstudie (++) ++ Ange ev. avdrag Inga begränsningar (ej avdrag) Vissa begränsningar (eventuellt avdrag) ? Allvarliga begränsningar (-1) Mycket allvarliga begränsningar (-2) Studiekvalitet Överförbarhet Överensstämmelse Oprecisa data Publikationsbias Ingen osäkerhet (ej avdrag) Viss osäkerhet (eventuellt avdrag) Osäkerhet (-1) Påtaglig osäkerhet (-2) Inga problem (ej avdrag) Viss heterogenitet (eventuellt avdrag) Bekymmersam heterogenitet (-1) Inga problem (ej avdrag) Vissa problem (eventuellt avdrag) Oprecisa data (-1) Inga problem (ej avdrag) Vissa problem (eventuellt avdrag) Klar risk för publikationsbias (-1) Nej (inget avdrag) Räcker summan av smärre brister till Ja (-1) nedgradering? Övriga kommentarer ? ? ? ? ? Kommentarer Uteslutande retrospektiva studier utan randomisering eller underliggande prospektiv inklusion. Kommentarer Patienter i ref 1 har använts vid utveckling av 70-gen signatur. Patienter i ref 7 har delvis behandlats baserat på Mammaprint resultat. Studiematerialet är därför inte oberoende vilket innebär risk för överpassning av resultat. Författare har försökt ta hänsyn till detta i analys och tolkning av resultat. Heterogena material analyserade. Urval av analyserade patienter baserat på tillgänglighet av vävnad och klinisk information. I huvudsak försök till att sätta samman retrospektiva konsekutiva material. Övergripande uppskattning av heterogenitet svår att bedöma. Viss gradskillnad i effekt mellan studier och några studier med konfidensintervall som överlappar gräns för ingen effekt. Stor effekt i vissa studier. Författare inkluderar patenthållare för 70-gen signatur, delägare och anställda hos Agendia. Effektstorlek Ej relevant Stor effekt (RR< 0,5 > 2) Mycket stor effekt (RR< 0,2 > 5) Ange ev. uppgradering Kommentarer ? Hazard ratios mellan 1.8 och 5.1 eller 5.7 (beroende på uppföljningstid). Övriga kommentarer Summering av evidensstyrka Låg (++) Evidensgradering enligt GRADE Effektmåttet: Mammaprint för bedömning av nytta av tilläggsbehandling (Kemoterapi) vid invasiv bröstcancer som fått endokrin behandling. Antal studier Antal 1 Antal personer 541 Är studierna sammanfattade i SÖ ja Kommentarer Antal deltagare svårdefinierat eftersom inkluderad studie är retrospektiv analys i sammanslaget material som huvudsakligen samlats in som olika konsekutiva serier baserat på tillgänglighet av material och klinisk information. Utgångsvärde Studiedesign RCT (++++) Observationsstudie (++) ++ Ange ev. avdrag Inga begränsningar (ej avdrag) Vissa begränsningar (eventuellt avdrag) ? Allvarliga begränsningar (-1) Mycket allvarliga begränsningar (-2) Studiekvalitet Överförbarhet Överensstämmelse Oprecisa data Ingen osäkerhet (ej avdrag) Viss osäkerhet (eventuellt avdrag) Osäkerhet (-1) Påtaglig osäkerhet (-2) Inga problem (ej avdrag) Viss heterogenitet (eventuellt avdrag) Bekymmersam heterogenitet (-1) Inga problem (ej avdrag) ? ? Kommentarer Retrospektiv studie utan randomisering eller underliggande prospektiv inklusion. Kommentarer Delar av material från ref 1 har använts varav delar använts vid utveckling av 70-gen signatur. Patienter som delvis behandlats baserat på Mammaprint resultat kan ha inkluderats men det är svårt at avgöra (refereras till som personal communication). Studiematerialets oberoende är svårt att avgöra vilket innebär risk för överpassning av resultat. Heterogena material analyserade. Urval av analyserade patienter baserat på tillgänglighet av vävnad och klinisk information. Heterogent behandlade med avseende på adjuvant kemoterapi. Analyser med 5 års uppföljning. Heterogenitetsanalys mellan de 6 olika materialen som slagits samman redovisas inte. En studie tas upp i denna Publikationsbias Vissa problem (eventuellt avdrag) Oprecisa data (-1) Inga problem (ej avdrag) Vissa problem (eventuellt avdrag) Klar risk för publikationsbias (-1) Nej (inget avdrag) Räcker summan av smärre brister till Ja (-1) nedgradering? Övriga kommentarer ? tabell. ? Författare och support från Agendia. -1 Ange ev. uppgradering Effektstorlek Ej relevant Stor effekt (RR< 0,5 > 2) Mycket stor effekt (RR< 0,2 > 5) Summan av smärre brister kan motivera nedgradering. Kommentarer ? Övriga kommentarer Summering av Evidensstyrka Låg (++) till Mycket låg (+). Litteratursökning Databas: PubMed Databasleverantör: NLM Datum: 2012-01-11 Ämne: Kvinna opererad för invasiv bröstcancer - Genanalys (övriga) inför ställningstagande av tilläggsbehandling (rad 20d, alt MammaPrint) Söknr Termtyp *) Söktermer 132. MeSH "Breast Neoplasms"[Majr] 133. FT breast 134. 1.OR 2. 135. FT 70 gene[tiab] OR mammaprint[tiab] 136. 3. AND 4. 137. 5. AND Limits: English, Danish, Norwegian, Swedish *) MeSH = Medical subject headings (fastställda ämnesord i Medline/PubMed) FT = Fritextterm/er tiab= sökning i title- och abstractfälten MAJR = MeSH Major Topic (termen beskriver det huvudsakliga innehållet i artikeln) Databas: Cochrane library Databasleverantör: Wiley InterScience Datum: 2012-01-11 Ämne: Kvinna opererad för invasiv bröstcancer - Genanalys (övriga) inför ställningstagande av tilläggsbehandling (rad 20d, alt MammaPrint) Söknr Termtyp *) Söktermer 1. MeSH Breast Neoplasms explode 2. FT/TI, AB, KW (breast):ti,ab,kw 3. 1.OR 2. Det vetenskapliga underlaget för en direkt bedömning av tilläggsnytta är osäkert till otillräckligt. Skattning av effekt är osäker. 4. FT/TI, AB, KW 5. "70 gene":ti,ab,kw or (mammaprint):ti,ab,kw 3. AND 4. *) MeSH = Medical subject headings (fastställda ämnesord i Medline/PubMed, som även används i Cochrane library) FT/TI, AB, KW = Fritextterm/er – sökning i fälten för titel, abstract, keywords Explode = Termen söks inklusive de mer specifika termerna som finns underordnade Referenser 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. van de Vijver, MJ, He, YD, van't Veer, LJ, Dai, H, Hart, AA, Voskuil, DW, et al. A gene-expression signature as a predictor of survival in breast cancer. N Engl J Med. 2002; 347(25):1999-2009. Buyse, M, Loi, S, van't Veer, L, Viale, G, Delorenzi, M, Glas, AM, et al. Validation and clinical utility of a 70-gene prognostic signature for women with node-negative breast cancer. J Natl Cancer Inst. 2006; 98(17):1183-92. Bueno-de-Mesquita, JM, Linn, SC, Keijzer, R, Wesseling, J, Nuyten, DS, van Krimpen, C, et al. Validation of 70-gene prognosis signature in node-negative breast cancer. Breast Cancer Res Treat. 2009; 117(3):483-95. Wittner, BS, Sgroi, DC, Ryan, PD, Bruinsma, TJ, Glas, AM, Male, A, et al. Analysis of the MammaPrint breast cancer assay in a predominantly postmenopausal cohort. Clin Cancer Res. 2008; 14(10):2988-93. Mook, S, Schmidt, MK, Viale, G, Pruneri, G, Eekhout, I, Floore, A, et al. The 70-gene prognosis-signature predicts disease outcome in breast cancer patients with 1-3 positive lymph nodes in an independent validation study. Breast Cancer Res Treat. 2009; 116(2):295-302. Mook, S, Schmidt, MK, Weigelt, B, Kreike, B, Eekhout, I, van de Vijver, MJ, et al. The 70-gene prognosis signature predicts early metastasis in breast cancer patients between 55 and 70 years of age. Ann Oncol. 2010; 21(4):71722. Mook, S, Knauer, M, Bueno-de-Mesquita, JM, Retel, VP, Wesseling, J, Linn, SC, et al. Metastatic potential of T1 breast cancer can be predicted by the 70gene MammaPrint signature. Ann Surg Oncol. 2010; 17(5):1406-13. Knauer, M, Mook, S, Rutgers, EJ, Bender, RA, Hauptmann, M, van de Vijver, MJ, et al. The predictive value of the 70-gene signature for adjuvant chemotherapy in early breast cancer. Breast Cancer Res Treat. 2010; 120(3):655-61. Rad: B021a och b Tillstånd: Bröstcancer, invasiv, före neoadjuvant behandling Åtgärd: Sentinel node där mikroskopisk analys visar pN0 eller pN1 Tabellering av inkluderade studier # Författare, Studiedesign Patientår population Van Deurzen C et al 2009 [1] Kelly AM 2009 [2] Systematisk review 2148, 27 studier Cohortstudier där pat är sin egen kontroll Effektmått Effektmått Effektmått A - Detektion B – Falsk C – Neganegativ tivt predikrate tivt värde (FNR) (NPV) 90.9 (88.010.5 (8.1- 89.0 (85.193.1) 13.6) 92.1) Systematisk review och meta analys 1799, 24 studier Cohortstudie där pat är sin egen kontroll 89.6 (86.092.3) 8.4 (6.410.9) K: I1: K: I1: 3 Hunt KK 2009 [3] Cohortstudie där pat är sin egen kontroll 97.4 5.9 (5/84) K: I1: K: I1: 4 Kuehn T 2013 [4] Cohortstudie 575 neoadj beh därav 84 axillutr Cohortstudie 2234 neoadj beh cN0=1334 SLN före beh (pN0=684; pN1=455 varav 360 genomgick SLN+ALND efter neo beh cN+=900 varav 592 genomgick SLN+ALND efter neo beh Cohortstudie med fyra armar A: cN0-pN0-SLN före B:cN0-pN1-SLN före→SLN+ALND efter Arm A+B: SLN före 99.5% Arm B: 60.9% 1 2 Beskrivning av behandling i kontroll- & interventionsgrupp/erna C:cN+→ycN0SLN+ALND efter D: cN+→ycN+ALND efter Arm B före och efter: 76.2% Arm C efter: 87.8% Arm C: 8.6% Effektmått D - Accuracy Övrigt 94.4 (92.695.8) Stort överlapp mellan inkluderade studier i de två översikterna. Stort överlapp mellan inkluderade studier i de två översikterna. SLN före med pN0 genomgick EJ ALND. Detaljdata tillgängliga för detektion och falsk negativ rate beroende på användning av blåfärg o radiocolloid liksom antal uttagna lymfkörtlar och 123 ALND Summering av utfall från inkluderade studier Effektmått Antal deltagare (antal studier) A – Detektion 4611 (33) B – Falsk negativ rate 2686 (33) C – Negativt prediktivt värde (NPV) D - Accuracy Utfall/risk i kontrollgruppen Absolut effekt/risk (K – I) Relativ effekt/riskreduktion ( (K – I) / K ) Evidensstyrka Spännvidd 76.2– 99.5% (den lägre siffran avser SLN efter när SLN före är utfört) Måttlig evidensstyrka (+++) Måttlig evidensstyrka (+++) Spännvidd 5,9– 60.9% (den högre siffran avser SLN efter när SLN före är utfört) Kommentarer Evidensgradering enligt GRADE Effektmåttet: Antal studier Antal personer Är studierna sammanfattade i SÖ Studiedesign Studiekvalitet Överförbarhet Överensstämmelse Oprecisa data Publikationsbias Detektion Antal 33 (4 artiklar) 4611 Kommentarer Därav 2 reviewartiklar med 27 resp 24 studier, totalt 33 olika studier Ja alla utom 2. RCT (++++) Observationsstudie (++) Inga begränsningar (ej avdrag) Vissa begränsningar (eventuellt avdrag) Allvarliga begränsningar (-1) Mycket allvarliga begränsningar (-2) Ingen osäkerhet (ej avdrag) Viss osäkerhet (eventuellt avdrag) Osäkerhet (-1) Påtaglig osäkerhet (-2) Inga problem (ej avdrag) Viss heterogenitet (eventuellt avdrag) Bekymmersam heterogenitet (-1) Inga problem (ej avdrag) Vissa problem (eventuellt avdrag) Oprecisa data (-1) Inga problem (ej avdrag) Vissa problem (eventuellt avdrag) Klar risk för publikationsbias (-1) Nej (inget avdrag) Räcker summan av smärre brister till Ja (-1) nedgradering? Övriga kommentarer Effektstorlek Ej relevant Stor effekt (RR< 0,5 > 2) Mycket stor effekt (RR< 0,2 > 5) Utgångsvärde ++++ Kommentarer Ange ev. avdrag x Kommentarer x x x x x Ange ev. uppgradering x Övriga kommentarer Summering av evidensstyrka +++ Kommentarer Evidensgradering enligt GRADE Effektmåttet: Falsk negativ rate FNR Antal Antal studier 33 (4 artiklar) Antal personer Är studierna sammanfattade i SÖ 2686 Studiedesign Studiekvalitet Överförbarhet Överensstämmelse Oprecisa data Publikationsbias Kommentarer Därav 2 reviewartiklar med 27 resp 24 studier, total 33 olika studier Ja alla utom 2 RCT (++++) Observationsstudie (++) Inga begränsningar (ej avdrag) Vissa begränsningar (eventuellt avdrag) Allvarliga begränsningar (-1) Mycket allvarliga begränsningar (-2) Ingen osäkerhet (ej avdrag) Viss osäkerhet (eventuellt avdrag) Osäkerhet (-1) Påtaglig osäkerhet (-2) Inga problem (ej avdrag) Viss heterogenitet (eventuellt avdrag) Bekymmersam heterogenitet (-1) Inga problem (ej avdrag) Vissa problem (eventuellt avdrag) Oprecisa data (-1) Inga problem (ej avdrag) Vissa problem (eventuellt avdrag) Klar risk för publikationsbias (-1) Nej (inget avdrag) Räcker summan av smärre brister till Ja (-1) nedgradering? Övriga kommentarer Effektstorlek Ej relevant Stor effekt (RR< 0,5 > 2) Mycket stor effekt (RR< 0,2 > 5) Utgångsvärde +++ Kommentarer Ange ev. avdrag Kommentarer x x x x x x Ange ev. uppgradering x Övriga kommentarer Summering av Evidensstyrka Avsaknad av effektmåttet i flera studier +++ Kommentarer Litteratursökning Databas: PubMed Databasleverantör: NLM Datum: 2013-08-08 Ämne: Kvinna med invasiv bröstcancer inför neoadjuvant behandling - Analys av sentinel node (rad 21) Söknr Termtyp *) Söktermer 138. MeSH "Breast Neoplasms"[Mesh] 139. MeSH "Neoadjuvant Therapy"[Mesh] 140. MeSH "Sentinel Lymph Node Biopsy"[Mesh] 141. 1.AND 2. AND 3. 142. 4. AND Limits: English, German, Danish, Norwegian, Swedish 143. FT breast cancer[tiab] 144. FT neoadjuvant[tiab] 145. FT sentinel node[tiab] 146. 6. AND 7. AND 8. 147. 5. OR 9. AND Limits: English, German, Danish, Norwegian, Swedish *) MeSH = Medical subject headings (fastställda ämnesord i Medline/PubMed) FT = Fritextterm/er tiab= sökning i title- och abstractfälten Databas: Cochrane library Databasleverantör: Wiley InterScience Datum: 2013-08-08 Ämne: Kvinna med invasiv bröstcancer inför neoadjuvant behandling - Analys av sentinel node (rad 21) Söknr Termtyp *) Söktermer 1. MeSH Breast Neoplasms explode 2. MeSH Neoadjuvant Therapy 3. MeSH Sentinel Lymph Node Biopsy 4. 1.AND 2. AND 3. 5. FT/TI, AB, KW "breast cancer":ti,ab,kw 6. FT/TI, AB, KW (neoadjuvant):ti,ab,kw 7. FT/TI, AB, KW "sentinel node":ti,ab,kw 8. 5. AND 6. AND 7. 9. 4. OR 8. *) MeSH = Medical subject headings (fastställda ämnesord i Medline/PubMed, som även används i Cochrane library) FT = Fritextterm/er Explode = Termen söks inklusive de mer specifika termerna som finns underordnade Referenser 1. 2. 3. 4. van Deurzen, CH, Vriens, BE, Tjan-Heijnen, VC, van der Wall, E, Albregts, M, van Hilligersberg, R, et al. Accuracy of sentinel node biopsy after neoadjuvant chemotherapy in breast cancer patients: a systematic review. Eur J Cancer. 2009; 45(18):3124-30. Kelly, AM, Dwamena, B, Cronin, P, Carlos, RC. Breast cancer sentinel node identification and classification after neoadjuvant chemotherapy-systematic review and meta analysis. Acad Radiol. 2009; 16(5):551-63. Hunt, KK, Yi, M, Mittendorf, EA, Guerrero, C, Babiera, GV, Bedrosian, I, et al. Sentinel lymph node surgery after neoadjuvant chemotherapy is accurate and reduces the need for axillary dissection in breast cancer patients. Ann Surg. 2009; 250(4):558-66. Khuhn, T, Bauerfeind, I, Fehm, T, Fleige, B, Hausshild, M, Helms, G, et al. Sentinel-lymph-node biopsy in patients with breast cancer before and after neoadjuvant chemotherapy (SENTINA): a prospective, multicentre cohort study. Lancet Oncol 2013; 14: 609-17. Rad: B024 Tillstånd: Bröstcancer, lokoregionalt återfall, fjärrmetastaser, ställningstagande till systemisk behandling Åtgärd: Ny analys av ER, PR och HER2. Tabellering av inkluderade studier: ER status i primärtumör och recidiv Patientpopulation # Författare, Studiedesign år 1 2 Amir et al, 2012 Cancer Treat Rev. [1] Amir et al, 2012 JCO. Polad studie från två kohortstudier (prospektiva avseende uppföljning från recidiv), BRITS och DESTINY enligt nedan. 231 kvinnliga bröstcancerpatienter med information om ER status i primärtumör och lokoregionala recidiv eller fjärrecidiv. Varav 137 och 94 patienter inkluderade från BRITS studien respektive DESTINY studien enligt nedan. Kohortstudie, prospektiv avseende uppföljning från recidivdiagnos. Kallad DESTINY studien. Oklar beskrivning av studiepopulationen i JCO artikeln, men jag fick mer information med hjälp av Canadian Cancer trials hemsida som listar och beskriver de kliniska studier som pågår i Ontario, Kanada samt från Amir et al, 2012 Cancer Treat Rev (den polade studien enligt ovan). Min tolkning är att kohorten inkluderar: Kvinnliga bröstcancerpatienter diagnosticerade med Beskrivning av antal diskordanta patienter avseende ER status i primärtumör och metastas 29 patienter av 231 diskordanta avseende ER status i primärtumör och recidiv. Varav 14 patienter av 137 från BRITS studien samt 15 patienter av 94 från DESTINY studien. 15 patienter av 94 diskordanta avseende ER status i primärtumör och recidiv. Effektmått A– ER diskordans primärtumör och recidiv 12.6% av patienterna diskordanta avseende ER status i primärtumör och recidiv. Varav 10.2% i BRITS studien och 16% i DESTINY studien. Effektmått B– 16.0% av patienterna diskordanta avseende ER status i primärtumör och recidiv. Oklar presentation av överlevnad avseende receptorstatus i primärtumör och recidiv. Dock låg statistisk kraft för att analysera överlevnadsskillnader givet liten patientpopulation. Övrigt Relativ risk HR eller KaplanMeier med Log Rank statistiskt test för skild överlevnad diskordans/konkordans Överlevnadsanalyser ej tillgängliga. 48.1% lokoregionala recidiv och 51.9% fjärrecidiv. Även kontralateral bröstcancer inkluderades som lokoregionala recidiv (n=12 dvs. 5.2%). 24.5% lokoregionala recidiv och 75.5% fjärrecidiv. Även kontralateral bröstcancer inklu- ett bröstcancerrecidiv som rekryterats vid Princess Margaret Hospital, Toronto, Kanada från 2006? och framåt. 3 4 Thompson et al, 2010 Breast Cancer Res. Lindström et al, JCO 2012. Kohortstudie, prospektiv avseende uppföljning från recidivdiagnos. Kallad BRITS studien. Kohortstudie 151 tillfrågade patienter varav slutligen 94 inkluderade patienter med information om ER status i primärtumör och lokoregionala recidiv eller fjärrecidiv. 52 primärtumörer (55%) av 94 omanalyserades avseende ER status, information om ER status från övriga 42 primärtumörer erhölls från patolograpporter. Alla kvinnliga bröstcancerpatienter diagnosticerade med ett bröstcancerrecidiv vid 20 sjukhus i Storbritannien fick inbjudan att delta i BRITS studien, mellan 2007 och 2008. derades som lokoregionala recidiv (n=7 dvs. 7.4%). 14 patienter av 137 diskordanta avseende ER status i primärtumör och recidiv. Av 205 inkluderade patienter fanns tillräckligt med primärtumör samt recidivvävnad för 137 patienter för ER analys med IHC (immunhistokemi). Kvinnliga bröstcancerpatienter diagnosticerade med ett bröstcancerrecidiv mellan 1997 och 2007 i Stockholmsregionen (Karolinska sjukhuset, S:t Görans sjukhus samt Sofiahemmet) med hjälp av det populationsbaserade Stockholm och Gotlands Bröstcancerregister. 1010 bröstcancerpatienter inkluderades varav 459 patienter med tillgänglig information om ER status i primärtumör samt recidiv via manuell insamling av 149 patienter av 459 diskordanta avseende ER status i primärtumör och recidiv. 10.2% av patienterna diskordanta avseende ER status i primärtumör och recidiv. Överlevnadsanalyser ej tillgängliga. 32.5% av patienterna diskordanta avseende ER status i primärtumör och recidiv. HR för överlevnad från recidiv till död, 1.46, 95% CI 1.06-2.01 för patienter som förlorade ER med tumörprogression jämfört med stabilt ER positiva patienter. Signifikant trend för skild överlevnad över de fyra ER grupperna (ER++, 64.2% lokoregionala recidiv och 35.8% fjärrecidiv. Även kontralateral bröstcancer inkluderades som lokoregionala recidiv (n=5 dvs. 3.6%). 32.0% lokala recidiv och 78.0% fjärrecidiv. patolograpporter. 5 6 Curigliano et al, Ann Oncol 2011. Idirisinghe,et al, Am J Clin Pathol 2010. Kohortstudie Kohortstudie Kvinnliga bröstcancerpatienter diagnosticerade med en bröstcancermetastas i levern som genomgick en ultraljudsledd leverbiopsi vid Europeiska Institutet för Onkologi, Milano, Italien, mellan 1999 och 2009. Kohorten inkluderar 1250 bröstcancerpatienter diagnostiserade med en levermetastas. För 255 patienter fanns tillgänglig information om ER status (IHC) i primärtumör och levermetastas. Kvinnliga bröstcancerpatienter diagnosticerade med ett bröstcancerrecidiv mellan 1991 och 2007 med tillgänglig information om ER status i primärtumör samt recidiv via patolograpporter vid Singapore General Hospital. ER+-, ER-+ och ER--). 37 patienter av 255 diskordanta avseende ER status i primärtumör och levermetastas. 14.5% av patienterna diskordanta avseende ER status i primärtumör och levermetastas. Överlevnadsanalyser ej tillgängliga. Endast en recidivlokal inkluderad (lever). 19 patienter av 117 diskordanta avseende ER status i primärtumör och recidiv. 16.2% av patienterna diskordanta avseende ER status i primärtumör och recidiv. Låg statistisk kraft för överlevnadsskillnader givet liten patientpopulation. 38.5% lokala recidiv och 61.5% fjärrecidiv. 18.4% av patienterna diskordanta avseende ER status i primärtumör och recidiv. HR för överlevnad från recidiv till död, 1.92, 95% CI 1.19-3.10 för patienter med diskordant receptorstatus (ER, PR och HER2) jämfört med konkordant receptorstatus där första recidiv var fjärrecidiv. Kohorten oklar avseende totalt antal kvinnor i kohorten innan urval av de 117 kvinnor som inkluderats. En trend mot ökad överlevnad i ER positiva tumörer oavsett ER status i primärtumör dock inte signifikant (P = .48). 117 patienter med tillgänglig information om ER status i primärtumör och recidiv. 7 Liedtke et al, 2009 Ann Oncol. Kohortstudie Kohortbeskrivningen är oklar: “ER, PR, and HER2 expression status of primary tumor and/or metastasis were analyzed among 789 patients with metastatic breast cancer treated at M. D. Anderson Cancer Center (MDACC) for their primary and/or recurrent breast cancer from February 1990 to July 2007” Min tolkning är att: Kohorten inkluderar 789 kvinnliga bröstcancerpatienter med bröstcancerrecidiv vars primärtumör 42 patienter av 228 diskordanta avseende ER status i primärtumör och recidiv. Specifik recidivlokal ej presenterat. och/eller recidiv behandlats vid M. D. Anderson Cancer Centrum, Texas, USA, mellan 1990 och 2007. För 228 av 789 patienter fanns tillgänglig information om ER status i primärtumör och recidiv (lokala, lokoregionala eller fjärrecidiv) i patientjournaler. Tabellering av inkluderade studier: PR status i primärtumör och recidiv Författare, Studiedesign Patientpopulation # år 1 2 Amir et al, 2012 Cancer Treat Rev. Amir et al, 2012 JCO. Polad studie från två kohortstudier (prospektiva avseende uppföljning från recidiv), BRITS och DESTINY enligt nedan. 231 kvinnliga bröstcancerpatienter med information om PR status i primärtumör och lokoregionala recidiv eller fjärrecidiv. Varav 137 och 94 patienter inkluderade från BRITS studien respektive DESTINY studien enligt nedan. Kohortstudie, prospektiv avseende uppföljning från recidivdiagnos, Oklar beskrivning av studiepopulationen i JCO artikeln, men jag fick mer information med hjälp av Canadian Cancer trials hemsida som listar och beskriver de kliniska studier som pågår i Ontario, Kanada samt från Amir et al, 2012 Cancer Treat Rev (den polade studien enligt ovan). Beskrivning av antal diskordanta patienter avseende ER status i primärtumör och metastas Effektmått A– ER diskordans primärtumör och recidiv Effektmått B– 72 patienter av 231 diskordanta avseende PR status i primärtumör och recidiv. Varav 34 patienter av 137 från BRITS studien och 38 patienter av 94 från DESTINY studien. 31.2% av patienterna diskordanta avseende PR status i primärtumör och recidiv. Varav 24.8% i BRITS studien och 40.4% i DESTINY studien. Överlevnadsanalyser ej tillgängliga. 38 patienter av 94 diskordanta avseende PR status i primärtumör och recidiv. 40.4% av patienterna diskordanta avseende PR status i primärtumör Oklar presentation av överlevnad avseende receptorstatus i primärtumör och recidiv. Dock Övrigt Relativ risk HR eller Kaplan-Meier med Log Rank statistiskt test för skild överlevnad diskordans/konkordans 48.1% lokoregionala recidiv och 51.9% fjärrecidiv. Även kontralateral bröstcancer inkluderades som lokoregionala recidiv (n=12 dvs 5.2%). 24.5% lokoregionala recidiv och 75.5% fjärrecidiv. DESTINY studien. 3 4 Thompson et al, 2010 Breast Cancer Res. Lindström et al, JCO 2012. Kohortstudie, prospektiv avseende uppföljning från recidivdiagnos, BRITS studien. Kohortstudie och recidiv. låg statistisk kraft för att analysera överlevnads-skillnader givet liten patient-population. Även kontralateral bröstcancer inkluderades som lokoregionala recidiv (n=7 dvs 7.4%). 24.8% av patienterna diskordanta avseende PR status i primärtumör och recidiv. Överlevnadsanalyser ej tillgängliga. 64.2% lokoregionala recidiv och 35.8% fjärrecidiv. 40.7% av patienterna diskordanta avseende PR status i primärtumör och recidiv. Kaplan-Meier och Log Rank statistiskt test visar på signifikant skild överlevnad från recidiv till död för de fyra PR Min tolkning är att kohorten inkluderar: Kvinnliga bröstcancerpatienter diagnosticerade med ett bröstcancerrecidiv som rekryterats vid Princess Margaret Hospital, Toronto, Kanada från 2006? och framåt. 151 tillfrågade patienter varav slutligen 94 inkluderade patienter med information om PR status i primärtumör och lokoregionala recidiv eller fjärrecidiv (troligtvis fel i figur 2 där totalt antal PR bestämda patienter blir 84 men andelen diskordanta stämmer överens med 94). 52 primärtumörer (55%) av 94 omanalyserades avseende PR status, information om PR status från övriga 42 primärtumörer erhölls från patolograpporter. Alla kvinnliga bröstcancerpatienter diagnosticerade med ett bröstcancerrecidiv vid 20 sjukhus i Storbritannien fick inbjudan att delta i BRITS studien, mellan 2007 och 2008. Av 205 inkluderade patienter fanns tillräckligt med primärtumör samt recidivvävnad för 137 patienter för PR analys med IHC. Kvinnliga bröstcancerpatienter diagnosticerade med ett bröstcancerrecidiv mellan 1997 och 2007 i Stockholmsregionen (Karolinska sjukhuset, S:t Görans sjukhus samt Sofiahemmet) med hjälp av det populationsbaserade Stockholm och Gotlands Bröstcancerregister. 1010 bröstcancerpatienter inkluderades varav 430 patienter med tillgänglig information om PR status i pri- 34 patienter av 137 diskordanta avseende PR status i primärtumör och recidiv. 175 patienter av 430 diskordanta avseende PR status i primärtumör och recidiv. Även kontralateral bröstcancer inkluderades som lokoregionala recidiv (n=5 dvs 3.6%). 32.0% lokala recidiv och 78.0% fjärrecidiv. märtumör samt recidiv via manuell insamling av patolograpporter. 5 Curigliano Kohortstudie et al, Ann Oncol 2011. Kvinnliga bröstcancerpatienter diagnosticerade med en bröstcancermetastas i levern som genomgick en ultraljudsledd leverbiopsi vid Europeiska Institutet för Onkologi, Milano, Italien, mellan 1999 och 2009. Kohorten inkluderar 1250 bröstcancerpatienter diagnostiserade med en levermetastas. 6 Idirisinghe,et al, Am J Clin Pathol 2010. Kohortstudie 255 patienter med tillgänglig information om PR status (IHC) i primärtumör och levermetastas inkluderades. Kvinnliga bröstcancerpatienter diagnosticerade med ett bröstcancerrecidiv mellan 1991 och 2007 med tillgänglig information om PR status i primärtumör samt recidiv via patolograpporter vid Singapore General Hospital. grupperna (PR++, PR+,PR-+ och PR--) . Överlevnadsanalyser ej tillgängliga. 124 patienter av 255 diskordanta avseende PR status i primärtumör och levermetastas. 48.6% av patienterna diskordanta avseende PR status i primärtumör och levermetastas. 45 patienter av 117 diskordanta avseende PR status i primärtumör och recidiv. 38.5% av patienterna diskordanta avseende PR status i primärtumör och recidiv. Överlevnadsanalyser ej tillgängliga. 38.5% lokala recidiv och 61.5% fjärrecidiv. 88 patienter av 218 diskordanta avseende PR status i primärtumör och recidiv. 40.4% av patienterna diskordanta avseende PR status i primärtumör och recidiv. HR för överlevnad från recidiv till död, 1.92, 95% CI 1.193.10 för patienter med diskordant receptorstatus (ER, PR Specifik recidivlokal ej presenterat. Kohorten oklar avseende totalt antal kvinnor i kohorten innan urval av de 117 kvinnor som inkluderats. Endast en recidivlokal inkluderad (lever). 117 patienter med tillgänglig information om PR status i primärtumör och recidiv inkluderades. 7 Liedtke et al, 2009 Ann Oncol. Kohortstudie Kohortbeskrivningen är oklar: “ER, PR, and HER2 expression status of primary tumor and/or metastasis were analyzed among 789 patients with metastatic breast cancer treated at M. D. Anderson Cancer Center (MDACC) for their primary and/or recurrent breast cancer from February 1990 to July 2007.” Min tolkning är att: Kohorten inkluderar 789 kvinnliga bröstcancerpatien- ter med bröstcancerrecidiv vars primärtumör och/eller recidiv behandlats vid M. D. Anderson Cancer Centrum, Texas, USA, mellan 1990 och 2007. och HER2) jämfört med konkordant receptorstatus där första recidiv var fjärrecidiv. För 218 av 789 patienter fanns tillgänglig information om PR status i primärtumör och recidiv (lokala, lokoregionala eller fjärrecidiv) i patientjournaler. Tabellering av inkluderade studier: HER2 status i primärtumör och recidiv Författare, Studiedesign Patientpopulation # år Beskrivning av antal diskordanta patienter avseende ER status i primärtumör och metastas Effektmått A– ER diskordans primärtumör och recidiv Effektmått B– Övrigt Relativ risk HR eller Kaplan-Meier med Log Rank statistiskt test för skild överlevnad diskordans/ konkordans 1 Amir et al, 2012 Cancer Treat Rev. [1] Polad studie från två kohortstudier (prospektiva avseende uppföljning från recidiv), BRITS och DESTINY enligt nedan. 220 kvinnliga bröstcancerpatienter med information om HER2 status i primärtumör och lokoregionala recidiv eller fjärrecidiv. Varav 137 och 83 patienter inkluderade från BRITS studien respektive DESTINY studien enligt nedan. 12 patienter av 220 diskordanta avseende HER2 status i primärtumör och recidiv. Varav 4 patienter av 137 från BRITS studien och 8 patienter av 83 från DESTINY studien. 5.5% av patienterna diskordanta avseende HER2 status i primärtumör och recidiv. Varav 2.9% i BRITS studien och 9.6% i DESTINY studien. Överlevnadsanalyser ej tillgängliga. 48.1% lokoregionala recidiv i lymfkörtelvävnad och 51.9% fjärrecidiv. 2 Amir et al, 2012 JCO. [2] Kohortstudie, prospektiv avseende uppföljning från recidivdiagnos, DESTINY studien. Oklar beskrivning av studiepopulationen i JCO artikeln, men jag fick mer information med hjälp av Canadian Cancer trials hemsida som listar och beskriver de kliniska studier som pågår i Ontario, Kanada samt från Amir et al, 2012 Cancer Treat Rev (den polade studien enligt ovan). 8 patienter av 83 diskordanta avseende HER2 status i primärtumör och recidiv. 9.6% av patienterna diskordanta avseende HER2 status i primärtumör och recidiv. Överlevnadsanalyser ej tillgängliga. 24.5% lokoregionala recidiv och 75.5% fjärrecidiv. Min tolkning är att kohorten inkluderar: Kvinnliga bröstcancerpatienter diagnosticerade med ett bröstcancerrecidiv som rekryterats vid Även kontralateral bröstcancer inkluderades som lokoregionala reci- Princess Margaret Hospital, Toronto, Kanada från 2006? och framåt. div (n=7 dvs 7.4%). 151 tillfrågade patienter varav slutligen 83 inkluderade (11 av 94 prover klarade inte hybridiseringen) med information om HER2 status i primärtumör och lokoregionala recidiv eller fjärrecidiv. 52 primärtumörer (55%) av 94 omanalyserades avseende HER2 status, information om HER2 status från övriga 42 primärtumörer erhölls från patolograpporter. 3 4 Thompson et al, 2010 Breast Cancer Res. [3] Niikura et al, JCO 2012 [4] Kohortstudie, prospektiv avseende uppföljning från recidivdiagnos, BRITS studien. Kohortstudie HER2 bestämning enbart med FISH (HER2 positiv: HER2/CEP17 mer än 2.2). Alla kvinnliga bröstcancerpatienter diagnosticerade med ett bröstcancerrecidiv vid 20 sjukhus i Storbritannien fick inbjudan att delta i BRITS studien, mellan 2007 och 2008. Av 205 inkluderade patienter fanns tillräckligt med primärtumör samt recidivvävnad för 137 patienter för HER2 bestämning med IHC och FISH (HER2 positiv konfirmerat för IHC 2+ och IHC 3+). För FISH definierades HER2 positiv vid HER2/CEP17 mer än 2.0 (dock ingen skillnad vid HER2/CEP17 mer än 2.2). Kvinnliga primärt HER2 positiva bröstcancerpatienter, diagnosticerade mellan 1997 och 2008, som sedan insjuknade i metastatisksjukdom, identifierades via ”Breast Medical Oncology database” vid M. D. Anderson Cancer Centrum, Texas, USA. 947 primärt HER2 positiva bröstcancerpatienter inkluderades varav 182 patienter med tillgänglig information om HER2 status i primärtumör samt recidiv via patientjournaler. HER2 bestämning med IHC eller FISH. HER2 4 patienter av 137 diskordanta avseende HER2 status i primärtumör och recidiv. 43 patienter av 182 primärt HER2 positiva patienter var HER2 negativa i sitt recidiv. 2.9% av patienterna diskordanta patienter avseende HER2 status i primärtumör och recidiv. Överlevnadsanalyser ej tillgängliga. 23.6 % av patienterna diskordanta avseende HER2 status i primärtumör och metastas. HR för överlevnad från bröstcancer-diagnos till död, 0.36, 95% CI 0.210.62 (appendix Tabell A1) för patienter med stabilt positiv HER2 status jämfört med primärt HER2 positiva och 64.2% lokoregionala recidiv och 35.8% fjärrecidiv. Även kontralateral bröstcancer inkluderades som lokoregionala recidiv (n=5 dvs 3.6%). 7.7% lokala recidiv och 92.3% fjärrecidiv. Endast primärt HER2 positiva patienter inkluderade. Specifik recidivlokal ej känt. positiv för IHC 3+ eller med FISH (HER2/CEP17 mer än 2.0). 5 Wilking et al, Breast Cancer Res Treat 2011. [5] Kohortstudie Kvinnliga bröstcancerpatienter diagnosticerade med ett bröstcancerrecidiv mellan 1997 och 2007 i Stockholmsregionen (Karolinska sjukhuset, S:t Görans sjukhus samt Sofiahemmet) med hjälp av det populationsbaserade Stockholm och Gotlands Bröstcancerregister. recidiv HER2 negativa patienter (endast fjärrecidiv dvs 168 patienter av 182). 15 patienter av 151 diskordanta avseende HER2 status i primärtumör och recidiv. 9.9% av patienterna diskordanta avseende HER2 status i primärtumör och recidiv. HR för överlevnad från recidiv till död, 3.22, 95% CI 1.188.77 för patienter med diskordant HER2 status jämfört med stabilt HER2 positiva patienter. 27.0% lokala recidiv och 73.0% fjärrecidiv. 24 patienter av 172 diskordanta avseende HER2 status i primärtumör och levermetastas. 14.0% av patienterna diskordanta avseende HER2 status i primärtumör och levermetastas. Överlevnadsanalyser ej tillgängliga. Endast en recidivlokal inkluderad (lever). 1181 bröstcancerpatienter inkluderades varav 151 patienter med tillgänglig information om HER2 status i primärtumör samt recidiv via manuell insamling av patolograpporter. 6 Curigliano et al, Ann Oncol 2011. [6] Kohortstudie HER2 bestämning med IHC (eller ICC) och FISH. HER2 positiv konfirmerat för IHC 2+ och IHC 3+ eller endast med FISH (HER2/CEP17 mer än 2.0). Kvinnliga bröstcancerpatienter diagnosticerade med en bröstcancermetastas i levern och som genomgick en ultraljudsledd leverbiopsi vid Europeiska Institutet för Onkologi, Milano, Italien, mellan 1999 och 2009. Kohorten inkluderar 1250 bröstcancerpatienter diagnostiserade med en levermetastas. 172 patienter med tillgänglig information om HER2 status i primärtumör och levermetastas inkluderades. HER2 bestämning med IHC och FISH. HER2 positiv för IHC 3+ och konfirmerat med FISH för IHC 2+ (HER2 positiv vid HER2/CEP17 mer än 2.0). 7 Fabi et al, Clin Cancer Res 2011. [7] Kohortstudie 137 kvinnliga bröstcancerpatienter som diagnosticerats med ett bröstcancerrecidiv (biopsiverifierat) mellan 1999 och 2007 med tillgänglig vävnad från primärtumör och recidiv valdes ut via patolograpporter vid Regina Elena Nationella Cancer Institutet i Rom, Italien. 14 patienter av 137 diskordanta avseende HER2 status i primärtumör och recidiv. 10.2% av patienterna diskordanta avseende HER2 status i primärtumör och recidiv. Överlevnadsanalyser ej tillgängliga. 6 patienter av 117 diskordanta avseende HER2 status i primärtumör och recidiv. 5.1% av patienterna diskordanta avseende HER2 status i primärtumör och recidiv. Överlevnadsanalyser ej tillgängliga. Indikation på trastuzumab respons för patienter som ändrar HER2 status från – till + i sitt recidiv. Dock för få patienter för statistiskanalys. Kohorten oklar avseende totalt antal kvinnor i kohorten innan urval av de 137 kvinnor som inkluderats. HER2 bestämning med IHC och FISH samt en andel även med SISH. HER2 positiv för IHC 2+ och IHC 3+ om även FISH HER2/CEP17 mer än 2.2. 8 Idirisinghe,et al, Am J Clin Pathol 2010. [8] Kohortstudie Kvinnliga bröstcancerpatienter diagnosticerade med ett bröstcancerrecidiv mellan 1991 och 2007 med tillgänglig information om HER2 status i primärtumör samt recidiv via patolograpporter vid Singapore General Hospital. Kohorten oklar avseende totalt antal kvinnor i kohorten innan urval av de 117 kvinnor som inkluderats. 117 patienter med tillgänglig information om HER2 status i primärtumör och recidiv inkluderades. HER2 bestämning med IHC (enligt protokoll att konfirmera för IHC 2+ med FISH, dock inget Specifik recidivlokal för biopsi ej känt. 38.5% lokala recidiv och 61.5% fjärrecidiv. 9 Lower et al, Breast Cancer Res and Treat 2009. [9] Kohortstudie sådant fall i denna kohort). Kohortbeskrivningen är oklar: “Specimens were collected between 1998 and 2005. “ 382 kvinnliga bröstcancerpatienter inkluderades via patientjournaler från en bröstonkolog vid Universitetet i Cincinnati, USA. 127 patienter av 382 diskordanta avseende HER2 status i primärtumör och metastas. 33.2% av patienterna diskordanta avseende HER2 status i primärtumör och metastas. Bröstcancerrecidivdiagnos verifierades med biopsi. (Primärtumör och recidivvävnad samlades in mellan 1998 och 2005, dock är diagnosdatum oklart). Kaplan-Meier visade och Log Rank statistiskt test visar på signifikant skild överlevnad från recidiv till död för de fyra HER2 grupperna (HER2++, HER2+-,HER2+ och HER2--) . Endast grovnålsbiopsier eller tumörvävnad från operation inkluderades. HR för överlevnad från recidiv till död, 1.92, 95% CI 1.193.10 för patienter med diskordant receptorstatus (ER, PR och HER2) jämfört med konkordant receptorstatus där första recidiv var fjärrecidiv. Specifik recidivlokal ej presenterat. Tillgänglig information om HER2 status efter IHC analys för 382 patienter. HER2 bestämning med IHC. HER2 positiv för IHC 2+ eller 3+. 10 Liedtke et al, 2009 Ann Oncol. [10] Kohortstudie Kohortbeskrivningen är oklar: ER, PR, and HER2 expression status of primary tumor and/or metastasis were analyzed among 789 patients with metastatic breast cancer treated at M. D. Anderson Cancer Center (MDACC) for their primary and/or recurrent breast cancer from February 1990 to July 2007” Min tolkning är att: Kohorten inkluderar 789 kvinnliga bröstcancerpatienter med bröstcancerrecidiv vars primärtumör och/eller recidiv behandlats vid M. D. Anderson Cancer Centrum, Texas, USA, mellan 1990 och 2007. För 552 av 789 patienter fanns tillgänglig information om HER2 status i primärtumör och 75 patienter av 552 diskordanta avseende HER2 status i primärtumör och recidiv. 13.6% av patienterna diskordanta avseende HER2 status i primärtumör och recidiv. Högre andel diskordans i primärtumör och metastas jämfört med andra studier (möjligen pga definition att HER2 positiv vid IHC 2+ och 3+). recidiv (lokala, lokoregionala eller fjärrecidiv) i patientjournaler. 11 Gancberg et al, Ann Oncol 2002. [11] Kohortstudie HER2 bestämning med IHC eller FISH. HER2 positiv definierades som antingen IHC 3+ eller FISH positiv (gränsvärde ej definierat). 107 kvinnliga bröstcancerpatienter med primärdiagnos mellan 1981 och 1999 som sedan även diagnosticerades med metastatisk bröstcancersjukdom vid Jules Bordet Institutet i Bryssel, Belgien. 6 patienter av 100 diskordanta avseende HER2 status i primärtumör och metastas. Kohorten oklar avseende totalt antal kvinnor i kohorten innan urval av de 107 kvinnor som inkluderats. 6.0% av patienterna diskordanta avseende HER2 status i primärtumör och metastas. Överlevnadsanalyser ej tillgängliga för HER2. Tillgänglig information om HER2 status efter IHC analys för 100 patienter. HER2 bestämning med IHC och FISH. HER2 positiv definierades som antingen IHC 3+ eller FISH positiv (HER2/CEP17 mer än 2.0). Summering av utfall från inkluderade studier Effektmått Antal deltagare (antal studier) Markördiskordans mellan primärtumör och recidiv hos samma patient: Andel diskordanta patienter/ totalt antal patienter Överlevnad avseende markörstatus i primärtumör och recidiv hos samma patient: Hazard ratio (HR) Evidensstyrka (Hämtas Kommentarer från efterföljande formulär för att sammanställa evidensstyrka) A– 231 (2 studier) 29 patienter av 231 diskordanta avseende ER status i primärtumör och recidiv. Ej tillämpligt ++ ER diskordans primärtumör och recidiv i Prospektiva kohortstudier B– ER diskordans 29/231 = 12.6% 1059 (4 studier) HR för överlevnad från reci- ++ till + 247 patienter av 1059 diskordanta avseende ER status div till död är analyserat i två En av studierna analyserade över- Endast fjärrecidiv. primärtumör och recidiv i övriga kohortstudier C– 231 (2 studier) PR diskordans primärtumör och recidiv i prospektiva kohortstudier D– 1020 (4 studier) HER2 diskordans primärtumör och recidiv i övriga kohortstudier 247/1059 = 23.3% I båda dessa studier hade patienter som förlorat ER i recidiv ökad risk för död jämfört med stabilt ER positiva patienter (mellan primärtumör och recidiv). 72 patienter av 231 diskordanta avseende PR status i primärtumör och recidiv. Ej tillämpligt levnad för diskordans av ER, PR och HER2 tillsammans. ++ 432 patienter av 1020 disEj tillämpligt kordanta avseende PR status i primärtumör och recidiv. ++ till + 432/1020 = 42.4% 220 (2 studier) HER2 diskordans primärtumör och recidiv i prospektiva kohortstudier F– kohortstudier. 72/231 = 31.2% PR diskordans primärtumör och recidiv i övriga kohortstudier E– i primärtumör och recidiv. 12 patienter av 220 diskor- Ej tillämpligt danta avseende HER2 status i primärtumör och recidiv. ++ 12/220 = 5.5% 1793 (8 studier) 310 patienter av 1793 diskordanta avseende HER2 status i primärtumör och recidiv. 310/1793 = 17.3% HR för överlevnad från antingen bröstcancerdiagnos till död eller recidiv till död är analyserat i tre kohortstudier. I dessa tre studier hade patienter som var instabila avseende HER2 status mellan primärtumör och recidiv ökad risk för död jämfört med HER2 stabila patienter. ++ till + Evidensgradering enligt GRADE: Effektmåttet: Antal studier Antal personer Är studierna sammanfattade i SÖ ER diskordans primärtumör och recidiv – Prospektiva kohort studier Antal 2 studier 231 Kommentarer BRITS och DESTINY Ja Utgångsvärde Studiedesign RCT (++++) Observationsstudie (++) ++ Ange ev. avdrag Studiekvalitet Överförbarhet Överensstämmelse Oprecisa data Publikationsbias Inga begränsningar (ej avdrag) Vissa begränsningar (eventuellt avdrag) Allvarliga begränsningar (-1) Mycket allvarliga begränsningar (-2) Ingen osäkerhet (ej avdrag) Viss osäkerhet (eventuellt avdrag) Osäkerhet (-1) Påtaglig osäkerhet (-2) Inga problem (ej avdrag) Viss heterogenitet (eventuellt avdrag) Bekymmersam heterogenitet (-1) Inga problem (ej avdrag) Vissa problem (eventuellt avdrag) Oprecisa data (-1) Inga problem (ej avdrag) Vissa problem (eventuellt avdrag) Klar risk för publikationsbias (-1) Nej (inget avdrag) Räcker summan av smärre brister till Ja (-1) nedgradering? Övriga kommentarer Effektstorlek Ej relevant Stor effekt (RR< 0,5 > 2) Mycket stor effekt (RR< 0,2 > 5) Kommentarer X X X X X X Ange ev. uppgradering X Övriga kommentarer Summering av evidensstyrka Kommentarer ++ Kommentarer ER diskordans i primärtumör och recidiv Evidensgradering enligt GRADE: Effektmåttet: Antal studier Antal personer Är studierna sammanfattade i SÖ ER diskordans primärtumör och recidiv – Kohort studier Antal 4 studier 1059 Kommentarer Ja Utgångsvärde Studiedesign RCT (++++) Observationsstudie (++) ++ Ange ev. avdrag Studiekvalitet Överförbarhet Överensstämmelse Oprecisa data Publikationsbias Inga begränsningar (ej avdrag) Vissa begränsningar (eventuellt avdrag) Allvarliga begränsningar (-1) Mycket allvarliga begränsningar (-2) Ingen osäkerhet (ej avdrag) Viss osäkerhet (eventuellt avdrag) Osäkerhet (-1) Påtaglig osäkerhet (-2) Inga problem (ej avdrag) Viss heterogenitet (eventuellt avdrag) Bekymmersam heterogenitet (-1) Inga problem (ej avdrag) Vissa problem (eventuellt avdrag) Oprecisa data (-1) Inga problem (ej avdrag) Vissa problem (eventuellt avdrag) Klar risk för publikationsbias (-1) Nej (inget avdrag) Räcker summan av smärre brister till Ja (-1) nedgradering? Övriga kommentarer Effektstorlek Ej relevant Stor effekt (RR< 0,5 > 2) Mycket stor effekt (RR< 0,2 > 5) Kommentarer X X X X X X Ange ev. uppgradering X Övriga kommentarer Summering av Evidensstyrka Kommentarer ++ till + Kommentarer ER diskordans i primärtumör och recidiv Evidensgradering enligt GRADE: Effektmåttet: Antal studier Antal personer Är studierna sammanfattade i SÖ Överlevnad avseende ER status i primärtumör och recidiv - Kohortstudier Antal 2 687 Kommentarer Två av fyra artiklar presenterar överlevnadsanalyser. Ja Utgångsvärde Studiedesign RCT (++++) Observationsstudie (++) ++ Ange ev. avdrag Studiekvalitet Överförbarhet Överensstämmelse Oprecisa data Publikationsbias Inga begränsningar (ej avdrag) Vissa begränsningar (eventuellt avdrag) Allvarliga begränsningar (-1) Mycket allvarliga begränsningar (-2) Ingen osäkerhet (ej avdrag) Viss osäkerhet (eventuellt avdrag) Osäkerhet (-1) Påtaglig osäkerhet (-2) Inga problem (ej avdrag) Viss heterogenitet (eventuellt avdrag) Bekymmersam heterogenitet (-1) Inga problem (ej avdrag) Vissa problem (eventuellt avdrag) Oprecisa data (-1) Inga problem (ej avdrag) Vissa problem (eventuellt avdrag) Klar risk för publikationsbias (-1) Nej (inget avdrag) Räcker summan av smärre brister till Ja (-1) nedgradering? Övriga kommentarer Effektstorlek Kommentarer X X X X X X Ange ev. uppgradering Ej relevant Stor effekt (RR< 0,5 > 2) Mycket stor effekt (RR< 0,2 > 5) Kommentarer X Kommentarer Studie 1: HR för överlevnad från recidiv till död, 1.46, 95% CI 1.06-2.01 för patienter som förlorade ER med tumörprogression jämfört med stabilt ER positiva patienter. Samt, signifikant trend för skild överlevnad över de fyra ER grupperna (ER++, ER+-,ER-+ och ER--). Studie 2: HR för överlevnad från recidiv till död, 1.92, 95% CI 1.19-3.10 för patienter med diskordant receptorstatus (ER, PR och HER2) jämfört med konkordant receptorstatus där första recidiv var fjärrecidiv. Övriga kommentarer Summering av evidensstyrka Effektmåttet: Antal studier Antal personer Är studierna sammanfattade i SÖ + till ++ PR diskordans primärtumör och recidiv – Prospektiva kohortstudier Antal 2 studier 231 Kommentarer Ja Utgångsvärde Studiedesign RCT (++++) Observationsstudie (++) ++ Ange ev. avdrag Studiekvalitet Överförbarhet Överensstämmelse Oprecisa data Publikationsbias Inga begränsningar (ej avdrag) Vissa begränsningar (eventuellt avdrag) Allvarliga begränsningar (-1) Mycket allvarliga begränsningar (-2) Ingen osäkerhet (ej avdrag) Viss osäkerhet (eventuellt avdrag) Osäkerhet (-1) Påtaglig osäkerhet (-2) Inga problem (ej avdrag) Viss heterogenitet (eventuellt avdrag) Bekymmersam heterogenitet (-1) Inga problem (ej avdrag) Vissa problem (eventuellt avdrag) Oprecisa data (-1) Inga problem (ej avdrag) Vissa problem (eventuellt avdrag) Klar risk för publikationsbias (-1) Nej (inget avdrag) Räcker summan av smärre brister till Ja (-1) nedgradering? Övriga kommentarer Kommentarer Kommentarer X X X X X X Ange ev. uppgradering Kommentarer Effektstorlek Ej relevant Stor effekt (RR< 0,5 > 2) Mycket stor effekt (RR< 0,2 > 5) X PR diskordans i primärtumör och recidiv Övriga kommentarer Summering av Evidensstyrka Effektmåttet: Antal studier Antal personer Är studierna sammanfattade i SÖ ++ PR diskordans primärtumör och recidiv – Kohortstudier Antal 4 studier 1020 Kommentarer Ja Utgångsvärde Studiedesign RCT (++++) Observationsstudie (++) ++ Ange ev. avdrag Studiekvalitet Överförbarhet Överensstämmelse Oprecisa data Publikationsbias Inga begränsningar (ej avdrag) Vissa begränsningar (eventuellt avdrag) Allvarliga begränsningar (-1) Mycket allvarliga begränsningar (-2) Ingen osäkerhet (ej avdrag) Viss osäkerhet (eventuellt avdrag) Osäkerhet (-1) Påtaglig osäkerhet (-2) Inga problem (ej avdrag) Viss heterogenitet (eventuellt avdrag) Bekymmersam heterogenitet (-1) Inga problem (ej avdrag) Vissa problem (eventuellt avdrag) Oprecisa data (-1) Inga problem (ej avdrag) Vissa problem (eventuellt avdrag) Klar risk för publikationsbias (-1) Nej (inget avdrag) Räcker summan av smärre brister till Ja (-1) nedgradering? Övriga kommentarer Kommentarer Kommentarer X X X X X X Ange ev. uppgradering Kommentarer Effektstorlek Ej relevant Stor effekt (RR< 0,5 > 2) Mycket stor effekt (RR< 0,2 > 5) X PR diskordans i primärtumör och recidiv Övriga kommentarer Summering av Evidensstyrka + till ++ Evidensgradering enligt GRADE: Effektmåttet: Antal studier Antal personer Är studierna sammanfattade i SÖ HER2 diskordans primärtumör och recidiv – Prospektiva kohortstudier Antal 2 studier 220 Kommentarer Ja Utgångsvärde Studiedesign RCT (++++) Observationsstudie (++) ++ Ange ev. avdrag Studiekvalitet Överförbarhet Överensstämmelse Oprecisa data Publikationsbias Inga begränsningar (ej avdrag) Vissa begränsningar (eventuellt avdrag) Allvarliga begränsningar (-1) Mycket allvarliga begränsningar (-2) Ingen osäkerhet (ej avdrag) Viss osäkerhet (eventuellt avdrag) Osäkerhet (-1) Påtaglig osäkerhet (-2) Inga problem (ej avdrag) Viss heterogenitet (eventuellt avdrag) Bekymmersam heterogenitet (-1) Inga problem (ej avdrag) Vissa problem (eventuellt avdrag) Oprecisa data (-1) Inga problem (ej avdrag) Vissa problem (eventuellt avdrag) Klar risk för publikationsbias (-1) Nej (inget avdrag) Räcker summan av smärre brister till Ja (-1) nedgradering? Övriga kommentarer Effektstorlek Ej relevant Stor effekt (RR< 0,5 > 2) Mycket stor effekt (RR< 0,2 > 5) Kommentarer Kommentarer X X X X X X Ange ev. uppgradering X Kommentarer HER2 diskordans i primärtumör och recidiv Övriga kommentarer Summering av Evidensstyrka ++ till + Evidensgradering enligt GRADE: Effektmåttet: Antal studier Antal personer Är studierna sammanfattade i SÖ HER2 diskordans primärtumör och recidiv – Kohortstudier Antal 8 studier 1793 Kommentarer Ja Utgångsvärde Studiedesign RCT (++++) Observationsstudie (++) ++ Ange ev. avdrag Studiekvalitet Överförbarhet Överensstämmelse Oprecisa data Publikationsbias Inga begränsningar (ej avdrag) Vissa begränsningar (eventuellt avdrag) Allvarliga begränsningar (-1) Mycket allvarliga begränsningar (-2) Ingen osäkerhet (ej avdrag) Viss osäkerhet (eventuellt avdrag) Osäkerhet (-1) Påtaglig osäkerhet (-2) Inga problem (ej avdrag) Viss heterogenitet (eventuellt avdrag) Bekymmersam heterogenitet (-1) Inga problem (ej avdrag) Vissa problem (eventuellt avdrag) Oprecisa data (-1) Inga problem (ej avdrag) Vissa problem (eventuellt avdrag) Klar risk för publikationsbias (-1) Nej (inget avdrag) Räcker summan av smärre brister till Ja (-1) nedgradering? Övriga kommentarer Effektstorlek Övriga kommentarer Ej relevant Stor effekt (RR< 0,5 > 2) Mycket stor effekt (RR< 0,2 > 5) Kommentarer Kommentarer X X X X X X Ange ev. uppgradering X Kommentarer HER2 diskordans i primärtumör och recidiv Summering av Evidensstyrka ++ till + Evidensgradering enligt GRADE: Effektmåttet: Antal studier Antal personer Är studierna sammanfattade i SÖ Överlevnad avseende HER2 status i primärtumör och recidiv - Kohortstudier Antal 3 studier 885 Kommentarer Ja Utgångsvärde Studiedesign RCT (++++) Observationsstudie (++) ++ Ange ev. avdrag Studiekvalitet Överförbarhet Överensstämmelse Oprecisa data Publikationsbias Inga begränsningar (ej avdrag) Vissa begränsningar (eventuellt avdrag) Allvarliga begränsningar (-1) Mycket allvarliga begränsningar (-2) Ingen osäkerhet (ej avdrag) Viss osäkerhet (eventuellt avdrag) Osäkerhet (-1) Påtaglig osäkerhet (-2) Inga problem (ej avdrag) Viss heterogenitet (eventuellt avdrag) Bekymmersam heterogenitet (-1) Inga problem (ej avdrag) Vissa problem (eventuellt avdrag) Oprecisa data (-1) Inga problem (ej avdrag) Vissa problem (eventuellt avdrag) Klar risk för publikationsbias (-1) Nej (inget avdrag) Räcker summan av smärre brister till Ja (-1) nedgradering? Övriga kommentarer Effektstorlek Kommentarer X X X X X X Ange ev. uppgradering Ej relevant Stor effekt (RR< 0,5 > 2) Mycket stor effekt (RR< 0,2 > 5) Kommentarer X Kommentarer Studie 1: HR för överlevnad från bröstcancerdiagnos till död, 0.36, 95% CI 0.210.62 (appendix Tabell A1) för patienter med stabilt positiv HER2 status jämfört med primärt HER2 positiva och recidiv HER2 negativa patienter (endast fjärrecidiv dvs 168 patienter av 182). Studie 2: HR för överlevnad från recidiv till död, 1.92, 95% CI 1.19-3.10 för patienter med diskordant receptorstatus (ER, PR och HER2) jämfört med konkordant receptorstatus där första recidiv var fjärrecidiv. Studie 3: HR för överlevnad från recidiv till död, 3.22, 95% CI 1.18-8.77 för patienter med diskordant HER2 status jämfört med stabilt HER2 positiva patienter. Övriga kommentarer Summering av Evidensstyrka ++ till + Litteratursökning Databas: PubMed Databasleverantör: NLM Datum: 2012-01-25 Ämne: Kvinna med fjärrmetastaser för ställningstagande till systemisk behandling - Prov ny analys av ER; PR; HER-2 (rad 24) Sökning gjord av: Maja Kärrman Fredriksson På uppdrag av: Linda S. Lindström Söknr Termtyp *) Söktermer Antal ref. **) 1. MeSH Breast neoplasms[MeSH] 187996 2. FT/TIAB Breast cancer[tiab] OR Breast tumor*[tiab] OR breast tumour*[tiab] 148180 3. MeSH Neoplasm metastasis[MeSH] Bone Neoplasms/secondary[MeSH] Liver Neoplasms/secondary[MeSH] Lung Neoplasms/secondary[MeSH] Lymphatic metastasis[MeSH] Bone Marrow Neoplasms/secondary[MeSH] Brain Neoplasms/secondary[Mesh]) OR Nervous System Neoplasms/secondary[Mesh]) OR Skin Neoplasms/secondary[Mesh]) OR Peritoneal Neoplasms/secondary[Mesh] 196677 4. FT/TIAB metastasis[tiab] OR metastases[tiab] OR metastatic[tiab] OR recurrence*[tiab] OR relaps*[tiab] OR tumor progression[tiab] OR tumour progression[tiab] 498741 (1 OR 2) AND (3 OR 4) 212210 Neoplasm staging[MeSH] OR 714828 5. 6. MeSH "Bone Neoplasms/metabolism"[Mesh] OR "Bone Neoplasms/pathology"[Mesh] OR "Liver Neoplasms/metabolism"[Mesh] OR "Liver Neoplasms/pathology"[Mesh] OR "Bone Marrow Neoplasms/metabolism"[Mesh] OR "Bone Marrow Neoplasms/pathology"[Mesh] OR "Lymphatic Metastasis/metabolism"[Mesh] OR "Lymphatic Metastasis/pathology"[Mesh] OR Immunohistochemistry[MeSH] OR Breast Neoplasms/pathology[MeSH] OR Breast Neoplasms/genetics[MeSH] OR Breast Neoplasms/metabolism[MeSH] OR Bone Marrow Neoplasms/pathologyMeSH] OR Bone Marrow Neoplasms/metabolismMeSH] OR Brain Neoplasms/metabolism[Mesh]) OR Brain Neoplasms/pathology[Mesh]) OR Nervous System Neoplasms/pathology[Mesh]) OR Nervous System Neoplasms/metabolism[Mesh]) OR Skin Neoplasms/metabolism [Mesh]) OR Skin Neoplasms/pathology[Mesh]) OR Peritoneal Neoplasms/pathology[Mesh] OR Peritoneal Neoplasms/metabolism[Mesh] 7. FT/TIAB 8. Immunohistochem*[tiab] OR immunocytochem*[tiab] OR biopsy[tiab] OR biopsied[tiab] OR tissue microarrays[tiab] OR re assay[tiab] OR reassay[tiab] 447812 6 OR 7 982002 9. MeSH Receptors, Estrogen[MeSH] OR Receptors, Progesterone[MeSH] OR Receptor, erbB-2[MeSH] OR Genes, erbB-2[Mesh] 48772 10. FT/TIAB HER2[tiab] OR HER-2[tiab] OR ER-status[tiab] OR PR-status[tiab] OR receptor profile[tiab] 13808 9 OR 10 53812 discordance*[tiab] OR discordant[tiab] OR instability[tiab] OR unstable[tiab] OR intrapatient[tiab] OR intra patient[tiab] OR intra individual[tiab] OR heterogeneity[tiab] OR switch*[tiab] 294641 5 AND 8 AND 11 AND 12 Limits: Humans, English, Danish, Norwegian, Swedish 159 11. 12. FT/TIAB 13. Referenser 1. 2. 3. 4. Amir, E, Clemons, M, Purdie, CA, Miller, N, Quinlan, P, Geddie, W, et al. Tissue confirmation of disease recurrence in breast cancer patients: pooled analysis of multi-centre, multi-disciplinary prospective studies. Cancer Treat Rev. 2012; 38(6):708-14. Amir, E, Miller, N, Geddie, W, Freedman, O, Kassam, F, Simmons, C, et al. Prospective study evaluating the impact of tissue confirmation of metastatic disease in patients with breast cancer. J Clin Oncol. 2012; 30(6):587-92. Thompson, AM, Jordan, LB, Quinlan, P, Anderson, E, Skene, A, Dewar, JA, et al. Prospective comparison of switches in biomarker status between primary and recurrent breast cancer: the Breast Recurrence In Tissues Study (BRITS). Breast Cancer Res. 2010; 12(6):R92. Niikura, N, Liu, J, Hayashi, N, Mittendorf, EA, Gong, Y, Palla, SL, et al. Loss of human epidermal growth factor receptor 2 (HER2) expression in 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. metastatic sites of HER2-overexpressing primary breast tumors. J Clin Oncol. 2012; 30(6):593-9. Wilking, U, Karlsson, E, Skoog, L, Hatschek, T, Lidbrink, E, Elmberger, G, et al. HER2 status in a population-derived breast cancer cohort: discordances during tumor progression. Breast Cancer Res Treat. 2011; 125(2):553-61. Curigliano, G, Bagnardi, V, Viale, G, Fumagalli, L, Rotmensz, N, Aurilio, G, et al. Should liver metastases of breast cancer be biopsied to improve treatment choice? Ann Oncol. 2011; 22(10):2227-33. Fabi, A, Di Benedetto, A, Metro, G, Perracchio, L, Nistico, C, Di Filippo, F, et al. HER2 protein and gene variation between primary and metastatic breast cancer: significance and impact on patient care. Clin Cancer Res. 2011; 17(7):2055-64. Idirisinghe, PK, Thike, AA, Cheok, PY, Tse, GM, Lui, PC, Fook-Chong, S, et al. Hormone receptor and c-ERBB2 status in distant metastatic and locally recurrent breast cancer. Pathologic correlations and clinical significance. Am J Clin Pathol. 2010; 133(3):416-29. Lower, EE, Glass, E, Blau, R, Harman, S. HER-2/neu expression in primary and metastatic breast cancer. Breast Cancer Res Treat. 2009; 113(2):301-6. Liedtke, C, Broglio, K, Moulder, S, Hsu, L, Kau, SW, Symmans, WF, et al. Prognostic impact of discordance between triple-receptor measurements in primary and recurrent breast cancer. Ann Oncol. 2009; 20(12):1953-8. Gancberg, D, Di Leo, A, Cardoso, F, Rouas, G, Pedrocchi, M, Paesmans, M, et al. Comparison of HER-2 status between primary breast cancer and corresponding distant metastatic sites. Ann Oncol. 2002; 13(7):1036-43. Rad: B025a Tillstånd: Bröstcancer, invasiv, opererad Åtgärd: Bedömning av vaskulär invasion på hematoxylinfärgade snitt som prognostisk faktor # Författare Studiedesign Patient population Inklusionsår Riskfaktor Effektmått univariat relapse-free survival (RFS) Effektmått univariat totalöverlevnad (OS) 1 Ejlertsen B et al 2009 [1] Observationsstudie. Data insamlat prospektivt n=16121 1996-2002 LVI 15% pos HR=2,74 (2,55-2,94) HR=2,48 (2,32-2,66) Hög risk HR=2,42 (2,25-2,61) Hög risk HR=2.29 (2,14-2,45) Låg risk HR=0,84 (0,40-1,77) Låg risk HR=0,44 (0,14-1,36) 2 Mansell J et al 2009 [2] Retrospektiv 3 Viale G et al 2010[3] Prospektiv datainsamling i 2 randomiserade studier LVI+ n=2453, LVIn=13206 Hög risk 12388 (2399 LVI+), Låg risk 3271 (54 LVI+) n=3614, ER+ tidig bröstcancer postmenop ausal n=2754 Nneg preoch postmeno, behandling, 1 ingen, 2 goserelin, 3 CMF, 4 Effektmått multivariat relapsefree survival (RFS) HR=1,33 (1,23-1,44) Effektmått multivariat totalöverlevnad (OS) Övrigt HR=1,30 (1,20-1,42) Låg- och hög-risk interaktion P=0,03. Kemo( 5fu, epi) Endo (tamoxifen) 1995-2004 LVI, 24% pos tidiga och sena recidiv 5-års kumultativ recidiv 26,9(23,430,0) NA HR=1,53 (1,23-1,92) NA TAM + AI 1988-1999 LVI 23% pos pre 1,61 (1,20-2,10) post 1,27 (1,04-1,40) NA NA NA interaktion ER+, ER- P=0,04 studie 1 0,02 studie 2 CMF + goserelin 4 Colleoni M et all 2007 [4] Prospektiv datainsamling n=2606, 1586 Nneg, 1020 N1-3 2000-2002 LVI negativt 2017, fokal 368, moderat 51 och extensiv 170 5 Lee A et all 2006 [5] Retrospektiv n=2760 Nneg, 990 Ingen adjuvant behandling, 1765 + adjuvant behandling, Tstorlek< 5 cm, Ålder < 71 år 1974-2000 LVI 19% pos n=1258, Stage I, II and III NS följda upp till 12 år 6 Woo C et al 2002 [6] Prospektiv datainsamling LVI 28% pos Totalt 4-års DFS för patienter med ingen, fokal, moderat och extensiv PVI var 89%, 89%, 90% och 83%, (log-rank P = 0,34) NA NA 4-års total överlevnad var 97%, 98%, 98% and 97%, (log-rank P = 0,47). N0: extensiv PVI versus iungen PVI (HR: 2,11, 95% CI, 1,02- 4,34, P = 0,04 för DFS N0: extensiv PVI versus ingen PVI 3,55, 95% CI, 1,2410,1, P=0,02 för total överlevnad 10-års överlevnad var 47,5% LVI+ och 71,2% för LVI- NA Ingen adjuvant behandling HR=1,64 (1,28–2,09) p<0,0001, Selektiv adjuvant serie 75,8% LVI+ och 88,0% LVI(p<0,0001). 12-års NA överlevnad 58% i LVI+ och 83% i LVI, p<0,0001 TAM CMF AI? CMF CEF alla behandlade med adjuvant terapi. Med adjuvant behandling HR=1,66 (1,17–2,35) p=0,004 NA Adjuvant terapi och kirurgi är inte angivet 7 Fischer 2001 [7] 8 9 Prospektiv datainsamling med central genomgång n=1039 1976-1984 LVI% NS, BVI 1% NA LVI- B = 0,39, P=0,0004 NA LVI icke signifikant Pinder et al Retrospek1994[8] tiv n=1704, ålder<70 år och ingen adjuvant therapi 1974-1988 LVI 23% pos NA NA LVI B=0,18 Z=3,18. I node negative patienter: ns Vaskulär invasion är i båda lymfkärl och blodkärl Davis B et al 1985[9] n=1510 Npos, <80 år 1978-1981 LVI 59% pos 4-års DFS LVI neg vs LVI pos, 65 vs 50%, P<0,0001 Tydlig vaskulär invasion medförde en significant sämre överlevnad x2=65,1, P<0,0001 4-års total överlevnad LVI neg vs LVI pos, 82 vs 71%, P = 0,0006 HR=1,47 (1,24-1,74) HR=1,41 (1,12-1,77) Behandlingsgrupper (adjuvant behandling vs ingen adjuvant behandling)-LVI interaktion för både DFS (P=0,01) och total överlevnad (P =0,05) Prospektiv datainsamling med central genomgång Summering av utfall från inkluderade studier Effektmått Antal deltagare (antal studier) A – univariat Utfall/risk i kontrollgruppen Absolut effekt/risk (K – I) Relativ effekt/riskreduktion ( (K – I) / K ) Evidensstyrka (Hämtas från efterföljande formulär för att sammanställa evidensstyrka) 26143, 5 studier HR: 1,27-2,74 Mycket låg (+) 26536, 7 studier HR: 2,48 Mycket låg (+) HR: 1,33-2,11 Mycket låg (+) HR: 1,30-3,55 Mycket låg (+) relapse-free survival (RFS) B – univariat totalöverlevnad (OS C – multivariat 23389, 4 studier relapse-free survival (RFS) D – multivariat totalöverlevnad (OS) 25278, 6 studier Kommentarer Evidensgradering enligt GRADE Effektmåttet: Antal studier Antal personer Är studierna sammanfattade i SÖ RFS univariate Antal 5 26143 Kommentarer Nej Utgångsvärde Studiedesign Studiekvalitet Överförbarhet Överensstämmelse Oprecisa data Publikationsbias RCT (++++) Observationsstudie (++) ++ Ange ev. avdrag Inga begränsningar (ej avdrag) Vissa begränsningar (eventuellt avdrag) x Allvarliga begränsningar (-1) Mycket allvarliga begränsningar (-2) Ingen osäkerhet (ej avdrag) Viss osäkerhet (eventuellt avdrag) Osäkerhet (-1) x Påtaglig osäkerhet (-2) Inga problem (ej avdrag) Viss heterogenitet (eventuellt avdrag) Bekymmersam heterogenitet (-1) Inga problem (ej avdrag) Vissa problem (eventuellt avdrag) Oprecisa data (-1) Inga problem (ej avdrag) Vissa problem (eventuellt avdrag) Klar risk för publikationsbias (-1) x Effektstorlek Övriga kommentarer Ingen studie beskriver reproducerbarhet av LVI Jämfört med svenska bc pt är äldre pt underrepresenterade och den medicinska adjuvanta behandlingen är inte den som används idag. Ingen metaanalys 3 studier är från samma grupp (Ludwig). En studie bidrar med > hälften av pt. x Ange ev. uppgradering Ej relevant Stor effekt (RR< 0,5 > 2) Mycket stor effekt (RR< 0,2 > 5) Kommentarer x x Räcker summan av Nej (inget avdrag) smärre brister till Ja (-1) nedgradering? Övriga kommentarer Kommentarer Nej Nej Kommentarer Summering av evidensstyrka Mycket låg (+) Evidensgradering enligt GRADE Effektmåttet: Kommentarer Antal studier OS univariate Antal 7 Antal personer 26536 En studie med 2760 pt inkluderar pt. från en annan studie med 1740 pt. Antalet dubbelt publicerade är inte angivet. Är studierna sammanfattade i SÖ Nej Studiedesign RCT (++++) Observationsstudie (++) Utgångsvärde ++ Ange ev. avdrag Studiekvalitet Överförbarhet Överensstämmelse Oprecisa data Inga begränsningar (ej avdrag) Vissa begränsningar (eventuellt avdrag) x Allvarliga begränsningar (-1) Mycket allvarliga begränsningar (-2) Ingen osäkerhet (ej avdrag) Viss osäkerhet (eventuellt avdrag) Osäkerhet (-1) x Påtaglig osäkerhet (-2) Inga problem (ej avdrag) Viss heterogenitet (eventuellt avdrag) Bekymmersam heterogenitet (-1) Inga problem (ej avdrag) Vissa problem (eventuellt avdrag) Oprecisa data (-1) Inga problem (ej avdrag) Vissa problem (eventuellt avdrag) Klar risk för publikationsbias (-1) x x Nej (inget avdrag) Ja (-1) Kommentarer En studie beskriver reproducerbarhet av LVI Jämfört med svenska bc pt är äldre pt underrepresenterade och den medicinska adjuvanta behandlingen är inte den som används idag. Ingen metaanalys x Publikationsbias Räcker summan av smärre brister till Kommentarer x 3 studier är från samma grupp (Ludwig). 2 studier är från samma grupp (Nottingham). En studie bidrar med > hälften av pt. nedgradering? Övriga kommentarer Ange ev. uppgradering Effektstorlek Ej relevant Stor effekt (RR< 0,5 > 2) Mycket stor effekt (RR< 0,2 > 5) Kommentarer Nej Nej Övriga kommentarer Summering av evidensstyrka Mycket låg (+) Evidensgradering enligt GRADE Effektmåttet: Antal studier Antal personer Är studierna sammanfattade i SÖ RFS multivariate Antal 4 23389 Kommentarer Nej Utgångsvärde Studiedesign RCT (++++) Observationsstudie (++) ++ Ange ev. avdrag Studiekvalitet Överförbarhet Överensstämmelse Oprecisa data Publikationsbias Inga begränsningar (ej avdrag) Vissa begränsningar (eventuellt avdrag) x Allvarliga begränsningar (-1) Mycket allvarliga begränsningar (-2) Ingen osäkerhet (ej avdrag) Viss osäkerhet (eventuellt avdrag) x Osäkerhet (-1) Påtaglig osäkerhet (-2) Inga problem (ej avdrag) Viss heterogenitet (eventuellt avdrag) Bekymmersam heterogenitet (-1) Inga problem (ej avdrag) Vissa problem (eventuellt avdrag) Oprecisa data (-1) Inga problem (ej avdrag) Vissa problem (eventuellt avdrag) Klar risk för publikationsbias (-1) Kommentarer x Kommentarer Ingen studie beskriver reproducerbarhet av LVI Jämfört med svenska bc pt är äldre pt underrepresenterade ch den medicinska adjuvanta behandlingen är inte den som används idag. Ingen metaanalys x x En studie bidrar med > hälften av pt. Räcker summan av Nej (inget avdrag) smärre brister till Ja (-1) nedgradering? Övriga kommentarer x Ange ev. uppgradering Effektstorlek Ej relevant Stor effekt (RR< 0,5 > 2) Mycket stor effekt (RR< 0,2 > 5) Kommentarer Nej Nej Övriga kommentarer Summering av evidensstyrka Mycket låg (+) Evidensgradering enligt GRADE Effektmåttet: Antal studier Antal personer Är studierna sammanfattade i SÖ OS multivariate Antal 6 25278 Kommentarer Nej Utgångsvärde Studiedesign RCT (++++) Observationsstudie (++) ++ Ange ev. avdrag Inga begränsningar (ej avdrag) Vissa begränsningar (eventuellt avdrag) Allvarliga begränsningar (-1) x Mycket allvarliga begränsningar (-2) Studiekvalitet Överförbarhet Överensstämmelse Ingen osäkerhet (ej avdrag) Viss osäkerhet (eventuellt avdrag) Osäkerhet (-1) Påtaglig osäkerhet (-2) Inga problem (ej avdrag) Viss heterogenitet (eventuellt avdrag) Kommentarer x x Kommentarer En studie beskriver reproducerbarhet av LVI. Två studier beskriver inte vilka pt. som är exkluderade. Fyra studier beskriver inte proportional hazards check och fem studier beskriver inte interaktioner. Äldre pt är underrepresenterade. I flera studier är den adjuvante medicinske behandling inte den som används idag. Ingen metaanalys. En studie (Fischer) Bekymmersam heterogenitet (-1) Oprecisa data Publikationsbias Inga problem (ej avdrag) Vissa problem (eventuellt avdrag) Oprecisa data (-1) Inga problem (ej avdrag) Vissa problem (eventuellt avdrag) Klar risk för publikationsbias (-1) Nej (inget avdrag) Räcker summan av smärre brister till Ja (-1) nedgradering? Övriga kommentarer är negativ och resten visar en effekt i de undersökta pt. x x x Ange ev. uppgradering Effektstorlek Ej relevant Stor effekt (RR< 0,5 > 2) Mycket stor effekt (RR< 0,2 > 5) Nej Nej Övriga kommentarer Summering av evidensstyrka Mycket låg (+) Litteratursökning Databas: PubMed Databasleverantör: NLM Datum: 2011-12-13 Ämne: Patient opererad för invasiv bröstcancer - Bedömning av vaskulär invasion på hematoxylinfärgade snitt som prognostisk faktor (rad 25) Söknr Termtyp *) Söktermer 148. FT breast cancer[tiab] OR breast carcinoma[tiab] 149. FT vascular invasion[tiab] OR lymphovascular invasion[tiab] OR vessel invasion[tiab] 150. FT 10. AND 11. AND Limits: English, French, Danish, Norwegian, Swedish *) FT = Fritextterm/er tiab= sökning i title- och abstractfälten Databas: Cochrane library Databasleverantör: Wiley InterScience Datum: 2011-12-13 Ämne: Patient opererad för invasiv bröstcancer - Bedömning av vaskulär invasion på hematoxylinfärgade snitt som prognostisk faktor (rad 25) Söknr Termtyp *) Söktermer 1. FT/TI, AB, KW "breast cancer" OR "breast carcinoma":ti,ab,kw 2. FT/TI, AB, KW "vascular invasion" OR "lymphovascular invasion" OR "vessel invasion":ti,ab,kw 3. 2 studier är från samma grupp . 1.AND 2. *) FT/TI, AB, KW = Fritextterm/er – sökning i fälten för titel, abstract, keywords Kommentarer Referenser 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. Ejlertsen, B, Jensen, MB, Rank, F, Rasmussen, BB, Christiansen, P, Kroman, N, et al. Population-based study of peritumoral lymphovascular invasion and outcome among patients with operable breast cancer. J Natl Cancer Inst. 2009; 101(10):729-35. Mansell, J, Monypenny, IJ, Skene, AI, Abram, P, Carpenter, R, Gattuso, JM, et al. Patterns and predictors of early recurrence in postmenopausal women with estrogen receptor-positive early breast cancer. Breast Cancer Res Treat. 2009; 117(1):91-8. Viale, G, Giobbie-Hurder, A, Gusterson, BA, Maiorano, E, Mastropasqua, MG, Sonzogni, A, et al. Adverse prognostic value of peritumoral vascular invasion: is it abrogated by adequate endocrine adjuvant therapy? Results from two International Breast Cancer Study Group randomized trials of chemoendocrine adjuvant therapy for early breast cancer. Ann Oncol. 2010; 21(2):245-54. Colleoni, M, Rotmensz, N, Maisonneuve, P, Sonzogni, A, Pruneri, G, Casadio, C, et al. Prognostic role of the extent of peritumoral vascular invasion in operable breast cancer. Ann Oncol. 2007; 18(10):1632-40. Lee, AH, Pinder, SE, Macmillan, RD, Mitchell, M, Ellis, IO, Elston, CW, et al. Prognostic value of lymphovascular invasion in women with lymph node negative invasive breast carcinoma. Eur J Cancer. 2006; 42(3):357-62. Woo, CS, Silberman, H, Nakamura, SK, Ye, W, Sposto, R, Colburn, W, et al. Lymph node status combined with lymphovascular invasion creates a more powerful tool for predicting outcome in patients with invasive breast cancer. Am J Surg. 2002; 184(4):337-40. Fisher, ER, Anderson, S, Tan-Chiu, E, Fisher, B, Eaton, L, Wolmark, N. Fifteen-year prognostic discriminants for invasive breast carcinoma: National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project Protocol-06. Cancer. 2001; 91(8 Suppl):1679-87. Pinder, SE, Ellis, IO, Galea, M, O'Rouke, S, Blamey, RW, Elston, CW. Pathological prognostic factors in breast cancer. III. Vascular invasion: relationship with recurrence and survival in a large study with long-term follow-up. Histopathology. 1994; 24(1):41-7. Davis, BW, Gelber, R, Goldhirsch, A, Hartmann, WH, Hollaway, L, Russell, I, et al. Prognostic significance of peritumoral vessel invasion in clinical trials of adjuvant therapy for breast cancer with axillary lymph node metastasis. Hum Pathol. 1985; 16(12):1212-8. Rad: B025b Tillstånd: Bröstcancer, invasiv, opererad Åtgärd: Histopatologiskt omhändertagande av preparatet med storsnittsteknik Tabellering av inkluderade studier # 1 Författare, år Gibbs, 1982 [1] Studiedesign Retrospektiv observationsstudie Patientpopulation 155 fall (134 invasiv och 21 in situ cancer) Beskrivning av behandling i kontroll- & interventionsgrupp/erna Effektmått A Effektmått B Effektmått C Effektmått D Effektmått E Dokumentation av storlek på invasiv tumor Dokumentation av tumörens utbredning Multifokalitet Resektionsränder Radiologisk korrelation K: I1: 155 fall K: I1: 100 % (storlek på invasiv cancer var väl dokumenterad i samtliga storsnittsfall) K: 63 % I1: 100 % (storlek på invasiv cancer var väl dokumenterad i samtliga storsnittsfall men bara i 63% av traditionellt bearbetade fall, p värde ej angivet) K: I1: K: I1: 100 % (tumörens utbredning var väl dokumenterad i samtliga storsnittsfall) K: I1: 20 % av invasiva cancrar visat multifokalitet i storsnitt K: I1: K: I1: K: 39 % I1: 100 % (Tumörens utbredning var väl dokumenterad i 100 % av storsnittsfall jämfört med 39% av traditionellt bearbetade fall (t=2.3973, P<0,05)) K: 13,5 % K: I1: 20 % I1: (multifokalitet hittades i 20 % av storsnittsfall jämfört med 13,5 % av traditionellt bearbetade fall, p värde ej angivet) K: I1: K: I1: K: I1: K: I1: bättre jämfört med traditionell metod bättre jämfört med traditionell metod 2 Jackson et al, 1994 [2] Retrospektiv observationsstudie 211 fall, varav 100 med storsnittsteknik och 111 med traditionell samplingsmetod K: 111 fall I1: 100 fall 3 MéchinneNeuville et al, 2000 [3] Retrospektiv observationsstudie 805 fall K: I1: 805 fall Övrigt Saknar kontrollgrupp Används ej som underlag för slutsatser. K: I1: bättre jämfört med traditionell metod Saknar kontrollgrupp Används ej som underlag för slutsatser 4 5 Tot, 2010[4] Tucker 2012 [5] Retrospektiv observationsstudie Prospektiv observationstudie 441 fall K: I1: 441 fall 462 fall K: I1: K: I1: K: I1: K: I1: K: I1: Saknar kontrollgrupp bättre jämfört med traditionell metod bättre jämfört med traditionell metod bättre jämfört med traditionell metod bättre jämfört med traditionell metod bättre jämfört med traditionell metod Används ej som underlag för slutsatser K6,1 (1-24) I1:29,1 (1-125) K 12% I1: 38% K.250 I1:212 Summering av utfall från inkluderade studier Effektmått Antal deltagare (antal Utfall/risk i kontrollstudier) gruppen Absolut effekt/risk (K – I) A - Storlek på invasiv tumor 211 (1) 37 procenten37/63 =59% heter fler tumörer med dokumenterad storlek 63 % Jackson Relativ effekt/riskreduktion ( (K – I) / K ) Evidensstyrka (Hämtas från efterföljande formulär för att sammanställa evidensstyrka) Låg (++) (oklart om signifikant) B – Tumörens utbredning 211 (1) Jackson 462 Tucker 39 % 61 procentenheter fler tumörer med dokumenterad utbredning 61/39 = 156 % Större utbredning med storsnittsteknik + MRI jämfört med traditionell histologisk be- 29.1/6.1 = 4.8 >400 % större utbredning Medel (+++) Kommentarer arbetning utan MRI C – Multifokalitet 211 (1) 13,5 % Jackson 462 Tucker 12% 6,5 procentenheter fler multifokala tumörer (oklart om signifkant) 26 procentenheter fler multifokala tumörer med storsnittsteknik + MRI jämfört med 6,5/13,5 = 48 % 26/12 = 217% Medel (+++) Upp till + 26% om man jämför frekvens av multifokalitet i litteraturen Evidensgradering enligt GRADE Effektmåttet: Storlek på invasiv tumor Antal 1 211 Antal studier Antal personer Är studierna samnej manfattade i SÖ Kommentarer Jackson Utgångsvärde Studiedesign RCT (++++) Observationsstudie (++) Inga begränsningar (ej avdrag) Vissa begränsningar (eventuellt avdrag) Studiekvalitet Allvarliga begränsningar (-1) Mycket allvarliga begränsningar (-2) Ingen osäkerhet (ej avdrag) Viss osäkerhet (eventuellt avdrag) Överförbarhet Osäkerhet (-1) Påtaglig osäkerhet (-2) Inga problem (ej avdrag) Överensstämmelse Viss heterogenitet (eventuellt avdrag) Bekymmersam heterogenitet (-1) Inga problem (ej avdrag) Oprecisa data Vissa problem (eventuellt avdrag) Oprecisa data (-1) Inga problem (ej avdrag) Publikationsbias Vissa problem (eventuellt avdrag) Klar risk för publikationsbias (-1) Räcker summan av Nej (inget avdrag) smärre brister till Ja (-1) nedgradering? Övriga kommentarer Effektstorlek Ej relevant Stor effekt (RR< 0,5 > 2) Mycket stor effekt (RR< 0,2 > 5) ++ Ange ev. avdrag x Kommentarer x x x x x Ange ev. uppgraKommentarer dering x Övriga kommentarer Summering av Kommentarer Det finns enbart observationsstudier i ämnet ++ evidensstyrka Evidensgradering enligt GRADE Effektmåttet: Tumörens utbredning Antal 2 673 Antal studier Antal personer Är studierna samnej manfattade i SÖ Kommentarer Jackson Tucker Utgångsvärde Studiedesign RCT (++++) Observationsstudie (++) Inga begränsningar (ej avdrag) Vissa begränsningar (eventuellt avdrag) Studiekvalitet Allvarliga begränsningar (-1) Mycket allvarliga begränsningar (-2) Ingen osäkerhet (ej avdrag) Viss osäkerhet (eventuellt avdrag) Överförbarhet Osäkerhet (-1) Påtaglig osäkerhet (-2) Inga problem (ej avdrag) Överensstämmelse Viss heterogenitet (eventuellt avdrag) Bekymmersam heterogenitet (-1) Inga problem (ej avdrag) Oprecisa data Vissa problem (eventuellt avdrag) Oprecisa data (-1) Inga problem (ej avdrag) Publikationsbias Vissa problem (eventuellt avdrag) Klar risk för publikationsbias (-1) Räcker summan av Nej (inget avdrag) smärre brister till Ja (-1) nedgradering? Övriga kommentarer Kommentarer ++ Ange ev. avdrag x Kommentarer x x x x x Ange ev. uppgraKommentarer dering Effektstorlek Ej relevant Stor effekt (RR< 0,5 > 2) Mycket stor effekt (RR< 0,2 > 5) x Övriga kommentarer Summering av +++ Evidensstyrka Evidensgradering enligt GRADE Effektmåttet: Multifokalitet Antal 2 673 Antal studier Antal personer Är studierna samnej manfattade i SÖ Kommentarer Jackson Tucker Utgångsvärde Studiedesign RCT (++++) Observationsstudie (++) ++ Ange ev. avdrag Inga begränsningar (ej avdrag) Vissa begränsningar (eventuellt avdrag) Studiekvalitet Allvarliga begränsningar (-1) Mycket allvarliga begränsningar (-2) Ingen osäkerhet (ej avdrag) Viss osäkerhet (eventuellt avdrag) Överförbarhet Osäkerhet (-1) Påtaglig osäkerhet (-2) Inga problem (ej avdrag) Överensstämmelse Viss heterogenitet (eventuellt avdrag) Bekymmersam heterogenitet (-1) Inga problem (ej avdrag) Oprecisa data Vissa problem (eventuellt avdrag) Oprecisa data (-1) Inga problem (ej avdrag) Publikationsbias Vissa problem (eventuellt avdrag) Klar risk för publikationsbias (-1) Räcker summan av Nej (inget avdrag) smärre brister till Ja (-1) nedgradering? Övriga kommentarer Kommentarer Kommentarer x x x x x x Ange ev. uppgraKommentarer dering Effektstorlek Ej relevant Stor effekt (RR< 0,5 > 2) Mycket stor effekt (RR< 0,2 > 5) x Övriga kommentarer Summering av +++ evidensstyrka Litteratursökning Databas: PubMed Databasleverantör: NLM Datum: 2011-12-13 Ämne: Patient opererad för invasiv bröstcancer - Bedömning av vaskulär invasion på hematoxylinfärgade snitt som prognostisk faktor (rad 25) Söknr Termtyp *) Söktermer 151. FT breast cancer[tiab] OR breast carcinoma[tiab] 152. FT vascular invasion[tiab] OR lymphovascular invasion[tiab] OR vessel invasion[tiab] 153. FT 10. AND 11. AND Limits: English, French, Danish, Norwegian, Swedish *) FT = Fritextterm/er tiab= sökning i title- och abstractfälten Databas: Cochrane library Databasleverantör: Wiley InterScience Datum: 2011-12-13 Ämne: Patient opererad för invasiv bröstcancer - Bedömning av vaskulär invasion på hematoxylinfärgade snitt som prognostisk faktor (rad 25) Söknr Termtyp *) Söktermer 1. FT/TI, AB, KW "breast cancer" OR "breast carcinoma":ti,ab,kw 2. FT/TI, AB, KW "vascular invasion" OR "lymphovascular invasion" OR "vessel invasion":ti,ab,kw 3. 1.AND 2. *) FT/TI, AB, KW = Fritextterm/er – sökning i fälten för titel, abstract, keywords Referenser 1. 2. 3. 4. 5. Gibbs, NM. Large paraffin sections and chemical clearance of axillary tissues as a routine procedure in the pathological examination of the breast. Histopathology. 1982; 6(5):647-60. Jackson, PA, Merchant, W, McCormick, CJ, Cook, MG. A comparison of large block macrosectioning and conventional techniques in breast pathology. Virchows Arch. 1994; 425(3):243-8. Mechine-Neuville, A, Chenard, MP, Gairard, B, Mathelin, C, Bellocq, JP. [Large sections in routine breast pathology. A technique adapted to conservative surgery]. Ann Pathol. 2000; 20(3):275-9. Tot, T. Cost-benefit analysis of using large-format histology sections in routine diagnostic breast care. Breast. 2010; 19(4):284-8. Tucker, FL. Imaging-Assisted Large-Format Breast Pathology: Program Rationale and Development in a Nonprofit Health System in the United States. International Journal of Breast Cancer. 2012; 2012:16. Rad: B027 Tillstånd: Bröstcancer, misstänkt återfall, oklara fynd vid konventionell utredning Åtgärd: Återfallsdiagnostik och kartläggning av utbredning med PET-DT Tabellering av inkluderade studier # Författare, år Studiedesign 1 Pennant et al (NICE) 2010 [1]. PatientBeskrivning av population diagnostiken Systematisk Patienter med PET-CT jämfört översikt misstanke om med konventionell bröstcancer re- diagnostik 8 studier cidiv ingår i granskningen Effektmått A – Sensitivitet PET-CT vs. CT (4 studier) 95 % (95 % KI 88 % - 98%) vs. 80 % (95% KI 65%-90%) (signifikant) PET-CT vs. PET (4 studier) 96 % (95 % KI 90 % – 98 %) vs. 85 % (95 % KI 77 % –91 %) (signifikant) Ingår inte i granskningen 2 3 4 5 Constantinidou Retrospektiv Misstanke om et al 2011 obs recidiv eller progress n=39 Pan et al 2010 metaanalys Misstanke om återfall och eller fjärrspridning 43 studier Lin et al 2011 metaanalys Diagnostik av skelettmetastaser Eubank et al översikt Recidiv, blandat 2009 Effektmått B – Specificitet PET-CT vs. CT (4 studier) 89 % (95 % KI 69 % – 97 %) vs. 77 % (95 % KI 50%– 92 %), (Ej signifikant) PET-CT vs. PET (4 studier) 96 % (95 % KI 90 % – 98 %) vs. 85 % (95 % KI 77 % – 91 %) (ej signifikant) Effektmått C – Övrigt Terapiändring Terapiändring till följd av PET eller PETCT i 11-25 % av fallen 6 Hahn 2011 et al Retrospektiv Recidiv, obs lettmet ske- Summering av utfall från inkluderade studier Effektmått Antal deltagare (antal Utfall/risk studier) A – sensitivitet 167 (4) av PET-CT jmft med konventionell diagnostik , på patientbas PET-CT vs. CT 95 % (95 % KI 88 % – 98 %) vs. 80 % (95 % KI 65 %–90 %) (signifikant) 188 (4) PET-CT vs. PET 96 % (95 % KI 90 % – 98 %) vs. 85 % (95 % KI 77 % –91 %) (signifikant) B – specificitet 167 (4) av PET-CT jmfrt med konventionell diagnostik, på patientbas 188 (4) PET-CT vs. CT 89 % (95 % KI 69 % – 97 %) vs. 77 % (95 % KI 50%– 92 %), (Ej signifikant) PET-CT vs. PET 96 % (95 % KI 90 % – 98 %) vs. 85 % (95 % KI 77 % – 91 %) (ej signifikant) Absolut effekt/risk (K – I) Relativ effekt/- Evidensstyrka (Hämtas från Kommentarer riskreduktion efterföljande formulär för att ( (K – I) / K ) sammanställa evidensstyrka) ++ ++ C – 197 (3) Terapiändring till följd av PET eller PET-CT jämfört med konventionell diagnostik Terapiändring i 11-25 % av fallen ++ Evidensgradering enligt GRADE Effektmåttet: Antal studier Antal personer Är studierna sammanfattade i SÖ Sensitivitet PET-CT jmfrt med CT eller PET Antal Kommentarer 4 (CT)/3 (PET) 167 (CT)/188 (PET) Utgångsvärde Studiedesign RCT (++++) Observationsstudie (++) obs Inga begränsningar (ej avdrag) Vissa begränsningar (eventuellt avdrag) Studiekvalitet Allvarliga begränsningar (-1) Mycket allvarliga begränsningar (-2) Ingen osäkerhet (ej avdrag) Viss osäkerhet (eventuellt avdrag) Överförbarhet Osäkerhet (-1) Påtaglig osäkerhet (-2) Inga problem (ej avdrag) Överensstämmelse Viss heterogenitet (eventuellt avdrag) Bekymmersam heterogenitet (-1) Inga problem (ej avdrag) Oprecisa data Vissa problem (eventuellt avdrag) Oprecisa data (-1) Inga problem (ej avdrag) Publikationsbias Vissa problem (eventuellt avdrag) Klar risk för publikationsbias (-1) Räcker summan av Nej (inget avdrag) smärre brister till Ja (-1) nedgradering? Övriga kommentarer Kommentarer ++ Ange ev. avdrag X Kommentarer X X X X nej Ange ev. uppgraKommentarer dering Effektstorlek Ej relevant Stor effekt (RR< 0,5 > 2) Mycket stor effekt (RR< 0,2 > 5) Övriga kommentarer Summering av evidensstyrka Låg evidens Evidensgradering enligt GRADE Effektmåttet: specificitet PET-CT jmfrt med CT eller PET Antal Kommentarer 4 (CT)/3 (PET) 167 (CT)/188 (PET) Antal studier Antal personer Är studierna samJa manfattade i SÖ Utgångsvärde Studiedesign RCT (++++) Observationsstudie (++) Inga begränsningar (ej avdrag) Vissa begränsningar (eventuellt avdrag) Studiekvalitet Allvarliga begränsningar (-1) Mycket allvarliga begränsningar (-2) Ingen osäkerhet (ej avdrag) Viss osäkerhet (eventuellt avdrag) Överförbarhet Osäkerhet (-1) Påtaglig osäkerhet (-2) Inga problem (ej avdrag) Överensstämmelse Viss heterogenitet (eventuellt avdrag) Bekymmersam heterogenitet (-1) Inga problem (ej avdrag) Oprecisa data Vissa problem (eventuellt avdrag) Oprecisa data (-1) Inga problem (ej avdrag) Publikationsbias Vissa problem (eventuellt avdrag) Klar risk för publikationsbias (-1) Räcker summan av Nej (inget avdrag) smärre brister till Ja (-1) nedgradering? Övriga kommentarer Kommentarer ++ Ange ev. avdrag X Kommentarer X X Viss heterogenitet X Inga problem X Inga problem (NICEstudie) X Ange ev. uppgraKommentarer dering Effektstorlek Ej relevant Stor effekt (RR< 0,5 > 2) Mycket stor effekt (RR< 0,2 > 5) Övriga kommentarer Summering av Evidensstyrka Låg evidens Evidensgradering enligt GRADE Effektmåttet: Terapiändring till följd av PET-CTfynd Antal Kommentarer 3 197 Antal studier Antal personer Är studierna samJa manfattade i SÖ Utgångsvärde Studiedesign RCT (++++) Observationsstudie (++) Inga begränsningar (ej avdrag) Vissa begränsningar (eventuellt avdrag) Studiekvalitet Allvarliga begränsningar (-1) Mycket allvarliga begränsningar (-2) Ingen osäkerhet (ej avdrag) Viss osäkerhet (eventuellt avdrag) Överförbarhet Osäkerhet (-1) Påtaglig osäkerhet (-2) Inga problem (ej avdrag) Överensstämmelse Viss heterogenitet (eventuellt avdrag) Bekymmersam heterogenitet (-1) Inga problem (ej avdrag) Oprecisa data Vissa problem (eventuellt avdrag) Oprecisa data (-1) Inga problem (ej avdrag) Publikationsbias Vissa problem (eventuellt avdrag) Klar risk för publikationsbias (-1) Räcker summan av Nej (inget avdrag) smärre brister till Ja (-1) nedgradering? Övriga kommentarer Kommentarer ++ Ange ev. avdrag X Kommentarer X X X X X Ange ev. uppgraKommentarer dering Effektstorlek Ej relevant Stor effekt (RR< 0,5 > 2) Mycket stor effekt (RR< 0,2 > 5) Övriga kommentarer Summering av evidensstyrka Låg Litteratursökning Databas: Cochrane Library Databasleverantör: Wiley Datum: 2011-11-21 Ämne: Återfall,spridd – bröstcancer - Kartläggning av tumörutbredning (rad 27) Söknr Termtyp *) Söktermer 154. MeSH Breast Neoplasms explode all trees 155. FT/TI, AB, KW "Breast cancer" OR "Breast tumor" OR "breast tumors" OR "breast tumour" OR "breast tumours" OR "breast carcinoma" OR "breast carcinomas" :ti,ab,kw 156. 1 OR 2 157. MeSH Neoplasm Metastasis explode all trees OR Neoplasm Recurrence, Local explode all trees OR Neoplasm Staging explode all trees 158. FT/TI, AB, KW "Metastases OR metastasis OR Recurrent OR recurrence OR relapse OR staging OR spread OR "early treatment response" OR "early therapy response" OR prediction OR "early therapy evaluation" OR "early treatment evaluation" :ti,ab,kw 159. 4 OR 5 160. MeSH Positron-Emission Tomography explode all trees OR Fluorodeoxyglucose F18 explode all trees 161. FT/TI, AB, KW "PET CT" OR positron OR "(18)F-FDG PET" OR "18F-FDG PET":ti,ab,kw 162. 7 OR 8 163. 3 AND 6 AND 9 *) MeSH = Medical subject headings (fastställda ämnesord i Medline/PubMed, som även används i Cochrane library) FT/TI, AB, KW = Fritextterm/er – sökning i fälten för titel, abstract och keywords Qualifier = aspekt av ämnet Explode = Termen söks inklusive de mer specifika termerna som finns underordnade Databas: PubMed Databasleverantör: NLM Datum: 2011-11-09 Ämne: Återfall,spridd – bröstcancer - Kartläggning av tumörutbredning (rad 27) Söknr Termtyp *) Söktermer 1. MeSH Breast Neoplasms[MeSH] 2. FT Breast cancer[tiab] OR Breast tumor[tiab] OR breast tumors[tiab] OR breast tumour[tiab] OR breast tumours[tiab] OR breast carcinoma[tiab] OR breast carcinomas[tiab] 3. 1 OR 2 4. MeSH Neoplasm metastases[MeSH] OR "Neoplasm Recurrence, Local"[Mesh] OR Neoplasm staging[MeSH] 5. FT metastases[tiab] OR metastasis[tiab] OR recurrent[tiab] OR recurrence[tiab] OR relapse[tiab] OR staging[tiab] OR spread[tiab] OR early treatment response[tiab] OR early therapy response[tiab] OR prediction[tiab] OR early therapy evaluation[tiab] OR early treatment evaluation[tiab] 6. 4 OR 5 7. MeSH "Positron-Emission Tomography"[Majr] OR Fluorodeoxyglucose F18[MeSH] 8. FT PET CT[tiab] OR positron[tiab] OR (18)F-FDG PET[tiab] OR 18FFDG PET[tiab] 9. 8 OR 9 10. 3 AND 6 AND 9 11. 3 AND 6 AND 9 Limits Activated: Humans, English, Danish, Norwegian, Swedish 12. MeSH 10 AND "Cohort Studies"[Mesh] *) MeSH = Medical subject headings (fastställda ämnesord i Medline/PubMed) FT = Fritextterm/er tiab= sökning i title- och abstractfälten Referenser 1. Pennant, M, Takwoingi, Y, Pennant, L, Davenport, C, Fry-Smith, A, Eisinga, A, et al. A systematic review of positron emission tomography (PET) and positron emission tomography/computed tomography (PET/CT) for the diagnosis of breast cancer recurrence. Health Technol Assess. 2010; 14(50):1-103. Rad: B028a Tillstånd: Bröstcancer, primärt lokalt avancerad Åtgärd: Kartläggning av tumörutbredning med PET-DT Tabellering av inkluderade studier # Författare, år Studie- Patientdesign population 1 2 Aukema et al 2010 Eur J Ca [1] Fuster et al JCO 2008 [2] Prosp obs Stad II-III n=60 Prosp obs >3cm tumör 60 pat Beskrivning av behandling i kontroll- & interventionsgrupp/erna K: CT I1: PETCT Effektmått Effektmått Effektmått Effektmått Effektmått Övrigt A - B – speci- C – stadi- D – ändring E sensitivitet ficitet eskift i behandling K: CT I1: PETCT K: I1: axill 70% fjärrmet 100% 3 Koolen at al Retrosp 2011 BrCaReTr obs [3] 154 ll-lll 4 Segaert Retrosp TheBreastJ2010 obs [4] 70 stadll- K: CT lll I1: PETCT 5 Groheux IJRadOncBPh 2008 [5] Groheux JNuclMed 2011 [6] Prosp obs 31 (obeh) Prosp obs 131 llA uppåt Niikura Retro 134 6 7 stad K: CT I1: PETCT K: CT/lungröngten I1: PETCT stad K: ? och I1: PETCT (av K: K: I1 K:100% I1: K: I1: K: I1: 10 upp(17%) K: K: I1: axill I1: 42% 100% (varav 7 fjärrmet ner) 98% K: 96% K: I1: I1: K: I1: 7(12%) K: I1: K: I1: K: I1: K: I1: CT hos alla K: I1: CT hos alla K: I1: CT eller rtg pulm, oklart hur många K: K: I1: 22 with I1: 2 impact on therapy management (17%) K: K: Bättre ju större,i llA m.indre värde K:96% fjärrmet 100%IMC I1: K: I1: K: I1: K: I1: K: I1: 13 (8%) varav 7 erhöll palliativ behandling K: I1: 7 (10%) K: I1: K: I1: 7 K: I1: 5 (16%) K: I1: K: I1: K: I1:22, endast illA K: K: K: CT utfört hos n?Extraxillary mets CT hos alla CT eller rtg pulm, TheOncologist 2011,16;772782 [7] obs 225) CT/lungröntgen. I1: PETCT I1: 97% I1: 91% I1: 7 I1: 15 (11%) I1: ej redovisatSelektion- ingen stark studie Summering av utfall från inkluderade studier Effektmått Antal deltagare (antal Utfall/risk i kontroll- Absolut efstudier) gruppen fekt/risk (K – I) Relativ effekt/- Evidensstyrka (Hämtas från Kommentarer riskreduktion efterföljande formulär för att ( (K – I) / K ) sammanställa evidensstyrka) A -sensitivitet 418 (4) (PET-CT vs CT) 96-100% vs 60-86% Måttlig B –specificitet 348 (3) (PET-CT vs CT) 90-98% vs 83-86 Hög C –ändring i 580 (6) behandling (PET-CT vs CT) Ändrad behandling hos 8-17%av patienterna Måttlig E- Evidensgradering enligt GRADE Effektmåttet: sensitivitet Antal studier Antal personer Är studierna sammanfattade i SÖ Studiedesign Sensitivitet Antal 4 418 Kommentarer Inte helt jämförbara RCT (++++) Observationsstudie (++) ja Inga begränsningar (ej avdrag) Vissa begränsningar (eventuellt avdrag) Studiekvalitet Allvarliga begränsningar (-1) Mycket allvarliga begränsningar (-2) Ingen osäkerhet (ej avdrag) Viss osäkerhet (eventuellt avdrag) Överförbarhet Osäkerhet (-1) Påtaglig osäkerhet (-2) Inga problem (ej avdrag) Överensstämmelse Viss heterogenitet (eventuellt avdrag) Bekymmersam heterogenitet (-1) Inga problem (ej avdrag) Oprecisa data Vissa problem (eventuellt avdrag) Oprecisa data (-1) Inga problem (ej avdrag) Publikationsbias Vissa problem (eventuellt avdrag) Klar risk för publikationsbias (-1) Räcker summan av Nej (inget avdrag) smärre brister till Ja (-1) nedgradering? Övriga kommentarer Utgångsvärde ++++ Kommentarer Ange ev. avdrag Kommentarer 3/7 retrospektiva X Delvis olika rutiner för utredning X Se ovan X X ? kanske -1 Ange ev. uppgraKommentarer dering Effektstorlek Ej relevant Stor effekt (RR< 0,5 > 2) Mycket stor effekt (RR< 0,2 > 5) s Övriga kommentarer Summering av evidensstyrka Måttlig Evidensgradering enligt GRADE Effektmåttet: specificitet Antal studier Antal personer Är studierna sammanfattade i SÖ Studiedesign Specificitet Antal 3 348 Kommentarer RCT (++++) Observationsstudie (++) Inga begränsningar (ej avdrag) Vissa begränsningar (eventuellt avdrag) Studiekvalitet Allvarliga begränsningar (-1) Mycket allvarliga begränsningar (-2) Ingen osäkerhet (ej avdrag) Viss osäkerhet (eventuellt avdrag) Överförbarhet Osäkerhet (-1) Påtaglig osäkerhet (-2) Inga problem (ej avdrag) Överensstämmelse Viss heterogenitet (eventuellt avdrag) Bekymmersam heterogenitet (-1) Inga problem (ej avdrag) Oprecisa data Vissa problem (eventuellt avdrag) Oprecisa data (-1) Inga problem (ej avdrag) Publikationsbias Vissa problem (eventuellt avdrag) Klar risk för publikationsbias (-1) Räcker summan av Nej (inget avdrag) smärre brister till Ja (-1) nedgradering? Övriga kommentarer Utgångsvärde ++++ Kommentarer Ange ev. avdrag X Kommentarer X X X X Ange ev. uppgraKommentarer dering Effektstorlek Ej relevant Stor effekt (RR< 0,5 > 2) Mycket stor effekt (RR< 0,2 > 5) Övriga kommentarer Summering av Evidensstyrka Hög Evidensgradering enligt GRADE Effektmåttet: terapiändring Antal studier Antal personer Är studierna sammanfattade i SÖ Studiedesign Ändring i terapibeslut Antal 6 580 Kommentarer RCT (++++) Observationsstudie (++) Inga begränsningar (ej avdrag) Vissa begränsningar (eventuellt avdrag) Studiekvalitet Allvarliga begränsningar (-1) Mycket allvarliga begränsningar (-2) Ingen osäkerhet (ej avdrag) Viss osäkerhet (eventuellt avdrag) Överförbarhet Osäkerhet (-1) Påtaglig osäkerhet (-2) Inga problem (ej avdrag) Överensstämmelse Viss heterogenitet (eventuellt avdrag) Bekymmersam heterogenitet (-1) Inga problem (ej avdrag) Oprecisa data Vissa problem (eventuellt avdrag) Oprecisa data (-1) Inga problem (ej avdrag) Publikationsbias Vissa problem (eventuellt avdrag) Klar risk för publikationsbias (-1) Räcker summan av Nej (inget avdrag) smärre brister till Ja (-1) nedgradering? Övriga kommentarer Utgångsvärde ++++ Kommentarer Ange ev. avdrag Kommentarer X X X X X -1 Ange ev. uppgraKommentarer dering Effektstorlek Ej relevant Stor effekt (RR< 0,5 > 2) Mycket stor effekt (RR< 0,2 > 5) Övriga kommentarer Summering av evidensstyrka Måttlig Litteratursökning Databas: Cochrane Library Databasleverantör: Wiley Datum: 2011-11-21 Ämne: Primärt lokalt avancerad bröstcancer - Kartläggning av tumörutbredning (rad 28) Söknr Termtyp *) Söktermer 164. MeSH Breast Neoplasms explode all trees 165. FT/TI, AB, KW "Breast cancer" OR "Breast tumor" OR "breast tumors" OR "breast tumour" OR "breast tumours" OR "breast carcinoma" OR "breast carcinomas" :ti,ab,kw 166. 1 OR 2 167. MeSH Neoplasm Metastasis explode all trees OR Neoplasm Recurrence, Local explode all trees OR Neoplasm Staging explode all trees 168. FT/TI, AB, KW "Metastases OR metastasis OR Recurrent OR recurrence OR relapse OR staging OR spread OR "early treatment response" OR "early therapy response" OR prediction OR "early therapy evaluation" OR "early treatment evaluation" :ti,ab,kw 169. 4 OR 5 170. MeSH Positron-Emission Tomography explode all trees OR Fluorodeoxyglucose F18 explode all trees 171. FT/TI, AB, KW "PET CT" OR positron OR "(18)F-FDG PET" OR "18F-FDG PET":ti,ab,kw 172. 7 OR 8 173. 3 AND 6 AND 9 *) MeSH = Medical subject headings (fastställda ämnesord i Medline/PubMed, som även används i Cochrane library) FT/TI, AB, KW = Fritextterm/er – sökning i fälten för titel, abstract och keywords Qualifier = aspekt av ämnet Explode = Termen söks inklusive de mer specifika termerna som finns underordnade Databas: PubMed Databasleverantör: NLM Datum: 2011-11-09 Ämne: Primärt lokalt avancerad bröstcancer - Kartläggning av tumörutbredning (rad 28) Söknr Termtyp *) Söktermer 13. MeSH Breast Neoplasms[MeSH] 14. FT Breast cancer[tiab] OR Breast tumor[tiab] OR breast tumors[tiab] OR breast tumour[tiab] OR breast tumours[tiab] OR breast carcinoma[tiab] OR breast carcinomas[tiab] 15. 1 OR 2 16. MeSH Neoplasm metastases[MeSH] OR "Neoplasm Recurrence, Local"[Mesh] OR Neoplasm staging[MeSH] 17. FT metastases[tiab] OR metastasis[tiab] OR recurrent[tiab] OR recurrence[tiab] OR relapse[tiab] OR staging[tiab] OR spread[tiab] OR early treatment response[tiab] OR early therapy response[tiab] OR prediction[tiab] OR early therapy evaluation[tiab] OR early treatment evaluation[tiab] 18. 4 OR 5 19. MeSH "Positron-Emission Tomography"[Majr] OR Fluorodeoxyglucose F18[MeSH] 20. FT PET CT[tiab] OR positron[tiab] OR (18)F-FDG PET[tiab] OR 18FFDG PET[tiab] 21. 8 OR 9 22. 3 AND 6 AND 9 23. 3 AND 6 AND 9 Limits Activated: Humans, English, Danish, Norwegian, Swedish 24. MeSH 10 AND "Cohort Studies"[Mesh] *) MeSH = Medical subject headings (fastställda ämnesord i Medline/PubMed) FT = Fritextterm/er tiab= sökning i title- och abstractfälten Referenser 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. Aukema, TS, Straver, ME, Peeters, MJ, Russell, NS, Gilhuijs, KG, Vogel, WV, et al. Detection of extra-axillary lymph node involvement with FDG PET/CT in patients with stage II-III breast cancer. Eur J Cancer. 2010; 46(18):3205-10. Fuster, D, Duch, J, Paredes, P, Velasco, M, Munoz, M, Santamaria, G, et al. Preoperative staging of large primary breast cancer with [18F]fluorodeoxyglucose positron emission tomography/computed tomography compared with conventional imaging procedures. J Clin Oncol. 2008; 26(29):4746-51. Koolen Bb Fau - Vrancken Peeters, M-JTFD, Vrancken Peeters Mj Fau Aukema, TS, Aukema Ts Fau - Vogel, WV, Vogel Wv Fau - Oldenburg, HSA, Oldenburg Hs Fau - van der Hage, JA, van der Hage Ja Fau Hoefnagel, CA, et al. 18F-FDG PET/CT as a staging procedure in primary stage II and III breast cancer: comparison with conventional imaging techniques Effect of (18)F-FDG PET/CT imaging in patients with clinical Stage II and III breast cancer. (1573-7217 (Electronic)). Segaert, I, Mottaghy, F, Ceyssens, S, De Wever, W, Stroobants, S, Van Ongeval, C, et al. Additional value of PET-CT in staging of clinical stage IIB and III breast cancer. Breast J. 2010; 16(6):617-24. Groheux D Fau - Moretti, J-L, Moretti Jl Fau - Baillet, G, Baillet G Fau Espie, M, Espie M Fau - Giacchetti, S, Giacchetti S Fau - Hindie, E, Hindie E Fau - Hennequin, C, et al. Effect of (18)F-FDG PET/CT imaging in patients with clinical Stage II and III breast cancer. (0360-3016 (Print)). Groheux, D, Giacchetti, S, Espie, M, Vercellino, L, Hamy, AS, Delord, M, et al. The yield of 18F-FDG PET/CT in patients with clinical stage IIA, IIB, or IIIA breast cancer: a prospective study. J Nucl Med. 2011; 52(10):1526-34. Niikura, N, Costelloe, CM, Madewell, JE, Hayashi, N, Yu, TK, Liu, J, et al. FDG-PET/CT compared with conventional imaging in the detection of distant metastases of primary breast cancer. Oncologist. 2011; 16(8):1111-9. Rad: B028b Tillstånd: Bröstcancer, lokalt avancerad, neoadjuvant behandling pågår Åtgärd: Utvärdering av tidig respons på neoadjuvant kemoterapi med PET-DT Tabellering av inkluderade studier # Författare, Studiedesign år 1 Wang 2012 [1] 2 Dunnwald et al 2008 [2] Duch et al 2009 [3] Dunnwald et al 2011[4] 3 4 Patientpopulation Effektmått Asensitivitet Effektmått Effektmått Effektmått Effektmått Övrigt B– C– DEspecificitet Metaanalys av observationsstudier, 19 studier Prospektiv observationsstudie Beskrivning av behandling i kontroll& interventionsgrupp/erna LABC K: histpatologisk 787 patien- undersökning ter I1: FDG-PET LABC 53 K: patienter I1: : ej applicerbart K: I1 84 % K: I1: K: I1: 66 % K: I1: K: I1: Prospektiv observationsstudie Prospektiv observationsstudie LABC 50 patienter LABC 75 patienter K: I1: K: I1: K: I1: K: I1: K: I1: K: I1: K: I1: : ej applicerbart K: I1: : ej applicerbart K: I1: K: I1: K: I1: K: I1: K: I1: K: I1: K: I1: K: I1: Summering av utfall från inkluderade studier Effektmått Antal deltagare (antal studier) Utfall/risk i kontrollgruppen A - Sensitivitet 787 (19) 84 % (FDG-PET) B – Specificitet 66 % (FDG-PET) 787 (19) Absolut effekt/risk (K – I) Relativ effekt/riskreduktion ( (K – I) / K ) Evidensstyrka (Hämtas från efterföljande formulär för att sammanställa evidensstyrka) FDG-PET jämfört måttlig med histopatologisk undersökning måttlig ger en diagnostisk oddskvot på 11,90 för detektion av respons på kemoterapi. Kommentarer metaanalys metaanalys Evidensgradering enligt GRADE Effektmåttet: Antal studier Antal personer Är studierna sammanfattade i SÖ Studiedesign Studiekvalitet Överförbarhet Överensstämmelse Oprecisa data Publikationsbias Sensitivitet för FDG-PET för detektion av terapirespons av neoadjuvant kemoterapi vid LABC Antal Kommentarer 19 787 ja RCT (++++)nej Observationsstudie (++) ja Utgångsvärde ++++ Kommentarer Ange ev. avdrag nej Kommentarer Inga begränsningar (ej avdrag) Vissa begränsningar (eventuellt avdrag) Allvarliga begränsningar (-1) Mycket allvarliga begränsningar (-2) Ingen osäkerhet (ej avdrag) viss Viss osäkerhet (eventuellt avdrag) Osäkerhet (-1) Påtaglig osäkerhet (-2) Inga problem (ej avdrag) nej Viss heterogenitet (eventuellt avdrag) Bekymmersam heterogenitet (-1) Inga problem (ej avdrag) nej Vissa problem (eventuellt avdrag) Oprecisa data (-1) Inga problem (ej avdrag) Vissa problem (eventuellt avdrag) Klar risk för publikationsbias (-1) Nej (inget avdrag) Räcker summan av smärre brister till Ja (-1) nedgradering? Övriga kommentarer X Ange ev. uppgradering Effektstorlek Ej relevant Stor effekt (RR< 0,5 > 2) Mycket stor effekt (RR< 0,2 > 5) Övriga kommentarer Summering av evidensstyrka Alltid svårt att överföra data från PETundersökningar Måttlig Kommentarer Evidensgradering enligt GRADE Effektmåttet: Antal studier Antal personer Är studierna sammanfattade i SÖ Studiedesign Studiekvalitet Överförbarhet Överensstämmelse Oprecisa data Publikationsbias Specificitet för FDG PET för detektion av terapirespons av neoadjuvant kemoterapi vid LABC Antal Kommentarer 19 787 ja RCT (++++) Observationsstudie (++) Utgångsvärde ++++ Kommentarer Ange ev. avdrag nej Kommentarer Inga begränsningar (ej avdrag) Vissa begränsningar (eventuellt avdrag) Allvarliga begränsningar (-1) Mycket allvarliga begränsningar (-2) Ingen osäkerhet (ej avdrag) Viss osäkerhet (eventuellt avdrag) viss Osäkerhet (-1) Påtaglig osäkerhet (-2) Inga problem (ej avdrag) nej Viss heterogenitet (eventuellt avdrag) Bekymmersam heterogenitet (-1) Inga problem (ej avdrag) nej Vissa problem (eventuellt avdrag) Oprecisa data (-1) Inga problem (ej avdrag) Vissa problem (eventuellt avdrag) Klar risk för publikationsbias (-1) Nej (inget avdrag) Räcker summan av smärre brister till Ja (-1) nedgradering? Övriga kommentarer X Ange ev. uppgradering Effektstorlek Ej relevant Stor effekt (RR< 0,5 > 2) Mycket stor effekt (RR< 0,2 > 5) Övriga kommentarer Summering av Evidensstyrka Måttlig Kommentarer Litteratursökning Databas: Cochrane Library Databasleverantör: Wiley Datum: 2011-11-21 Ämne: Lokalt avancerad bröstcancer - PET -CT för utvärdering av tidig respons på neoadjuvant systemisk medicinsk behandling (rad 28b) Söknr Termtyp *) Söktermer 174. MeSH Breast Neoplasms explode all trees 175. FT/TI, AB, KW "Breast cancer" OR "Breast tumor" OR "breast tumors" OR "breast tumour" OR "breast tumours" OR "breast carcinoma" OR "breast carcinomas" :ti,ab,kw 176. 1 OR 2 177. MeSH Neoplasm Metastasis explode all trees OR Neoplasm Recurrence, Local explode all trees OR Neoplasm Staging explode all trees 178. FT/TI, AB, KW "Metastases OR metastasis OR Recurrent OR recurrence OR relapse OR staging OR spread OR "early treatment response" OR "early therapy response" OR prediction OR "early therapy evaluation" OR "early treatment evaluation" :ti,ab,kw 179. 4 OR 5 180. MeSH Positron-Emission Tomography explode all trees OR Fluorodeoxyglucose F18 explode all trees 181. FT/TI, AB, KW "PET CT" OR positron OR "(18)F-FDG PET" OR "18F-FDG PET":ti,ab,kw 182. 7 OR 8 183. 3 AND 6 AND 9 *) MeSH = Medical subject headings (fastställda ämnesord i Medline/PubMed, som även används i Cochrane library) FT/TI, AB, KW = Fritextterm/er – sökning i fälten för titel, abstract och keywords Qualifier = aspekt av ämnet Explode = Termen söks inklusive de mer specifika termerna som finns underordnade Databas: PubMed Databasleverantör: NLM Datum: 2011-11-09 Ämne: Lokalt avancerad bröstcancer - PET -CT för utvärdering av tidig respons på neoadjuvant systemisk medicinsk behandling (rad 28b) Söknr Termtyp *) Söktermer 25. MeSH Breast Neoplasms[MeSH] 26. FT Breast cancer[tiab] OR Breast tumor[tiab] OR breast tumors[tiab] OR breast tumour[tiab] OR breast tumours[tiab] OR breast carcinoma[tiab] OR breast carcinomas[tiab] 27. 1 OR 2 28. MeSH Neoplasm metastases[MeSH] OR "Neoplasm Recurrence, Local"[Mesh] OR Neoplasm staging[MeSH] 29. FT metastases[tiab] OR metastasis[tiab] OR recurrent[tiab] OR recurrence[tiab] OR relapse[tiab] OR staging[tiab] OR spread[tiab] OR early treatment response[tiab] OR early therapy response[tiab] OR prediction[tiab] OR early therapy evaluation[tiab] OR early treatment evaluation[tiab] 30. 31. 4 OR 5 MeSH "Positron-Emission Tomography"[Majr] OR Fluorodeoxyglucose F18[MeSH] 32. FT PET CT[tiab] OR positron[tiab] OR (18)F-FDG PET[tiab] OR 18FFDG PET[tiab] 33. 8 OR 9 34. 3 AND 6 AND 9 35. 3 AND 6 AND 9 Limits Activated: Humans, English, Danish, Norwegian, Swedish 36. MeSH 10 AND "Cohort Studies"[Mesh] *) MeSH = Medical subject headings (fastställda ämnesord i Medline/PubMed) FT = Fritextterm/er tiab= sökning i title- och abstractfälten Referenser 1. 2. 3. 4. Wang, Y, Zhang, C, Liu, J, Huang, G. Is 18F-FDG PET accurate to predict neoadjuvant therapy response in breast cancer? A meta-analysis. Breast Cancer Res Treat. 2012; 131(2):357-69. Dunnwald, LK, Gralow, JR, Ellis, GK, Livingston, RB, Linden, HM, Specht, JM, et al. Tumor metabolism and blood flow changes by positron emission tomography: relation to survival in patients treated with neoadjuvant chemotherapy for locally advanced breast cancer. J Clin Oncol. 2008; 26(27):4449-57. Duch, J, Fuster, D, Munoz, M, Fernandez, PL, Paredes, P, Fontanillas, M, et al. 18F-FDG PET/CT for early prediction of response to neoadjuvant chemotherapy in breast cancer. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2009; 36(10):1551-7. Dunnwald, LK, Doot, RK, Specht, JM, Gralow, JR, Ellis, GK, Livingston, RB, et al. PET tumor metabolism in locally advanced breast cancer patients undergoing neoadjuvant chemotherapy: value of static versus kinetic measures of fluorodeoxyglucose uptake. Clin Cancer Res. 2011; 17(8):24009.