Nationellt vårdprogram för ventrikeltumörer. 2004-11-11 1 (61) Nationellt vårdprogram för ventrikeltumörer 2005: diagnostik, behandling och uppföljning i Sverige. Sekreteriat: [email protected] Susanne von Matern, 08-616 4484 (Fax:-4370) Karolinska Universitetssjukhuset Onkologkliniken Södersjukhuset 118 83 Stockholm Nationellt vårdprogram för ventrikeltumörer. 2004-11-11 2 (61) Innehåll: 1. Definition 4 2. Bakgrund 4 Vårdprogramgruppen 4 3. Sammanfattning 6 4. Historik 7 5. Epidemiologi 7 6. Etiologi, hereditet 8 7. 6.1 Etiologi 8 6.2 Hereditet 9 Prevention, precancerösa tillstånd och lesioner, masshälsoundersökningar 7.1 Prevention 10 7.2 Precancerösa tillstånd 12 7.3 Precancerösa lesioner 13 8. Biologi 13 9. Kirurgisk anatomi 14 9.1 Blod- och lymfkärl 14 10. Symtom 15 11. Utredning,vårdkedja, pre- och postoperativ diagnostik 16 12. 11.1 Vårdkedja 16 11.2 Endoskopisk diagnostik 17 11.3 Övriga diagnostiska metoder 18 11.4 Patologisk diagnostik 19 11.5 Prognosfaktorer, TNM-stadieindelning 21 Behandling, adenocarcinom 12.1 Kurativt syftande kirurgisk behandling 25 25 12.2 Palliativt syftande kirurgisk och interventionell behandling 29 12.3 Akuta komplikationer till kirurgisk behandling 30 12.4 Preoperativ neo-adjuvant behandling 31 12.5 Intraoperativ strålbehandling 31 12.6 Postoperativ adjuvant cytostatikabehandling 31 12.7 Icke-kirurgisk behandling av avancerad sjukdom 33 13. Kroniska postoperativa tillstånd 35 Nationellt vårdprogram för ventrikeltumörer. 2004-11-11 14. 15. Prognos, uppföljning 3 (61) 37 14.1 Prognos 37 14.2 Uppföljning 38 Övriga tumörformer 39 15.l Lymfom 39 15.2 Stromatumörer 40 15.3 Endokrina tumörer 42 15.4 Skivepitelcancer 44 15.5 Övriga/ inkl. benigna tumörer 44 16. Psykosociala aspekter 46 17. Registrering, rapportering 48 18. Specialistföreningar 48 19. Regionala onkologiska centra 49 20. Cancerupplysningen 49 Appendix: I Ex. på schema för handläggning av dyspepsi (Norra regionen) II Vitalfärgning-chromogastroskopi III Registrering Patologi IV Indelning av lymfkörteldissektion enl. japansk tradition V Referenslista Nationellt vårdprogram för ventrikeltumörer. 2004-11-11 1. Definition Detta vårdprogram omfattar tumörer i ventrikeln som har sitt centrum el. sin huvudmassa högst 1 cm oralt om (makro-) anatomiska gastroesofageala övergången. 2. Bakgrund Enligt Socialstyrelsens rekommendationer har regionala onkologiska centra uppdraget att samordna varje regions resurser för cancerbehandling. I detta arbete spelar utarbetande av vårdprogram en central roll. Onkologiskt Centrum (OC) StockholmGotland utarbetade 2000 ett regionalt vårdprogram för ventrikeltumörer. Cancerfonden fördelade 2002 medel för flerregionala projekt i Sverige med syftet att förbättra infrastrukturen för klinisk behandlingsforskning. Utformande av nationella vårdprogram bedömdes vara en god bas för detta förbättringsarbete. Ventrikeltumörer utvaldes som en lämplig sjukdomsgrupp för upprättande av evidensbaserade nationella riktlinjer för diagnostik, behandling och uppföljning. Det övergripande syftet med detta vårdprogram är att tillförsäkra varje patient en god och likvärdig behandling och omvårdnad oavsett bostadsort el. var patienten först söker för sina symtom. Arbetsgruppen har ansett det speciellt viktigt att det i varje region finns kompletta och välfungerande vårdkedjor så att patienternas behov i alla skeden av sjukdomen kan tillgodoses. Ett likvärdigt handläggande av patientfallen leder dessutom till att goda förutsättningar föreligger för initiering och genomförande av projekt för klinisk behandlingsforskning på nationell nivå. Stockholm-Gotland regionens vårdprogram för ventrikeltumörer (2000) har varit utgångspunkt för utarbetande av detta nationella vårdprogram för sjukdomsgruppen. Det nationella programmet är utformat för att kunna användas också på regional nivå. Regionala tillägg och detaljinformation kan dock finnas som regionspecifika ebilagor till detta program. 4 (61) Arbetsgruppen Cancerfondens Projekt i StockholmGotland, Uppsala-Örebro, Norra och Sydöstra regionerna gav i januari 2003 uppdrag att framta ett nationellt vårdprogram för ventrikeltumörer till en grupp bestående av representanter från samtliga regioner och berörda specialistföreningar. Gruppens medlemmar bestod av: Pehr Lind, Doc (sammankallare), GOF, Onkologkliniken, Karolinska Universitetssjukhuset - Huddinge. Nils-Olof Bengtsson, Öl, Onkologi, Jubileumskliniken, Norrlands Universitetssjukhus. Gunnar Eckerdal, Öl, Palliativvård/Västra Regionen (R), Mölndals sjukhus. Frans-Thomas Fork, Doc, Radiologiendoskopi/Södra R, Röntgenkliniken, Malmö Allmänna Sjukhus. Henrik Forssell, Doc, SWEGIR/Sydöstra R, Kir kliniken, Karlskrona sjukhus. Lennart Franzén, Prof, KVAST/UppsalaÖrebro R, Patologavd., Regionsjukhuset Örebro. Peter Gunvén, Doc, OC StockholmGotland, Radiumhemmet, Karolinska Universitetssjukhuset - Solna. Lars Lundell, Prof, SFÖAK, Gastroenterologiskt Centrum, Karolinska Universitetssjukhuset - Huddinge. Peter Naredi, Prof, Norra R, Kir kliniken, Norrlands Universitetssjukhus. Thomas Zilling, Doc, Södra R, Kir kliniken, Lunds Universitetssjukhus. Till gruppen adjungerade medarbetare: Jan Adolfsson, Doc, OC StockholmGotland. Håkan Ahlman, Prof, Sahlgrenska Universitetssjukhuset. Christina Bolund, Prof, Radiumhemmet, Karolinska – Solna. Kurt Borch, Prof, Universitetssjukhuset Linköping. Jan-Olof Fernberg, Doc, Radiumhemmet, Karolinska - Solna Inger Fridegren, Öl, Nacka ASiH Nationellt vårdprogram för ventrikeltumörer. 2004-11-11 Bengt Glimelius, Prof, Radiumhemmet, Karolinska - Solna och Onkologkliniken Uppsala Akademiska sjukhus. Lennart Iselius, Doc, Karolinska - Solna. Bengt Liedman, Doc, Omr f kir, Sahlgrenska Universitetssjukhuset. Haile Mahteme, Med Dr, Kir klin, Uppsala Akademiska sjukhus. Mats Merup, Doc, Hematologkliniken, Karolinska - Huddinge. Olof Nyrén, Prof, Med Epidemiologi, Karolinska Institutet. Jan Åhlén, Öl, Kir klin, Karolinska - Solna. Förankringsarbete: Detta dokument utremitterades till landets samtliga regioner för bedömning. Värdefulla synpunkter framkom och dessa beaktades vid den slutliga sammanställningen. Ytterligare konstruktiv kritik emottas tacksamt av redaktionen ([email protected]), el. av Din regions programrepresentanter, inför kommande revidering av programmet. Denna beräknas ske redan 2006, då det webbaserade registret är färdigställt. 5 (61) Nationellt vårdprogram för ventrikeltumörer. 2004-11-11 3. Sammanfattning Utredningsschema adenocarcinom Endoskopi/px:malign Kirurgisk bedömning Blödning/obstruktion/ perforation Potentiellt kurativt resektabel CT-buk/thorax, lungröntgen Indiv. utredning; ej op. alt. palliativ op; symtomatisk behandling Potentiellt kurativt resektabel Om ≥ T3; ev. laparoskopi Ev. metastasutredning Potentiellt kurativt resektabel Resektionsförsök, ev. annan åtgärd Preoperativt bedömningsunderlag: För adekvat kirurgisk preoperativ bedömning krävs förutom endoskopidiagnosen: (1) Beskrivning av tumörstorlek och tumörläge longitudinellt och circumferentiellt med angivande av approximativt avstånd till cardia respektive pylorus. (2) Beskrivning av makroskopisk tumörform enl. Borrmann (se Fig. 3). (3) PAD-svar. (4) Fysikaliskt status. (5) Metastasutredning enl. ovan. Kirurgisk strategi: (1) Konventionell öppen kirurgi. (2) Försök alltid uppnå lokal tumörkontroll (R0–resektion). (3) Eftersträva makroskopisk marginal till tumören ≥ 5 cm. (4) Undvik splenektomi och pancreasresektion om möjligt. (5) Om prognosen bedöms som god efter total gastrektomi, överväg rekonstruktion med ventrikelsubstitut. (6) Om subtotal gastrektomi utförts – glöm ej att eradikera för H. pylori. (7) Observera speciella överväganden vid tidig ventrikelcancer (EGC; se kap. 12.1) Ett webbaserat register för operativa fynd, åtgärder och komplikationer är under utarbetande och beräknas vara klart jan 2006. 6 (61) Patologi & stadieindelning: 1. WHO (2000) används. 2. Resektionspreparatet omhändertas enl. specifika riktlinjer (Bryssel 1996). 3. 15 undersökta lymfkörtlar eftersträvas. Om definierade körtelstationer ska undersökas utskärs dessa och sänds i märkta separata burkar. 4. TNM-klassifikation 2002 används. 5. Ytterligare data insamlas enl. patologiblanketten (Appendix III). Uppföljning: Klinisk kontroll på specialistklinik 1 och 6 mån. efter op. och därefter årligen via primärvården. Anamnes + funktionsskattning Status + vikt Symtomstyrd utredning vid behov Kroniska postop. tillstånd beskrivs i kap. 13. Onkologisk handläggning: 1. Preoperativ cisplatinumbaserad cytostatikabehandling kan övervägas vid avancerad sjukdom och tveksam primär operabilitet. 2. Postoperativ adjuvant cytostatikabehandling rekommenderas inte utanför studier. 3. Postoperativ radiokemoterapi vid avancerad sjukdom är inte standardbehandling men kan övervägas. 4. Palliativ cytostatikabehandling har bland utvalda patienter lett till förlängd överlevnad och förbättrad livskvalitet. Centra bör uppmuntras att delta i kontrollerade studier för att ytterligare förbättra resultaten. 5. Palliativ strålbehandling lindrar lokala symtom vid skelettmetastaser/ tumörsår. Andra ventrikeltumörer: VP beskriver kortfattat andra tumörformer: Kap. 15.1 Lymfom Kap. 15.2 Stromatumörer Kap. 15.3 Endokrina tumörer Kap. 15.5 Polyper mm Vårdkedja & Palliativvård: VP tydliggör behovet av en fungerande vårdkedja för sjukdomens alla skeden: Kap. 11.1 Vårdkedja Kap. 12.7 Smärt- & symtomlindring Kap. 16 Psykosociala aspekter Nationellt vårdprogram för ventrikeltumörer. 2004-11-11 4. Historik Författare: Peter Gunvén. Den första beskrivningen av ventrikelcancer gjordes sannolikt redan av Hippokrates. 1762 beskrev Morgagni obduktionsfyndet av två submukösa ventrikeltumörer. Försök till resektion av pylorus utfördes av Pean 1879. Två år senare resecerade Billroth den 43-åriga Theresa Heller, som dock avled i sjukdomen. 1885 utfördes den första Billroth-II operationen. Total gastrektomi beskrevs av Schlatter 1897. Kussmaul konstruerade, efter att ha sett en svärdsslukare, det första gastroskopet 1868; fiberoptik infördes 1957 av Hirschowitz. Napoleon Bonaparte och August Strindberg är två exempel på kända personer som lidit av sjukdomen. 5. Epidemiologi Författare: Olof Nyrén Historiskt har magsäckscancer varit en av de vanligaste cancerformerna. I en engelsk obduktionsstudie från 1859 svarade denna cancer för c:a en tredjedel av all primär cancer 1. År 1905 angavs magsäckscancer svara för 43 % av alla registrerade svenska cancerdödsfall 2. Av orsaker som endast är delvis kända började emellertid dödstalen för denna sjukdom dala under 1900-talets första hälft i flertalet västländer. Nedgången startade inte samtidigt i alla länder; den noterades först i Australien och USA. I Sverige finns den dokumenterad åtminstone sedan 1940, medan det dröjde ända in på 1950-talet innan motsvarade trend startade i Japan. Mellan 1950-52 och 1977-79 sjönk dödstalen i Sverige med 65 % 3, och den fallande trenden står sig än i dag. Incidensen i Sverige år 1961 var 38,4 per 100 000 personår för män och 21,9 per 100 000 personår för kvinnor. Då var magsäckscancer den näst vanligaste cancerformen bland båda könen. Trots att medelåldern ökat väsentligt i mellantiden var motsvarande incidenssiffror för år 2001 14,3 respektive 8,8 per 100 000 person-år. Den åldersjusterade incidensen (direkt standardiserad mot den svenska 7 (61) populationen år 2000) har mellan 1982 och 2001 sjunkit från 35,5 till 16,3 per 100 000 person-år bland män och från 17,0 till 7,8 per 100 000 person-år bland kvinnor 4. Detta motsvarar en nedgång med 4,1 % per år för män och 4,4 % per år för kvinnor 4. Om man undantar hudcancrarna (som internationellt inte medtas i jämförelser på grund av stor variabilitet i registreringen) och samlingskategorin ”ospecificerade cancrar” ligger magsäckscancer, med 2,6 % av samtliga cancerfall, numer på sjunde plats bland män och på femtonde plats bland kvinnor (med 1,8 % av alla kvinnocancrar) 4. I Sverige är 98 % av magsäckscancrarna s.k. adenocarcinom 5. Bland adenocarcinomen finns det två histologiska huvudtyper 6 – de intestinala tumörerna (som består av mer eller mindre differentierat, tarmliknande körtelepitel med absorbtiva celler och s.k. gobletceller) och de diffusa (med små, dåligt differentierade celler, el. s.k. signetringsceller, som växer på ett oorganiserat sätt). Den förra huvudtypen ses oftare hos män och bland äldre patienter. Några författare har rapporterat om en större geografisk variation i förekomsten av denna cancertyp 7 och en snabbare nedgång jämfört med den diffusa typen 8, 9. Därför har det funnits en hypotes om att den förra typen huvudsakligen är omgivningsbetingad medan den senare framförallt beror på genetisk predisposition 10 . Det finns emellertid flera studier – även från Sverige – som inte kunnat verifiera en selektiv nedgång för den intestinala typen 11-15 , vilket gör att nämnda hypotes måste ifrågasättas. Baserat på dagens incidenssiffror är den kumulativa risken för en svensk man att insjukna i magsäckscancer före 55 års ålder 0,1 % (en på tusen), före 65 års ålder 0,3 %, före 75 års ålder 0,8 % och före 85 års ålder 1,8 %. Motsvarande siffror för svenska kvinnor är 0,1 %, 0,2 %, 0,4 %, respektive 0,8 % 4. Totalt diagnosticerades Nationellt vårdprogram för ventrikeltumörer. 2004-11-11 631 män och 396 kvinnor med magsäckscancer under 2001 i Sverige, men bland dessa var det 17 män och 11 kvinnor vars cancrar upptäcktes en passant vid obduktion. Av de totalt 1027 registrerade fallen var 293 åttio år el. äldre och 65 var under 50 år. Det är sedan länge känt att incidensen av magsäckscancer i nordligaste Sverige har varit ungefär dubbelt så hög som i de södra landskapen 16 . Denna gradient verkar bestå, åtminstone för män, men det tycks som om dessa regionala skillnader blivit mindre markerade för kvinnor. Från flera håll i världen har det rapporterats att cancer i magsäckens kardiaområde, alltså i anslutning till den gastroesofageala övergången, inte uppvisat samma nedåtgående trend som övrig magsäckscancer 17-19. I själva verket talar rapporterna om en ökning, liknande den som noterats för adenocarcinomen i matstrupen 18, 20. Då det i de flesta länder dröjt ända in på 1970-talet innan en separat ICD-kod för kardiacancer blivit införd måste den något oväntade uppåtgående trenden tolkas med viss försiktighet. En svensk studie har också visat på en betydande felklassificering av tumörlokalisationen inom magsäcken i det i övrigt utmärkta cancerregistret 21. Flera välgjorda studier har dessutom misslyckats med att bekräfta en uppåtgående trend 15, 22, 23 , och i USA har den tidigare rapporterade uppgången planat ut 24. Det torde dock stå klart att incidensen av vad som klassificeras som kardiacancer inte sjunker på samma sätt som incidensen av övrig magsäckscancer. Om detta beror på att kardiacancer är en helt egen entitet med egen etiologi, el. om kategorin i själva verket bara är en blandning av matstrupsadenocarcinom och magsäckscancer, kan inte avgöras i nuvarande kunskapsläge. Utifrån ett svenskt folkhälsoperspektiv kan man möjligen tycka att magsäckscancer är en betydelslös sjukdom som dessutom är 8 (61) på väg att försvinna. Ur ett globalt perspektiv är bilden emellertid helt annan. Med uppskattade 876 000 nya fall i hela världen var magsäckscancer den fjärde vanligaste cancerformen (efter lungcancer, bröstcancer och kolorektal cancer) år 2000 24 . Bland män var den nummer två (558 000 nya fall), överträffad enbart av lungcancer. Om man enbart räknar cancerdödsfall (bland båda könen) var magsäckscancer, med uppskattningsvis 647 000 fall år 2000, näst vanligast efter lungcancer. Därmed svarar magsäckscancer för 8,7 % av alla incidenta cancerfall och 10,4 % av alla cancerdödsfall 24. 6. Etiologi, hereditet 6.1 Etiologi Författare: Olof Nyrén, Pehr Lind Ett flertal faktorer är associerade med 25 . insjuknande i ventrikelcancer Sjukdomen är vanlig bland de underprivilegierade; ett lågt socioekonomiskt status är i de flesta studier associerat med en c:a fördubblad risk 26. Migrantstudier har indikerat att exponeringar för riskfaktorer tidigt i livet kan spela en avgörande roll 27, 28. Den troligen mest betydelsefulla riskfaktorn, och den exponering som bäst förklarar sjukdomens deskriptiva epidemiologi, är magbakterien Helicobacter (H.) pylori. De epidemiologiska bevisen för en positiv association mellan bakterieinfektionen och cancerformen är överväldigande 29. Kroniska bärare av infektionen har, enl. metaanalyser, 2-3 gångers överrisk att utveckla ventrikelcancer 25. Då förstadierna till magsäckscancer innebär försämrade betingelser för H. pylori är det vanligt att infektionen försvinner under den carcinogena processen. Därför är sambandet sannolikt underskattat i flertalet publicerade studier, särskilt där provtagning skett efter cancerdiagnosen. I studier med prospektiv design, där H. pylori-diagnostiken sker före cancerdiagnosen finner man att de relativa risktalen ökar ju längre tid som hinner Nationellt vårdprogram för ventrikeltumörer. 2004-11-11 förflyta mellan provtagning och cancerdebut 29. Det beror på att ju närmare cancerdiagnosen man kommer, desto större är sannolikheten att den carcinogena processen fördrivit infektionen med felklassificering av H. pylori-status som följd. I fall-kontrollstudier där man använder sig av antikroppar mot CagA, som kvarstannar längre efter utläkning än den antikroppsmix som fångas upp med konventionella serotester, ökar sambandet dramatiskt 30, 31. I en svensk studie steg odds ratio för sjukdomen från 2,2 med konventionell IgG ELISA till 21 med CagA-antikroppar 31. Vi talar alltså om 20faldiga riskökningar el. mer bland de infekterade. Med det samband och den exponeringsprevalens som noterades i studien kunde man dra slutsatsen att 71 % av all ventrikelcancer av icke-cardiatyp kan tillskrivas exponeringen för H. pylori. Frågan om det finns särskilt carcinogena stammar av H. Pylori studeras just nu intensivt 32. Det finns också indikationer på att den gentiska uppsättningen hos värdindividen är av betydelse 33. Även om mönster håller på att framväxa, är vi dock ännu inte vid den punkt, där vi med säkerhet kan kan identifiera högriskgrupper, som bör erbjudas profylaktisk eradikering. Det finns inte heller evidensbaserad kunskap om vad som händer med cancerrisken efter behandling av H. pylori. Bakterien kan också framkalla mukosa associerad lymfatisk vävnad (MALT) i ventrikeln, som kan utvecklas till lymfom. Kostfaktorer, såsom högt salt- och nitratintag, lågt vitamin A- och C tillskott, låg livsmedelstandard och dåligt dricksvatten är förknippade med en ökad cancerrisk. Lågt fiberintag 34-36 och högt intag av animaliskt fett 37, 38 el. stärkelse/kolhydrater 39 kan vara förenad med ökad risk, medan en diet med högt inslag av vegetabiliskt fett 35, 37, 38 tycks vara förenad med sänkt risk. Också rökning kan utgöra en riskfaktor för sjukdomen 40. Merparten av data talar mot alkohol som en betydelsefull riskfaktor 41. Sambandet mellan hårdstekt mat 42, 9 (61) exponering för carcinogena polyaromatiska kolväten och heterocykliska aminer, och ventrikelcancer är inte entydigt. Genomgången partiell gastrektomi för godartad sjukdom är associerad med ökad risk att senare i livet utveckla cancer. Vagotomi och syrareducerande farmaka är dock inte förknippade med insjuknande i ventrikelcancer. Det har länge varit känt att patienter med perniciös anemi/atrofisk gastrit löper en ökad risk att drabbas av tumörformen. 6.2 Hereditet Författare: Lennart Iselius Familjär förekomst av ventrikelcancer ses i c:a 10 % av de svenska fallen. Vissa familjer uppvisar till synes autosomalt dominant nedärvning, där sjukdomen ärvs från generation till generation, könen drabbas lika och ungefär hälften av den sjukes barn drabbas. Genetiken vid familjär ventrikelcancer är ofullständigt känd frånsett att enstaka familjer med den diffusa formen av sjukdomen uppvisar en mutation i E-cadherin (CDH1) genen. Vid detta tillstånd har man visat att nedärvningen är autosomalt dominant och att sjukdomsdebuten ofta är tidig. Endast ett fåtal familjer med E-cadherin mutation är kända i Sverige. Att genetiska faktorer är av betydelse visas också av att blodgrupp A ger c:a 20 % ökad risk för den diffusa formen av ventrikelcancer som, liksom kardiacancer, är vanlig vid familjära fall. När familjäriteten är mindre klar kan möjligen gemensam miljö ligga bakom insjuknandet. Förutom i de fall där sjukdomen orsakas av en E-cadherin mutation tycks de familjära fallen ha samma åldersfördelning som de sporadiska. I cancerfamiljerna finns inga säkra associationer med andra tumörformer förutom att ventrikelcancer förekommer i vissa familjer med hereditär non-polypos cancer coli (HNPCC) samt i mindre grad vid andra familjära gastrointestinala tumörsjukdomar såsom Peutz-Jeghers syndrom. Praxis är att personer med minst två nära släktingar (föräldrar, syskon; i familjer där dominant nedärvning inte kan Nationellt vårdprogram för ventrikeltumörer. 2004-11-11 uteslutas godtas även konstellationer såsom förälder och far-/morförälder el. förälder och syskon till förälder) erbjuds endoskopi med två års mellanrum från 30 års ålder. Vid Karolinska sjukhuset tas biopsier från definierade lokalisationer även i makroskopisk normal slemhinna för att fånga dysplasier och då intensifiera uppföljningen. Test för H. pylori sker också i samband med gastroskopierna och vid positivt fynd genomförs eradikeringsbehandling. Vid HNPCC sker kontrollerna endast om ventrikelcancer uppträtt i familjen. Hos familjer med känd E-cadherin mutation kan anlagsbärare upptäckas med mutationsanalys från blodprov. Profylaktisk gastrektomi är normalt inte motiverad, eftersom total gastrektomi ger följdtillstånd och subtotala resektioner i sig ökar cancerrisken. Vid ventrikelcancer orsakad av E-cadherin mutation har det visat sig att anlagsbärare tidigt kan uppvisa ytlig multifokal ”early gastric cancer” (EGC). I dessa fall kan profylaktisk operation möjligen övervägas för påvisade anlagsbärare. Dysplasi el. polyper hos riskindivider bör medföra kontakt med kirurg el. genetiker med erfarenhet av hithörande frågor. Personer där familjärt ökad risk för ventrikelcancer misstänks kan remitteras till respektive regions Mottagning för familjär cancer. 7. Prevention, masshälsoundersökningar, precancerösa tillstånd och lesioner, 7.1 Prevention Författare: Peter Gunvén Primär prevention Allmän befolkningsundersökning och behandling mot H. pylori (HP) omges av ett stort antal frågetecken och något användbart vaccin mot HP finns f.n. inte. Tills vidare rekommenderas därför inte eradikering av HP för hela befolkningar som cancerprevention 43-46. 10 (61) Riktad HP-behandling är motiverad vid ulcussjukdom (alla duodenalsår, ventrikelsår efter HP-verifikation), MALTlymfom i ventrikeln (se 15.1) och Ménétriers sjukdom = ”giant hypertrofic gastritis” (LMV rekommendationer 97-0815, www.mpa.se/workshops/reko/heli.shtml). Detta vårdprogram lägger dessutom till indikationerna atrofisk gastrit, subtot. radikalopererat adenocarcinom i ventrikeln med förväntad god prognos samt nära släktingar och familjemedlemmar till ventrikelcancerpatienter (oavsett sjukdomsstadium). Dessa kategorier ska HP-testas före eradikering. Särskilt yngre syskon (< 50 år) till pat. med sjukdomen har ökad cancerrisk, och barn till mödrar med sjukdomen är ofta HP-bärare. Vid intestinal metaplasi kan HP-eradikering övervägas även om indikationen är mer tveksam 47-53. Sänkt magcancerrisk har förknippats med grönsaksrik kost och, mindre tydligt, med intag av NSAID och vitamin C samt med minskad förbrukning av salt, rökt mat och tobak 54-57. Sekundär prevention (tidig upptäckt) Masshälsoundersökning med gastroskopi-, röntgen- el. pepsinogenundersökning av asymtomatiska personer är inte kostnadseffektiv i vare sig låg- eller högincidensländer 58. Tidig gastroskopi vid epigastriella obehag hos personer över 40 år har i Storbritannien (UK) rapporterats kunna tredubblade andelen kurativt syftande resektioner; 2 procent av de undersökta hade magcancer och 0,5 % esofaguscancer. Cancer upptäcktes även efter årslånga besvär 59. Upprepade uppmaningar till denna befolkning att snabbt söka för dyspepsi, viktnedgång, dysfagi el. obstruktion förbättrade dock inte resektabilitet el. överlevnad under perioden med återkommande påminnelser 60. I Sverige har utredning av dyspepsi beskrivits av bl.a. svensk gastroenterologisk förening Nationellt vårdprogram för ventrikeltumörer. 2004-11-11 (www.svls.se/sektioner/ga/Vrdprogrm.pdf) och SBU (www.sbu.se) samt av regionala grupper (se appendix I). Individuell värdering anpassad till lokala traditioner har förespråkats (Läkartidningen 2000;97:142-4). Ur cancersynpunkt kan utredningen fokuseras på personer med alarmsymtom och personer över 40-45 år. Vid alarmsymtom (obstruktion/ kräkning, viktnedgång, blödning, dysfagi, palpabel tumör) är cancerrisken hög och utredning bör göras skyndsamt. Vid endoskopi för dyspepsi bör undersökningen ske före syrareduktion för att undvika att tidiga cancertecken maskeras. Sammanfattningsvis: alarmsymtom, enl. ovan, samt nytillkommen ”dyspepsi” hos personer över (40-) 45 år ska gastroskoperas. Ventrikelsår kan vara maligna även om de läker på antisekretorisk behandling, men van endoskopist och riklig biopsitagning identifierar oftast cancer och uppföljning av sår som vid kvalificerad utredning reservationslöst bedömts benigna avslöjar få botbara maligniteter 61-64. Om tveksamheter föreligger bör dock riklig biopsitagning via endoskopi upprepas. Rekommenderad uppföljning och behandling av de postulerade stegen i omvandlingen från normal ventrikel slemhinna till intestinal cancer; kronisk atrofisk gastrit, intestinal metaplasi och dysplasi (icke-invasiv neoplasi), varierar. Resursskäl talar mot täta kontroller, å andra sidan var cancrar upptäckta inom ett intervall < 1,5 år från ”benign” endoskopi i stadium I – II i 8 fall av 9, vid längre intervall i bara 1 fall av 4 65. Vid lång endoskopisk uppföljning av dyspeptiska personer > 40 år med odefinierad atrofisk gastrit el. intestinal metaplasi utvecklade cancer i 2/11 respektive 10/93 fall i UK 65. Om corpus-gastrit uppföljs med endoskopi förefaller fyra års intervall likvärdigt med två års mellanrum 66. 11 (61) Intestinal metaplasi anses, p.g.a. dess vanlighet, inte indicera uppföljning 67. Dock har man i ett material från Taiwan funnit hög risk för senare cancer vid inkomplett intestinal metaplasi av typ III, som uttrycker sulfomuciner 68. Metaplasi av typ III:s roll som markör för cancerrisk har dock nedtonats i Sverige 69. Andra har hävdat att stor utbredning snarare än subtyp av metaplasi antyder ökad cancerrisk 70. Vid låg- respektive höggradig dysplasi fann man i Italien 2/99 resp. 9/25 cancerfall inom ett år, och 8/99 resp. 11/25 cancerfall (1-6 år senare) genom 2-3 årliga endoskopier med riklig standardiserad biopsering samt riktade biopsier från misstänkta områden. Låggradig dysplasi gick i regress i drygt hälften av fallen, kvarstod i en tredjedel och övergick i höggradig dysplasi i 7 % och i cancer i 9 %; den höggradiga dysplasin kvarstod i en fjärdedel av fallen och övergick i övriga fall i cancer. Om dysplasi saknats vid två endoskopier med riklig biopsering och minst ett års mellanrum släpptes kontrollerna 67, 71. Vid både låg- och höggradig dysplasi rekommenderas avlägsnande av makroskopisk abnormitet; vid makroskopiska normalfynd föreslås förnyad endoskopi med standardiserad riklig biopsering 72. I UK var cancerincidensen vid höggradig dysplasi 85 % inom 1,5 år 73. Sammanfattning: Vid utbredd kronisk atrofisk gastrit och utbredd intestinal metaplasi fr.f.a. av typ III finns således visst stöd för uppföljning. Vid låggradig dysplasi bör uppföljning ske men kan upphöra om förnyade biopsier inte bekräftar diagnosen; härvid förutsätts minst 5 biopsier från antrum, corpus och angulusvecket. Vid höggradig dysplasi bör uppföljning ske inom 6 mån. och makroskopisk abnormitet resekeras. Vid ventrikelsår där van endoskopist och multipla biopsier inte anger misstanke om malignitet har uppföljning inte bevisat Nationellt vårdprogram för ventrikeltumörer. 2004-11-11 värde. Hyperplastiska polyper är markörer för ökad cancerrisk liksom adenom, som i sig kan vara premaligna. Adenom bör därför avlägsnas med ex. endoskopisk mukosaresektion. Uppföljningen av dessa samt av hyperplastiska polyper kan individualiseras, se kap. 15.5 66. H. pylori bör eradikeras vid ovanstående diagnoser trots att det är oklart huruvida denna åtgärd kan hejda canceromvandlingen. Kontrollintervall bör rättas efter hur långt carcinogenesen hunnit, t.ex. > 1- flera års intervall vid atrofisk gastrit men < 1 års intervall vid höggradig dysplasi om inte makroskopisk abnormitet fordrar kirurgi 68, 74 . Hälsokontroller av symtomfria personer med resektionsventrikel respektive perniciös anemi rekommenderas inte 75-77. Däremot ska vid dessa tillstånd snar endoskopi utföras vid symtom och uppföljning ske vid dysplasi el. makroskopisk abnormitet enl. ovan. Vid resektionsventrikel är cancerrisken först sänkt, men ökar med ökande intervall till resektionen och är förhöjd med början efter 10 – 15 år, fr.f.a vid BIIrekonstruktion, hos kvinnor och vid resektion i unga år och för ventrikelsår 76, 78 . Samspelet med HP är oklart. Vid höggradig dysplasi i ventrikelstump ses cancer i c:a hälften av fallen, vilket motiverar täta kontroller och resektion av makroskopisk abnormitet 79. Vid perniciös anemi ökar risken för noncardia cancer c:a 3 ggr. Riskökningen är dock varken kopplad till ålder, varaktighet av sjukdomen el. närvaro av annan autoimmunitet. Vid avsaknad av höggradig dysplasi el. makroskopisk abnormitet har uppföljning varierat mellan ingen och endoskopi med 3 - 5 års mellanrum 77, 80-82. Tertiär prevention (undersökning av tidigare magcancersjuka) Som ovan nämnts rekommenderas HPeradikering hos pat. som op. för cancer med förväntad god prognos (utom efter 12 (61) total gastrektomi). Efter icke-total ventrikelresektion för early gastric cancer (EGC) i högrisklandet Japan sågs en årlig incidens av ny cancer på cirka 0,5 % i minst 10 år, oftast ny EGC på avstånd från anastomosen. Två-tre års intervall mellan endoskopikontrollerna ansågs räcka 83. I väst har rutinuppföljning ingen påverkan på överlevnaden efter op. av djupare växande tumörer än EGC 84, 85. Orsaken till detta är sannolikt att pat. med djupväxande cancer i stor omfattning hinner återinsjukna i spridd sjukdom innan de hinner utveckla lokalrecidiv i ventrikelresten. Risken för andra cancerformer hos långtidsöverlevande magcancerpatienter är inte klart ökad utom vid vissa genetiska syndrom. Sammanfattning: vid förväntad god prognos bör HP-positiva magcancerpatienter HP-eradikeras postop. Gastroskopiuppföljning kan övervägas efter early gastric cancer (invasion som mest till submukosan) i unga år, i synnerhet om riskfaktorer för cancerutveckling finns (se avsnitt om premaligna tillstånd) 64, 83, 86, 87. Regelbunden gastroskopiuppföljning av ventrikelcanceropererade patienter är i övriga fall ej motiverad. 7.2 Precancerösa tillstånd Författare: Lennart Franzén Exempel på tillstånd förbundna med signifikant ökad risk för cancerutveckling är atrofi av slemhinnan, perniciös anemi, ventrikelrest efter resektion, ventrikelpolyper och möjligen Ménétriers sjukdom. Sydneyklasssifikationen av gastrit integrerar etiologiska (H. pylori, läkemedel, autoimmunitet, idiopatisk), morfologiska (akut, kronisk, specialformer) och topografiska (antrum, korpus, pangastrit) aspekter. Enl. den ursprungliga Sydney-klassifikationen, som fortfarande rekommenderas, behövs för bedömningen två biopsier från vardera antrum och Nationellt vårdprogram för ventrikeltumörer. 2004-11-11 corpus. Vidare graderas kronisk inflammation, aktivitet (inslag av akut inflammation), atrofi, intestinal metaplasi och närvaro av H. pylori. I hypotetiska modeller för canceruppkomst anges ofta utvecklingen atrofisk gastrit - metaplasi dysplasi. Emedan Sydneyklassifikationen är nyligen införd kan den ännu inte gradera ev. ökad cancerrisk. Risken för ventrikelcancer (”stumpcancer”) ökar på lång sikt efter ventrikelresektion, fr.f.a. om operationen utförts på individer < 40 år (se 7.1; Sekundär prevention). 7.3 Precancerösa lesioner En precancerös lesion är morfologiskt ändrad vävnad med ökad risk för cancerutveckling. Den enda dylika lesionen i ventrikeln är dysplasi, som kan förekomma utan makroskopisk abnormitet. Förekomsten har varierat kraftigt i jämförbara grupper, vilket delvis beror på bedömningsvariationer trots att WHOkriterier finns uppställda. Cellulära atypier (kärnpleomorfism, hyperkromasi, stratifiering, ökat kärn/cytoplasmaförhållande, ökad cytoplasmabasofili och avsaknad av cellulär och nukleär polaritet), abnorm differentiering (frånvaro el. minskat antal av bägar- och Paneth-celler i intestinal metaplasi el. avsaknad av sekretoriska produkter i ventrikelepitel) och desorganiserad mukosaarkitektur (oregelbundna kryptor, rygg mot ryggkörtelformation, utknoppning - ”budding”och förgrening av körtlar samt intraluminal och ytlig papillär växt) är histologiska och cytologiska kännetecken på dysplasi, som kan ses i både ordinärt foveolärt epitel och vid intestinal metaplasi. Tidigare graderades dysplasin som lätt, måttlig el. grav. Nu används endast beteckningarna låggradig (LGD; motsv. lätt-måttlig) och höggradig dysplasi (HGD; motsv. grav dysplasi). Höggradig dysplasi i biopsier är en klar indikator på malignitet med cancerförekomst samtidigt el. inom 2 år i upp till 80 %, i motsats till ≤ 20 % vid 13 (61) LGD. Den förra ska vid makroskopisk abnormitet (sår, polyp, tumör) föranleda excision och i annat fall snar ombiopsi. Bekräftas den (rutinerad patolog, två biopsitillfällen), rekommenderas excision el. ytterst skärpt uppföljning. Låggradig dysplasi bör uppföljas inom ett halvår, vid behov efter syrareduktion. Försvinner LGDn kan patienten avskrivas. Strategin förutsätter att reaktiva inflammatoriska förändringar/ atypier inte felbedöms som dysplasi. Adenom är benigna neoplasier som i sitt epitel företer varierande grader av dysplasi. De malignifierar i 5-75 %, med lägst risk i adenom av < 2 cms storlek. De kan vara tubulära, tubulovillösa el. villösa med ökande cancerrisk i denna ordningsföljd. Deras närvaro anger 30-60 % risk för cancer på andra ställen i ventrikeln. Risken för malignifiering av hyperplastiska polyper är ringa, men även de tyder i 7-25 % på förekomst av cancer på annat ställe i ventrikeln. Både adenom och hyperplastiska polyper är nämligen förknippade med atrofisk gastrit och ökad cancerrisk (se kap. 15.5; Polyper). 8. Biologi Författare: Peter Gunvén Sannolikt utvecklas ventrikelcancer till följd av flera förändringar i DNAreparation, onkogener och tumörsuppressorgener 88. Sjukdomen tycks vara heterogen vid jämförelser mellan olika tumörer och ofta mellan olika delar av samma tumör. Regelbundna molekylära förändringar har bara undantagsvis rapporterats, se 6.2. Förändrade celladhesionsmolekyler tros befrämja invasion och metastasering, t.ex. vid skirrös ventrikelcancer. Flera års latensperiod anses föregå manifesta tumörer. Efter initiering tros förstadier till cancer finnas 1-4 år innan de övergår i ytligt växande ”early” cancer. Den ytliga cancerformen anses dubblera sin volym på c:a 2-3 år och uppvisa någon centimeters årlig diameterökning 89. Dessa tumörer tycks invadera på djupet efter c:a 3 Nationellt vårdprogram för ventrikeltumörer. 2004-11-11 år 90. De ökar då snabbare i storlek, troligen på grund av färre cellförluster, så att volymen fördubblas på 2-10 mån. och diametern ökar c:a 4 cm/år. Hudmetastaser har uppvisat dubbleringstider på 1/2-1 mån. och körtelmetastaser på 2 mån. 9. Kirurgisk anatomi Författare: Peter Gunvén Ventrikelväggen är uppbyggd av mucosa, submucosa, muscularis propria, subserosa och serosa, som definierar Tklassifikationen i TNM-systemet. Vårdprogrammet behandlar tumörer i ventrikeln som har sitt centrum el. sin huvudmassa högst 1 cm oralt om (makro-) anatomiska gastroesofageala övergången. För beskrivning av deras läge kan circumferensen indelas i likstora fjärdedelar (två kurvaturer och fram-/bakvägg). Dessutom kan tumörer växa cirkumferentiellt. TNMklassifikationen indelar ventrikelns längsriktningen i tre likstora delar, vilka definieras av linjer mellan punkter på kurvaturerna. Den kraniala delen betecknas U (tidigare C), den mellersta M och den distala L (tidigare A). Tumörutbredning kan även anges med E; esofagus, och D; duodenum. 9.1 Blod- och lymfkärl Författare: Peter Gunvén Ventrikeln försörjs huvudsakligen av de fyra stora kärlen: aa. gastricae dx. et sin. och aa. gastroepiploicae samt av aa. gastricae breves 91. En enda av de fyra stora huvudartärerna kan nutriera hela ventrikeln 92. Om man vid distal ventrikelresektion delar a. gastrica sin. och genomför splenektomi kommer cirkulationen vara tveksam då samtliga huvudartärer delats 93. Vid delning av a. gastrica sin. centralt om en större vänstersidig leverartär har en levernekros med dödlig utång beskrivits. Lymfkapillärer börjar i mukosan och ytlig cancer kan därför spridas lymfogent. Kapillärerna samlas till kärl, som utanför ventrikeln huvudsakligen följer artärerna och leder till lymfkörtlar. Intramurala plexa går också till liknande submukösa 14 (61) esofageala och subserösa duodenala plexa 94 . Den japanska kategoriseringen indelar de regionala körtelstationerna på följande sätt (se Fig.1-2): parakardiella till höger respektive vänster (nr 1, 2), utmed curvatura minor respektive major (nr 3, 4), supra- och subpyloriska (nr 5, 6), utmed a. gastrica sin. (nr 7), a. hepatica communis (nr 8), truncus coeliacus (nr 9), i mjälthilus (nr 10), utmed a. lienalis (nr 11), a. hepatica propria (nr 12), retropankreatiskt (nr 13), i mesenterialroten (nr 14), vid a. colica media (nr 15), utmed aorta (nr 16). Fig. 1. Nyligen har också tillagts nr 17 på pankreas ventrala yta, nr 18 vid kaudala pankreaskanten, nr 19 infradiafragmatiskt och nr 20 i hiatus oesophagei. Fig. 2. Nationellt vårdprogram för ventrikeltumörer. 2004-11-11 Japanerna indelar dessa stationer i fyra överordnade grupper på vilken Dkategoriseringen (1-4) vid körteldissektion grundas. Gruppernas anatomiska omfattning beror på primärtumörens läge i ventrikeln 95. Förenklat kan D1 sägas omfatta de mest tumörnära av de perigastriska körtlelstationerna (1-6), medan D2 medtar fler perigastriska och några icke-perigastriska stationer (1-11). I en obduktionsserie fann man drygt 40 st regionala lymfkörtlar vid ventrikeln och nära 30 st i de mest organnära stationerna (1-11). Detta kan jämföras med TNMklassifikationens (2002) önkemål om minst 15 undersökta körtlar, oberoende av lokalisation, för N-stadieindelning. Från hela ventrikeln går lymfa via curvatura minor-körtlar (med förgrening till de högra parakardiella körtlarna) till a. gastrica sin., truncus coeliacus och slutligen till paraaortala körtlar. I en operationsserie om c:a 2000 fall påvisades vid metastaser vid a. gastrica sin. i hälften av fallen också metastaser vid truncus coelicacus, och bland en sjättedel av patienterna dessutom paraaortala metastaser. Metastasförekomst var sålunda mindre frekvent ju längre från tumören körtlarna låg 96. En annan betydelsefull kedja, fr.f.a. vid distala tumörer, omfattar a. hepatica communis, med förgrening till a. hepatica propria och truncus samt aorta. “Skip metastases“, d.v.s. metastaser som hoppat över ett led i kedjan, är sällsynta och spridningen är ofta förutsägbar. Utbredningen av metastaser beror till stor på tumörens läge och incidensen på invasionsdjupet. Vidare minskar förekomsten av metastaser utmed de beskrivna kedjorna ju längre från tumören man kommer. Dock kan både ”skip metastases” och variationer i spridningsvägar vid ett givet tumörläge förekomma och s.k. ”sentinel-nodeteknik” är därför olämplig vid ventrikelcancer. 15 (61) 10. Symtom Författare: Peter Gunvén Patienter med avancerad ventrikelcancer är sällan symtomfria. Ungefär 95 % av patienterna med antingen avancerad el. tidig cancer uppvisar sjukdomsrelaterade besvär. Symtombilden förutsäger dock sällan grad av resektabilitet. Till s.k. alarmsymtom räknas obstruktion/ kräkning, viktnedgång, blödning, dysfagi och palpabel tumör. I några aktuella material har de vanligaste besvären varit viktnedgång i 50-72 % (vid ECG 20 %) och ungefär lika ofta smärta. Kräkningar och anorexi förekommer i vardera en tredjedel av fallen (i c:a 20 % vid ECG). Mindre ofta föreligger dysfagi och hematemes. Anemi, trötthet och tidig mättnadskänsla (ibland köttaversion) kan förekomma. ”Ulcussymtom” med lindring efter födointag och av ulcusmedicinering finns hos 5-17 % av patienterna. Cardianära tumörer kan ge sväljningsproblem, medan pylorala tumörer kan förorsaka retention. Akut blödning el. perforation kan någon gång vara debutsymtom. Upp till 5 % av cancerfallen upptäcks vid obduktion. Enstaka fall upptäcks genom fjärrmetastasering; palpabel lymfkörtel i vänster fossa supraclavicularis (“Virchows körtel”), ovarialtumörer (”Krukenbergtumörer”), palpabel (PR) implantationsmetastas i lilla bäckenet (“Blumer´s shelf”) el. ascites. Paraumbilical körtelmetastasering (“Sister Mary Joseph´s node”) och Irish´s node, ventralt i vänster axill, förekommer men är ovanliga. Nationellt vårdprogram för ventrikeltumörer. 2004-11-11 11. Utredning, vårdkedja, pre- och postoperativ diagnostik Författare: Peter Gunvén Utredningsgången vid misstanke om ventrikelcancer är sammanfattad i nedanstående flödesschema (1). Endoskopi/px:malign Blödning/obstruktion/ perforation Kirurgisk bedömning Potentiellt kurativt resektabel CT-buk/thorax, lungröntgen Indiv. bedömning, ej op. alt. palliativ op., symtomatisk beh. Potentiellt kurativt resektabel Om ≥ T3; ev. laparoskopi Ev. metastasutredning Potentiellt kurativt resektabel Resektionsförsök, ev. annan åtgärd Flödesschema 1. Den initiala utredning består av gastroskopi med px och fysikaliskt status; inkluderande palpation av lymfkörtlar och per rectum. Pat. med makroskopiskt maligna-/benigna tumörer och misstänkta tumörer, oavsett PAD, remitteras till kirurgisk klinik el. mag-tarmenhet. Oklar diagnos ska föranleda ny biopsitagning, v.b. med ledning av endoskopiskt ultraljud (EUS). Vid misstanke om skirrös cancer rekommenderas EUS med riktade biopsier och också dubbelkontraströntgen av ventrikeln el. ”virtuell ventrikelröntgen” med multidetektor datortomografi (MDCT) alternativt magnetisk resonans tomografi (MRT). Scirrös cancer uppvisar en patognomon bild vid EUS. Alltid när elektiv operation i kurativt syfte övervägs undersöks patienten med lungröntgen (el. MDCT) och MDCT av buken i den mån detta inte gjorts tidigare. Om botande ingrepp därefter förefaller möjligt och Tstadiet bedöms ≥ 3 bör pat. laparoskoperas för ytterligare värdering av ev. intraperitoneal tumörspridning. 16 (61) 11.1 Vårdkedja Författare: Gunnar Eckerdal, Pehr Lind Ofta söker patienten med ventrikelcancer sin husläkare för diffusa besvär. Vaga dyspeptiska symptom, d.v.s. lätt illamående och kräkningsbenägenhet, i kombination med viktförlust och blödningsanemi, s.k. alarmsymtom 97, ska föranleda snabb gastroskopi, i synnerhet om patienten är över 40 år gammal. Likaså ska sådan patient med nytillkomna > 2 veckors epigastriella obehag gastroskoperas snabbt. Genom att följa denna strategi, kunde man i en brittisk studie återfinna 2/3 av all ventrikelcancer i den studerade populationen. Ett cancerfall diagnosticerades / 50 undersökta patienter. Dessutom flerdubblades diagnostiken av ytligt växande cancer och dubblerades antalet kurativt syftande resektioner 59. Det är således viktigt att inte bara identifiera patienter med ökad risk och att remittera dessa till gastroskopi, utan också att kontrollera att denna undersökning görs inom rimlig tid. Tidig men selektiv remittering är alltså väsentlig. Inom flera regioner har rekommendationer för utredning av dyspepsibesvär uppställts. Ett exempel på detta, från Norra regionen, visas i appendix I. Varje patient med endoskopiskt påvisad tumör, oavsett om denna bedöms vara malign el. benign och oavsett PAD-svaret, ska remitteras till kirurgisk klinik el. magtarmenhet. Även patient med tecken på avancerad och obotlig tumörsjukdom ska remitteras för kirurgisk/onkologisk bedömning inför ev. palliativ behandling. Om hereditär ventrikelcancer misstänks följs anvisningar i kap. 6.2, ”hereditet”. Efter kirurgisk behandling ska epikris sändas till inremitterande läkare. Den bör också sändas till läkare i primärvården, även om denne inte remitterat patienten. Många cancerpatienter har sedan tidigare kontakt med primärvården, och vid avancerad sjukdom och recidiv kan kontakterna underlätta möjligheten att ge god vård inom primär- och hemsjukvård. Nationellt vårdprogram för ventrikeltumörer. 2004-11-11 17 (61) Varje patient med konstaterad ventrikelcancer ska under hela sin sjukdomstid ha en namngiven ansvarig läkare (PAL) på sjukhus och inom primärvården. I de fall patienten kan friskförklaras samlas ansvaret normalt hos primärvårdens läkare. Under diagnostikoch behandlingsskedet kan ofta flera specialister vara ansvariga. Perioder där det saknas ansvarig sjukhusklinik bör undvikas. På de flesta håll i landet är kirurgkliniken den naturliga långsiktiga sjukhuskontakten för patienter med ventrikelcancer. Öppenvårdsstöd erbjuds på många håll via distriktsköterska. I mer befolkningstäta områden erbjuds avancerad sjukvård i hemmet (ASiH) via primärvårds (PAH)- el. sjukhemsansluten (SAH) hemsjukvård. Regionsspecifik information om hemsjukvårdsverksamhet finner Du via Ditt OC. I vissa storstadsregioner finns konsultverksamhet, som är knuten till de onkologiska klinikerna. Denna verksamhet stöder primärvården, hemsjukvården samt geriatriska- och kommunala sjukhem. Konsultteamen består av onkolog, onkologisjuksköterska, sjukgymnast, dietist och kurator. Dessa besvarar frågor om primärutredning, behandling och palliation och kanaliserar patienten till rätt instans. Cancerprofilerade geriatriska avdelningar och sjukhem har reserverat en andel av sina vårdplatser för cancerpatienter. Patienter som inte klarar sig med hjälp av PAH el. SAH kan erbjudas slutenvård på sådan avdelning el. på hospice. Regionspecifik information om cancerprofilerade sjukhem och hospice finner Du via Ditt OC. för lymfom c:a 50 % 101. Antalet biopsier påverkar den diagnostiska säkerheten, som ökar från c:a 70 % med en biopsi, 95 % med fyra och 98 % med sju biopsier 102. Morbiditeten är någon promille och mortaliteten, fr.f.a hos patienter med blödningsbenägenhet, under en halv promille 103. Tidig ventrikelcancer (”early gastric cancer”, EGC) saknar ibland kliniska symptom och diagnostiseras endoskopiskt hos patient som remitterats för annan orsak 59. För diagnos av EGC krävs att endoskopisten är medveten om denna sjukdomsbild och dess endoskopiska tecken 104. 11.2 Endoskopisk diagnostik Författare: Frans-Thomas Fork Magsäckens sjukdomar diagnostiseras idag med endoskopi av övre magtarmkanalen med möjlighet till biopsitagning 98. Ventrikelröntgen görs undantagsvis vid utredning av skirrös cancer 99, 100. Endoskopisk sensitivitetet för djupväxande cancer är över 95 %, för ytlig c:a 80 % och Vitalfärgning av slemhinnan kan underlätta diagnostiken, se appendix II. Endoskopiskt ultraljud (EUS) används för bedömning av både ventrikelvägg och lokala lymfkörtelstationer. Tekniken är undersökarberoende och därför svår att kvalitetskontrollera. EUS har högre noggrannhet (accuracy > 80 %) för lokal stadieindelning av magsäckscancer, d.v.s. Faktaruta I: Endoskopisk/ radiologisk utredning: (1) Gastroskopi är 1:a handsmetod för diagnostik av malignitet i magsäcken. (2) Dokumentation med videoprint och biopsi är obligatorisk. (3) EGC spåras med vitalfärgning och verifieras före mukosaresektion med EUS. (4) EUS bedömer lokala lymfkörtelstationer. (5) Staging görs med MDCT el. MR. (6) Skirrös cancer bedöms med ventrikelröntgen, 3-D MDCT el. EUS. Faktaruta II: Preoperativt bedömningsunderlag: För adekvat kirurgisk preoperativ bedömning krävs förutom endoskopidiagnosen: (1) beskrivning av tumörstorlek och tumörläge longitudinellt och circumferentiellt med angivande av approximativt avstånd till cardia respektive pylorus. (2) Beskrivning av makroskopisk tumörform enl. Borrmann (se Fig. 3). (3) PAD-svar. (4) Fysikaliskt status. (5) Metastasutredning. Nationellt vårdprogram för ventrikeltumörer. 2004-11-11 tumörens växt genom de olika vägglagren (uT1-4 i TNM-systemet) än CT. EUS och CT betraktas dock som komplementära tekniker. Mikroinvasion kan ej bedömas med EUS. EUS har hög diagnostisk säkerhet för T- och N-stadieindelning av både esofagusmaligniteter och magsäckscancer 105. Tonhuvuden med hög frekvens används för att dela in T1 tumörer i subgrupper inför ställningstagande till endoskopisk mukosaresektion (EMR) 106. Med moderna endoskopiska ultraljudssystem avbildas lokala lymfkörtlar med en noggrannhet på över 85 % 107. Antalet synliga körtlar och deras storlek och form avgör om malignitet föreligger. EUS kan sällan användas för bedömning av fjärrmetastaser och begränsas av stenoserande tumörer. 11.3 Övriga diagnostiska metoder Radiologi Dubbelkontraströntgen av magsäcken är inte längre rutin då dess sensitivitet är oacceptabelt låg (< 50 %). Tekniken kan övervägas vid misstanke om skirrös cancer, som komplement till svårbedömd endoskopi och vid studier av tömningsfunktionen. Resultaten från moderna multidetektor CT (MDCT) och MRT blir allt bättre 108. Dessa nya tekniker kartlägger tumörens intragastriska utseende och omfattning med korrekt angivna avstånd till landmärken som cardia och pylorus, t.o.m. bättre än vid endoskopi. Tumörspridning och regionala lymfkörtelmetastaser kartläggs med en säkerhet på > 80 % 109, 110. Tidig carcinos utan ascites är svår att påvisa med annan teknik än laparoskopi 111 , men MDCT, MRT och transabdominellt ultraljud har hög känslighet för malign ascites. MDCT och MRT är de bästa metoderna för att differentialdiagnostisera leverlesioner 112115 . Transabdominellt ultraljud Transabdominellt ultraljud (US) används för bedömning av metastasförekomst i levern och kan också ersätta MDCT för att 18 (61) verifiera sådana. I tränade händer, och i kombination med färgdoppler och i.v. kontrastmedel, kan leverdiagnostiken drivas långt. US-ledd finnålspunktion har fördelen av stor frihet i val av bildplan. T-staging MDCT kan inte särskilja T1- och T2lesioner och kan heller inte identifiera minimal tumörinvasion i det perigastriska fettet, d.v.s. en tidig T3 tumör. Övriga T3 tumörer identifieras med stor säkerhet 116118 . Bred tumöröverväxt ses lika väl med MDCT som med EUS. Det prediktiva värdet för MDCT diagnostik av mediastinal invasion är över 80 % 119, 120. MDCT kan svårligen differentiera transmural spridning från perigastrisk lymfadenopati. Däremot identifierar MDCT avancerad magsäckscancer korrekt i 80-88 % 116-118. Då T4 diagnosen baseras på kontakt mellan tumören och omgivande organ, betyder förlust av normalt fettplan hos kakektisk patient osäker diagnostik 121, 122 . N-staging Dessvärre baseras lymfkörteldiagnostiken på tecken som storlek, form och struktur. Dessa tecken är svaga prediktorer då reaktiva körtlar också kan förändras. Den diagnostiska säkerheten med CT i bedömning av mediastinal lymfkörtelmalignitet varierar mellan 38 och 70 % och är för malignitet i coeliacala körtlar c:a 48 % med en specificitet på 93 % 123. TNM klassifikationen vad avser magsäckscancer har ändrats i så måtto att malign infiltration av körtlar långt från primärtumören spelar mindre roll än antalet engagerade lymfkörtlar. Tillsvidare finns inga jämförande EUS-CT arbeten som baseras på den nya stadieindelningen 124 . Ännu finns inga nya resultat som visar att MRT är jämbördig med MDCT vad gäller T- stadieindelning av magsäckscancer men möjligen är MR sämre vad gäller Nstadium 113, 114. M-staging MDCT har märkbart förbättrat diagnostiken av levermetastaser genom det Nationellt vårdprogram för ventrikeltumörer. 2004-11-11 tunnare strålknippet, överlappande snitt och kontrastförstärkning med upprepad bildtagning olika tid efter injektionen. På så vis upptäcks nu 75-80 % av alla metastaser 125. Vi vet dock att bland patienter med känd malign sjukdom så är färre än hälften av alla leverlesioner under 15 mm metastaser. I en oselekterad population är samtidigt upp till 12 % av lesionerna med diametern ≤ 10 mm faktiskt metastaser 126, 127. Liten mängd ascites kan vara ett tidigt tecken på diffus peritoneal tumörspridning och ses väl med samtliga metoder 124. Laparoskopi Författare: Peter Gunvén För att undvika laparotomi utan åtgärd bör man laparoskopera patienten före elektiv kirurgi i kurativt syfte om tumören bedöms vara ≥ T3 och om inte kontraindikationer föreligger. Även när symtom framtvingar ingrepp kan många palliativa ingrepp göras laparoskopiskt så att sjuka besparas laparotomi om tumören visar sig obotlig. Preop. laparoskopi har i vissa serier ändrat planeringen för c:a en tredjedel av patienterna, men andelen beror på patienturval, skopins fullständighet, kriterier för inop. och definition av ändrad planering. Ingreppet tillåter inspektion av ventrikel, lever, oment och serosaytor samt lavage (om ascites saknas). Lavage för cytologisk analys genomförs förslagsvis med 2 dl fysiologisk NaCl i bäckenet. Det är dock oklart om positiv cytologi utesluter lång överlevnad efter i övrigt kurativa ingrepp; i Nederländerna fann man cirka 10 % två- och treårsöverlevnad i denna situation 128. I en fullständig undersökning ingår också laparoskopisk ultraljudsundersökning av levern och inspektion av bursa omentalis för fastställande av carcinos där och körtelmetastasering vid a. gastrica sin. I ett patientmaterial var sensitiviteten för att upptäcka inoperabilitet med laparoskopi utan inspektion av bursan 42 % och med sådan 97 % 129. Extra information från laparoskopi utöver vad EUS och CT gett var vanligast carcinos 130 och uteslutande 19 (61) av direktöverväxt, mindre ofta upptäckt av sådan el. levermetastasering. Även om porthåls-metastaser ses i någon procent vid ventrikelcancer tycks de oftast förekomma vid initialt obotlig sjukdom och kontraindicerar inte diagnostisk 131 laparoskopi . Faktaruta III: Laparoskopisk/intraoperativ diagnostik: Följande förhållanden undersöks via inspektion/palpation, gärna också med laparoskopiskt/intraoperativt ultraljud: (1) Ventrikel, esofagus, duodenum. Tumörläge, tumörtyp enl. Borrmann, serosaengagemang, fixation till omgivning, perigastriska körtelmetastaser, avstånd tumör-tänkt resektionsrand. (2) Lever. Direktöverväxt, metastaser*. (3) Serosaytor i övrigt, bäcken, bäckenorgan, oment. Carcinos*, implantationsmetastaser*, malign ascites*. (4) Ligamentum hepatoduodenale. Körtelmetastaser (levernära=dålig prognos). (5) Kocherlösning vid laparotomi. Retropankreatiska* och paraaortala* körtelmetastaser. (6) Bursa omentalis. Lymfkörtlar vid truncus coeliacus och dess grenar, carcinos*. Misstänkta fynd som kan påverka op.taktiken diagnosticeras med fryssnitt el. cytologi med akutsvar; påverkas stadieindelning/postop. behandling tas prov för icke akut svar. (* bekräftade positiva fynd är i princip oförenliga med 5-årsöverlevnad). 11.4 Patologisk diagnostik Författare: Lennart Franzén Ventrikelcarcinom varierar i växtsätt och differentieringsgrad även inom den enskilda tumören. Det indelas på sedvanligt sätt i hög, medelhög och låg differentiering, beroende på de cytologiska och arkitektoniska egenskaperna. Vårdprogrammet använder WHOklassifikationen 2000 132 som innehåller såväl Lauréns klassifikation som en morfologisk /strukturell klassificering 6. Tabellen nedan är en modifierad version av WHO-klassifikationens tabell. • • Lauréns klassifikation Intestinal typ Diffus typ Nationellt vårdprogram för ventrikeltumörer. 2004-11-11 • • • • • • • • • • Mixed Morfologisk/strukturell klassifikation Papillärt adenocarcinom Tubulärt adenocarcinom Mucinöst adenocarcinom Signetringscellcarcinom Adenoskvamöst carcinom Skivepitelcarcinom Småcelligt carcinom Odifferentierat carcinom Övriga För patienter som genomgår resektion är omfattningen av lymfkörtelmetastaseringen (N-) och tumörens djupväxt (T-stadium; se nedan) de faktorer som har störst betydelse för prognosen 133. Histologisk differentieringsgrad (låg/ medel/ hög) är också en prognostisk faktor 133 . Adenocarcinomets histologiska klassifikation enl. Laurén är av svag prognostisk betydelse i jämförelse med Toch N-stadiet 133. Prognosen för proximala cancrar är sämre än för distala tumörer 133. Tumörens makroskopiska patologiska typ enl. Borrmann (Fig. 3) har betydelse för prognosen; typ 1-2 är mer gynnsam än 3-4 133 . 20 (61) Omhändertagande av resektionspreparat Vårdprogrammet följer, med smärre modifikationer, riktlinjer antagna av den europeiska gruppen för gastrointestinal patologi i Bryssel 1996: Makroskopisk undersökning Det färska oöppnade preparatet sänds omedelbart till laboratoriet. Om detta är omöjligt öppnas preparatet längs curvatura major med undvikande av tumören. Vid tveksamhet om orienteringen ska kirurgen suturmärka preparatet. Alla regionala körtlar dissekeras före el. efter fixering, beroende på patologens önskemål. Om definierade körtelstationer önskas undersökta bör kirurgen skära bort dessa och sända in dem i separata fraktioner/burkar tillsammans med huvudpreparatet. Preparatet nålas på korkplatta och fixeras över natt i 10 % neutral buffrad formalin. Tumörstorlek (mm) och tumörtyp enl. Borrmann noteras (Fig. 3). Histopatologisk undersökning Adekvat mängd vävnadsbitar ska tas, inkluderande området för maximalt tumörinvasionsdjup, proximal och distal resektionsrand, samtliga regionala lymfkörtlar och till synes normal mukosa. Fig. 3 Rapportering (PatologiblankettAppendix III) Följande förhållanden beskrivs: 1. Tumörlokalisation Enl. TNM indelas ventrikeln i delarna cardia (C16.0), fundus (C16.1), corpus (C16.2), antrum (C16.3) och pylorus (C16.4). Fundus, corpus och antrum begränsas av linjer mellan punkter som indelar kurvaturerna i tredjedelar. Dessa tredjedelar benämns internationellt också för C el. U (övre), M (mellersta), och A el. L (nedersta). Utbredningen i esophagus (C15 el. E) och duodenum (C17 el. D) anges också. Vid subtotal resektion kan definitionen av tredjedelar vara omöjlig. Tumörer i gastroesofageala övergången av typ 1, enl. Siewert, omfattas ej av detta vårdprogram, då dessa har centrum eller Nationellt vårdprogram för ventrikeltumörer. 2004-11-11 huvudmassan > 1 cm oralt om anatomiska gastroesofageala övergången el. den förmodade gastroesofageala övergången vid stor tumör. Typ 2 (centrum 1 cm ovan 2 cm nedom linjen), och typ 3 (centrum 2 och 5 cm nedom linjen) omfattas av programmet. Cardiacancer är oklart definierad av TNM men tycks motsvara Siewert typ II. 2. Maximal tumördiameter i millimeter och tumörtyp enl. Borrmann (se ovan; Fig. 3). 3. Maximalt invasionsdjup: tumören skivas i 4 mm tjocka skivor och dess djupaste infiltrationsnivå anges i relation till mucosa (pT1a), submucosa (pT1b), muscularis (pT2a), subserosa (pT2b) och serosa (pT3) respektive överväxt på grannorgan (pT4) enl. TNM-definitionen på rapportblankettens baksida. 4. Antal metastatiska/antal undersökta körtlar. Absoluta antalet metastatiska körtlar ger i 2002 års TNM-klassifikation pN: pN0 kräver avsaknad av metastaser i >15 undersökta körtlar (15 körtlar eftersträvas; något färre kan accepteras); i annat fall anges pNX. pN1=1-6 metastaser, pN2=7-15, pN3≥15 metastaser. 5. Histologisk typ enl. ovanstående klassifikation. Angivande av ”minor”komponent är ej obligatorisk. 6. TNM-stadieindelning, åtminstone pT och pN (se kap 11.5). 7. Information om tumörfri mukosa, t.ex. dysplasi,och H. pylori-förekomst. 8. Uppgift om inväxt i lymf- och blodkärl (pL1 respektive pV1) är ej obligatorisk. 11.5 Prognosfaktorer, TNMstadieindelning Vårdprogrammet använder TNMklassifikationen från 2002 134. Som tidigare nämnts, är tumörens djupväxt (T) samt antalet lymfkörtelmetastaser (N) de två viktigaste prognostiska faktorerna vid avsaknad av fjärrmetastaser (M). Närvaro av fjärrmetastaser klassificeras alltid som stadium IV. De lägre stadierna (0-III) baseras på tumörens djupväxt och antalet postitiva lymfkörtlar. I Fig. 4 visas 21 (61) betydelsen av sjukdomsstadium överlevnaden i sjukdomen. för Fig 4. 1-5 års överlevnad för resecerade patienter med ventrikelcancer i USA åren 1985-96. Cancer 88:921-32, 2000. Tumören Histologiskt klassas djupväxten: pTX Tumören kan ej bedömas. pT0 Ingen tumör kan påvisas. pTis Intramukosal tumör utan inväxt i lamina propria (=höggradig dysplasi). pT1a/b Tumör i lamina propria/i mucosa + submucosa. pT2a Tumör t.o.m. muscularis pT2b Tumör t.o.m.subserosa. pT3 Tumör t.o.m. serosa (ej överväxt angränsande organ). pT4 Tumör med överväxt på definierade grannorgan: colon, lever, mjälte, pankreas, njure, binjure, bukvägg, diafragma, retroperitoneum, tunntarm (inväxt i ligamentum gastrocolicum respektive gastrohepaticum räknas som T2 eller T3 beroende på serosan). Esofagus och duodenum räknas ej. I flera rapporterade material anges femårsöverlevnaden efter radikal resektion vara c:a 95 % vid T1, 50-70 % vid T2a-b, 30 % vid T3 och 15 % vid T4 135. pT1-tumörer kallas ”early gastric cancer” (EGC). De kan, i c:a 5 % vid mukosal och Nationellt vårdprogram för ventrikeltumörer. 2004-11-11 20 % vid submukosal växt, uppvisa lymfogen och någon gång också hematogen metastasering. De är sannolikt förstadium till tumörer med djupare växt (”advanced cancer”; benämningen anger att djupväxten är > pT1 men kräver inte närvaro av körtel- el. fjärrmetastaser). EGC kan vara polypös, flack el. nedsänktulcererad och klassificeras i Japan efter utseendet vid endoskopi (typ I-III) 95. Enl. japansk erfarenhet under perioden 196284, hade den polypösa formen (typ I) sämre femårsöverlevnad (77 %), än övriga typer, som låg mellan 85 och 95 % 136. Cancerdödsfall kan inträffa > 5 år efter behandling av EGC; 10 års uppföljning krävs för behandlingsutvärdering. Körtelmetastaser Enl. 2002 års TNM-klassifikation betyder: pNX Lymfkörtlar har ej påträffats pNO Inga regionala lymfkörtelmetastaser påträffade. pN1 Metastaser i 1-6 regionala körtlar. pN2 Metastaser i 7-15 regionala körtlar. pN3 Metastaser i > 15 regionala körtlar. Vanligen kan 15 lymfkörtlar framdissekeras för histologisk undersökning. Om något färre än 15 körtlar påträffas och dessa är negativa för metastaser kan patienten ändå klassificeras som pN0. Om metastaser påträffas i t.ex. 8 av 10 körtlar skall dessa klassificeras som pN2. För att få en uppfattning om totalantalet framdissekerade körtlar och totalantalet körtlar med metastaser ska deras resp. antal alltid anges i PAD-svaret. I ett tyskt patientmaterial (n=477) var femårsöverlevnaden c:a 45 % vid pN1, 30 % vid pN2 och 10 % vid pN3 137. Det finns andra sätt att beskriva körtelmetastasering. Antalet metastatiska /undersökta körtlar kan anges och en stor andel korrelerar till sämre prognos. Mikrometastasering, < 2 mm, kan 22 (61) betecknas med mi (pN1mi) och är troligen ej prognostiskt ogynnsam om den avlägsnats med standardiserad körteldissektion 138. Fjärrmetastaser Fjärrmetastaser (M1) utgörs av hematogen och /el. intraperitoneal spridning samt enl. definition av lymfkörtelmetastaser på vissa lokalisationer. M0 betecknar avsaknad av fjärrmetastaser och MX att metastasförekomsten ej kunnat bedömas. Mikrometastaser ≤ 2 mm i storlek anges med mi (pM1(mi)), immunocytologiskt påvisade tumörceller i exempelvis benmärg som M1(i) (obs: ej pM1!), och positiv cytologi från buksköljvätska som M1. Faktaruta IV: Patologi & stadieindelning: 1. Lauréns- och WHO (2000) används. 2. Resektionspreparatet omhändertas enl. specifika riktlinjer (Bryssel 1996). 3. 15 undersökta lymfkörtlar eftersträvas. Om definierade körtelstationer ska undersökas utskärs dessa och sänds i märkta separata burkar. 4. TNM-klassifikation 2002 används. 5. Ytterligare data insamlas enl. patologiblanketten (Appendix III). Övriga TNM-faktorer Lymfkärlsinväxt (L) och blodkärlsinväxt (V) Dessa anges i TNM-systemet med: LX/VX Kan ej bedömas. L0/V0 Ingen inväxt. L1/V1 Invasion påvisad (inklusive inväxt i venvägg utan tumör i lumen). Dessa faktorers prognostiska betydelse har varierat i olika studier. Stadieindelning (2002) Stadieindelningen baseras på T, N och M med följande undergrupper, där 0-IIIB kräver M0: Stadium Kategorier 0 Tis N0 IA T1 N0 IB T1 N1; T2 N0 Nationellt vårdprogram för ventrikeltumörer. 2004-11-11 II IIIA IIIB IV T1 N2; T2 N1; T3 N0 T2 N2; T3 N1; T4 N0 T3 N2; T4 N1-3 M0; T1-3 N3 M0; alla M1 Morfologisk verifikation av faktorerna är önskvärd. Stadieindelningen kan vara klinisk (TNM el. cTNM), mikroskopisk (pTNM) el. blandad. För att särskilja dem kan en C-(certainty)faktor användas: C1 C2 C3 C4 C5 Fysikalisk undersökning, konventionell röntgen, endoskopi. Datortomografi, MRT, ultraljudsundersökning, angiografi, endoskopi med px/cytologi. Kirurgisk exploration med biopsi/cytologi. Patologisk granskning av resecerad tumör. Obduktion. Dessa kan läggas till respektive T, N och M för den enskilde patienten (t.ex. T3C2 N1C2 M1C1). I praktiken ersätts C4 av prefixet p (pT3). Radikalitet TNM-systemet särskiljer olika R(residual,rest) kategorier: RX Närvaro av kvarvarande tumör kan ej bedömas. R0 Ingen kvarvarande tumörväxt. R1 Mikroskopisk kvarvarande tumörväxt i t.ex. resektionsrand. R2 Makroskopisk kvarvarande tumörväxt. I ett tyskt multicentermaterial var femårsöverlevnad efter resektion drygt 50 % efter R0, och efter R1-2-ingrepp cirka 5 % med en medianöverlevnad om drygt ett halvår 137. Skärpt TNM-diagnostik 23 (61) Utvidgade konventionella undersökningar: Cytologi på buksköljvätska har varit positiv i 13-30 % vid serosainväxt och i 510 % vid makroskopiskt fri serosa. Cytologifyndens prognostiska betydelse är dock ej helt klar. Seriesnittning av lymfkörtlar kan höja stadiet för c:a 5 % av patienterna. Histokemiska undersökningar kan skärpa den cytologiska analysen av buksköljvätska. Cytokeratinfärgade tumörceller i benmärg har angivit ogynnsam prognos. C:a hälften av tyska patienter var positiva och hälften av dessa recidiverade, 1/4 av de negativa. Positiva fynd betecknas med beteckningen M1(i) och patientgruppen ska skiljas från övriga stadium IV-patienter. Immunohistokemi har ibland påvisat enstaka tumörceller i lymfkörtlar, mikrocarcinos, och riklig sådan har sagts medföra dålig prognos. Prognosfaktorer utanför TNM-systemet Den efter T, N och M viktigaste prognosfaktorn är tumörens makroskopiska växtsätt enl. Borrmann (se Fig. 3). Man särskiljer polypösa, välavgränsade icke ulcererade tumörer (Borrmann typ 1), liknande men ulcererade (typ 2), mindre väl avgränsade ulcererade tumörer (typ 3) och de diffust växande skirrösa tumörerna, linitis plastica (typ 4). I ett resecerat japanskt material var femårsöverlevnaden vid respektive typ 49, 42, 37 och 9 % 136. Tumörläget är också en signfikant prognosfaktor enl. denna studie. Ventrikeln indelas i tredjedelar, som internationellt betecknas C (övre), M (mellersta) och A (antrum). I det ovan nämnda japanska materialet var femårsöverlevnaden 34 % vid C-tumörer och 60-55 % vid Mrespektive A-tumörer 136. Histologisk differentieringsgrad (låg/ medel/ hög) är också en prognostisk faktor för sjukdomen medan den histologiska klassifikation enl. Laurén är av svag prognostisk betydelse. Nationellt vårdprogram för ventrikeltumörer. 2004-11-11 Sinushistiocytos i regionala lymfkörtlar, lymfocytinfiltration i tumören och histologisk tumörtyp enl. Ming el. WHO liksom molekylärbiologiska studier har inte tillfört prognostisk information. Ålder, kön, vikt, tumördiameter, stromareaktion, cellatypi, blod- och lymfkärlsinvasion, resektionstyp och perioperativ transfusion är inte självständiga prognostiska faktorer (t.ex. ses dålig prognos hos stora tumörer om de invaderar djupt men inte om de växer ytligt). 24 (61) Nationellt vårdprogram för ventrikeltumörer. 2004-11-11 12. Behandling, adenocarcinom 12.1 Kurativt syftande kirurgi-riktlinjer Författare: Lars Lundell Den kirurgiska behandlingen har utgjort och kommer under överskådlig tid att utgöra hörnstenen i den kurativt syftande behandlingen av patienter med adenocarcinom. Målsättningen med operationen är att befria magsäcken från tumörväxter med tillfredsställande marginaler samt att excidera de lokala lymfkörtelstationerna till vilka det föreligger stor risk för lokal spridning. Under de senaste decennierna har de kirurgiska metoderna förfinats, anestesimetoderna förbättrats samt den postoperativa vården utvecklats, vilket tillsammans lett till låg risk för allvarliga komplikationer och postop. död. Med denna utveckling som bakgrund har allt mer fokus riktats mot omfattningen av den kirurgiska resektionen exempelvis om total gastrektomi ska vara standardingrepp el. ej, oavsett tumörlokal (se nedan) 139, 140. En ännu intensivare debatt har kretsat kring omfattningen av lymfkörteldissektionen (D1 vs. D2-dissektion). Den grundläggande tankegången bakom den utvidgade körteldissektions-strategin är att man får överlägset flest patienter som erbjuds en R0-resektion (d.v.s. där tumören borttages med makro- och mikroskopiskt fria marginaler). Prospektiva studier, som ibland varit landsomfattande, har presenterat resultat som demonstrerat en förbättrad överlevnad hos patienter som genomgått en operation med utvidgad lymfadenektomi 141, 142. I randomiserade, multicenterstudier har man emellertid hittills ej kunnat visa att långtidsöverlevnaden förbättrats med utvidgad lymfkörteldissektion 143, 144. De basala principerna för kirurgisk behandling av ventrikelcancer med kurativ intention är dock tämligen okontroversiella. Den pre-operativa utredningen och stadieindelningen av tumörsjukdomen har tidigare belysts och dessa uppgifter får självfallet betydelse för den operativa strategin. Rörande selektion 25 (61) av patienter för kurativt syftande operation har olika funktionella tester och andra prediktiva faktorer studerats men i huvudsak är ingreppet, förutsatt att det görs av vana händer och på institutioner med stor erfarenhet, ej förenat med några speciella riskprofiler. Detta förhållande motiverar således ej extensiva funktionella preoperativa utredningar såsom exempelvis är fallet vid thoraco-abdominell kirurgi. Det finns ej heller skäl att rutinmässigt vidta speciella förberedelser rörande patientens nutritionella status. Operativa fynd, åtgärder och ev. komplikationer kommer att registreras i ett framtida nationellt kvalitetsregister som utvecklas och drivs i samverkan mellan Svensk Förening för Övre Abdominell Kirurgi samt Onkologiskt Centrum. Detta kvalitetsregister kommer att vara webbaserat och förväntas vara i bruk över hela landet per den 1/1 2006. Kommentarer till kurativt syftande operativ behandling av ventrikelcancer • Selektion av patienter: då den preop. utredningen givit belägg för att kurativt syftande strategi är relevant, har erfarenheten visat att mycket få, om ens några, patientrelaterade faktorer påverkar det periop. förloppet. • Selektion av operatör: det finns goda skäl att koncentrera denna typ av operation till personer/enheter med erfarenhet och dokumenterad kompetens av ingreppet. Därmed minimeras risken för komplikationer. • Selektion av ingrepp: adekvata makroskopiska marginaler i oral och distal riktning skall alltid eftersträvas. Detta betyder i realiteten att man oftast strävar efter en makroskopisk marginal av ≥ 5 cm. Är man övertygad om att tumören är av intestinal typ (säker klassifikation och representativt px) alt. är av Borrmann typ 1-2 (Fig. 3) kan något snävare makroskopiska marginaler accepteras (2-3 cm; Nationellt vårdprogram för ventrikeltumörer. 2004-11-11 • • a) b) c) ofixerat, sträckt men ej tänjt preparat). Kan dessa marginaler ej uppnås till cardia/övre resektionsranden ska total gastrektomi utföras i stället för distal subtotal resektion. Vid skirrös cancer (Borrmann typ 4) rekommenderas alltid total gastrektomi. Distala resektionsranden lägges i övergång bulbuspars descendens duodeni. Hur mycket körteldissektion?: Minimiomfattningen av körteldissektioner skall inkludera de s.k. n1-körtlarna, d.v.s. de lokaliserade inom 3 cm från tumörmarginalerna. Indelningen av lymfkörteldissektion enl. japansk tradition beskrivs i appendix IV. Dissektion av lymfkörtelstationer överstigande D1’s omfattning bör systematiskt registreras. S. k. D2-dissektion 95 har, vid sidan av tidigare angivna fördelar, en betydande nackdel i form av risk för postop. komplikationer. Dessa komplikationer är fr.f.a. knutna till splenektomi och till pankreatektomi, som operatören ibland tvingas göra i anslutning till dissektionen 145a. Med tilltagande erfarenhet har behovet av splenektomi liksom pankreatektomi minimerats. Därmed torde D2dissektionen vara en säker procedur i vana händer. En viktig fördel med D2-dissektionen är att man uppnår en optimal stadieindelning av tumörsjukdomen. S.k. sentinel-nodeteknik är inte tillämpbar vid ventrikelcancer. Operativ handläggning: Konventionell öppen operationsteknik rekommenderas. Dissektions- och anastomosteknik väljes efter operatörens preferenser. Standardrekonstruktion efter subtotal gastrektomi är antingen BIIgastrojejunostomi med entero- d) e) f) g) h) i) • 26 (61) anastomos el. Roux-en-Y gastrojejunostomi. Efter total gastrektomi görs Rouxen-Y esofagojejunostomi. Om patientens tumörstadium och övriga förutsättningar talar för en fördelaktig prognos, bör man erbjuda en rekonstruktion med reservoar för att optimera den funktionella rehabiliteringen. Vid proximal cancer får inte sällan dissektionen och resektionen utvidgas proximalt om hiatus inkluderande distala delen av esofagus och bakre mediastinum via en frikostig frenotomi. Sällan behövs thoracotomi göras i denna situation. Återupptagande av peroral nutrition kan i allmänhet göras på 4-5:e dagen postoperativt. Många kliniker brukar rutinmässigt enteral nutrition postoperativ via en jejunal kateter – sond. Övertygande belägg för värdet av rutinmässig artificiell nutritionsbehandling saknas efter dessa typingrepp. Om subtotal gastrektomi utförs ska de flesta patienter erbjudas eradikation riktad mot H. pylori. Värdet av förlängd trombosprofylax (3 mån.) postop. blir allt mer tydligt. Dietistens roll att stödja och hjälpa dessa patienter i den kort- och långsiktiga rehabiliteringen är central. Vitamin B12 substitution behövs inte sällan även hos de som är subtotalt gastrektomerade. Järn och övrig vitaminsupplementering rekommenderas. I händelse av mikroskopisk kvarvarande tumörväxt i proximala resektionsranden vid distal resektion förordas försök med reresektion. Viss återhållsamhet med reoperation är motiverad i övriga R1resektioner om resektionsränderna placerats enl. vårdprogrammets riktlinjer. Nationellt vårdprogram för ventrikeltumörer. 2004-11-11 Tidig ventrikelcancer C:a 10 % av patienter som diagnostiseras med en ventrikelcancer befinnes ha en s. k. tidig ventrikelcancer (Early Gastric Cancer/ EGC), vilket innebär att tumören infiltrerar mucosa och ev. submucosa men ej penetrerar djupare in mot muskellagret av ventrikelväggen. Prognosen vid denna tumörform är utomordentligt god med en mer än 90 % långtidsöverlevnad. Det stora problemet ligger emellertid i att preop. diagnostisera tumörstadiet på ett korrekt sätt för att därmed kunna erbjuda en adekvat behandling (se nedan). Tidig ventrikelcancer är ett definitivt botbart tillstånd hos en tumörform som i övrigt har en dålig prognos. Det är därför av yttersta vikt att vissa utredningsoch behandlingsprinciper följs så att det terapeutiska utfallet optimeras. Det bör poängteras att patienter med s.k. tidig ventrikelcancer, i c:a 10% av fallen, har lokala lymfkörtelmetastaser. Utredning a) Skopi + endoskopisk klassifikation. b) Sedvanlig stadieindelning och utredning. c) Högupplösande endoskopiskt ultraljud (≥20 MHz). Behandling Typ I-IIa (polypös→förhöjd): endoskopiskt mucosa resektion alt. laparoskopisk kilresektion. Typ II b-c samt III (flack→ulcerativ form): funktionsbevarande gastrektomi alt. konventionell gastrektomi (subtotal el. total gastrektomi) + ventrikel substitutreservoar vid total gastrektomi. Följande faktorer måste beaktas • Tumörstorlek • Tumörinfiltration - penetration av muscularis mucosa? - penetration in i submucosan? • Graden av tumördifferentiering • Typen av lesion – makroskopisk klassifikation För att kunna skapa förutsättningar för minimal invasiv terapi (endoskopisk mucosa resektion el. laparoskopisk 27 (61) segment resektion) måste följande karakteristika vara definierade: • Tumör (< 2 cm diameter) • Tumör av högt diffentierade typ • Tumören infiltrerar ej igenom muscularis mucosa • Tumör av polypös typ (typ I – typ II a) Om dessa förutsättningar är uppfyllda kan endoskopisk mucosa resektion alternativt laparoskopisk kilresektion göras (OBS! N0-stadium). I övriga fall (flack→ulcerativ typ vid makroskopisk bedömning) rekommenderas konventionell subtotal el. total gastrektomi med i det senare fallet rekonstruktion med ventrikelsubstitut – reservoar 145b-f. Sedvanlig körteldissektion utförs (Ofta D2dissektion enl. ovan angivna rekommendationer). I många fall kan s.k. funktionsbevarande gastrektomi utföras, d.v.s. inkluderande bevarande av vagal innervation samt naturliga sfinkterfunktioner, dock inkluderande radikal lymfkörteldissektion. Mot bakgrund av vad som ovan anförts bör dessa fåtaliga patienter handläggas vid specialenheter. Ev. regionala tillägg till dessa riktlinjer beskrivs i förekommande fall i separat regional e-bilaga. Stumpcancer För upptäckt av cancer i ventrikelrest efter resektion för benign åkomma är gastroskopi med rikliga biopsier på liberala indikationer väsentlig. Kontroller av asymtomatiska patienter är dock utan visat värde. Stumpcancer sitter ofta i anastomosen men inte sällan i corpus, cardia el. hela ventrikelresten. Körtelmetastaser finns längs a. lienalis i c:a 25 % av fallen och paracardiellt, längs curvaturerna, i mjälthilus el. i jejunummesenteriet, i vardera 12-17 %. Längs a. gastrica sin. och a. hepatica com. finns metastaser i vardera c:a 10 %. Rekommenderad kurativt syftande kirurgi är total gastrektomi, splenektomi och resektion av den Nationellt vårdprogram för ventrikeltumörer. 2004-11-11 anastomoserande jejunumslyngan med mesenterium. I totalmaterial av stumpcancer är prognosen dålig p.g.a. många framskridna fall 146. Recidiv Merparten av recidiv kommer inom 2 år efter op. av stadium II-IV cancer och 2/3 av recidivpat. avlider under denna period. Stadium I kan recidivera sent och enbart 1/3 av dess dödliga recidiv kommer inom 2 år; många utgörs av ny cancer. Majoriteten av tidiga lokalrecidiv är förenade med fjärrmetastasering. Som mest har hälften av explorerade patienter kunnat resekeras och även efter till synes radikal resektion har få pat. levt > 2 år 147a. Återhållsamhet med påfrestande kirurgi i botande syfte är därför motiverad vid lokalrecidiv (andra än metakron cancer) och fjärrmetastaser. 28 (61) Nationellt vårdprogram för ventrikeltumörer. 2004-11-11 29 (61) 12.2 Palliativ kirugisk/endoskopisk behandling av ventrikelcancer A. B. Avancerad tumör/metastaser – ej kurativt operabel Övriga Allmänt stödjande behandl. Obstruktion Endoskopisk stent. Palliativ resektion. Gastro-enterostomi. Blödning Lokal behandl. enl. B. Palliativ resektion. Angiografisk embolisering? Möjlighet till inklusion i randomiserade studier? Övervaka nutritionen. Kommentar till kirurgisk/endoskopisk palliativ behandling Inga välkontrollerade, än mindre randomiserade, studier finns rapporterade, där olika handläggningsstrategier värderas mot varandra avseende fr.f.a patientens livskvalitet. Den grundläggande principen ska naturligtvis vara att utsätta patienten för minsta möjliga belastning och behandlingsrelaterad sjukhusvård. Mot denna bakgrund har olika endoskopiska el. övriga minimal-invasiva tekniker utvärderats och därmed lyckats erbjuda ett allt mer attraktivt behandlingsalternativ för vissa patientgrupper. Ej operabel patient Obstruktion Endoskopisk stent. Blödning Laserterapi? Argonplasma koagulation? Skleroterapi? Embolisering? Möjlighet till inklusion i randomiserade studier? Övervaka nutritionen. Behovet av att generera ny kunskap kring optimerad behandling är oerhört stort varför deltagande i och samverkan kring olika forsknings- och utvecklingsprojekt har hög prioritet. Ett exempel på ett sådant projekt, som bedrivs i Västra Regionen, studerar palliativ gastrektomi mot bästa understödande behandling inkluderande endoskopiska behandlingstekniker. Till detta kommer ett stort behov av att utveckla olika kemoterapier för att i kombination med andra metoder försöka förbättra situationen för dessa patienter. Med modern diagnostik, som i vissa fall medför att man gör en staging laparoskopi, har de allra bästa förutsättningar skapats Nationellt vårdprogram för ventrikeltumörer. 2004-11-11 för att man inte skall behöva utsätta patienter med avancerad cancer för ett onödigt op. ingrepp. Det är intressant att notera att enbart nutrionell övervakning och justering kan ge goda palliativa effekter speciellt om detta kombineras med ambitionen att upprätthålla goda Hb värden (Lundholm et al 2004). Trots detta presenterar sig många patienter med avsaknad av specifika symtom som lämpar sig för olika aktiva palliativa åtgärder såsom stentning eller termal vävnadsdestruktion. Skulle obstruktiva symtom dock föreligga ska man i första hand försöka applicera en s.k. endoskopisk stent. Tekniken är tämligen enkel för en van endoskopist. Skulle blödning vara ett dominerande problem kan situationen vara mycket svår att hantera där man ibland tvingas till en palliativ resektion. En teknik som under senare år visat sig ge goda, men oftast endast temporära effekter, är superselektiv angiografisk kateterisering med embolisering. Erfarenheten har visat att i sådana situationer är andra endoskopiska tekniker sällan till någon hjälp 147b-g. 12.3 Akuta komplikationer till kirugisk behandling Författare: Peter Gunvén, Bengt Liedman Komplikationsrisken är i väst, beroende på definitioner, 20-40 % med en postop. mortalitet på <5-33 % av de drabbade och en total 30-dagarsmortalitet på 5-10 % 148, 149 . De vanligaste komplikationerna till resektion hos tyska patienter var kardiopulmonella och anastomosläckage (vardera 8-9 %), abscesser, sårinfektioner och blödning (vardera 2-4 %); 30dagarsmortaliteten var 5 %. I ett norskt material ökade komplikationsrisken för män (relativ risk 1,8), med åldern (1,6 gånger per dekad), vid utelämnad antibiotikaprofylax (relativ risk 2,4) och vid total gastrektomi 1,7 och proximal resektion 3,2 gånger jämfört med distal resektion. Däremot fanns ingen skillnad mellan patienter med </>5 kg pre.op 30 (61) viktnedgång. Mortaliteten ökade från 1,4 % under 60 års ålder till 5, 11 och 15 % i de följande tioårsintervallen men påverkades inte av övriga ovan nämnda riskfaktorer 148. I studier av D2/D1 var komplikationer dubbelt så vanliga i D2-gruppen med sjukhusmortalitet 10 % / drygt 5 % 143, 144. Morbiditeten efter D2-ingrepp var störst på små centra. Anastomosläckage ses i 0-29 % och svarar i många material för halva operationsmortaliteten. Vid läckande esofagojejunostomier finns inga initiala tecken som anger risker, utan försämrat tillstånd inom en vecka medför ökad dödlighet 150. Förespråkare för konservativ behandling med buk- och vid behov pleuradränage, sond el. endoskopisk stentning och antibiotika redovisar en mortalitet på c:a 10 % el. därunder, lägre än efter reoperation, till och med vid septisk påverkan 151, 152. Urvalsbias vid jämförelse med operation kan dock inte uteslutas. Efter ulcuskirurgi med BII-rekonstruktion läcker duodenalstumpen i enstaka procent med en mortalitet på drygt 10 %. Feber, leukocytos, smärtor, ibland pleuraexsudat och någon gång ikterus, debuterade inom tre veckor postoperativt. Behandlingsprinciper har baserats på ”SNAP”: sepsiskontroll, nutrition, anatomisk kartläggning och v.b. slutlig operativ procedur. Även fistlar med >1000 ml sekretion per dygn kan spontanläka, ev. m.h.a. oktreotid. Olika kirurgiska behandlingar har beskrivits, men kan vara vanskliga: resutur, duodenostomi med kateter el. Rouxslynga. Ischemi av ventrikelresten kan uppstå efter splenektomi vid subtotala resektioner, även om ventrikeln initialt förefaller väl genomblödd 91. Ventrikelresten nutrieras då via esofagusgrenar och ibland av a. phrenica inf. sin. Dock behöver inte en cyanotisk ventrikelrest bli nekrotisk el. ge anastomosläckage. I regel uppträder toxisk påverkan, peritonit el. fistulering mellan andra och tionde postop. dagen. Total, el. i Nationellt vårdprogram för ventrikeltumörer. 2004-11-11 det närmaste total gastrektomi måste utföras vid dessa sällsynta komplikationer, som sägs ha en mortalitet om 70 %. Anastomosinsufficiens med manifest ventrikelnekros och gastrokutan fistel svarar sällan på konservativ behandling. Fördröjd tömning har definierats på olika sätt, ett förslag var oförmåga att äta normalt 10 dagar postop. Orsaken var oftast lokal infektion, därnäst ödem el. läckage i anastomos. Ofta fann man ingen organisk orsak. Diabetes, malnutrition och Rouxslyngerekonstruktion predisponerar. Med exspektans går oftast besvären över inom 6-8 veckor. Motorikstimulerande medel sägs vara av värde och ev. effekt märks inom 3 dygn. 12.4 Preoperativ/ neoadjuvant behandling Författare: Pehr Lind, Bengt Glimelius, Haile Mahteme Bättre tolerans, tidigt insättande av systemisk behandling och tumörkrympande effekt, som kan leda till ökad resektabilitet, är teoretiska fördelar med preop. cytostatikaterapi. En potentiell nackdel kan vara att cytostatikaresistenta tumörer tillväxer och övergår till att bli inoperabla. Ett begränsat antal fas-II studier har genomförts på detta område med främst cisplatinbaserad terapi och på patienter med förhållandevis avancerad sjukdom 153-160. Dessa har antytt att frekvensen av R0 resektioner inte påverkas negativt av fördröjningen av det kirurgiska ingreppet i denna patientkategori. En nedgradering av tumörstadier har kunnat påvisas i vissa patientfall. Definitiva resultat av pågående större kontrollerade fas-III studier måste dock föreligga innan värdet av denna typ av terapi är fullständigt säkerställd. En första rapport från en av dessa studier, MAGIC-studien (n=503), har visat en förlängd progressionsfri överlevnad, en ökad frekvens kurativa resektioner samt en storleksminskning av tumörerna bland patienterna i studiearmen som erhöll perioperativ ECF-behandling (epirubicin/cisplatinum/5-Fu-infusion) jmf. 31 (61) med den obehandlade kontrollarmen 161. Det förelåg en trend till överlevnadsvinst (5 mån. skillnad i medianöverlevnad) mellan behandlingsarmarna (2-årsöverlevnad 48% vs. 40%). Sammanfattning: preop. cytostatikabeh. används i nuläget inte rutinmässigt i Sverige, men kan övervägas i individuella patientfall t.ex. när lokalt avancerad sjukdom med primärt tveksam operabilitet föreligger. 12.5 Intraoperativ strålbehandling Intraoperativ radioterapi har använts främst i Japan. Fördelen med denna metod är att en hög stråldos kan erhållas lokalt på platsen för tumörbädden utan att omgivande normalvävnadsstrukturer skadas. I en tidig icke-randomiserad studie påvisades en ökad överlevnad i den bestrålade gruppen jämfört med en kontrollgrupp 162. Detta kunde dock inte konfirmeras i en uppföljande liten kontrollerad amerikansk studie 163. Dock förelåg en lägre frekvens av lokalrecidiv i den bestrålade patientgruppen också i den senare studien 163. Data från fas-II studier föreligger också från ett flertal andra centra, men dessa är svårtolkade avseende överlevnadsvinst p.g.a. avsaknad av kontrollgrupper 164, 165. Eftersom det saknas konklusiva fas-III data rekommenderas intraoperativ strålbehandling inte rutinmässigt i Sverige. 12.6 Postoperativ adjuvant behandling Adjuvant kemoterapi Ett flertal postoperativa adjuvanta cytostatikastudier har genomförts där man givit systemisk behandling med ett 166 el. flera cytostatika 167-180 och också kombinerat med immunoterapi 181, 182. Sammanfattningsvis har resultaten i flertalet fall varit nedslående el. icke reproducerbara. Trots skillnader i patienturval och behandlingsstrategier har försök att sammanväga studieresultaten i s.k. meta- Nationellt vårdprogram för ventrikeltumörer. 2004-11-11 analyser genomförts 183-187. Resultaten av dessa meta-analyser har enl. författarna antytt att det föreligger en begränsad nytta av adjuvant postoperativ cytostatikabehandling. Både ursprungsstudierna och de efterföljande meta-analyserna har dock varit föremål för kritik avseende forskningsmetodik 188, 189. Också adjuvant intraperitoneal behandling har studerats med varierande resultat 190195 . I de studier där man givit både intraop. hypertermt- och postop. intraperitonealt cytostatikalavage antyds ev. en positiv effekt 196-198. Denna måste dock konfirmeras i ytterligare, välkontrollerade studier innan behandlingsmetoden införs i rutinsjukvården. I Sverige är den rådande uppfattningen att det inte är vetenskapligt belagt att adjuvant postop. cytostatikabehandlig i nuläget ska rekommenderas utanför studier 199. Adjuvant kemoradioterapi Nyligen rapporterade en stor amerikansk studie nyttan av postop. kombinationsbehandling med radioterapi (45 Gy) och cytostatika (5-Fu/leukovorin enl. 200 modifierat Mayoschema) . Patientgruppen som erhöll tilläggsbehandling uppvisade både förlängd medianöverlevnad och färre recidiv än kontrollgruppen. Nedan visas ett SIMbildsförslag vid postoperativ strålbehandling av en T3 N+ antrumtumör (Fig. 4). Postoperativ adjuvant kemoradioterapi rekommenderas på allt fler centra i USA. Studien har dock i Sverige kritiserats bl.a. för att den kirurgiska tekniken inte varit standardiserad och att flertalet av patienterna genomgått mindre än D-1 resektion. Enl. detta resonemang skulle den givna radiokemoterapin enbart ha en kompensatorisk effekt för inadekvat utförd kirurgi. Det är dock också fullt möjligt att den relativa effekten av radiokemoterapi är ännu större efter en mer adekvat resektion. 32 (61) Fig. 4. Från: Smalley, S. R. et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 52: 283-93, 2002 Postop. kemoradioterapi har använts på ett begränsat antal patienter i Sverige. För optimal strålplanering bör: (1) tumörbädden clipsmarkeras perop., (2) preop. radiologisk utredning föreligga som visar tumörläget (MDCT). Det pågår diskussioner om hur de amerikanska data, rörande postop. radiokemoterapi, ska användas inom svensk rutinsjukvård. De amerikanska resultaten bör sannolikt konfirmeras i en europeisk, ny studie, där mer omfattande och standardiserad kirurgi erbjuds patienterna innan de introduceras som rutinsjukvård. Övriga adjuvanta behandlingsförsök Ungefär 50 % av alla fall av ventrikelcancer uttrycker receptorer för estrogen. Försök att via hormonell manipulation reducera återfallsfrekvensen har utförts, t.ex. via tamoxifen. Ingen effekt har påvisats 201. Också histamin-2 blockerare, ranitidin, har studerats som adjuvans, utan belagd effekt 202. I Japan och Korea har ett flertal försök med immunokemoterapi utförts 203. Antalet patienter har varit begränsat i dessa studier och i avsaknad av stora positiva fas-III studier rekommenderas inte Nationellt vårdprogram för ventrikeltumörer. 2004-11-11 behandlingsmetoden i Sverige. Prostaglandiner kan ha en betydelse för utvecklingen av gastrointestinal cancer 204. Försök med cox-2-hämmare som adjuvans efter op. pågår i Västra Regionen och vid vissa centra i övriga landet. På försöksstadiet befinner sig också adjuvant cytostatikalavage vid serosagenombrott samt peritonektomi följd av cytostatikalavage vid carcinos 205. 12.7 Icke-kirurgisk behandling av avancerad sjukdom Palliativ strålbehandling/lokalbehandling Radioterapi är en lokoregional behandling. Vid avancerad sjukdom är syftet oftast att lindra symtom lokaliserade till ett el. ett fåtal områden. Smärtande skelettmetastaser, tumörsår och hotande tumörgenombrott är exempel på lämpliga behandlingsindikationer för radioterapi. Lokal destruktiv behandling kan övervägas vi isolerade metastaser el. lokalrecidiv, t.ex. etanolinjektioner, stereotaktisk extrakraniell strålbehandling och RFA (radiofrequency ablation). Dock saknas resultat från kontrollerade studier som stöder värdet av dessa behandlingsformer. Palliativ cytostatikabehandling Det föreligger fyra publicerade, mindre studier där palliativ cytostatikabehandling jämförts mot enbart bästa understödjande vård bland patienter med spridd tumörsjukdom 206-209. Sammanfattningsvis antyder dessa studier att cytostatikabehandlingen för utvalda patienter förlänger medianöverlevnaden med i storleksordningen 6 mån. och förbättrar livskvaliteten jämfört med enbart understödjande insatser 206, 209. I Sverige har tidigare i första hand ELF (etoposid/leukovorin/5-Fu) erbjudits patienter med gott allmäntillstånd 206. Till äldre och mer påverkade patienter har nordiskt FLV använts. Internationellt sett har cisplatinbaserad cytostatika i kombination med 5-Fu infusion använts till patienter i gott allmäntillstånd, t.ex. ECF 210 (epirubicin/cisplatinum/5-Fu-infusion) el. CF (cisplatinum/5-Fu-infusion). 33 (61) Responstal i storleksordningen 30-50 % har rapporterats från nyligen genomförda fas-II studier med kombinationer inkluderande nyare cytostatika (t.ex. docetaxel, irinotecan, oxaliplatin, capecitabin) 211. Rapporterade överlevnadstider tycks dock inte nämnvärt ha förlängts i dessa fas-II studier och i avsaknad av kontrollgrupper kan inte slutsatser dras om huruvida dessa nya cytostatikaregimer inneburit vinster avseende överlevnad jmf. med äldre regimer. Kontrollerade studier med ickecisplatininnehållande nya kombinationer pågår dock och definitiva resultat från dessa väntas inom kort. Exempelvis har i randomiserade fas-II studier irinotekan/5Fu-infusion /lv (AIO-schemat) (ILF) uppvisat högre svarsfrekvens än ELF (35% vs. 17%) (n=104) 212 samt ILF uppvisat bättre respons (34% vs. 26%) och medianöverlevnad (skillnad 4 mån.) än cisplatin/irinotekan (n=146) 213. ILF jämförs nu mot CF i en fas-III studie där patientinklusionen är avslutad (n=342). ILF kan redan i nuläget rutinmässigt utgöra ett alternativ till ELF då svårighetsgraden av biverkningar är liknande. Nyligen har cisplatin i kombination med taxotere och 5-Fu-infusion (DCF) i en fas-III studie rapporterats leda till förlängd medianöverlevnad (10,2 mån. vs. 8,5 mån.) och ökad responsfrekvens (39% vs. 23%) jmf. med CF (n=460) 214. Frekvensen av grad 3-4 toxicitet var dock hög i trippelkombinationsarmen. Sammanfattningsvis bör patienter med spridd sjukdom företrädesvis behandlas med palliativ cytostatika inom ramen för randomiserade studier för att ytterligare förbättra behandlingsresultaten. Data föreligger nu som visar att nyare kombinationer, t.ex. ILF, kan utgöra alternativ till den i Norden tidigare använda kombinationen ELF. Antitumoral effekt, biverkningar och livskvalitet ska regelbundet följas vid behandlingsförsök med palliativ cytostatika. Vid utebliven effekt el. orimliga Nationellt vårdprogram för ventrikeltumörer. 2004-11-11 biverkningar ska behandlingen modifieras el. avbrytas. Experimentell behandling En familj av nya droger, s.k. små målsökande molekyler, som angriper cellsignalering / tillväxtfaktorer, angiogenes, resp. tumörers cellcykel, samt matrix metalloproteinaser studeras för närvarande i fas I-III studier. I nuläget föreligger inga fas-III data som visat att dessa droger har effekt vid avancerad ventrikelcancer. Faktaruta V: Onkologisk handläggning: 1. Preoperativ cisplatinumbaserad cytostatikabehandling kan övervägas vid avancerad sjukdom och tveksam primär operabilitet. 2. Postoperativ adjuvant cytostatikabehandling rekommenderas inte utanför studier. 3. Postoperativ radiokemoterapi vid avancerad sjukdom är inte standardbehandling men kan övervägas. 4. Palliativ cytostatikabehandling har bland utvalda patienter lett till förlängd överlevnad och förbättrad livskvalitet. Centra bör uppmuntras att delta i kontrollerade studier för att ytterligare förbättra resultaten. 5. Palliativ strålbehandling lindrar lokala symtom vid skelettmetastaser/ tumörsår. Smärt- och symtomlindring Författare: Gunnar Eckerdal Patienten ska under diagnostik, behandling och uppföljning erbjudas insatser mot plågsamma symtom. Läkemedelsbokens kapitel om palliativ vård ger god vägledning avseende detta 215. Trötthet är ett mycket vanligt symtom vid ventrikelcancer. Anemi bör misstänkas och vid förekomst behandlas på sedvanligt sätt. I avancerat sjukdomsskede kan anemin vara orsakad av benmärgspåverkan av tumörtoxiner. Erytropoetin kan i dessa fall , i enlighet med Läkemedelsverkets rekommendationer 02-2001, övervägas. I Västra Regionen har indometacin använts i 34 (61) palliativt syfte för att bibehålla malnutrierade patienters funktionsnivå 216. Smärta analyseras och behandlas enligt gängse metoder 215. I de fall behandlingen inte ger god smärtkontroll ska patienten remitteras till smärtspecialist. Om patienten opereras och det vid operationen framkommer att tumören är spridd till retroperinoneala rummet, el. att tumörutbredningen innebär risk för framtida sådan spridning, kan profylaktisk peroperativ celiakusblockad övervägas 217. Anorexi är ett vanligt symtom vid ventrikelcancer. Det är angeläget att så långt möjligt fastställa orsaken. I tidiga skeden kan illamående och lokala hinder utgöra orsaken. Kausal terapi är många gånger möjlig (se avsnitt om palliativ kirurgi). Näringstillförsel via sond, jejunumkateter el. i.v. infart (central venport; PAC) övervägs om patienten har en metabol situation som gör sådan behandling meningsfull. I avancerat sjukdomsskede med övervägande katabol situation medför sådan artificiell nutrition ofta mera olägenheter än fördelar. För de patienter, som för en tid kan vara betjänta av artificiell nutrition, måste uppföljning och avveckling av nutritionsbehandlingen diskuteras redan inledningsvis. Illamående behandlas symtomatiskt i de fall kausal behandling inte är möjlig 215. För icke botbar patient bör kortison användas i de fall annan antiemetika inte ger avsedd effekt. Kortison kan även minska anorexi och förbättra allmäntillståndet, dock är effekten tidsmässigt övergående inom några veckor till någon månads tid. Vanligen används betametason initialt c:a 4 mg/dag, givet som morgondos, följt av nedtrappning under ett par veckors tid till lämplig underhållsdos. Illamående med voluminösa kräkningar kan motivera behandlingsförsök med octreotid som dels ger minskad sekretion, dels ofta minskade smärtor. Behandlingseffekt ses oftast inom några dygn 218. Vid illamående där minskad sekretion är önskvärd kan även protonpumpshämmare prövas. Nationellt vårdprogram för ventrikeltumörer. 2004-11-11 Besvärande ascites kan avlägsnas via laparocentes. Upprepade tappningar ger dock proteinförluster och ökar ibland ascitesproduktionen på grund av minskat buktryck och kolloidosmotiskt tryck i blodbanan. Ett alternativ kan därför vara spironolakton/furosemid el., vid förutsedd överlevnad > 2-3 mån., peritovenös Denvershunt. Effekten av diuretika är ofta begränsad om den maligna ascitesen beror på carcinos. 13. Kroniska tillstånd postoperativa Författare: Peter Gunvén, Bengt Liedman I avsaknad av etablerade instrument för livskvalitetsmätning vid gastrointestinala tumörer kan Visickgraderingen användas: • Grad 1 • Grad 2 • Grad 3s • Grad 3u • Grad 4 Inga symtom. Milda lättbehandlade symtom. Milda men svårbehandlade symtom som enl. patienten inte orsakar invaliditet (satisfactory). Som ovan, men hindrar livsföringen (unsatisfactory). Ej förbättrad. Graderingen har förenklats så att 1-2 är gott resultat, 3s måttligt bra resultat och 3u-4 dåligt resultat. Översikter om ämnet finns publicerade 219-221. Anemi En liten, kvarlämnad del av ventrikeln räcker för att bilda intrinsic factor för B12resorption. B12-brist kan dock uppstå även efter subtotal gastrektomi och ska då substitueras. I normalfallet finns reserver för 0,5-4 år, men 1 mg bör tillföras intramuskulärt varannan till var tredje månad efter total gastrektomi. Hög dos B12 peroralt kan absorberas genom diffusion även efter total gastrektomi. Bakterieväxt i en tillförande slynga kan leda till B12-brist i < 20 % efter subtotal resektion. Sänkt S-kobalamin är vanligare lång tid efter operation; i en serie 2 % efter 35 (61) 4 år och 16 % efter 10 år. Värdena kan behöva kompletteras med Smetylmalonsyra (MMA) och Shomocystein (HCY). Järnbrist är den vanligaste anemiorsaken efter subtotala resektioner och kan bero på försämrad absorption el. på stomala el. andra sår. Efter total gastrektomi får hälften av patienterna järnbrist som kan kompenseras med ökat oralt intag. Bezoarer Fytobezoarer beroende på långsam el. ofullständig tömning av ventrikelrest el. substitut kan ibland bero på anastomosrecidiv. Rutinmässigt har ventrikelresekerade varnats för citrusfrukter (”apelsinileus”). Diarré Oftast kan ingen specifik orsak påvisas. Trunkal vagotomi, ökad fekal halt av gallsyror, ändrad tarmflora på grund av hypokyli och pancreas assynkroni är tänkbara orsaker. Diarré kan ses vid dumpingsyndrom el. vid laktosintolerans som provocerats av snabb ventrikeltömning. Dumping och steatorré kan behandlas specifikt, i övrigt ges symtomatisk behandling med kodein eller loperamid. Bulklaxantia, kolestyramin och tetracyklin har också rapporterats kunna vara av värde. Dumping kan indelas i tidig och sen dumping. Syndromet uppträder oftare hos totalt gastrektomerade patienter men är sällan av svår grad. Besvären summeras som ”tarmbrådska och sympatikuspåslag”. Svaghet, yrsel, sömnighet el. dåsighet, svettning, hjärtklappning och uppkördhetskänsla i buken är initialsymtom. Diarré och extremt sällan kramper kan uppträda. Besvären börjar inom en halvtimme efter måltid (tidig dumping) och kan förbättras av sängläge. De är vanligare nära inpå en operation och minskar i regel under några mån. tid. Orsaker anses vara snabb tömning av hypertont ventrikelinnehåll till tarmen med Nationellt vårdprogram för ventrikeltumörer. 2004-11-11 mekanisk tarmdistension, osmotiskt vätskeflöde från blodbanan till tarmlumen och ökat frisläppande av vasoaktiva hormoner. Snabb tömning befordras av liten ventrikelrest utan lagringsmöjlighet, stor GE och minskad aciditet med minskad feedback-hämning av ventrikelmotoriken. Förebyggande åtgärder är små frekventa måltider, sockerreduktion och vätskekarens i början av målet. Medikamentellt kan tolbutamid 250 mg en halvtimme före maten el. propanolol prövas. I svåra fall intas sängläge. Genom detta kan tillståndet ofta lindras så att den vanliga spontanförbättringen kan inväntas. I resistenta fall har operativ omläggning av BII till BI el. interposition av jejunum mellan ventrikel och duodenum försökts, men resultaten har varit nedslående. ”Sen dumping” - se nedan under sen hypoglykemi. Gallkräkningar och gallreflux Incidensen av kräkningar anses vara drygt 10 % efter BII. Distension och nausea lättar ofta efter kräkningarna, som kan komma i perioder. De kan uppträda även utan att en tillförande slynga ackumulerar galla och plötsligt tömmer sig i ventrikeln. Inga specifika endoskopifynd finns, men s.k. double-barrel stoma med separata öppningar av till- och avförande slyngor vid BII-rekonstruktion anses predisponera. Behandlingen är konservativ eftersom spontanförbättring ofta sker. Små måltider, med dryck huvudsakligen mellan dem, metoklopramid före måltid, och gallsyrebindande medel som kolestyramin och aluminium-hydroxid kan försökas. Resistenta fall kan behöva reoperation, t.ex. med Rouxslynga. Samma mediciner kan försökas vid symtomgivande gallreflux efter resektion och total gastrektomi. Infektionsbenägenhet Hypokyli kan minska motståndskraften mot oral smitta och skärpt hygien vid resor anbefalles. Efter splenektomi finns ökad risk för sepsis där pneumokocker el. Haemophilus är vanliga agens. Vaccination 36 (61) mot dessa ges perioperativt och upprepas efter fem år. Svampväxt i esofagus kan ge sväljningsproblem som kan behandlas med farmaka. Lilla ventrikelns syndrom Detta ger i regel milda besvär som undviks genom små frekventa måltider. Malabsorption Denna drabbar huvudsakligen fett och mild steatorré är relativt vanlig efter både distal resektion och total gastrektomi 222. Ofta hittas ingen specifik orsak, men en lång afferent slynga med stas eller en felaktigt långt aboralt anlagd GE kan vara mekaniska skäl. Efter total gastrektomi är viss steatorré regelmässig med i medeltal cirka 20 g fett i dygnsmängd feces (normalt <5). Rekonstruktion med tarminterposition så att födan passerar duodenum är av osäkert förebyggande värde. Små måltider och pankreasenzymer kan försökas, och omsorgsfull tuggning tillrådas. Ibland förbättras besvären med tiden. Malabsorptionen kan kompenseras med ökat intag, men absorptionsgraden korrelerar dåligt med viktförhållandena. Proteinabsorptionen är i regel bara lindrigt defekt, vilket kan uppvägas genom ökat intag. Också fettförluster kan kompenseras med ökat intag. Sen hypoglykemi (”sen dumping”) Svaghet, oro, hjärtklappning, illamående, svettning, förvirring och hungerkänsla senare än en timme efter måltid, med lindring av söt dryck, beror på reaktiv hypoglykemi och utgör sällan ett alllvarligt problem. Skelettförändringar Senare än fem år postoperativt kan 5-15 % av ventrikelresekerade ha osteoporos och, mindre ofta osteomalaci med röntgenologiska förändringar, sänkt S-Ca och ökad nivå av S-ALP med ökad frakturrisk. Som orsak har föreslagits nedsatt intag och försämrad absorption av Nationellt vårdprogram för ventrikeltumörer. 2004-11-11 kalk delvis p.g.a. mjölkintolerans och viktförlust. Viktförlust En viktnedgång om ≤ 10 % efter subtotal resektion men mer efter total gastrektomi är vanlig. Den beror i regel på minskat intag och mindre på malabsorption med steatorré och proteinförlust. I ett svenskt material var medianviktförlust > 4 år postoperativt 2 kg efter distal subtotal, 7 kg 223 efter total gastrektomi . Viktminskningen inträffade första postoperativa halvåret, i första hand genom förlust av kroppsfett. Kostanamnes och efterforskande av postcibala symtom och steatorré kan upplysa om behandlingsbara faktorer. Tidigare studier har visat att det som utmärker fr.f.a. den totalt gastrektomerade pat. är en extremt långsam viktåterhämtning. QOL-data har indikerat att gastrektomerade pat. har en ökad muskulär uttröttbarhet, vilket kan vara ett av skälen till att relativt få pat. återgår fullt till tyngre arbete efter op. Det är också känt att vikt inverst korrelerar till risken för höftledsfrakturer, sannolikt mest genom minskad bentäthet men också genom avsaknad av polstrande fettvävnad. För att uppnå en bättre viktsåterhämtning har man försökt att påverka födointaget på olika sätt. Under ”metabolic ward conditions” kan man få pat. att öka i vikt, men i det ”dagliga livet” återfaller de till sitt nya avmagrade jag. Även vid intensiv stöttning med bl.a. hembesök av dietist under studieförhållanden lyckades inte pat. bibehålla en initial viktuppgång under studiens gång. Mediciner som skulle kunna ge en bättre viktsåterhämtning saknas idag. Upprepade studier visar däremot att rekonstruktioner med tunntarmsreservoar ger en bättre viktsutveckling än en rak rekonstruktion. Rekonstruktion med reservoar bör därför övervägas vid total gastrektomi. 37 (61) 14. Prognos, uppföljning 14.1 Prognos Författare: Peter Gunvén Vid bedömning av överlevnaden vid ventrikelcancer måste beaktas om materialet grundas på population, institution, terapiform (alla operationer/ alla resektioner/ enbart kurativt syftande ingrepp) samt om man korrigerar för förväntad dödlighet av andra skäl (relativ överlevnad). Populationsbaserad överlevnad undviker urvalsfel. Genomsnittlig åldersstandardiserad, huvudsakligen västeuropeisk, relativ respektive observerad 5-årsöverlevnad var under perioden 1990-4 23 % och 18 % 224. Kvoten incidens/mortalitet ligger på 1,11,2 i väst. I en nylig svensk undersökning skattades den relativa överlevnaden (den andel ventrikelcancerpatienter som lever när de har samma överlevnadsutsikter som en jämnårig normalbefolkning) till 10-11 % för både män och kvinnor 225. Detta inträffade först 8 år efter diagnosen, men största överdödligheten tycks finnas de första 2 åren. Nyligen diagnostiserade patienter har förbättrad överlevnad jämfört med tidigare fall, men denna förbättring märks tydligare i västra än i norra Europa 226 . I några aktuella europeiska material har behandlingen varit följande: resektion i 4969 %, kurativt ingrepp i 16-50 %, palliativt ingrepp i 12-35 %, enbart laparotomi i 518 %, och ingen kirurgi i 4-28 %. Den stadiespecifika överlevnaden kan påverka behandlingsvalet, men utvärderingen av behandlingsmetoder försvåras av att kirurgin också diagnostiserar körtelmetastaser, så att extensiva ingrepp kan ge högre stadier än de begränsade operationerna (stadieglidning). Detta skulle kunna förklara rapporterade skillnader mellan olika centra 227, 228 (se ex. i tabell nedan). Simulering har dock visat att stadieglidning bara kan förklara delar av skillnaderna mellan olika operationsserier Nationellt vårdprogram för ventrikeltumörer. 2004-11-11 och då främst i stadierna II-III (Maruyama, Gunvén; opubl. material). Femårsöverlevnad (%) efter R0resektion Korea/Japan Tysk multiTNM1983-90 centergrupp stadium 1986-9 1992 IA 95 85 IB 94 70 II 72 45 IIIA 61 35 IIIB 37 19 IV 10 18 14.2 Uppföljning Författare: Lars Lundell Kontroller för tidig upptäckt av recidiv har inte påverkat förloppet av gastrointestinal cancer (se 7.1; tertiär prevention). Även skenbart lokala ventrikelcancerrecidiv är oftast inte resektabla i botande syfte på grund av samtidig fjärrmetastasering 229. Därför riktar uppföljningen efter kurativt syftande resektion in sig på att åtgärda följder till behandlingen, t.ex. malabsorption och diarreproblematik, höja livskvaliteten och att skapa goda relationer till patienten så att stöd kan ges vid de vanliga recidiven. En viktig uppgift för uppföljningarna är också att samla data för kvalitetskontroll och utvecklingsarbete. Kontroller ska ske på den vårdnivå som anses vara rimlig och praktiskt motiverad. Det finns skäl för ett tidigt återbesök efter op. (c:a 1 mån.) för att säkerställa den postoperativa rehabiliteringen. För att trygga den funktionella adaptationen efter subtotal el. total gastrektomi, rekommenderas ett återbesök efter 4-6 mån. Speciell uppmärksamhet ska då ges åt nutrionellt status, näringsintag, ev. diarréer etc. Fortsatta kontroller kan därefter ske årligen i primärvården. Kontrollerna bör innehålla anamnestagande, fysikaliskt status och vid behov blodstatus och riktade prover samt symtomstyrda övriga undersökningar. Rutinmässig gastroskopi och tumörmarkörprov rekommenderas ej. 38 (61) Längre tid efter resektion kan kalcium- och B12-nivåer kontrolleras samt 5-års förnyelsedos av pneumokockvaccin ges till splenektomerade. Efter total gastrektomi ges B12 parenteralt el. peroralt. Åtgärder vid recidiv blir individuellt ställningstagande till kirurgi, diskussion med onkolog angående palliativ behandling, och övrig palliation inklusive psykosocialt stöd, exempelvis via primärvårdseller sjukhusansluten hemsjukvård. Nationellt vårdprogram för ventrikeltumörer. 2004-11-11 15. Övriga tumörformer 15.1 Lymfom Författare: Mats Merup Lymfom utgör 5 % av maligna ventrikeltumörer. Incidensen ökar. Tumörtypen är vanligare bland män än kvinnor. Ventrikellymfom utgör de vanligaste extranodala non-Hodgkinlymfomen, trots att ventrikelslemhinnan normalt saknar lymfatisk vävnad. Autoimmuna tillstånd och H. pyloriinfektion kan dock framkalla mucosaassociated lymphoid tissue (MALT), ur vilken lymfom kan uppstå. Den vanligaste typen är diffusa storcelliga B-cellslymfom (40-45 %) med mer aggressiv klinisk bild. C:a 40 % är indolenta MALT-lymfom, vilka är associerade med H. pylori-infektion. Dessa är till 80 % lokaliserade i antrum, men sjukdomen är ofta multifokal. Mindre vanligt är mantelcellslymfom och andra indolenta lymfom. Symptomen liknar dem vid cancer el. ulcus med smärta, mättnadskänsla, blödning och i sällsynta fall perforation 230. Endoskopi med biopsi påvisar malignitet i c:a 80 % av fallen. För lymfomdiagnostik krävs immunfenotypning på färskt el. paraffinbäddat biopsimaterial, som kan särskilja från odifferentierad cancer genom att påvisa monoklonala B-celler. Lymfom indelas för närvarande enl. WHOs klassifikation 231a. Endoskopisk misstanke på lymfom väcks vid multipla, oregelbundna dendritiska flacka sår, tjocka veck som ulcuskanter, och skarp gräns mot normal mukosa. Nära hälften av tumörerna är distala, en fjärdedel diffusa och en femtedel proximala. I en femtedel av fallen finns multifokala tumörer. Flera stadieindelningar finns, av vilka Ann Arbor-systemet med modifikation ofta används: Ann Arbor-klassifikationen (modifierad av Musshoff och Svenska lymfomgruppen) Stadium Lokalisation Pe I Enbart ventrikel, inga körtlar. Pe IIE Pe II1 Pe II1E Pe II2 Pe II2E IV 39 (61) Ventrikel med överväxt på annat organ/vävnad Ventrikel och spridning till regionala lymfkörtlar. Ventrikel och spridning till regionala lymfkörtlar och överväxt på annat extranodalt organ. Ventrikel och icke närliggande infradiafragmatiska körtlar. Ventrikel och icke närliggande infradiafradiafragmatiska körtlar samt överväxt på annat organ Primär lokalisation i ventrikel med spridning till regionala lymfkörtlar men också lymfkörtlar på andra sidan diafragma Alla patienter med lymfom i ventrikeln ska bedömas både av specialintresserad kirurg och specialist på lymfombehandling. Alla patienter ska genomgå komplett lymfomutredning då manifestationer ofta kan föreligga på andra lokaler. Flera studier har visat att organbevarande behandling ger resultat som motsvarar de som tidigare setts efter kirurgisk resektion 231b . Frågan om ventrikelresektion är kontroversiell, men de flesta anser att detta är indicerat endast i akuta situationer med blödning el. perforation el. i de enstaka fall (< 10%) där endoskopi ej ger entydig diagnos 232. Behandling Indolenta MALT lymfom Eradikeringsbehandling för H. pylori ges oavsett om bakterien påvisats el. ej. Observera att tumörregress kan ske långsamt. Vid stadium Pe I eller Pe II1 är behandlingsintentionen kurativ och vid utebliven effekt el. progress efter 6 mån. bör patienten erhålla strålbehandling (30 Gy). Vid spridd sjukdom behandlas patienten som vid andra indolenta lymfom Nationellt vårdprogram för ventrikeltumörer. 2004-11-11 där behandling endast ges på specifik indikation. Aggressiva lymfom Stadium PeI eller Pe II1: Cytostatikabehandling (CHOP x 3) följt av strålbehandling (40 Gy) alternativt CHO(E)P x 6. Om tumören är radikalt kirurgiskt avlägsnad ges endast postoperativ strålbehandling. Övriga stadier: Cytostatikabehandling som vid aggressiva lymfom. Kontrollera alltid höger njurers funktion (renogram) innan strålbehandling ges. Uppföljning Gastroskopi utförs 1 mån. efter avslutad cytostatikabehandling. Vid kvarvarande sjukdom tas ställning till operation el. strålbehandling, om sådan inte givits. Vid komplett remission utförs förnyad gastroskopi var 3:e mån. första året och därefter varje halvår i ytterligare 2 år. CT buk rekommenderas efter 3 – 4 mån., därefter varje halvår de första 2 åren efter avslutad behandling 233, 234. 15.2 Stromatumörer Författare: Jan-Olof Fernberg, Håkan Ahlman, Jan Åhlén Bakgrund Mesenkymala tumörer är sällsynta och kan uppstå var som helst i kroppens mjuk- och stödjevävnad. Andelen brukar anges till c:a 1 % av alla maligniteter. Gastrointestinala stromacellstumörer (GIST) är den helt dominerande typen av mesenkymal tumör i mag-tarmkanalen och i ett större svenskt material har den totala incidensen legat kring 16 per 106 innevånare och år 235. GIST anses idag utgå från Cajals interstitiella celler vilket är den celltyp som fungerar som mag236 . tarmkanalens pacemakerceller Vanligaste lokalisation för GIST är ventrikeln (c:a 50-60 %) men tumören kan uppkomma var som helst från esofagus till rectum. Diagnostiska osäkerheter har tidigare lett till att GIST uppfattats vara en såväl neurogen (neurofibrom, schwannom) som 40 (61) myogen (leiomyom, leiomyoblastom, leiomyosarkom) tumör. För närvarande definieras GIST som en spolcellig, epiteloid el. ibland pleomorf mesenkymal tumör som uttrycker KIT protein, vanligtvist detekterat med CD 117, som en del i ett immunohistokemiskt mönster. Det finns idag ingen allmänt accepterad malignitetsgradering vid primär GIST och det är på primärtumörens utseende svårt att särskilja malign GIST från benign. De idag vanligast använda kriterierna bygger på tumörstorlek och mitosfrekvens registrerad med ljusmikroskop (enl. nedanstående tabell) 237. Malignitetsriskbedömnig av GIST: Riskgrupp Tumörstorlek Mitosfrekvens Mycket låg risk < 2 cm < 5 per 50 HPF Låg risk 2 – 5 cm < 5 per 50 HPF Intermediär risk < 5 cm 5 – 10 cm 6 – 10 per 50 HPF < 5 per 50 HPF Hög risk > 5 cm > 10 cm oberoende > 5 per 50 HPF oberoende > 10 per 50 HPF __________________________________ HPF = high power field GIST uttrycker onkgenen KIT vilken kodar för en tyrosinkinasreceptor 238. Mutationer i KIT, vanligtvis i exon 11, ses hos 85 % av alla GIST-patienter och resulterar i en konstant aktivering som leder till en ökad proliferation och minskad apoptos. Detta anses vara den primära orsaken till tumörutvecklingen. Ett nytt läkemedel Glivec (imatinib), vilket blockerar KIT-receptorn, har inneburit att ett effektivt medicinskt komplement nu finns tillgängligt. Symptom Mesenkymala tumörer är generellt symptomfattiga och huvuddelen av GIST diagnostiseras endast genom fyndet av palpabel tumör (c:a 60-70 %). Andra vanliga kliniska symptom är blödning/anemi, smärta, illamående och ökat bukomfång. Tarmobstruktion kan förekomma. Många små tumörer är Nationellt vårdprogram för ventrikeltumörer. 2004-11-11 accidentella fynd vid endoskopier och röntgenundersökningar. Utredning Sarkom i buken, inklusive GIST, metastaserar huvudsakligen till levern varför CT buk samt lungröntgen är lämplig screening för metastaser. För den kirurgiska planeringen är MRT än så länge att föredra. För den histologiska diagnostiken i ventrikeln är det ofta tillräckligt med endoskopisk finnålsbiopsi, fr.f.a. via endoskopiskt ultraljud. EUS är dessutom ett bra komplement vid diagnostiken då det kan bedöma tumörens läge i ventrikelväggen. Biopsi med tång ger nästan aldrig diagnos då tumörerna inte nås av biopsitången. Perkutan finnålsbiopsi bör endast utföras i de fall det väsentligen påverkar det kirurgiska ingreppet el. då annan typ av tumör inte kan uteslutas t.ex. lymfom. I synnerhet gäller detta mellannålsbiopsi. Öppen biopsi bör endast utföras för diagnostik i fall där man säkert kan bedöma att tumören inte är resektabel Operationspreparat bör histologiskt bedömas i enlighet med Skandinaviska Sarkomgruppens (SSG) protokoll (se tabell ovan) och inkludera information om förekomst av nekros, infiltrativt växtsätt, inväxt i kärl, mitosfrekvens samt immunohistokemisk analys av CD 117, CD 34, S-100, desmin, actin. PET (positron emission tomography) kan vara ett värdefullt komplement till en standardutredning då undersökningen ger information om metabolismen i tumören. PET bör om möjligt alltid utföras preoperativt. Kirurgi Kirurgi är den primära behandlingen för lokaliserad GIST. Kirurgi är den enda kurativa behandlingen och målet är en komplett kirurgisk resektion med vida marginaler vilket skall leda till mikroskopiskt tumörfria resektionsränder. Mesenkymala tumörer växer ofta infiltrativt trots ett makroskopiskt välavgränsat intryck och därför har vid kirurgi av andra sarkom vida marginaler definierats som minst 2 cm marginal 41 (61) alternativt fascia el. annan skyddande vävnad. Detta resulterar i ventrikeln till att små tumörer bör reseseras med vida marginal medan större tumörer sannolikt bör opereras med partiell el. total ventrikelresektion inklusive delar av omkringliggande organ och vävnader som sitter fast mot tumören. Däremot är resektion av lymfkörtlar inte nödvändig då metastasering till lymfkörtlar är mycket sällsynt vid GIST och andra sarkom. Recidiv lokalt el. metastasering (oftast till levern) är vanlig och endast hälften av patienterna botas med kirurgiska åtgärder. Vid recidiv i bukhåla är reoperation standardbehandling och även vid förnyad kirurgi bör om möjligt samma principer eftersträvas. Medicinsk behandling Fram till att imatinib introducerades fanns ingen effektiv behandling för lokalt avancerad el. metastatisk sjukdom. Femårsöverlevnaden efter komplett resektion av GIST är c:a 50%. Medelöverlevnaden för patienter med metastatisk GIST ligger mellan 10 – 20 mån. Fas II studier har studerat effekten av imatinib på icke resektabel och metastatisk GIST. Mer än 50 % av patienterna uppvisar behandlingssvar inom ett par månader och endast c:a 10 – 15% progredierar. Upptaget av [(18)F]fluoro-2deoxy-D-glucos med PET har visat snabb nedgång i tumörmetabolism efter insättande av imatinib och utgör förutom datortomografi och MRT en möjlighet att följa behandlingssvaret. Möjligheten att bota patienter med imatinib och optimal längd av behandlingen är ännu inte känd. Imatinib har tolererats väl i genomförda studier. Vanliga biverkningar är diarré, ödem, fr.f.a. periorbitalt, muskelsmärtor, utslag och trötthet. Allvarligare biverkningar som mag-tarmblödning och tumörblödningar förekommer men är sällsynta. Resistens uppträder i ökande frekvens med längre observationstider och nya tyrosinkinashämmare med effekt vid Nationellt vårdprogram för ventrikeltumörer. 2004-11-11 primär el. sekundär imatinibresistens undersöks f.n. i tidiga kliniska studier. Adjuvant behandling med Imatinib Den gynnsamma effekten av imatinib vid metastatisk sjukdom har lett till ett stort intresse för att se om läkemedlet givet adjuvant efter radikal kirurgi kan minska recidivrisken och förbättra överlevnaden. Studier i USA och Europa har randomiserat patienter till ett el. två års imatinibbehandling jämförd med obehandlade kontroller. Studier med imatinib som primärbehandling (neoadjuvant) före kirurgi är också pågående. En Skandinavisk studie startar under hösten 2003 där patienter med hög risk el. mycket hög risk för recidiv d.v.s. > 50 % recidivrisk randomiseras till 1 eller 3 års imatinibbehandling. Patienterna med mycket hög risk utgörs av de med metastatisk sjukdom primärt, vilka efter radikal kirurgi kan inkluderas. Studien administreras av SSG. GIST, liksom de ännu ovanligare övriga sarkomtyper som förekommer i ventrikeln, bör behandlas av centra med speciellt intresse och kompetens. Den nordiska samarbetsorganisationen SSG utgör en naturlig plattform för samarbete och studier. Ett vårdprogram för abdominella sarkom ”SSG XVII - Recommendations for the Diagnosis and Treatment of Abdominal, Pelvic and Retroperitoneal Sarcomas. 2002” redogör för principer i denna handläggning och kan laddas ned från SSGs hemsida. 15.3 Endokrina tumörer Författare: Kurt Borch Av samtliga symtomatiska maligna ventrikeltumörer är 0,3-0,5% endokrina (carcinoider) 239. Screeningstudier har visat att asymtomatiska små ventrikelcarcinoider inte är helt ovanliga vid svår atrofi i corpus ventrikuli 240, 241. I ventrikelns corpusmucosa finns enterokromaffinlika (ECL-) celler, unika för ventrikeln och utgörande den största 42 (61) delen av dess endokrina cellpopulation. ECL-cellerna utsöndrar bl.a. histamin (parietalcellsstimulering) och uttrycker gastrinreceptorer. Andra viktiga endokrina celler är gastrin (G-) celler (antrum), somatostatin (D-) celler (hela ventrikeln) och serotoninproducerande enterokromaffina (EC) celler (hela ventrikeln). Gastrin är trofiskt hormon för ECLcellerna (se nedan). Hyperplasi av G-celler ses främst vid aklorhydri till följd av atrofisk corpusgastrit med eller utan perniciös anemi. Liksom vid ZollingerEllison syndrom (gastrinom) är detta tillstånd förenat med hypergastrinemi och ECL-cellshyperplasi 242. Schematiskt kan fyra undergrupper av ventrikelcarcinoider särskiljas 243, 244: I. ECL-cellscarcinoider förknippade med atrofisk corpusgastrit och hypergastrinemi, oftast med perniciös anemi (60-70 %). Prevalensen vid endoskopisk screening av patienter med perniciös anemi är 2-9%. Vanligast hos kvinnor (70-75 %) med medelålder 60-65 år. Ofta bredbasiga gulröda polyper, multipla (multicentriska) i 60-70 % av fallen. De flesta är högt differentierade, infiltrerar sällan djupare än submucosa och metastaserar sällan. II. ECL-cellscarcinoider förknippade med MEN-1 med Zollinger-Ellisonsyndrom (gastrinom) (upp till 75%). Hyperkalcemi, hypergastrinemi, hyperaciditet, familjeanamnes och avsaknad av atrofisk gastrit gör diagnosen sannolik. Ofta multipla med jämnare könsfördelning och något lägre medelålder än grupp I. Intermediär malignitetsgrad med ibland djup invasion, körtel- och levermetastasering, men relativt sällan cancerdöd. III. ECL-cellscarcinoider som ej är förknippade med kända predisponerande tillstånd (sporadiska). Oftast solitära. Vanligast hos män med medianålder c:a 70 år. Ovanliga, men vid upptäckt inte sällan atypisk histologi med pleomorfism, mitosrikedom, nekros, serosagenombrott, körtel- (20-75 %) och levermetastaser (5070 %). Nationellt vårdprogram för ventrikeltumörer. 2004-11-11 IV. Icke ECL-cellscarcinoider t.ex. ”traditionella” EC-cellscarcinoider, ACTH-bildande tumörer, gastrinom i ventrikeln, neuroendokrina carcinom, blandtumörer. Vanligen solitära och kan i motsats till ECL-cellscarcinoiderna (endast i corpus) vara belägna i corpus eller antrum. Oftast maligna med 5-års överlevnad på 30-40% efter resektion. ECL-cellscarcinoiderna, är oftast kliniskt endokrint inaktiva och asymtomatiska men kan vid multipla eller stora tumörer ge smärta och blödning. T.o.m. spridd sjukdom ger sällan endokrina symtom. ECL-cellskarcinoider bildar inte serotonin (metabolit 5-HIAA) men ofta histamin vars metabolit metylimidazolacetat kan mätas i urin (U-MeImAA). Kliniskt relevant histaminproduktion är sällsynt. Symtom är bl.a. fläckvis ljus hudrodnad, hudödem, bronkkonstriktion och huvudvärk. Immunhistokemisk färgning för kromogranin A el. Grimelius silverfärgning i biopsier påvisar endokrin tumör. Negativ färgning för serotonin och normalt U-5-HIAA utesluter traditionell ECcellscarcinoid. Hypergastrinemi och endokrincellshyperplasi (enl. kromogranin A eller Grimeliusfärgning) i omgivande corpusmukosa (ska biopseras) i närvaro av atrofisk corpugastrit med el. utan perniciös anemi el. gastrinom ger den sannolika diagnosen ECL-cellscarcinoid. Elektronmikroskopi (specifika sekretionsgranula) el. färgning för histidindekarboxylas ger säker diagnos; silverfärgning enl. SevierMunger är relativt specifik men svårutförd. Utredningen innefattar bestämning av UMeImAA och U-5-HIAA (i samma urinprov), P-kromogranin A och P-gastrin. Kromograninnivåerna kan avspegla 245 tumörbördan . Ett lätt förhöjt kromogranin A ses ofta vid atrofisk gastrit med ECL-cellshyperplasi, men utan carcinoid. U-MeImAA är fr.f.a. ett specifikt uttryck för tumörcellsfunktionen (histaminutsöndringen). Vid misstänkt spridning el. oklar diagnos bör datortomografi och octreotidscintigrafi 43 (61) samt lungröntgen göras. Endosonografi bör kunna upplysa om invasionsdjup och metastasering. Det kan vara av värde (ej rutin f.n.) för planeringen av behandlingsstrategi att bestämma uttrycket av gastrinreceptorer i tumörvävnad (t.ex. PCR). Uttrycks inte gastrinreceptorer, är antrektomi som led i behandlingen (se nedan) inte meningsfylld. Tumörer av typ I har ofta låg malignitetsgrad relaterad till tumörstorlek och antal. Följande behandlingsstrategi rekommenderas (se nedanstående tabell) 244, 246 . Antal: 1-5 >5 Största diameter: > 1cm ≤ 1 cm Radikal endoskopisk behandling. Kirurgisk excison samt Antrektomi vid antrektomi. recidiv. Kirugisk excision samt antrektomi. Vid serosainväxt Antrektomi el. spridning utanför ventrikeln; gastrektomi. Vid typ II tumörer är behandlingsstrategin liknande, men antrektomi ersatt av adekvat behandling av föreliggande gastrinom. Typ III och typ IV tumörer bör med hänsyn tagande till tumörstorlek behandlas som adenocarcinom. För hormonell symtomlindring rekommenderas somatostatinanalog (t.ex. octreotid). H1-H2-blockerare, glukokortikoider och ketanserin har också använts. Symtomen kan förvärras vid pentagastrintest. Vid spridning har doxorubicin, streptozotocin- och 5-FUbaserad kemoterapi beskrivits men effekten på överlevnad och symtom är svårvärderad. För tumörminskning el. vid hormonellt aktiva el. på annat sätt symtomgivande levermetastaser bör dessa reseceras och/eller behandlas med radiofrequency (RF). I ett stort USA-material var hälften av samtliga ventrikelcarcinoider lokaliserade med 49 % femårsöverlevnad, 30 % var regionalt spridda med 40 % överlevnad och 10 % fjärrmetastaserande med 10 % femårsöverlevnad 239. I ett svenskt prospektivt material (51 typ I, 1 typ II, 4 typ III och 9 typ IV tumörer) var 5-års Nationellt vårdprogram för ventrikeltumörer. 2004-11-11 överlevnaden 96% för typ I och 33% för typ IV tumörer 246. Uppföljning Vid typ I tumörer är det inte ovanligt att nya små lesioner tillkommer. Dessa växer långsamt el. kan i vissa fall även försvinna spontant. Regelbundna kontroller med c:a 2 års intervall och slyngning av ev. tumörer (polyper) rekommenderas, inte minst p.g.a. risk för annan neoplasi. Om antrektomi utförts bör uppföljning ske årligen med avseende på effekten på kvarvarande tumörer och ECLcellshyperplasi. Vid komplett regress behövs ej fortsatta kontroller vad avser carcinoider (se i övrigt avsnittet om ventrikelpolyper). Vid progress, se tabell ovan. Mukokarcinoid Dessa sällsynta tumörer består huvudsakligen av mucinproducerade (bägar-, signetrings-) celler med oftast sparsam inblandning av endokrina celler av olika typer. Dålig prognos gör att de ska behandlas som adenocarcinom. Endokrincellscancer (ECC) Majoriteten av celler är atypiska, oftast argyrofila, endokrina celler med många mitoser, och är diffust spridda. Den medullära formen utgör någon promille av ventrikelmaligniteter medan skirrös ECC kan påträffas i upp till en tredjedel av s. k. Borrmans typ 4-cancer (skirrös cancer, linnitis plastica). Dessa tumörer är aggressivare än carcinoider och ska avlägsnas oavsett storlek; femårsöverlevnad på 45 % vid den medullära formen och runt 10 % vid den skirrösa har rapporterats. 15.4 Skivepitelcancer Författare:Peter Gunvén Primär skivepitelcancer i ventrikeln är mycket ovanlig och finns rapporterad i knappt 100 fall 247. Diagnosen förutsätter att tumören är belägen utanför esophaguscardia och att patienten inte har 44 (61) skivepitelcancer i annat organ. Tumörformen uppträder hos yngre patienter än adenocarcinomen och prognosen anges vara sämre. Lång överlevnad finns dock rapporterad både efter extensiv primär kirurgi och efter radiokemoterapi vid recidiv 247. Ofta finns härdar av adenocarcinom, adenoskvamös cancer, med oklar prognostisk betydelse. 15.5 Övriga, inklusive benigna tumörer Metastaser/ Kaposi sarkom Författare:Peter Gunvén Ett flertal tumörformer kan metastasera till ventrikeln, t.ex. malignt melanom. Isolerade melanommetastaser kan motivera försök till radikal kirurgi, då 5årsöverlevnad överstigande 30 % har rapporterats vid denna strategi 248. Förutsättningar för lång överlevnad var makroskopiskt radikal resektion av en – ett fåtal metastaser som uppträtt > 1 år efter behandlingen av primärtumören. Vid immunosuppression kan Kaposi Sarkom uppstå i ventrikeln som lesioner el. med skirröst växtsätt. Anekdotmässig framgång har rapporterats med lokala åtgärder, kemoterapi, strålning el. minskad immunosuppression. Individualiserad multi-disciplinär handläggning rekommenderas. Polyper Författare: Kurt Borch Polyper (exklusive cancer, som också kan växa polypöst) finns hos uppemot 7 % av befolkningen 249, oftare i hög ålder. De flesta benigna polyper upptäcks ”en passant” vid gastroskopi p.g.a. dyspepsi som inte är relaterad till polyperna. När symtom föreligger är blödning vanligast. Intermittent passagehinder p.g.a. ”flotterande” stor polyp vid pylorus förekommer sällan. Histologiska typer av mukosapolyper • Icke neoplastiska, inflammatoriska - fokal foveolär hyperplasi - hyperplastisk polyp • Icke neoplastiska, hamartom Nationellt vårdprogram för ventrikeltumörer. 2004-11-11 - Peutz-Jegherpolyp - juvenil polyp - funduskörtelpolyp - Cronkhite-Canadapolyp - intramural heterotopi • Neoplastiska - adenom - icke malign carcinoid (vanligen polypös, se avsnitt om endokrina tumörer) Fokal foveolär hyperplasi ses i små, oftast distala, lesioner som har spekulerats vara förstadium till hyperplastiska polyper. Hyperplastiska polyper utgör mera än 60 % av polyperna. De är oftast associerade med kronisk atrofisk gastrit 250-252. De kan sitta i både corpus och antrum och nå avsevärd storlek. Hos c:a en tredjedel av patienterna uppträder de multipelt. Det har rapporterats en direkt malignifieringsrisk om någon procent, men de kan i 7-25 % vara markörer för samtidig cancer på annat ställe i ventrikeln. En ökad prevalens av hyperplastiska ventrikelpolyper ses vid familjär adenomatös polypos, vilket ibland också är associerat med duodenaladenom. Peutz-Jegherpolyper kan ses som led i Peutz-Jegher syndromet med pigmentfläckar runt munnen och multipla polyper fr.f.a. i tunntarm men även, vid runt en fjärdedel av fallen, i ventrikeln. Juvenila polyper finns framför allt i kolon hos barn, men kan hos vissa patienter ses också i ventrikeln, där de liknar de hyperplastiska polyperna. Funduskörtel polyper (”fundic gland polyps”) är den näst vanligaste typen av benign ventrikelpolyp (uppemot 20%). Dessa polyper sitter i corpus, är vanligen multipla och bredbasiga med en diameter på i medeltal 1 cm. Risken för neoplastisk transformering anses vara mycket liten, liksom även risken för neoplasi i omgivande ventrikelslemhinna. Detta 45 (61) stämmer väl med att dessa patienter har en signifikant lägre prevalens av H. pylori infektion och kronisk gastrit än i normalbefolkningen. Cronkhite-Canadasyndromets polyper ingår i ett sällsynt icke familjärt tillstånd som karakteriseras av diarré, viktförlust och hypoalbuminemi med polyper genom hela GI-kanalen, alopeci, nagelförändringar och hyperpigmentering. De är icke-adenomatösa men av oklar natur. Intramural heterotopi (ektopisk pankreas, myoglandulärt hamartom, adenomyomatöst hamartom, adenomyom) är lesioner i ventrikelväggen med tillblandning av pankreasparenkym, galloch pankreasgångar, och hypertrofiska glattmuskelceller. Likheten med vävnaderna vid ampullen har gjort att de kallats ektopisk ampull. De är vanligast distalt och kan ibland obstruera el. ulcerera med blödning. Adenom utgör c:a 10 % av de benigna ventrikelpolyperna och är, som de hyperplastiska polyperna, vanligen associerade med atrofisk gastrit. De uppträder ofta distalt, solitärt och i anslutning till ett fokus av intestinal metaplasi. De kan vara mer eller mindre dysplastiska och sägs canceromvandlas i 647 % beroende av tumörstorlek (mindre ofta vid storlek < 2 cm). Hos 11-30 % av patienterna med adenom finns cancer på annat ställe i ventrikeln. Diagnostik, behandling och uppföljning av polyper Polyper är ofta ett oväntat fynd vid gastroskopi. De bör oavsett storlek biopseras. Vid multipla likartade polyper kan det räcka att en biopseras. Polyper, som avviker i utseende från de övriga bör biopseras. Den bästa biopsin är hela polypen, d.v.s. slyngning. Är polypen stor el. bredbasig kan partiell slyngning göras, ev. i flera omgångar. Omgivande ventrikelslemhinna (helst både corpus och antrum) Nationellt vårdprogram för ventrikeltumörer. 2004-11-11 bör biopseras för gastritdiagnostik. H. pylori-diagnostik bör utföras. Större (> 1 cm) hyperplastiska polyper bör avlägsnas och undersökas histologiskt. Adenom bör avlägsnas radikalt (biopsi från tagstället) oavsett storlek, antingen endoskopiskt el. kirurgiskt. Vid bredbasig polyp kan den endoskopiska slyngningen underlättas med injektion av koksaltlösning (ev. med tillsats av adrenalin) i polypbasen. Behandling av ev. H. pylori infektion är indicerad vid adenom. Huruvida detta även kan vara av värde vid multipla hyperplastiska polyper är oklart. Majoriteten av patienter med adenom och hyperplastiska (fr.f.a. multipla) polyper har någon grad av atrofisk gastrit och således en ökad risk för ventrikelcancer, carcinoid och nya polyper. Huruvida detta ska föranleda regelbundna kontroller är en kontroversiell fråga. Regelbundna kontroller under några år kan vara indicerade hos yngre (< 65 år) individer, vilka utgör en liten fraktion av samtliga dessa patienter. Patienter med familjär adenomatös polypos och benigna ventrikelpolyper bör följas regelbundet med avseende på utveckling av adenom i duodenum. 16. Psykosociala aspekter Författare: Christina Bolund Ett antal komponenter anses ingå i livskvalitets: fysiska, psykiska, emotionella och sociala. De flesta skattningsinstrumenten är allmänt cancerinriktade, men moduler för ventrikelcancerspecifika problem är under utprovning. Ventrikelcancer ger ofta starka signaler om livshot med ångest el. andra yttringar av försvar mot ångest. Patienterna drabbas också av förluster - av hälsa, funktioner och roller, och kan reagera med irritation, ilska, uppgivenhet, sorg och, så småningom, återfinnande av livslust, mening och mål. Speciellt för ventrikelcancer är att sjukdom och behandling ofta påverkar det 46 (61) livsnödvändiga födointaget och de sociala funktionerna kring mat och måltider. 16.1 Målsättning med psykosociala åtgärder Det psykosociala omhändertagandet syftar till förbättrad livskvalitet i sjukdomens alla faser. Under utredning och diagnos: att lämna besked om diagnos och behandling på sådant sätt att patienten känner sig trygg, respekterad och väl omhändertagen. Under den primära behandlingen: att minska påfrestningarna i det akuta skedet. Att med samtal och information ge möjlighet till bearbetning av konsekvenserna av sjukdomen. Efter avslutad primärbehandling: att förebygga psykosociala, gastrointestinala och familjerelaterade senföljder av sjukdom och behandling genom tidig rehabilitering för specifika åtgärder, se kap. om kroniska postop. tillstånd. Under kronisk och terminal sjukdom: att erbjuda möjlighet att förstå och bearbeta det som sker, gärna tillsammans med närstående. Att minska det psykiska lidandet med ångestdämpande-/antidepressiva läkemedel och hjälpa patienten att hitta livskvalitet och finna mening även när döden är nära. Att bemöta anhöriga som resurser i stödet för patienten, men också som människor i kris. 16.2 Diagnosbesked Diagnosbesked ges av utredande läkare i primärvård el. på kirurgisk /gastroenterologisk enhet. Det ska ges vid personligt möte. Låt samtalet ta tid, berätta både om det som är friskt och det som inte är bra. Kom fram till diagnosen cancer, men kom också ihåg att nyansera, att det alltid finns behandling som kan hjälpa och lindra. I detta skede kan ofta besked ges om ytterligare utredning och ibland om planerad behandling, vart remisser sänds och när patienten kan räkna med att få tid och vart han skall vända sig vid oro eller problem. Om patienten önskar ytterligare stöd kan ett samtal tillsammans med anhörig inplaneras under veckan efter Nationellt vårdprogram för ventrikeltumörer. 2004-11-11 diagnosbeskedet. Det kan vara inledningen till en stödkontakt, som kan vara av stor nytta även om behandlingen äger rum på ett annat ställe. Kallelserutiner bör vara snabba och genomtänkta, helst personliga. Remiss till kirurgisk- el. gastroenterologisk enhet ska sändas snarast och upplysa om och hur patienten fått diagnosbesked. Patienten bör få besked inom en vecka efter att remissen anlänt om tiden för mottagningsbesök genom telefonsamtal från sjuksköterska el. sekreterare. Samtidigt skickas ett brev med samma innehåll. Tiden mellan diagnos och behandling är en tid fylld av oro. Av bl.a. dessa skäl bör väntetiden vara så kort som möjligt. Oron kan minskas av att patienten vet vart han skall vända sig för frågor, att han erbjuds ett andra samtal med läkare som givit diagnosen (el. sjuksköterska/kurator), och att han vid önskan om detta får diskutera behandlingsalternativ, s.k. ”second opinion.” 16.3 Under behandlingstiden - rutiner och interventioner Inne i sjukvården möter patienten många personer och möjlighet till gott psykologiskt stöd finns på många sätt. En patientansvarig läkare (PAL) med auktoritet och kontroll över behandlingen är en viktig grund. Vid sidan om denna bör patienten få lära känna ett par andra läkare som tillsammans med PAL kan stå för kontinuiteten. Kontinuitet uppnås också genom kontaktsjuksköterska el. patientansvarig sjuksköterska (PAS), som ytterligare kan förbättra kvaliteten på omhändertagandet. Kuratorn kan vara samtalspartner och hjälpa till med sociala och ekonomiska problem problem under behandlingstiden. Vissa patienter har speciella behov och kan behöva kontakt med psykiater el. psykoterapeut. Symtom kan lindras med samtal, avslappning och/el. farmaka, t.ex. bensodiazepiner till natten el. under kortare tider som dagmedicinering mot ångest. Antidepressiva och neuroleptika kan vara 47 (61) indicerade, såsom vid kraftiga ångestbesvär el. depressiva reaktioner. Sjukgymnast, dietist, arbetsterapeut, kurator och sjuksköterskor kan genom sjukgymnastik, kostråd och medicinsk allmän information ge patienten en känsla av hopp och av att han själv kan bidra till tillfrisknandet. Muntliga råd förstärks av skriftlig information. 16.4 Specifika konsekvenser av sjukdom och behandling Frågor om nutrition och krafter finns mer el. mindre hos alla patienter. Det är viktigt att individualiserat erbjuda möjlighet att diskutera dessa frågor med läkare och dietist, gärna tillsammans med patientens anhöriga. Kontaktsjuksköterska kan vara med och föra samtalen vidare i samråd med läkaren. 16.5 Rehabilitering - att stärka patientens egna resurser! Rehabilitering bör starta tidigt genom insatser under och sedan efter avslutad behandling. Kontrollbesöken på sjukhuset upplevs av många som en trygghet och kan ha ett värde för rehabiliteringen. 16.6 Psykosocialt stöd för patienter med progredierande cancer Återfall är för personalen den i sjukdomsförloppet ojämförligt största krisen. Där ligger brytpunkten mellan att patienten kan förbli frisk och att börja en bana som slutar med döden. Det är ett svårt besked att ge och svårt, men av stort värde, att vara i närheten av en människa som blir så drabbad. Kontrollbesöken på sjukhuset upplevs av många som en trygghet. Besvikelsen kan bli stor när man trots det får återfall! Den fas då symtomen börjar, eller då misstanken på recidiv härrör från provtagning, är därför en psykologiskt viktig tid. Den ger såväl patienten och hans närmaste som doktorn och sjuksköterskan ångest. I samtal om risken om att det är ett återfall och vad som då kan göras ges en möjlighet att förbereda sig på det värsta, samtidigt som andra förklaringar och möjligheter kan hållas öppna. Nationellt vårdprogram för ventrikeltumörer. 2004-11-11 Stödsamtal. Under månaden efter att återfallet konstaterats bör flera samtal erbjudas patienten och närstående, samtal där man går igenom de medicinska frågorna men framför allt frågor om konsekvenserna, om vilka vårdmöjligheter som står till buds. Palliativ behandling syftar till symtomlindring men betyder ofta för patienten även en chans att bli frisk, el. åtminstonde en möjlighet att skjuta fram döden. Hoppet får näring och förberedelsen för döden kan behöva tid. ”Det är skönt att få behandling”, trots de biverkningar de flesta antitumorala behandlingar för med sig. Balansen mellan effekt och biverkningar blir här läkarens uppgift - ”läkekonst”. Även om patienten strävar efter livsförlängning måste läkaren avväga behandlingen så att vardagsliv med kvalitet är möjligt så länge som möjligt. Symtomlindring och livskvalitet är de viktigaste målen. Brytpunkten på vägen från ett kurativt syfte med behandlingen till ett palliativt är ibland dramatisk men oftare dynamisk. Vid många tillfällen finns chansen till kommunikation mellan patienten/ närstående och läkaren. Det ger möjlighet att stegvis ge och ta in svåra besked, tänka efter och återkomma med frågor, att komma i fas med varandra, d.v.s. att så småningom hitta gemensamma mål, att diskutera hur man kan nå dit, att utvärdera hur behandlingen har utfallit - vinster mot bieffekter - och att tala om döden som en risk och så småningom som en realitet. Närstående. Som nämnts är det bra om en närstående/ anhörig är med vid information och samtal redan tidigt under sjukdomen och behandlingen. När patienten är svårt sjuk är det en nödvändighet, patienter behöver då mycket stöd av sina närmaste. Dessa behöver få vetskap om vad som sker för att själva kunna förbereda sig på att patienten inte kommer att bli frisk. Patienten bör få avgöra om dessa samtal ska ske tillsamman med honom. Det är en fördel om patientens kontaktsjuksköterska och/el. kurator är med i samtalen och kan följa upp i senare samtal. 48 (61) I tidigt skede behöver information ges om hemsjukvårdens möjligheter att komplettera sjukhuset med medicinsk omvårdnad. 17. Registrering/rapportering Syftet med vårdprogrammets kommande registrering är att definiera patienterna avseende vissa grunddata som kan påverka behandlingsstrategier, att karakterisera diagnostik och behandling och utfallet av dessa. Beskrivningarna ska ligga till grund för fortlöpande utvärdering av handläggningen av sjukdomen. En rekommendation för insamlande av PAD-data finns redan nu färdigställd och den beskriver makro- och mikroskopiska fynd i operationspreparatet och ifylls av patolog för alla resektionspreparat (appendix III). Dataregistrering Arbete pågår inom SFÖAK och Onkologiskt Centrum med att utarbeta ett webbaserat register. Detta beräknas vara i bruk jan 2006. Canceranmälan Sverige har ett nationellt täckande register för canceranmälan sedan 1958. Enligt lag ska alla nyupptäckta fall av cancer anmälas av både kliniker och patolog/cytolog. 18. Specialistföreningar SFÖAK Svensk Förening för Övre Abdominell Kirurgi är en ideell sammanslutning av svenska kirurger, medlemmar av Svensk Kirurgisk Förening, med intresse för kirurgi inom övre abdomen och esofagus. Föreningens ändamål är att främja utbildning och utveckling inom ämnesområdet, stimulera internationella kontakter samt bevaka olika aspekter av kvalitetssäkring. Mer information om föreningen hittar Du på dess hemsida (http://www.svenskkirurgi.se/SFOAK/). Nationellt vårdprogram för ventrikeltumörer. 2004-11-11 GOF Gastrointestinal Onkologisk Förening är en sammanslutning av personer, vilkas arbete till väsentlig del inriktar sig mot gastrointestinal onkologisk sjukvård och/ el. forskning. Föreningens ändamål är att främja vetenskaplig utveckling och att verka för likartade behandlingsprinciper i Sverige grundade på god vetenskaplig evidens och utbildning. Föreningens ordförande är Doc Jan-Erik Frödin, Karolinska – Solna. SFPM Svensk Förening för Palliativ medicin är en sammanslutning av läkare och läkarstuderande med intresse för palliativ medicin. Föreningens syfte är att främja utvecklingen av palliativ medicin i Sverige bland annat genom att verka för god utbildning i ämnet inom den medicinska professionen på alla nivåer, uppmuntra och främja forskning och utveckling inom ämnet samt att sprida kunskap om vad som är förenligt med vetenskap och beprövad erfarenhet inom god palliativ vård. Mer information om föreningen hittar Du på dess hemsida (http://www.sfpm.org/). 19. Regionala Onkologiska Centra Enligt Socialstyrelsens rekommendationer har regionala onkologiska centra uppdraget att samordna varje regions resurser för cancerbehandling. I detta arbete spelar utarbetande av vårdprogram en central roll. Det övergripande syftet med vårdprogram är att tillförsäkra varje patient en god och likvärdig behandling och omvårdnad oavsett bostadsort el. var patienten först söker för sina symtom. Stockholm-Gotland regionens vårdprogram för ventrikeltumörer (2000) har varit utgångspunkt för utarbetande av detta nationella vårdprogram för sjukdomsgruppen. Ev. regionsspecifika tillägg/-detaljinformation ligger som separata e-bilagor till det nationella dokumentet, så att de tillsammans ska vara ett effektivt redskap för handläggande av dessa patienter i alla delar av landet. 49 (61) 20. Cancerupplysningen Behovet av och kravet på information och rådgivning till allmänheten i frågor rörande cancer ökar. Som ett komplement till hälso- och sjukvård finns sedan 1981 en telefonservice för allmänheten vid flera regionssjukhus. Cancerupplysningen finns vid: • • • Onkologkliniken, Sahlgrenska Universitetssjukhuset i Göteborg, telefon 020-32 00 11. Onkologkliniken vid Universitetssjukhuset i Umeå, telefon 090-13 25 40. Radiumhemmet, Karolinska Universitetssjukhuset, Solna telefon 08-517 766 00. Nationellt vårdprogram för ventrikeltumörer. 2004-11-11 50 (61) Appendix I. Ex. på utredningsschema vid dyspepsi (Norra regionen) Ulcus-liknande symtom NSAID HP+ Gastroskopi HP- PEPTISK DYSPEPSI <45 år >45 år Reflux-liknande symtom Alarmsymtom malignitet Nytillkomna dyspeptiska besvär Behandlingsförsök med ppi. Negativt utfall Behandlingsförsök med syrahämmare eller fortsatt utredning Symtombild vid ulcussjukdom Hungersugningar - matlindring Nattlig smärta - punktformig Hematemes - melena - pos FHb Mallory-Weiss ej liktydigt med hämtemes NSAID Kräkning Positivt utfall Gastroskopi Behandling med ppi under lång tid, c:a två - tre månader. Symtombild vid reflux - oesophagit Halsbränna - sura uppstötningar Dagtid efter mat - nattetid spec. efter sena måltider Dysfagi - stopp svårt tolerera heta el. sura drycker Alarmsymtom vid malignitet Tidigsymtom saknas Blödning, FHb spec vid NSAID Dysfagi, odynofagi Mikrocytär anemi, pos. FHb Ihållande kräkningar Matleda, viktnedgång Hematemes, melena Nationellt vårdprogram för ventrikeltumörer. 2004-11-11 51 (61) Appendix II: Vitalfärgning av ventrikelslemhinna vid early gastric cancer (EGC): Författare: Frans-Thomas Fork Early Gastric Cancer (EGC): Allmänt gäller att endoskopisten aktivt ska leta efter tecken på EGC hos alla vuxna patienter som kommer till gastroskopi för att inte förbise tecken på sjukdomen, då dessa inte ”lyser i ögonen 253.” För att skärpa EGC-diagnostiken används chromoendoskopi, d.v.s. vitalfärgning av slemhinnan 254. Endoskopiskt ses EGC vanligen som en ytlig lätt färg- och strukturförändrad lesion utan påtaglig nivåskillnad, men EGC kan också växa polypöst. Varje avsnitt av magsäckens slemhinna undersöks i såväl utspänt som delvis kollaberat tillstånd 255. Chromogastroskopi: Chromogastroskopi används för att underlätta identifikation av neoplastisk slemhinna. Endast några ml färgämne sprayas på slemhinneytan via en spraysond. Härvid framträder det ordinarie, regelbundna slemhinnemönstret som är finmaskigt hos yngre och något grövre hos äldre. Avbrott i det normala regelbundna mönstret avgränsar misstänkta lesioner och underlättar biopsitagning. På så vis ökas säkerheten i den histologiska diagnostiken 256. Indigocarmin används för att förstärka slemhinnans ytrelief. Slemhinnans yta rensköljs före sprayningen 257-258. Metylenblått används efter upplösning av det ordinarie slemskiktet. Färgen absorberas av epitelceller som genomgått intestinal metaplasi, medan icke-absorberande celler inte heller färgas 259-260. Efter sköljning ses färg i dysplastisk slemhinna. Kongorött används för att screena för EGC, gärna i kombination med metylenblått. Kongorött appliceras efter neutralisering av ventrikelinnehållet, varefter saltsyreproduktionen stimuleras. Färgskifte från rött till blått indikerar närvaro av fungerande parietalceller, medan avsaknad av färgskifte stärker misstanken om ett premalignt tillstånd. Kongorödfärgning ökar möjligheten att hitta EGC från 28 % till 89 % 260-261. Nedan visas exempel på störningar i ventrikelslemhinnan vid vitalfärgning (Dr E Toth och FT Fork; UMAS): Nationellt vårdprogram för ventrikeltumörer. 2004-11-11 52 (61) Appendix III: ADENOCARCINOM I VENTRIKELN Ifylles för alla resektionspreparat Patologavdelning Patientbricka Ansvarig patolog.................................. M A K R O Op. sjukhus: ................................ Op-prep, PAD-nr: ........................... År lokal excision (alla vägglager) Preparattyp: dag annat..................................................................... Största tumördiameter:..................................mm Huvudsakligt tumörläge: övre 1/3 kan ej avgöras typ II mellersta 1/3 typ III nedre 1/3 För övre 1/3 tumör (se baksidan) framvägg majorsida bakvägg minorsida cirkulärt växande kan ej avgöras Huvudsaklig tumörlokalisation Avstånd tumör - distal resektionsrand ............. cm annan resektionsrand ............ cm (ej serosa) Makro radikalt 2 1 Makroskopisk tumörtyp enligt Bormann: (se baksida av tabell) M I K R O mån total gastrektomi proximal resektion distal resektion 3 4 kan ej avgöras eller early gastric cancer proximal resektionsrand ............. cm ja nej tveksamt kan ej anges Dominerande papillärt adenocarcinom tubulärt adenocarcinom mucinöst adenocarcinom histologisk typ: signetringcellscancer adenoskvamöst carcinom skivepitelcarcinom småcelligt carcinom odiff. carcinom övriga Differentieringsgrad hög medelhög låg Tumörtyp enl. Laurén intestinal diffus blandform Resektionsrand: Övriga fynd: kan ej anges proximal fri susp invasion invasion kan ej bedömas distal fri susp invasion invasion kan ej bedömas annan (ej serosa) fri susp invasion invasion ej aktuellt/ej bedömbart dysplasi ingen låggradig höggradig H pylori (Giemsa) nej ja övrigt: ............................................................ pT pT X(ej bedömbar) 0 (ingen tumör) 1a (mucosa) 1b (submukosa) 2a (muscularis propria) 2b (subserosa) 3 (serosa) 4 (grannorgan enl. TNM - se baksida) anmärkning: ................................................................. pM pN pM X (lgl ej påträffade) 0 (inga metastaser) 3 (metast. i > 15 regionala lgl) antal lgl med metastaser: ...................... antal undersökta lgl : ......................... 0 (inga) 1 (lever) 1 (annan lokal ...............................) R 1 (metast. i 1-6 regionala lgl) 2 (metast. i 7-15 regionala lgl) 1 (peritoneum) 1 (icke regionala lgl enl. ovan) anmärkning: ........................................ Sammanfattande R0 (mikro och makro radikalt) R1 (makro radikalt, mickro icke radikalt) radikalitetsbedömning: R2 (makro och mikro icke radikalt) anmärkning: ............................................ Jan -04/LF pN Nationellt vårdprogram för ventrikeltumörer. 2004-11-11 53 (61) Grannorgan är enligt TNM: mjälte, colon transversum, lever, diafragma, pancreas, bukvägg, binjure, njure, tunntarm eller retroperitioneum (inväxt i ligg. gastrohepaticum eller gastrocolicum räknas som T2 om serosan är oengagerad, i annat fall T3). Tumör i cardiaregionen, indelning enligt Siewert Övre 1/3 tumörer efter tumörcentrums el. huvudmassans lokalisation: II 1 cm ovan – 2 cm nedom anatomiska gastroesofageala övergången III 2-5 cm nedom anatomiska gastroesofageala övergången Omhändertagande av resektionspreparat: Vårdprogrammet följer i stort de riktlinjer som antagits av den europeiska gruppen för gastrointestinal patologi i Bryssel 1996: Makroskopisk undersökning. Det färska oöppnade preparatet sänds omedelbart till patologlaboratoriet. Om detta ej är möjligt öppnas preparatet längs curvatura major med undvikande av tumören. Alla regionala körtlar dissekeras före eller efter fixering, beroende på patologens personliga preferens. Preparatet nålas på korkplatta och fixeras över natt i 10% neutral buffrad formalin. Tumörstorlek (mm) och –typ enligt Borrmann noteras. 1: polypös 2. ulcererad 3. mindre väl avgränsad 4. skirrös Histopatologisk undersökning. Adekvat mängd vävnadsbitar skall tagas, inkluderande området för maximalt tumörinvasionsdjup, proximal och distal resektionsrand, samtliga regionala lymfkörtlar och till synes normal mukosa. Rapportering. Följande förhållanden beskrivs: 1. Tumörlokalisation. Enl. TNM indelas ventrikeln i delarna cardia (C16.0), fundus (C16.1), corpus (C16.2), antrum (C16.3) och pylorus (C16.4). Fundus, corpus och antrum begränsas av linjer mellan punkter som indelar kurvaturerna i tredjedelar. Dessa tredjedelar benämns internationellt också för C el. U, M (mellersta) och A el. L (nedersta). Utbredningen en i esophagus (C15 el. E) och duodenum (C17 el. D) anges också. Vid subtotal resektion kan definitionen av tredjedelar vara omöjlig. Tumörer i anatomiska gastroesofageala övergången av typ 1, enl. Siewert, omfattas ej av detta vårdprogram, då dessa har centrum eller huvudmassan > 1 cm oralt om linea serrata (gränsen cylinder/skivepitel). Typ 2 (centrum 1 cm ovan - 2 cm nedom linjen), och typ 3 (centrum 2 och 5 cm nedom linjen) omfattas av programmet. Cardiacancer är oklart definierade av TNM men tycks motsvara Siewert typ II. 2. Maximal tumördiameter i mm och tumörtyp enl. Borrmann (se ovan). 3. Maximalt invasionsdjup: tumören skivas i 4 mm tjocka skivor och dess djupaste infiltrationsnivå anges i relation till mucosa (pT1a), submucosa (pT1b), muscularis (pT2a), subserosa (pT2b) och serosa (pT3) respektive överväxt på grannorgan (pT4). 4. Antal metastatiska/antal undersökta körtlar. Absoluta antalet metastatiska körtlar ger i 2002 års TNM-klassifikation pN: pN0 kräver avsaknad av metastaser i >15 > undersökta körtlar; i annat fall anges pNX. pN1=1-6 metastaser, pN2=7-15, pN3=>15 metastaser. 5. Histologisk typ enl. ovanstående klassifikation. 6. TNM-stadieindelning, åtminstone pT och pN (se kap 11.5). 7. Information om tumörfri mukosa, t.ex. dysplasi samt förekomst av H pylori. 8. Uppgift om inväxt i lymf- och blodkärl (pL1 respektive pV1) är ej obligatorisk. Nationellt vårdprogram för ventrikeltumörer. 2004-11-11 54 (61) Appendix IV: Beskrivning av D2-dissektion: Beroende på tumörläget ingår olika körtelstationer i D1- respektive D2-dissektion. D1dissektion avlägsnar fullständigt perigastriska körtlar i grupp 1 (utom parakardiella körtlar el. proximala majorsidekörtlar vid distala tumörer, resp. supra- och subpylorala körtlar vid proximala tumörer), men utvidgas ofta, med behållen benämning, genom ofullständig dissektion också av mer perifera grupper. D2-dissektionen medtar därutöver oavsett tumörläget körtlar utmed a. gastrica sin., a. hepatica communis och truncus coeliacus. Därtill dissekeras tumörlägesberoende körtelstationer, se tabell. Vid tumör i flera tredjedelar summeras i princip ovanstående. Tabell: Körtelstationernas grupptillhörighet vid olika tumörlägen. (Ej angiven = grupp 1; m = fjärrmetastas. L = distala tredjedelen (se avsnitt om kirurgisk anatomi), M = mellersta tredjedelen, U = övre tredjedelen.) Tumörlokalisation: Körtelstation: L, LD parakardiellt, hö (nr 1) 2 parakardiellt, vä (nr 2) m M, LM, ML MU, UM U tumörväxt i alla tredjedelar 3 minorsidan (nr 3) majorsidan (nr 4) 1 (hö), 3 (vä) 1 (vä), 2 (hö) suprapyloralt (nr 5) 3 infrapyloralt (nr 6) 3 vid a gastrica sin (nr 7) 2 2 2 2 2 vid a hep comm (nr 8)* 2 2 2 2 2 vid tr coeliacus (nr 9) 2 2 2 2 2 i mjälthilus (nr 10) m 3 2 2 2 vid a lienalis (nr 11), prox. 2 2 2 2 2 m 3 2 2 2 i lig hepatoduod (nr 12)* 2 2 2 3 2 retropankreatiskt (nr 13) 3 3 m m 3 i mesenterialroten (14)** 2 3 3 m 2 vid a. colica media (nr 15) m m m m m paraaortalt (nr 16) 3-m 3-m 3-m 3-m distalt 3-m *innefattar ej körtlar dorsalt om kärlen, ** körtlar längs v. mesenterica sup. Nationellt vårdprogram för ventrikeltumörer. 2004-11-11 Appendix V: Referenser: 1. Brinton W. The disease of the stomach. London: John Churchill, 1859. 2. Hoffman FL. The mortality from cancer thoughout the world. New Ark, New Jersey: Prudential Press, 1915. 3. Howson CP, Hiyama T, Wynder EL. The decline in gastric cancer: epidemiology of an unplanned triumph. Epidemiol Rev 1986; 8:1-27. 4. Cancer Incidence in Sweden 2001. Stockholm: The National Board of Health and Welfare, 2003. 5. Hansson LE, Bergstrom R, Sparen P, Adami HO. The decline in the incidence of stomach cancer in Sweden 1960-1984: a birth cohort phenomenon. Int J Cancer 1991; 47:499-503. 6. Lauren P. The two histological main types of gastric carcinoma: diffuse and so-called intestinal type carcinoma. Acta Pathol Microbiol Scand 1965; 64:31-49. 7. Coleman MP, Esteve J, P D, Arslan A, Renhard H. Trends in Cancer Incidence and Mortality. Lyon: International Agency for Research on Cancer, 1993. 8. Munoz N, Connelly R. Time trends of intestinal and diffuse types of gastric cancer in the United States. Int J Cancer 1971; 8:158-64. 9. Munoz N, Asvall J. Time trends of intestinal and diffuse types of gastric cancer in Norway. Int J Cancer 1971; 8:144-57. 10. Correa P, Shiao YH. Phenotypic and genotypic events in gastric carcinogenesis. Cancer Res 1994; 54:1941s-1943s. 11. Sipponen P, Jarvi O, Kekki M, Siurala M. Decreased incidences of intestinal and diffuse types of gastric carcinoma in Finland during a 20-year period. Scand J Gastroenterol 1987; 22:865-71. 12. Lundegardh G, Lindgren A, Rohul A, et al. Intestinal and diffuse types of gastric cancer: secular trends in Sweden since 1951. Br J Cancer 1991; 64:1182-6. 13. Nikulasson S, Hallgrimsson J, Tulinius H, Sigvaldason H, Olafsdottir G. Tumours in Iceland. 16. Malignant tumours of the stomach. Histological classification and description of epidemiological changes in a high-risk population during 30 years. Apmis 1992; 100:930-41. 14. Mohar A, Suchil-Bernal L, Hernandez-Guerrero A, et al. Intestinal type: diffuse type ratio of gastric carcinoma in a Mexican population. J Exp Clin Cancer Res 1997; 16:189-94. 15. Ekstrom AM, Hansson LE, Signorello LB, Lindgren A, Bergstrom R, Nyren O. Decreasing incidence of both major histologic subtypes of gastric adenocarcinoma--a populationbased study in Sweden. Br J Cancer 2000; 83:391-6. 16. Atlas of Cancer Incidence in Sweden: Swedish Oncological Centres, 1995. 17. Yang PC, Davis S. Epidemiological characteristics of adenocarcinoma of the gastric cardia and distal stomach in the United States, 1973-1982. Int J Epidemiol 1988; 17:293-7. 18. Blot WJ, Devesa SS, Kneller RW, Fraumeni JF, Jr. Rising incidence of adenocarcinoma of the esophagus and gastric cardia. Jama 1991; 265:1287-9. 19. Hansson LE, Sparen P, Nyren O. Increasing incidence of carcinoma of the gastric cardia in Sweden from 1970 to 1985. Br J Surg 1993; 80:374-7. 20. Hansson LE, Sparen P, Nyren O. Increasing incidence of both major histological types of esophageal carcinomas among men in Sweden. Int J Cancer 1993; 54:402-7. 21. Ekstrom AM, Signorello LB, Hansson LE, Bergstrom R, Lindgren A, Nyren O. Evaluating gastric cancer misclassification: a potential explanation for the rise in cardia cancer incidence. J Natl Cancer Inst 1999; 91:786-90. 22. Hansen S, Wiig JN, Giercksky KE, Tretli S. Esophageal and gastric carcinoma in Norway 1958-1992: incidence time trend variability according to morphological subtypes and organ subsites. Int J Cancer 1997; 71:340-4. 23. Desoubeaux N, Le Prieur A, Launoy G, et al. Recent time trends in cancer of the oesophagus and gastric cardia in the region of Calvados in France, 1978-1995: a population based study. Eur J Cancer Prev 1999; 8:479-86. 55 (61) 24. Devesa SS, Blot WJ, Fraumeni JF, Jr. Changing patterns in the incidence of esophageal and gastric carcinoma in the United States. Cancer 1998; 83:2049-53. 25. Kelley JR, Duggan JM. Gastric cancer epidemiology and risk factors. J Clin Epidemiol 2003; 56:1-9. 26. Hansson LE, Baron J, Nyren O, et al. Early-life risk indicators of gastric cancer. A population-based case-control study in Sweden. Int J Cancer 1994; 57:32-7. 27. Haenszel W. Cancer mortality among the foreign-born in the United States. J Natl Cancer Inst 1961; 26:37-132. 28. Haenszel W, Kurihara M, Segi M, Lee RK. Stomach cancer among Japanese in Hawaii. J Natl Cancer Inst 1972; 49:969-88. 29. Gastric cancer and Helicobacter pylori: a combined analysis of 12 case control studies nested within prospective cohorts. Gut 2001; 49:347-53. 30. Maeda S, Yoshida H, Ogura K, et al. Assessment of gastric carcinoma risk associated with Helicobacter pylori may vary depending on the antigen used: CagA specific enzyme-linked immunoadsorbent assay (ELISA) versus commercially available H. pylori ELISAs. Cancer 2000; 88:1530-5. 31. Ekstrom AM, Held M, Hansson LE, Engstrand L, Nyren O. Helicobacter pylori in gastric cancer established by CagA immunoblot as a marker of past infection. Gastroenterology 2001; 121:784-91. 32. Figueiredo C, Machado JC, Pharoah P, et al. Helicobacter pylori and interleukin 1 genotyping: an opportunity to identify high-risk individuals for gastric carcinoma. J Natl Cancer Inst 2002; 94:1680-7. 33. El-Omar EM, Rabkin CS, Gammon MD, et al. Increased risk of noncardia gastric cancer associated with proinflammatory cytokine gene polymorphisms. Gastroenterology 2003; 124:1193-201. 34. Boeing H, Frentzel-Beyme R, Berger M, et al. Case-control study on stomach cancer in Germany. Int J Cancer 1991; 47:85864. 35. Ji BT, Chow WH, Yang G, et al. Dietary habits and stomach cancer in Shanghai, China. Int J Cancer 1998; 76:659-64. 36. Terry P, Lagergren J, Ye W, Wolk A, Nyren O. Inverse association between intake of cereal fiber and risk of gastric cardia cancer. Gastroenterology 2001; 120:387-91. 37. Buiatti E, Palli D, Decarli A, et al. A case-control study of gastric cancer and diet in Italy: II. Association with nutrients. Int J Cancer 1990; 45:896-901. 38. Palli D, Bianchi S, Decarli A, et al. A case-control study of cancers of the gastric cardia in Italy. Br J Cancer 1992; 65:263-6. 39. Kono S, Hirohata T. Nutrition and stomach cancer. Cancer Causes Control 1996; 7:41-55. 40. Tredaniel J, Boffetta P, Buiatti E, Saracci R, Hirsch A. Tobacco smoking and gastric cancer: review and meta-analysis. Int J Cancer 1997; 72:565-73. 41. Franceschi S, La Vecchia C. Alcohol and the risk of cancers of the stomach and colon-rectum. Dig Dis 1994; 12:276-89. 42. De Stefani E, Boffetta P, Mendilaharsu M, Carzoglio J, Deneo-Pellegrini H. Dietary nitrosamines, heterocyclic amines, and risk of gastric cancer: a case-control study in Uruguay. Nutr Cancer 1998; 30:158-62. 43. Parsonnet J, Harris RA, Hack HM, Owens DK. Modelling cost-effectiveness of Helicobacter pylori screening to prevent gastric cancer: a mandate for clinical trials. Lancet 1996; 348:150-4. 44. Roderick P, Davies R, Raftery J, et al. The cost-effectiveness of screening for Helicobacter pylori to reduce mortality and morbidity from gastric cancer and peptic ulcer disease: a discrete-event simulation model. Health Technol Assess 2003; 7:1-86. 45. Correa P. Bacterial infections as a cause of cancer. J Natl Cancer Inst 2003; 95:E3. 46. Schandl L, Malfertheiner P, Ebert MP. Prevention of gastric cancer by Helicobacter pylori eradication? Results from clinical intervention studies. Dig Dis 2002; 20:18-22. 47. Hemminki K, Jiang Y. Familial and second gastric carcinomas: a nationwide epidemiologic study from Sweden. Cancer 2002; 94:1157-65. 48. Parsonnet J. When heredity is infectious. Gastroenterology 2000; 118:222-4. Nationellt vårdprogram för ventrikeltumörer. 2004-11-11 49. Sjolund K, Ljungh A. [Report from an international consensus conference in Maastricht. Management and treatment of Helicobacter pylori infection]. Lakartidningen 2001; 98:12358. 50. Malfertheiner P, Megraud F, O'Morain C, et al. Current concepts in the management of Helicobacter pylori infection--the Maastricht 2-2000 Consensus Report. Aliment Pharmacol Ther 2002; 16:167-80. 51. Satoh K. Indications for Helicobacter pylori eradication therapy and first-line therapy regimen in Japan: recommendation by the Japanese Society for Helicobacter Research. J Gastroenterol 2002; 37 Suppl 13:34-8. 52. Brenner H, Bode G, Boeing H. Helicobacter pylori infection among offspring of patients with stomach cancer. Gastroenterology 2000; 118:31-5. 53. Bazzoli F. Key points from the revised Maastricht Consensus Report: the impact on general practice. Eur J Gastroenterol Hepatol 2001; 13 Suppl 2:S3-7. 54. Yamaguchi N, Kakizoe T. Synergistic interaction between Helicobacter pylori gastritis and diet in gastric cancer. Lancet Oncol 2001; 2:88-94. 55. Neugut AI, Hayek M, Howe G. Epidemiology of gastric cancer. Semin Oncol 1996; 23:281-91. 56. Ye W, Ekstrom AM, Hansson LE, Bergstrom R, Nyren O. Tobacco, alcohol and the risk of gastric cancer by sub-site and histologic type. Int J Cancer 1999; 83:223-9. 57. Sorensen HT, Friis S, Norgard B, et al. Risk of cancer in a large cohort of nonaspirin NSAID users: a population-based study. Br J Cancer 2003; 88:1687-92. 58. Mizoue T, Yoshimura T, Tokui N, et al. Prospective study of screening for stomach cancer in Japan. Int J Cancer 2003; 106:103-7. 59. Hallissey MT, Allum WH, Jewkes AJ, Ellis DJ, Fielding JW. Early detection of gastric cancer. Bmj 1990; 301:513-5. 60. McCulloch P, Brown P, Martin B, Williams E. The effects of an awareness-raising program for patients and primary care physicians on the early detection of gastro-oesophageal cancer. Surgery 2003; 133:154-61. 61. Bustamante M, Devesa F, Borghol A, Ortuno J, Ferrando MJ. Accuracy of the initial endoscopic diagnosis in the discrimination of gastric ulcers: is endoscopic follow-up study always needed? J Clin Gastroenterol 2002; 35:25-8. 62. Stolte M, Seitter V, Muller H. Improvement in the quality of the endoscopic/bioptic diagnosis of gastric ulcers between 1990 and 1997--an analysis of 1,658 patients. Z Gastroenterol 2001; 39:349-55. 63. Tragardh B, Haglund U. Endoscopic diagnosis of gastric ulcer. Evaluation of the benefits of endoscopic follow-up observation for malignancy. Acta Chir Scand 1985; 151:37-41. 64. Eckardt VF, Giessler W, Kanzler G, Bernhard G. Does endoscopic follow-up improve the outcome of patients with benign gastric ulcers and gastric cancer? Cancer 1992; 69:301-5. 65. Whiting JL, Sigurdsson A, Rowlands DC, Hallissey MT, Fielding JW. The long term results of endoscopic surveillance of premalignant gastric lesions. Gut 2002; 50:378-81. 66. Lahner E, Caruana P, D'Ambra G, et al. First endoscopichistologic follow-up in patients with body-predominant atrophic gastritis: when should it be done? Gastrointest Endosc 2001; 53:443-8. 67. Rugge M, Cassaro M, Pennelli G, Russo VM, Di Mario F, Farinati F. Pathology and cost effectiveness of endoscopy surveillance for premalignant gastric lesions. Gut 2003; 52:4534. 68. Wu MS, Shun CT, Lee WC, et al. Gastric cancer risk in relation to Helicobacter pylori infection and subtypes of intestinal metaplasia. Br J Cancer 1998; 78:125-8. 69. Petersson F, Borch K, Franzen LE. Prevalence of subtypes of intestinal metaplasia in the general population and in patients with autoimmune chronic atrophic gastritis. Scand J Gastroenterol 2002; 37:262-6. 70. Stemmermann GN. Intestinal metaplasia of the stomach. A status report. Cancer 1994; 74:556-64. 71. Rugge M, Cassaro M, Di Mario F, et al. The long term outcome of gastric non-invasive neoplasia. Gut 2003; 52:1111-6. 72. Weinstein WM, Goldstein NS. Gastric dysplasia and its management. Gastroenterology 1994; 107:1543-5. 56 (61) 73. Lansdown M, Quirke P, Dixon MF, Axon AT, Johnston D. High grade dysplasia of the gastric mucosa: a marker for gastric carcinoma. Gut 1990; 31:977-83. 74. Masci E, Viale E, Freschi M, Porcellati M, Tittobello A. Precancerous gastric lesions and Helicobacter pylori. Hepatogastroenterology 1996; 43:854-8. 75. Stael von Holstein C, Eriksson S, Huldt B, Hammar E. Endoscopic screening during 17 years for gastric stump carcinoma. A prospective clinical trial. Scand J Gastroenterol 1991; 26:1020-6. 76. Lundegardh G, Adami HO, Helmick C, Zack M, Meirik O. Stomach cancer after partial gastrectomy for benign ulcer disease. N Engl J Med 1988; 319:195-200. 77. Kokkola A, Sjoblom SM, Haapiainen R, Sipponen P, Puolakkainen P, Jarvinen H. The risk of gastric carcinoma and carcinoid tumours in patients with pernicious anaemia. A prospective follow-up study. Scand J Gastroenterol 1998; 33:8892. 78. Tersmette AC, Offerhaus GJ, Tersmette KW, et al. Metaanalysis of the risk of gastric stump cancer: detection of high risk patient subsets for stomach cancer after remote partial gastrectomy for benign conditions. Cancer Res 1990; 50:6486-9. 79. Stael von Holstein C, Hammar E, Eriksson S, Huldt B. Clinical significance of dysplasia in gastric remnant biopsy specimens. Cancer 1993; 72:1532-5. 80. Ye W, Nyren O. Risk of cancers of the oesophagus and stomach by histology or subsite in patients hospitalised for pernicious anaemia. Gut 2003; 52:938-41. 81. Armbrecht U, Stockbrugger RW, Rode J, Menon GG, Cotton PB. Development of gastric dysplasia in pernicious anaemia: a clinical and endoscopic follow up study of 80 patients. Gut 1990; 31:1105-9. 82. Borch K. Screening för ventrikelmalignitet rekommenderas vid perniciös anemi. Lakartidningen 1987; 84:266-267. 83. Hosokawa O, Kaizaki Y, Watanabe K, et al. Endoscopic surveillance for gastric remnant cancer after early cancer surgery. Endoscopy 2002; 34:469-73. 84. Zieren HU, Muller JM, Rawalski A, Pichlmaier H. [The value of systematized follow-up studies after resection of a stomach carcinoma]. Dtsch Med Wochenschr 1995; 120:315-20. 85. Greene FL. Discovery of early gastric remnant carcinoma. Results of a 14-year endoscopic screening program. Surg Endosc 1995; 9:1199-203. 86. Furukawa H, Iwanaga T, Hiratsuka M, et al. Gastric remnant cancer as a metachronous multiple lesion. Br J Surg 1993; 80:54-6. 87. Bohner H, Zimmer T, Hopfenmuller W, Berger G, Buhr HJ. Detection and prognosis of recurrent gastric cancer--is routine follow-up after gastrectomy worthwhile? Hepatogastroenterology 2000; 47:1489-94. 88. Hofler H, Becker KF. Molecular mechanisms of carcinogenesis in gastric cancer. Recent Results Cancer Res 2003; 162:65-72. 89. Fujita S. Biology of early gastric carcinoma. Pathol Res Pract 1978; 163:297-309. 90. Mishima T. Prospective study on development of early gastric cancer. Gastroenterol Endosc 1979; 21:1086-1093. 91. Schein M, Saadia R. Postoperative gastric ischaemia. Br J Surg 1989; 76:844-8. 92. Brown JR, Derr JW. Arterial blood supply of human stomach. Arch Surg 1952; 64:616-621. 93. Strode JE. Perforation of an ischemic proximal gastric remnant following gastric resection. Surg Clin North Am 1970; 50:301-7. 94. Nyhus LM, Wartell C. Surgery of the Stomach and Duodenum. Boston: Little, Brown & Co, 1986. 95. Kajitani T. The general rules for the gastric cancer study in surgery and pathology. Part I. Clinical classification. Jpn J Surg 1981; 11:127-39. 96. Maruyama K, Gunven P, Okabayashi K, Sasako M, Kinoshita T. Lymph node metastases of gastric cancer. General pattern in 1931 patients. Ann Surg 1989; 210:596-602. 97. Fuchs CS, Mayer RJ. Gastric carcinoma. N Engl J Med 1995; 333:32-41. 98. Karita M, Tada M. Endoscopic and histologic diagnosis of submucosal tumors of the gastrointestinal tract using combined Nationellt vårdprogram för ventrikeltumörer. 2004-11-11 strip biopsy and bite biopsy. Gastrointest Endosc 1994; 40:74953. 99. Balthazar EJ, Rosenberg H, Davidian MM. Scirrhous carcinoma of the pyloric channel and distal antrum. AJR Am J Roentgenol 1980; 134:669-73. 100. Marshak RH, Lindner AE, Maklansky D. Carcinoma of the stomach. In: Marshak RH, Lindner AE, Maklansky D, eds. Radiology of the Stomach. Philadelphia: WB Saunders, 1983:108-146. 101. Fork FT, Haglund U, Hogstrom H, Wehlin L. Primary gastric lymphoma versus gastric cancer. An endoscopic and radiographic study of differential diagnostic possibilities. Endoscopy 1985; 17:5-7. 102. Graham DY, Schwartz JT, Cain GD, Gyorkey F. Prospective evaluation of biopsy number in the diagnosis of esophageal and gastric carcinoma. Gastroenterology 1982; 82:228-31. 103. Quine MA, Bell GD, McCloy RF, Charlton JE, Devlin HB, Hopkins A. Prospective audit of upper gastrointestinal endoscopy in two regions of England: safety, staffing, and sedation methods. Gut 1995; 36:462-7. 104. Eckardt VF, Giessler W, Kanzler G, Remmele W, Bernhard G. Clinical and morphological characteristics of early gastric cancer. A case-control study. Gastroenterology 1990; 98:708-14. 105. Harris KM, Kelly S, Berry E, et al. Systematic review of endoscopic ultrasound in gastro-oesophageal cancer. Health Technol Assess 1998; 2:i-iv, 1-134. 106. Kida M, Tanabe S, Watanabe M, et al. Staging of gastric cancer with endoscopic ultrasonography and endoscopic mucosal resection. Endoscopy 1998; 30 Suppl 1:A64-8. 107. Kelly S, Harris KM, Berry E, et al. A systematic review of the staging performance of endoscopic ultrasound in gastrooesophageal carcinoma. Gut 2001; 49:534-9. 108. Lee DH. Three-dimensional imaging of the stomach by spiral CT. J Comput Assist Tomogr 1998; 22:52-8. 109. Insko EK, Levine MS, Birnbaum BA, Jacobs JE. Benign and malignant lesions of the stomach: evaluation of CT criteria for differentiation. Radiology 2003; 228:166-71. 110. Balthazar EJ, Siegel SE, Megibow AJ, Scholes J, Gordon R. CT in patients with scirrhous carcinoma of the GI tract: imaging findings and value for tumor detection and staging. AJR Am J Roentgenol 1995; 165:839-45. 111. D'Ugo DM, Pende V, Persiani R, Rausei S, Picciocchi A. Laparoscopic staging of gastric cancer: an overview. J Am Coll Surg 2003; 196:965-74. 112. Oi H, Matsushita M, Murakami T, Nakamura H. Dynamic MR imaging for extraserosal invasion of advanced gastric cancer. Abdom Imaging 1997; 22:35-40. 113. Sohn KM, Lee JM, Lee SY, Ahn BY, Park SM, Kim KM. Comparing MR imaging and CT in the staging of gastric carcinoma. AJR Am J Roentgenol 2000; 174:1551-7. 114. Ah YK, Joon KH, Chang KS. MRI in staging advanced gastric cancer: is it useful compared with spiral CT? J Comput Assist Tomogr 2000; 24:389-394. 115. Motohara T, Semelka RC. MRI in staging of gastric cancer. Abdom Imaging 2002; 27:376-83. 116. Minami M, Kawauchi N, Itai Y, Niki T, Sasaki Y. Gastric tumors: radiologic-pathologic correlation and accuracy of T staging with dynamic CT. Radiology 1992; 185:173-8. 117. Cho JS, Kim JK, Rho SM, Lee HY, Jeong HY, Lee CS. Preoperative assessment of gastric carcinoma: value of twophase dynamic CT with mechanical iv. injection of contrast material. AJR Am J Roentgenol 1994; 163:69-75. 118. Davies J, Chalmers AG, Sue-Ling HM, et al. Spiral computed tomography and operative staging of gastric carcinoma: a comparison with histopathological staging. Gut 1997; 41:314-9. 119. Van Overhagen H, Lameris JS, Berger MY, et al. Improved assessment of supraclavicular and abdominal metastases in oesophageal and gastro-oesophageal junction carcinoma with the combination of ultrasound and computed tomography. Br J Radiol 1993; 66:203-8. 120. Greenberg J, Durkin M, Van Drunen M, Aranha GV. Computed tomography or endoscopic ultrasonography in preoperative staging of gastric and esophageal tumors. Surgery 1994; 116:696-701; discussion 701-2. 57 (61) 121. van Overhagen H, Lameris JS, Berger MY, et al. CT assessment of resectability prior to transhiatal esophagectomy for esophageal/gastroesophageal junction carcinoma. J Comput Assist Tomogr 1993; 17:367-73. 122. Fukuya T, Honda H, Kaneko K, et al. Efficacy of helical CT in T-staging of gastric cancer. J Comput Assist Tomogr 1997; 21:73-81. 123. Sondenaa K, Skaane P, Nygaard K, Skjennald A. Value of computed tomography in preoperative evaluation of resectability and staging in oesophageal carcinoma. Eur J Surg 1992; 158:537-40. 124. Allum WH, Griffin SM, Watson A, Colin-Jones D. Guidelines for the management of oesophageal and gastric cancer. Gut 2002; 50 Suppl 5:1-23. 125. Kuszyk BS, Bluemke DA, Urban BA, et al. Portal-phase contrast-enhanced helical CT for the detection of malignant hepatic tumors: sensitivity based on comparison with intraoperative and pathologic findings. AJR Am J Roentgenol 1996; 166:91-5. 126. Jones EC, Chezmar JL, Nelson RC, Bernardino ME. The frequency and significance of small (less than or equal to 15 mm) hepatic lesions detected by CT. AJR Am J Roentgenol 1992; 158:535-9. 127. Schwartz LH, Gandras EJ, Colangelo SM, Ercolani MC, Panicek DM. Prevalence and importance of small hepatic lesions found at CT in patients with cancer. Radiology 1999; 210:71-4. 128. Bonenkamp JJ, Songun I, Hermans J, van de Velde CJ. Prognostic value of positive cytology findings from abdominal washings in patients with gastric cancer. Br J Surg 1996; 83:6724. 129. Charukhchyan SA, Lucas GW. Laparoscopy and lesser sac endoscopy in gastric carcinoma operability assessment. Am Surg 1998; 64:160-4. 130. Feussner H, Omote K, Fink U, Walker SJ, Siewert JR. Pretherapeutic laparoscopic staging in advanced gastric carcinoma. Endoscopy 1999; 31:342-7. 131. Pearlstone DB, Mansfield PF, Curley SA, Kumparatana M, Cook P, Feig BW. Laparoscopy in 533 patients with abdominal malignancy. Surgery 1999; 125:67-72. 132. Hamilton SR, Aaltonn LA. World Health Organization Classification of Tumours - Pathology and genetics of tumours of the digestive system. Lyon: IARC Press, 2000. 133. Greene FL, Page DL, Fleming ID, et al. AJCC Cancer Staging Manual. New York: Springer, 2002. 134. Sobin LH, Wittekind C. TNM Classification of malignant tumours. New York: Wiely-Liss, 2002. 135. Karpeh MS, Kelsen DP, Tepper JE. Cancer of the Stomach. In: DeVita VT, Hellman S, Rosenberg SA, eds. CancerPrinciples & Practice of Oncology. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2000:1092-1126. 136. Gunven P, Maruyama K, Okabayashi K, Sasako M, Kinoshita T. Non-ominous micrometastases of gastric cancer. Br J Surg 1991; 78:352-4. 137. Roder JD, Bottcher K, Busch R, Wittekind C, Hermanek P, Siewert JR. Classification of regional lymph node metastasis from gastric carcinoma. German Gastric Cancer Study Group. Cancer 1998; 82:621-31. 138. Maruyama K. Surgical treatment and end results of gastric cancer. Tokyo: National Cancer Center Press, 1985. 139. Bozzetti F, Marubini E, Bonfanti G, Miceli R, Piano C, Gennari L. Subtotal versus total gastrectomy for gastric cancer: five-year survival rates in a multicenter randomized Italian trial. Italian Gastrointestinal Tumor Study Group. Ann Surg 1999; 230:170-8. 140. Gouzi JL, Huguier M, Fagniez PL, et al. Total versus subtotal gastrectomy for adenocarcinoma of the gastric antrum. A French prospective controlled study. Ann Surg 1989; 209:1626. 141. Siewert JR, Bottcher K, Roder JD, Busch R, Hermanek P, Meyer HJ. Prognostic relevance of systematic lymph node dissection in gastric carcinoma. German Gastric Carcinoma Study Group. Br J Surg 1993; 80:1015-8. 142. Haugstvedt T, Viste A, Eide GE, Soreide O. The survival benefit of resection in patients with advanced stomach cancer: the Norwegian multicenter experience. Norwegian Stomach Cancer Trial. World J Surg 1989; 13:617-21; discussion 621-2. Nationellt vårdprogram för ventrikeltumörer. 2004-11-11 143. Bonenkamp JJ, Hermans J, Sasako M, van de Velde CJ. Extended lymph-node dissection for gastric cancer. Dutch Gastric Cancer Group. N Engl J Med 1999; 340:908-14. 144. Cuschieri A, Weeden S, Fielding J, et al. Patient survival after D1 and D2 resections for gastric cancer: long-term results of the MRC randomized surgical trial. Surgical Co-operative Group. Br J Cancer 1999; 79:1522-30. 145a. McCulloch P, Nita M, Kazi H, Gama-Rodrigues J. Extended versus limited lymph nodes dissection technique for adenocarcinoma of the stomach. Cochrane Database Syst Rev 2003; 4:CD001964. 145b. Troidl H, Kusche J, Vestweber KH, et al. Pouch versus esophagojejunostomy after total gastrectomy: a randomised clinical trial. World J Surg 1987; 11: 699-712. 145c. Schwarz A, Buchler M, Usinger K, et al. Importance of duodenal passage and pouch volume after total gastrectomy and reconstruction with the Ulm pouch: prospective randomised clinical trial. World J Surg 1996; 20:60-7. 145d. Nakane Y, Okumura S, Akehira K, et al. Jejunal pouch reconstruction after total gastrectomy for cancer. Ann Surg 1995; 222:27-35. 145e. Iivonen M, Matikainen M, Nordback I. Jejunal pouch reconstruction diminishes postoperative symptoms after total gastrectomy. Dig Surg 1997; 14:260-6. 145f. Liedman B, Andersson H, Berglund B, et al. Food intake after gastrectomy for gastric carcinoma: the role of a gastric reservoir. Br J Surg 1996; 83:1138-43 145g. Liedman B, Boseaus I, Hugosson I, et al. Long-term beneficial effects of a gastric reservoir on weight control after total gastrectomy: a study on potential mechanisms. Br J Surg 1998; 85:542-7. 145f. Horvath OP, Kalmar K, Cseke L, et al. Nutritional and lifequality consequences of aboral pouch construction after total gastrectomy: a randomized, controlled study. Eur J Surg Oncol 2001; 27:558-63. 146. Sasako M, Maruyama K, Kinoshita T, Okabayashi K. Surgical treatment of carcinoma of the gastric stump. Br J Surg 1991; 78:822-4. 147a. Otsuji E, Kuriu Y, Ichikawa D, Okamoto K, Hagiwara A, Yamagishi H. Tumor recurrence and its timing following curative resection of early gastric carcinoma. Anticancer Res 2003; 23:3499-503. 147b. Lundholm K, Daneryd P, Bosaeus, I, et al. Palliative nutritional intervention in addition to cyclooxygenase and erythropoietin treatmenmt for patients with malignant disease: effects on survival, metabolism and function. Cancer 2004; 100:1967-77 147c. Kobayashi A, Nakagohri T, Konishi M, et al. Aggressive surgical treatment for T4 gastric cancer. J Gastrointest Surg 2004; 8:464-70. 147d. Herfarth C, Schreiber HW. Palliative procedures for unresectable gastric cancer. In: Surgery of the Stomach. Eds: Becker, Herfarth, Lierse, Schreiber. Springer-Verlag. 1986: pp 160-6. 147e. Mittal A, Windsor J, Woodfield J, et al. Matched study of three methods for palliation of malignant pyloroduodenal obstruction. Br J Surg 2004; 91:205-9. 147f. Choi YB. Laparoscopic gastrojejunostomy for palliation of gastric outlet obstruction in unresectable gastric cancer. Surg Endoscopy 2002; 16:1620-6. 147g. Dorman A, Meisner S, Verin N, et al. Self-expanding metal stents for gastroduodenal malignancies: systemic review of their clinical effectiveness. Endoscopy 2004; 36:543-50. 148. Viste A, Haugstvedt T, Eide GE, Soreide O. Postoperative complications and mortality after surgery for gastric cancer. Ann Surg 1988; 207:7-13. 149. Shchepotin IB, Evans SR, Chorny VA, Shabahang M, Buras RR, Nauta RJ. Postoperative complications requiring relaparotomies after 700 gastrectomies performed for gastric cancer. Am J Surg 1996; 171:270-3. 150. Fahn HJ, Wang LS, Huang MS, Huang BS, Hsu WH, Huang MH. Leakage of intrathoracic oesophagovisceral anastomoses in adenocarcinoma of the gastric cardia: changes in serial APACHE II scores and their prognostic significance. Eur J Surg 1997; 163:345-50. 58 (61) 151. Roy-Choudhury SH, Nicholson AA, Wedgwood KR, et al. Symptomatic malignant gastroesophageal anastomotic leak: management with covered metallic esophageal stents. AJR Am J Roentgenol 2001; 176:161-5. 152. Mason GR. Esophageal perforations, anastomotic leaks, and strictures: the role of prostheses. Am J Surg 2001; 181:1957. 153. Ajani JA, Ota DM, Jessup JM, et al. Resectable gastric carcinoma. An evaluation of preoperative and postoperative chemotherapy. Cancer 1991; 68:1501-6. 154. Ajani JA, Mayer RJ, Ota DM, et al. Preoperative and postoperative combination chemotherapy for potentially resectable gastric carcinoma. J Natl Cancer Inst 1993; 85:183944. 155. Fink U, Schuhmacher C, Stein HJ, et al. Preoperative chemotherapy for stage III-IV gastric carcinoma: feasibility, response and outcome after complete resection. Br J Surg 1995; 82:1248-52. 156. Rougier P, Mahjoubi M, Lasser P, et al. Neoadjuvant chemotherapy in locally advanced gastric carcinoma--a phase II trial with combined continuous intravenous 5-fluorouracil and bolus cisplatinum. Eur J Cancer 1994; 9:1269-75. 157. Crookes P, Leichman CG, Leichman L, et al. Systemic chemotherapy for gastric carcinoma followed by postoperative intraperitoneal therapy: a final report. Cancer 1997; 79:1767-75. 158. Kelsen D, Karpeh M, Schwartz G, et al. Neoadjuvant therapy of high-risk gastric cancer: a phase II trial of preoperative FAMTX and postoperative intraperitoneal fluorouracil- cisplatin plus intravenous fluorouracil. J Clin Oncol 1996; 14:1818-28. 159. Yonemura Y, Sawa T, Kinoshita K, et al. Neoadjuvant chemotherapy for high-grade advanced gastric cancer. World J Surg 1993; 17:256-61; discussion 261-2. 160. Ajani JA, Mansfield PF, Lynch PM, et al. Enhanced staging and all chemotherapy preoperatively in patients with potentially resectable gastric carcinoma. J Clin Oncol 1999; 17:2403-11. 161. Allum WH, Cunningham D, Weeden S. Perioperative chemotherapy in operable gastric and lower oesophagela cancer: a randomised controlled trial. Proc Am Soc Clin Oncol 2003; 22:249a (abstr 998). 162. Abe M, Nishimura Y, Shibamoto Y. Intraoperative radiation therapy for gastric cancer. World J Surg 1995; 19:5447. 163. Sindelar WF, Kinsella TJ, Tepper JE, et al. Randomized trial of intraoperative radiotherapy in carcinoma of the stomach. Am J Surg 1993; 165:178-86; discussion 186-7. 164. Calvo FA, Aristu JJ, Azinovic I, et al. Intraoperative and external radiotherapy in resected gastric cancer: updated report of a phase II trial. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1992; 24:729-36. 165. Ogata T, Araki K, Matsuura K, et al. A 10-year experience of intraoperative radiotherapy for gastric carcinoma and a new surgical method of creating a wider irradiation field for cases of total gastrectomy patients. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1995; 32:341-7. 166. Grau JJ, Estape J, Alcobendas F, Pera C, Daniels M, Teres J. Positive results of adjuvant mitomycin-C in resected gastric cancer: a randomised trial on 134 patients. Eur J Cancer 1993; 3:340-2. 167. Controlled trial of adjuvant chemotherapy following curative resection for gastric cancer. The Gastrointestinal Tumor Study Group. Cancer 1982; 49:1116-22. 168. Neri B, de Leonardis V, Romano S, et al. Adjuvant chemotherapy after gastric resection in node-positive cancer patients: a multicentre randomised study. Br J Cancer 1996; 73:549-52. 169. Grau JJ, Estape J, Fuster J, et al. Randomized trial of adjuvant chemotherapy with mitomycin plus ftorafur versus mitomycin alone in resected locally advanced gastric cancer. J Clin Oncol 1998; 16:1036-9. 170. Cirera L, Balil A, Batiste-Alentorn E, et al. Randomized clinical trial of adjuvant mitomycin plus tegafur in patients with resected stage III gastric cancer. J Clin Oncol 1999; 17:3810-5. 171. Higgins GA, Jr., Amadeo JH, McElhinney J, McCaughan JJ, Keehn RJ. Efficacy of prolonged intermittent therapy with combined 5-fluorouracil and methyl-CCNU following resection Nationellt vårdprogram för ventrikeltumörer. 2004-11-11 for carcinoma of the large bowel. A Veterans Administration Surgical Oncology Group report. Cancer 1984; 53:1-8. 172. Engstrom PF, Lavin PT, Douglass HO, Jr., Brunner KW. Postoperative adjuvant 5-fluorouracil plus methyl-CCNU therapy for gastric cancer patients. Eastern Cooperative Oncology Group study (EST 3275). Cancer 1985; 55:1868-73. 173. Macdonald JS, Fleming TR, Peterson RF, et al. Adjuvant chemotherapy with 5-FU, adriamycin, and mitomycin-C (FAM) versus surgery alone for patients with locally advanced gastric adenocarcinoma: A Southwest Oncology Group study. Ann Surg Oncol 1995; 2:488-94. 174. Lise M, Nitti D, Marchet A, et al. Final results of a phase III clinical trial of adjuvant chemotherapy with the modified fluorouracil, doxorubicin, and mitomycin regimen in resectable gastric cancer. J Clin Oncol 1995; 13:2757-63. 175. Coombes RC, Schein PS, Chilvers CE, et al. A randomized trial comparing adjuvant fluorouracil, doxorubicin, and mitomycin with no treatment in operable gastric cancer. International Collaborative Cancer Group. J Clin Oncol 1990; 8:1362-9. 176. Hallissey MT, Dunn JA, Ward LC, Allum WH. The second British Stomach Cancer Group trial of adjuvant radiotherapy or chemotherapy in resectable gastric cancer: five-year follow-up. Lancet 1994; 343:1309-12. 177. Krook JE, O'Connell MJ, Wieand HS, et al. A prospective, randomized evaluation of intensive-course 5-fluorouracil plus doxorubicin as surgical adjuvant chemotherapy for resected gastric cancer. Cancer 1991; 67:2454-8. 178. Allum WH, Hallissey MT, Kelly KA. Adjuvant chemotherapy in operable gastric cancer. 5 year follow-up of first British Stomach Cancer Group trial. Lancet 1989; 1:571-4. 179. Carrato A, Diaz-Rubio E, Medrano J. Phase III trial of surgery versus adjuvant chemotherapy with mitomycin C (MMC) and tegafur plus uracil (UFT), starting within the first week of surgery, for gastric carcinoma. Proc Am Soc Clin Oncol 1995; 14:468a. 180. Nakajima T, Nashimoto A, Kitamura M, et al. Adjuvant mitomycin and fluorouracil followed by oral uracil plus tegafur in serosa-negative gastric cancer: a randomised trial. Gastric Cancer Surgical Study Group. Lancet 1999; 354:273-7. 181. Adjuvant treatments following curative resection for gastric cancer. The Italian Gastrointestinal Tumor Study Group. Br J Surg 1988; 75:1100-4. 182. Kim JP, Kwon OJ, Oh ST, Yang HK. Results of surgery on 6589 gastric cancer patients and immunochemosurgery as the best treatment of advanced gastric cancer. Ann Surg 1992; 216:269-78; discussion 278-9. 183. Hermans J, Bonenkamp JJ, Boon MC, et al. Adjuvant therapy after curative resection for gastric cancer: meta- analysis of randomized trials. J Clin Oncol 1993; 11:1441-7. 184. Hermans J, Bonenkamp JJ. In reply. J Clin Oncol 1994; 12:879-880. 185. Earle CC, Maroun JA. Adjuvant chemotherapy after curative resection for gastric cancer in non-Asian patients: revisiting a meta-analysis of randomised trials. Eur J Cancer 1999; 35:1059-64. 186. Mari E, Floriani I, Tinazzi A, et al. Efficacy of adjuvant chemotherapy after curative resection for gastric cancer: a metaanalysis of published randomised trials. A study of the GISCAD (Gruppo Italiano per lo Studio dei Carcinomi dell'Apparato Digerente). Ann Oncol 2000; 11:837-43. 187. Gianni L, Panzini I, Tassinari D, Mianulli AM, Desiderio F, Ravaioli A. Meta-analyses of randomized trials of adjuvant chemotherapy in gastric cancer. Ann Oncol 2001; 12:1178-80. 188. Yao JC, Shimada K, Ajani JA. Adjuvant therapy for gastric carcinoma: closing out the century. Oncology (Huntingt) 1999; 13:1485-94; discussion 1497-502 passim. 189. Yao JC, Ajani JA. Therapy of localized gastric cancer: preoperative and postoperative approaches. Ann Oncol 2002; 13:7-12. 190. Schiessel R, Funovics J, Schick B, et al. Adjuvant intraperitoneal cisplatin therapy in patients with operated gastric carcinoma: results of a randomized trial. Acta Med Austriaca 1989; 16:68-9. 191. Sautner T, Hofbauer F, Depisch D, Schiessel R, Jakesz R. Adjuvant intraperitoneal cisplatin chemotherapy does not 59 (61) improve long- term survival after surgery for advanced gastric cancer. J Clin Oncol 1994; 12:970-4. 192. Hagiwara A, Takahashi T, Kojima O, et al. Prophylaxis with carbon-adsorbed mitomycin against peritoneal recurrence of gastric cancer. Lancet 1992; 339:629-31. 193. Rosen HR, Jatzko G, Repse S, et al. Adjuvant intraperitoneal chemotherapy with carbon-adsorbed mitomycin in patients with gastric cancer: results of a randomized multicenter trial of the Austrian Working Group for Surgical Oncology. J Clin Oncol 1998; 16:2733-8. 194. Yu W, Whang I, Suh I, Averbach A, Chang D, Sugarbaker PH. Prospective randomized trial of early postoperative intraperitoneal chemotherapy as an adjuvant to resectable gastric cancer. Ann Surg 1998; 228:347-54. 195. Yu W, Whang I, Averbach A, Chang D, Sugarbaker PH. Morbidity and mortality of early postoperative intraperitoneal chemotherapy as adjuvant therapy for gastric cancer. Am Surg 1998; 64:1104-8. 196. Koga S, Hamazoe R, Maeta M, Shimizu N, Murakami A, Wakatsuki T. Prophylactic therapy for peritoneal recurrence of gastric cancer by continuous hyperthermic peritoneal perfusion with mitomycin C. Cancer 1988; 61:232-7. 197. Yonemura Y, Ninomiya I, Kaji M, et al. Prophylaxis with intraoperative chemohyperthermia against peritoneal recurrence of serosal invasion-positive gastric cancer. World J Surg 1995; 19:450-4; discussion 455. 198. Fujimura T, Yonemura Y, Muraoka K, et al. Continuous hyperthermic peritoneal perfusion for the prevention of peritoneal recurrence of gastric cancer: randomized controlled study. World J Surg 1994; 18:150-5. 199. Janunger KG, Hafstrom L, Glimelius B. Chemotherapy in gastric cancer: a review and updated meta-analysis. Eur J Surg 2002; 168:597-608. 200. Macdonald JS, Smalley SR, Benedetti J, et al. Chemoradiotherapy after surgery compared with surgery alone for adenocarcinoma of the stomach or gastroesophageal junction. N Engl J Med 2001; 345:725-30. 201. Harrison JD, Morris DL, Ellis IO, Jones JA, Jackson I. The effect of tamoxifen and estrogen receptor status on survival in gastric carcinoma. Cancer 1989; 64:1007-10. 202. Primrose JN, Miller GV, Preston SR, et al. A prospective randomised controlled study of the use of ranitidine in patients with gastric cancer. Yorkshire GI Tumour Group. Gut 1998; 42:17-9. 203. Sakamoto J, Teramukai S, Nakazato H, et al. Efficacy of adjuvant immunochemotherapy with OK-432 for patients with curatively resected gastric cancer: a meta-analysis of centrally randomized controlled clinical trials. J Immunother 2002; 25:405-12. 204. Wu J, Xia HH, Tu SP, et al. 15-Lipoxygenase-1 mediates cyclooxygenase-2 inhibitor-induced apoptosis in gastric cancer. Carcinogenesis 2003; 24:243-7. 205. Sugarbaker PH, Yu W, Yonemura Y. Gastrectomy, peritonectomy, and perioperative intraperitoneal chemotherapy: the evolution of treatment strategies for advanced gastric cancer. Semin Surg Oncol 2003; 21:233-48. 206. Glimelius B, Ekstrom K, Hoffman K, et al. Randomized comparison between chemotherapy plus best supportive care with best supportive care in advanced gastric cancer. Ann Oncol 1997; 8:163-8. 207. Murad AM, Santiago FF, Petroianu A, Rocha PR, Rodrigues MA, Rausch M. Modified therapy with 5-fluorouracil, doxorubicin, and methotrexate in advanced gastric cancer. Cancer 1993; 72:37-41. 208. Pyrhonen S, Kuitunen T, Nyandoto P, Kouri M. Randomised comparison of fluorouracil, epidoxorubicin and methotrexate (FEMTX) plus supportive care with supportive care alone in patients with non-resectable gastric cancer. Br J Cancer 1995; 71:587-91. 209. Scheithauer W, Rosen H, Kornek GV, Sebesta C, Depisch D. Randomised comparison of combination chemotherapy plus supportive care with supportive care alone in patients with metastatic colorectal cancer. Bmj 1993; 306:752-5. 210. Webb A, Cunningham D, Scarffe JH, et al. Randomized trial comparing epirubicin, cisplatin, and fluorouracil versus Nationellt vårdprogram för ventrikeltumörer. 2004-11-11 fluorouracil, doxorubicin, and methotrexate in advanced esophagogastric cancer. J Clin Oncol 1997; 15:261-7. 211. Roth AD, Maibach R, Martinelli G, et al. Docetaxel (Taxotere)-cisplatin (TC): an effective drug combination in gastric carcinoma. Swiss Group for Clinical Cancer Research (SAKK), and the European Institute of Oncology (EIO). Ann Oncol 2000; 11:301-6. 212. Moehler MH, Siebler J, Hoehler T, Janssen J, Wein A, Menges M. Safety and efficacy of CPT-11/FA/5-Fu (ILF) verus ELF in previoulsy untreated advanced or metastatic adenocarcinoma of the stomach or gastroesophageal junction. Proc Am Soc Clin Oncol 2003; 22:258a (abstr. 1034). 213. Pozzo C, Bugat R, Peschel C. Irinotecan in combination with CDDP or 5-Fu and folinic acid is active in patients with advanced gastric or gastrooesophageal juction adenocarcinoma. Proc Am Soc Clin Oncol 2001; 20:134a (abstr. 531). 214. Ajani JA, VanCutsem E, Moiseyenko V, et al. Docetaxel, cisplatin, 5-fluorouracil compared to cisplatin, 5-fluorouracil for chemo-naive patients with metastatic gastric carcinoma: interim results of a randomised phase III trial. Proc Am Soc Clin Oncol 2003; 22:249a (abstr. 999). 215. Fridegren I, Strang P. Palliativ vård. In: Bogentoft S, ed. Läkemedelsboken. Uppsala: Apoteket AB, 2003:723-741. 216. Lundholm K, Gelin J, Hyltander A, et al. Antiinflammatory treatment may prolong survival in undernourished patients with metastatic solid tumors. Cancer Res 1994; 54:5602-6. 217. Mercadante S, Nicosia F. Celiac plexus block: a reappraisal. Reg Anesth Pain Med 1998; 23:37-48. 218. Dean A. The palliative effects of octreotide in cancer patients. Chemotherapy 2001; 47 Suppl 2:54-61. 219. Shearman JC. Diseases of the gastrointestinal tract and liver. Edinburgh: Churchill Livingstone, 1997. 220. Sleisenger, Fordtrans. Gastrointestinal disease, pathophysiology, diagnosis, management. Philadelphia: Saunders, 2002. 221. Al-Hadrani A, Cuschieri A. Postgastrectomy syndromes. Surgery (UK) 1990:1972-1977. 222. Lawrence W, Jr. Nutritional consequences of surgical resection of the gastrointestinal tract for cancer. Cancer Res 1977; 37:2379-86. 223. Stael von Holstein C, Walther B, Ibrahimbegovic E, Akesson B. Nutritional status after total and partial gastrectomy with Roux-en-Y reconstruction. Br J Surg 1991; 78:1084-7. 224. Sant M, Aareleid T, Berrino F, et al. EUROCARE-3: survival of cancer patients diagnosed 1990-94-results and commentary. Ann Oncol 2003; 14 Suppl 5:V61-V118. 225. Stenbeck M, Rosen M. [Improved cancer survival in Sweden?]. Lakartidningen 1995; 92:4710-4. 226. Sant M, Capocaccia R, Coleman MP, et al. Cancer survival increases in Europe, but international differences remain wide. Eur J Cancer 2001; 37:1659-67. 227. Roder JD, Bottcher K, Siewert JR, Busch R, Hermanek P, Meyer HJ. Prognostic factors in gastric carcinoma. Results of the German Gastric Carcinoma Study 1992. Cancer 1993; 72:208997. 228. Mok YJ, Koo BW, Whang CW, et al. Cancer of the stomach: a review of two hospitals in Korea and Japan. World J Surg 1993; 17:777-82. 229. Kodera Y, Ito S, Yamamura Y, et al. Follow-up surveillance for recurrence after curative gastric cancer surgery lacks survival benefit. Ann Surg Oncol 2003; 10:898-902. 230. Crump M, Gospodarowicz M, Shepherd FA. Lymphoma of the gastrointestinal tract. Semin Oncol 1999; 26:324-37. 231a. World Health Organization Classification of Tumours. Pathplogy & Gentics. Tumpors of Haematopoietic and Lymphoid Tissues: IARC Press, 2001. 231b. Yoon SS, Coit DG, Portlock CS, Karpeh, MS. The diminshing role of surgery in the treatment of gastric lymphoma. Ann Surg 2004; 240:28-37. 232. Gobbi PG, Dionigi P, Barbieri F, et al. The role of surgery in the multimodal treatment of primary gastric non-Hodgkin's lymphomas. A report of 76 cases and review of the literature. Cancer 1990; 65:2528-36. 233. Vårdprogram för primära Non-Hodgkin lymfom. Lokaliserad sjukdom stadium I, PeI och PeIIE. Nordiska 60 (61) lymfomgruppen.: Onkologiskt centrum, Södra sjukvårdsregionen, 2001. 234. Vårdprogram för lymfom: ROC Uppsala/Örebro regionen. 235. Kindblom LG, Meis-Kindblom J, Blumming P, Dimitijevic S, Miret M, Dortok A. Incidence, prevalence, phenotype, and biologic spectrum of gastrointestinal stromal tumors (GIST) - a population based study of 600 cases (abstr). Ann Oncol 2002; 13(suppl. 5):#5770. 236. Kindblom LG, Remotti HE, Aldenborg F, Meis-Kindblom JM. Gastrointestinal pacemaker cell tumor (GIPACT): gastrointestinal stromal tumors show phenotypic characteristics of the interstitial cells of Cajal. Am J Pathol 1998; 152:1259-69. 237. Fletcher CD, Berman JJ, Corless C, et al. Diagnosis of gastrointestinal stromal tumors: A consensus approach. Hum Pathol 2002; 33:459-65. 238. Hirota S, Isozaki K, Moriyama Y, et al. Gain-of-function mutations of c-kit in human gastrointestinal stromal tumors. Science 1998; 279:577-80. 239. Modlin IM, Sandor A, Tang LH, Kidd M, Zelterman D. A 40-year analysis of 265 gastric carcinoids. Am J Gastroenterol 1997; 92:633-8. 240. Borch K, Renvall H, Liedberg G. Gastric endocrine cell hyperplasia and carcinoid tumors in pernicious anemia. Gastroenterology 1985; 88:638-48. 241. Sjoblom SM, Sipponen P, Miettinen M, Karonen SL, Jrvinen HJ. Gastroscopic screening for gastric carcinoids and carcinoma in pernicious anemia. Endoscopy 1988; 20:52-6. 242. Borch K, Renvall H, Liedberg G, Andersen BN. Relations between circulating gastrin and endocrine cell proliferation in the atrophic gastric fundic mucosa. Scand J Gastroenterol 1986; 21:357-63. 243. Rindi G, Bordi C, Rappel S, La Rosa S, Stolte M, Solcia E. Gastric carcinoids and neuroendocrine carcinomas: pathogenesis, pathology, and behavior. World J Surg 1996; 20:168-72. 244. Ahlman H, Kolby L, Lundell L, et al. Clinical management of gastric carcinoid tumors. Digestion 1994; 55 Suppl 3:77-85. 245. Borch K, Stridsberg M, Burman P, Rehfeld JF. Basal chromogranin A and gastrin concentrations in circulation correlate to endocrine cell proliferation in type-A gastritis. Scand J Gastroenterol 1997; 32:198-202. 246. Borch K, Ahren B, Ahlman H, Falkmer S, Granerus G, Grimelius L. Gastric carcinoids: a prospective study of 65 cases. 2003 (submitted). 247. Schmidt C, Schmid A, Luttges JE, Kremer B, Henne-Bruns D. Primary squamous cell carcinoma of the stomach. Report of a case and review of literature. Hepatogastroenterology 2001; 48:1033-6. 248. Ollila DW, Essner R, Wanek LA, Morton DL. Surgical resection for melanoma metastatic to the gastrointestinal tract. Arch Surg 1996; 131:975-9; 979-80. 249. Borch K, Jonsson KA, Petersson F, Redeen S, Mardh S, Franzen LE. Prevalence of gastroduodenitis and Helicobacter pylori infection in a general population sample: relations to symptomatology and life-style. Dig Dis Sci 2000; 45:1322-9. 250. Oberhuber G, Stolte M. Gastric polyps: an update of their pathology and biological significance. Virchows Arch 2000; 437:581-90. 251. Borch K, Skarsgard J, Franzen L, Mardh S, Rehfeld JF. Benign gastric polyps: morphological and functional origin. Dig Dis Sci 2003; 48:1292-7. 252. Abraham SC, Singh VK, Yardley JH, Wu TT. Hyperplastic polyps of the stomach: associations with histologic patterns of gastritis and gastric atrophy. Am J Surg Pathol 2001; 25:500-7. 253. Suvakovic Z, Bramble MG, Jones R, Wilson C, Idle N, Ryott J. Improving the detection rate of early gastric cancer requires more than open access gastroscopy: a five year study. Gut 1997; 41:308-13. 254. Fennerty M. Should chromoendoscopy be part of the "proficient" endoscopist's armamentarium? Gastrointestinal Endoscopy 1998; 47:313-314. 255. Lightdale CJ. Diagnosis, staging, and cure of early gastrointestinal cancer. Gastrointest Endosc 1996; 44:95-6. 256. Toth E. Chromoendoscopy with particular reference to a modified Congo red test: Lund University, 2002. Nationellt vårdprogram för ventrikeltumörer. 2004-11-11 257. Ida K, Hashimoto Y, Takeda S, Murakami K, Kawai K. Endoscopic diagnosis of gastric cancer with dye scattering. Am J Gastroenterol 1975; 63:316-20. 258. Ikeda K, Sannohe Y, Araki S, Inutsuka S. Intra-arterial dye method with vasomotors (PIAD method) applied for the endoscopic diagnosis of gastric cancer and the side effects of indigo carmine. Endoscopy 1982; 14:119-23. 259. Rollins AM, Sivak MV, Jr. Potential new endoscopic techniques for the earlier diagnosis of pre-malignancy. Best Pract Res Clin Gastroenterol 2001; 15:227-47. 61 (61) 260. Tatsuta M, Iishi H, Ichii M, Noguchi S, Okuda S, Taniguchi H. Chromoendoscopic observations on extension and development of fundal gastritis and intestinal metaplasia. Gastroenterology 1985; 88:70-4. 261. Iishi H, Tatsuta M, Okuda S. Diagnosis of simultaneous multiple gastric cancers by the endoscopic Congo red-methylene blue test. Endoscopy 1988; 20:78-82.