2016-08-30
Immunologi
- en introduktion
Annica Lindkvist
Avd för Klinisk Immunologi och Transfusionsmedicin, KI
[email protected]
1
Vad har immunsystemet för funktioner?
Bra och “dåliga”?
Skydda oss mot infektioner
◦ “Naturliga vägen” och via vaccinationer
Förhindra uppkomst av tumörer
Hinder för transplantationer
◦ Känner igen och aktiveras av främmande vävnad
Kan orsaka inflammatoriska sjukdomar
◦ Reagerar på självantigen (autoimmunitet), pollen eller födoämnen
(allergi)
2
Immunsystemet
Hur kan vårt immunsystem skilja patogener
(och andra skadliga ämnen) från vår egen
vävnad och från harmlösa mikroorganismer?
(Dvs, hur skilja på “själv” och “icke-själv”???)
3
1
2016-08-30
Immunsystemet kan delas in i två
funktionella grenar
Medfödd (Innate) Immunitet
Adaptiv immunitet
Finns från födseln - känner igen
mönster
Anpassningsbart och specifikt
Nära samarbete viktigt för att
lyckas oskadliggöra inkräktare
4
Immunsystemets två grenar
5
Immunsystemets organ
Primära lymfoida organ
Sekundära lymfoida organ
Bildar immunceller
Startplatser för den
adaptiva immuniteten
6
2
2016-08-30
Immunsystemets organ
Hud, slemhinnor
Lever
7
Översikt - immunceller
Stamcell
Trombocyter
Granulocyter
Neutrofiler
Basofiler/Eosinofiler
Mastceller
Leukocyter
Lymfocyter
T-lymfocyter
B-lymfocyter
NK-celler
Erytrocyter
Monocyter
Dendritiska celler
Makrofager
8
De första försvarslinjerna – medfödd
immunitet
•
Fysiska barriärer
•
Celler
Lösliga komponenter
9
3
2016-08-30
Fysiska barriärer
Huden
Slemhinnor
Mekanisk eliminering
10
När de fysiska barriärerna inte
räcker till …
11
Medfödd immunitet
Celler
- granulocyter
- monocyter
- NK-celler
Lösliga komponenter
- komplementproteiner (komplementsystemet)
- cytokiner (t ex IL-1, TNF, IL-6, IL-4, IFN och IL-10)
- akutfasproteiner (t ex CRP, fibrinogen)
12
4
2016-08-30
Medfödd immunitet
Har vi med oss från födsel
Ingen specificitet för specifika patogen/ämnen, utan ser
mönster (PAMPs, DAMPs) – ca 1000 olika mönster
via receptorer (bl a TLR) på celler
Har inget minne
Effektivitet ökar inte vid en andra exponering
Svarar snabbt mot infektioner (sek/min/tim)
13
Medfödd immunitet - celler
Monocyt
Makrofag
Dendritisk cell
Neutrofil
Eosinofil
NK-cell
Mastcell
Basofil
14
Medfödd immunitet – celler
Monocyt
Kortlivade (en – tre dagar)
Cirkulerar i blodet
Tar sig snabbt till inflammerad vävnad
Differentierar i vävnad till makrofager och dendritiska
celler
15
5
2016-08-30
Medfödd immunitet – celler
Makrofag
Längs kroppsytor, ffa i lungor, lever, mjälte och
lymfkörtlar
Långlivade
Effektiv fagocyt
Känner igen ”mönster” (farosignaler) och aktiveras
Storproducent av inflammatoriska mediatorer
Involverad i läkningsprocesser
APC-antigenpresenterande cell
16
Medfödd immunitet – celler
Neutrofil (granulocyt)
Vanligaste leukocyten (cirkulerar i blodet)
Kortlivade fagocyter
Granula- frisätter toxiska substanser
Bildar var
Anaeroba förhållanden
Känner igen”mönster” (farosignaler)
17
Medfödd immunitet - celler
Dendritisk cell
Längs med kroppsytor
Känner igen ”mönster”
Fagocyterar/fångar mikrober
Producerar proinflammatoriska cytokiner
Viktig länk till den adaptiva immuniteten
(transport till lymfknutor)
APC – antigenpresenterande
cell
18
6
2016-08-30
Medfödd immunitet - celler
Mastcell (besläktad med
granulocyter)
”Alarmklocka
Inflammatoriska mediatorer histamin, tryptas mm
Längs med kroppens ytor
Allergiska reaktioner
19
Medfödd immunitet – celler
Eosinofil/Basofil
(granulocyter)
Kortlivade
Finns i blodet (basofiler utvecklas till
mastceller i vävnad)
Granula- frisätter toxiska substanser
(fria radikaler)
Mot parasitangrepp
Allergier
20
Medfödd immunitet – celler
NK-cell
Cirkulerar i blodet
Intracellullära patogener och cancerceller
”Scannar” celler som saknar
individspecifik ”flagga”på våra celler
(MHC-I)
Granula –toxiska substanser som
eliminerar infekterade celler
21
7
2016-08-30
Medfödd immunitet – lösliga komponenter
komplementsystemet
Produceras i huvudsak i levern
Tre effektorfunktioner:
C3b ”täcker” patogener/skadliga
ämnet – fagocyter kan sedan
binda in via C3b receptorer
”opsonisering”
C3a, C4a och C5a –
rekryterar leukocyter till
infektionsplatsen
(inflammation)
Bildar MAC komplex – osmotisk
lys av patogen
30 augusti 2016
Annica Lindkvist
22
Medfödd immunitet – lösliga komponenter
cytokiner, akutfasproteiner
Viktiga funktioner:
• Rekryterar immunceller till infektionsplatsen - koordinerare
• Aktiverar celler
• Inhiberar virusreplikation och förhindrar att virus sprider sig till
friska celler
• Feber
• Aktivering av det adaptiva försvaret
• Akutfasproteiner produceras som svar på cytokiner t ex IL-1, TNF
och IL-6
23
Medfödd immunitet – fysiska barriärer,
celler, komplement och cytokiner
Hur hänger allt detta ihop?!
24
8
2016-08-30
Med född immunitet - Inflammation
Alarmera om vävnadsskada/infektion
- oavsett orsak
samma reaktion
Begränsa skadans/infektionens spridning
Klassiska tecken:
Rodnad
Svullnad
Värme
Smärta
Funktionsförlust
25
Calor Rubor Tumor Dolor Functio laesa
26
Medfödd immunitet - Inflammation
Mikrob
Mastcell
Histamin
Neutrofiler
Cytokiner
Vävnadsmakrofag/DC
Monocyt
27
9
2016-08-30
Medfödd immunitet - Inflammation
Mikrob
Komplementsystemet
Cytokiner
Vävnadsmakrofag/DC
Histamin
28
Medfödd immunitet - inflammation
29
RAST
30
10
2016-08-30
Immunsystemets två grenar
31
Immunsystemet - två funktionella grenar
Medfödd (Innate) Immunitet
Adaptiv immunitet
Finns från födseln och - känner igen
mönster
Anpassningsbart och specifikt
Nära samarbete viktigt för att
lyckas oskadliggöra inkräktare
32
Immunceller
33
11
2016-08-30
Adaptiv immunitet
Celler:
- T- och B-celler
(lymfocyter)
känner igen antigen (patogen/skadliga
ämnen) via specifika receptorer på sin yta
Lösliga komponenter:
- Antikroppar (produceras av B-celler)
- Cytokiner
34
Immunsystemets organ
Geografisk
restriktion!!
35
Adaptiv immunitet - celler
B- och T-cellerna aktiveras när antigenet tagit sig förbi
de yttre barriärerna och transporterats till lymfoida
organ av celler i det medfödda försvaret
Har en enorm variationsförmåga, och är mycket
specifikt.
Mycket kraftfullt system!
Måste finnas mekanismer som reglerar och begränsar
skador på egna celler och vävnader.
Immunologiskt minne
Minns antigen de träffat på tidigare
36
12
2016-08-30
Adaptiv immunitet – T- celler (lymfocyter)
Huvuduppgift: Att bekämpa intracellulära patogener,
ffa virus (ex HIV, HBV, HCV, Herpes, Influensa mm) och
intracellulära bakterier (ex, mykoplasma, TBC)
T-celler ger cellmedierad immunitet
T-celler aktiveras när de får sitt specifika antigen
presenterat av antigen-presenterande celler (APC)
APC presenterar antigen med Major Histocompatibility
Complex (MHC) – kallas även HLA hos människa
37
Adaptiv immunitet – T- celler
T-cell (T-lymfocyt)
T-hjälpar celler
Regulatoriska T-celler
Cytotoxiska T-celler
T-reg
CD4
Omogen T-cell
Th-cell
T-hjälpar celler
CD4
Th1, Th2, Th17
CTL
T-mördarcell
CD8
38
Adaptiv immunitet - APC
APC – antigenpresenterande celler
länk mellan medfödd och adaptiv immunitet
Dendritiska celler
Makrofager
B-celler
39
13
2016-08-30
Adaptiv immunitet - antigenpresentation
Krävs för att T-celler ska aktiveras
Mikrober fagocyteras av APCs (främst dendritceller och
makrofager)
APC bryter ner mikroberna till små proteinfragment
(peptider)
Proteinfragmenten (peptiderna) fästs på MHC (HLA) på
cellens yta
APC flyttar till lymfnoder där T celler finns
40
Länk mellan medfödd adaptiv immunitet
Två signaler för att
adaptiv immunitet ska
aktiveras
- antigenpresentation
- co-stimulering
Antigenet blir
immunogent
”Guidar” svaret (vilken
typ av svar/typ av
patogen)
30 augusti 2016
Annica Lindkvist
41
Adaptiv immunitet - Aktivering av T-celler
42
14
2016-08-30
43
Adaptiv immunitet – MHC
major histocombatibility complex
(HLA-molekyler)
MHC Class I
Uttrycks av ALLA celler med cellkärna i kroppen
Presenterar endogen antigen ,från tex virus men även
självantigen, för cytotoxiska T-celler (CTL), via CD8
MHC Class II
Uttrycks av professionella APC makrofager, dendritiska
celler, B-celler
Presenterar exogena antigen, tex bakteriella produkter
och virusproteiner, för T-hjälparceller (Th-celler), via
CD4
44
MHC molekyler visar upp antigen för T-celler
MHC (HLA) är unika för varje människa!
CD4+ T-cell
CD8+ T-cell
Peptid
MHC
klass I
MHC
klass II
Cell
APC
15
2016-08-30
Adaptiv immunitet – T-celler
T-hjälpar celler
Styr det adaptiva
svaret –
generaler/dirigenter
Spindeln i nätet!
NÖDVÄNDIGA för effektivt svar
46
Adaptiv immunitet – T-celler
Cytotoxiska T-celler (T-mördarceller)
Dödar infekterade celler och tumörceller
47
Adaptiv immunitet – B- celler
Fabriker som
producerar antikroppar
(2000Ak/sekund!)
Ak i utvunnen form kan
användas som läkemedel
(Passiv immunisering)
Antikroppar är
skräddarsydda för
varje ny patogen
Antikroppar skickas ut i blodet, slemhinnor, vävnader
och oskadliggör patogener
48
16
2016-08-30
Adaptiv immunitet
49
Adaptiv immunitet - antikroppar
Effektormekanismer:
Ska förhindra att mikrober i blodet
och på slemhinnorna hinner ta sig in
i vävnaden
Neutralisering
Aktiverar komplementsystemet
Komplementaktivering
Antikroppar blir krydda på
patogenerna som gör dem
smaskigare för bl a makrofager
Opsonisering
50
Adaptiv immunitet - antikroppar
•
•
•
•
•
Olika klasser (isotyper) av
immunoglobuliner (Ig)
IgM: ”första” antikroppen, stor del
i primära antikroppsförsvaret
aktverar komplementsystemet
IgG: vanligast förekommande ak;
primära ak-svar, ffa i sekundära
ak-svaret, opsonin
aktiverar komplementsystemet
IgA: skyddar framför allt vid
slemhinnor
IgE: pos: verksam mot parasiter,
neg: deltar i allergiska reaktioner
IgD: på naiva B-celler
51
17
2016-08-30
Medfödd immunitet och adaptiv immunitet
Hur hänger de ihop?!
52
Adaptiv immunitet – Inflammation och
adaptivt immunsvar
Mikrob
Komplementsystemet
Cytokiner
Vävnadsmakrofag/DC
Histamin
53
Adaptiv immunitet – adaptivt immunsvar
Lymfnod
B-cell
Dendritisk cell
Antikroppar
54
18
2016-08-30
Adaptiv immunitet – Inflammation och
adaptivt immunsvar
Mikrob
Cytokiner
Vävnadsmakrofag/DC
55
Adaptiv immunitet
56
57
19
2016-08-30
Adaptiv immunitet – primärt och sekundärt
immunsvar
58
Immunisering
Passiv immunisering
- ak från annan individ
- naturligt; bröstmjölk
via placenta
- γ-globulin (IvIg)
- inget minne
Aktiv immunisering
- ex vaccination
upprepade
immuniseringar
- har minne
- Ag ska vara immunogent
- adjuvant (lokal
inflammation); starkt svar
2016-08-30
Annica Lindkvist
Immunsystemet – funktionell indelning i två
grenar
Medfödd (Innate) Immunitet
Celler
Lösliga komponenter
• Har vi från födseln
• Känner igen mönster (PAMPs,
DAMPs)
• Svarar alltid på samma sätt blir inte bättre vid en andra
exponering
• Snabbt immunsvar
Adaptiv immunitet
Celler
Lösliga komponenter
• Förvärvas – utvecklas med
tiden
• Specifikt – känner igen
specifika strukturer
(antigen)
• Mer effektivt vid en andra
exponering
• Immunologiskt minne
• Immunsvar tar 5 – 10 dagar
(första exponering)
60
20
2016-08-30
Samspel mellan medfödd och adaptiv
immunitet
•
Medfödd immunitet instruerar det adaptiva försvaret
hur det skadliga ämnet/patogenen kan elimineras
effektivt
•
Adaptiv immunitet använder ofta den medfödda
immuniteten för att eliminera skadan/infektionen,
makrofager blir ännu effektivare fafocyter
•
De två systemen kommunicerar hela tiden
61
Samspel mellan medfödd och adaptiv
immunitet
62
Detta försämrar immunförsvaret…
Outvecklat skydd när man är liten
Hög ålder ger sämre blodcirkulation
Hormonbalans
Proteinbrist
63
21
2016-08-30
När immunförsvaret går snett…
”…benägenhet för onormal reaktion
på ofarliga faktorer i omvärlden.
Reaktionen skadar den egna kroppen…”
Allergi
64
”Kill the pathogen, but don´t
harm the host!”
65
22
