Kronisk hepatit C
Behandling av
kronisk hepatit C
hos vuxna och barn
Rekommendation från workshop maj -99
1
Kronisk hepatit C
Epidemiologi
Hepatit C: ett globalt problem med en genomsnittlig
prevalens på 3%.
Prevalens i Sverige: 0,1- 0,5% (motsvarar ca 40.000
personer).
Ca 30% bedöms utveckla cirrhos inom 20 år från
smittotillfället. Uppemot 25 % av kroniskt infekterade
förblir asymtomatiska.
Ett mindre antal utvecklar cirrhos redan inom några år. Hos
dessa patienter är incidensen av hepatocellulär cancer cirka
1-4% per år.
2
Kronisk hepatit C
Epidemiologi
Prognostiskt ogynnsamma faktorer:
•
•
•
•
•
Hög ålder
Manligt kön
Hög alkoholkonsumtion
Kronisk hepatit B
HIV
3
Kronisk hepatit C
Inför behandling
Övergripande mål:
Förhindra cirrhosutveckling och minska risken för levercancer.
4
Kronisk hepatit C
Överväganden inför behandling
• För terapi krävs förhöjda transaminaser och viremi.
• Prediktiva faktorer för progress av sjukdomen bör identifieras,
t ex hög ålder vid debut av infektionen, hög alkoholkonsumtion
och interkurrent infektion med hepatit B.
• Beakta patientens förmåga att genomföra behandlingen.
• Utredning med leverbiopsi bör göras med användande av ett
nationellt accepterat scoringsystem. (se Tabell I)
5
Kronisk hepatit C
Vilka patienter ska behandlas?
• Viktigast: graden av fibros
• Vid fibrosstadium > 2 bör terapi alltid rekommenderas om
inflammation föreligger.
• Vid mild fibros bör behandling övervägas endast om
samtidig påtaglig inflammationsgrad > 2 föreligger.
• Andra för patienten avgörande faktorer (förutom
leverhistologin) som måste beaktas är livskvalitet och
psykosocial situation.
6
Kronisk hepatit C
Tabell 1
Förenklad version av scoringsystemet (Enligt H Glaumann)
Score Portal inflammation Interface hepatit Lobulär nekros
0
Ingen
Ingen
Ingen
Fibros
Ingen
1
Minimal
Minimal
Endast inflammation Portal fibros
2
Måttlig
Måttlig
Ringa nekros
Periportal fibros
3
Tämligen uttalad
Tämligen uttalad
Påtaglig nekros
Kompletta septa
4
Uttalad
Frekvent
Uttalad med bridging Cirrhos med
noduli
7
Kronisk hepatit C
Vilka patienter ska inte behandlas?
• Vid fibrosstadium < 1 och inflammationsgrad < 2 kan man
avvakta med terapi. Dessa patienter bör kontrolleras
regelbundet, i regel 1-2 gånger per år.
• För närvarande rekommenderas ingen behandling av patienter
med normala transaminaser. De bör dock följas regelbundet, t
ex årligen med leverprover och eventuellt med leverbiopsi efter
cirka fem år.
8
Kronisk hepatit C
Akut hepatit C infektion
Behandling av patienter med akut hepatit C kan övervägas
men den kliniska nyttan är för närvarande bristfälligt
dokumenterad.
9
Kronisk hepatit C
Behandling av vuxna
Alfa-interferon s.c. 3 milj enheter 3 ggr/vecka
+ ribavirin p.o. 1000-1200 mg dagligen
• Tidigare obehandlade:
Genotyp non-1: 24 veckors behandling
Genotyp 1 med virusmängd <2-3 milj kopior/ml: 24 veckor
Genotyp 1 med virusmängd > 2-3 milj kopior/ml: 48 veckor
• Patienter med återfall (relapsers): 24 veckors behandling
• Patienter som inte svarat på tidigare interferonterapi:
Tillräcklig dokumentation saknas
10
Kronisk hepatit C
Effekt/behandlingstid - tidigare obehandlade patienter
Fas III-studier omfattande 1744 patienter: Interferon +ribavirin alt. interferon
Primär effektvariabel: bestående virologiskt svar 24 veckor efter avslutad terapi.
HCV genotyp 1
and < 2milj kopior/ml
HCV genotyp 1
and > 2milj kopior/ml
HCV genotyp non-1
and < 2 milj kopior/ml
HCV genotyp non-1
and > 2 milj kopior/ml
IFN+riba 24 v IFN+riba 48 v IFN 48 v
32%
33%
25%
10%
27%
3%
61%
64%
36%
62%
63%
26%
11
Kronisk hepatit C
Behandling av vuxna
• Alkoholkonsumtion bör undvikas
• Patienter med levercirrhos kan behöva 48 v behandling
oavsett genotyp och virusmängd.
• Antikonception för både män och kvinnor
12
Kronisk hepatit C
Kontraindikationer
• Vid kontraindikation för ribavirin rekommenderas
interferon monoterapi i 48 veckor. För genotyp 1 med hög
virusmängd saknas i denna situation effektiv behandling.
• Vid kontraindikation för interferon saknas för närvarande
dokumenterade behandlingsalternativ
13
Kronisk hepatit C
Kontraindikationer för kombinationsterapi
Graviditet och icke optimal kontraception (män och kvinnor)
Svår hjärtsjukdom
CNS dysfunktion/epilepsi
Dekompenserad leversjukdom
Organtransplanterade (undantag levertransplantation)
Grav njurinsufficiens
Obehandlad svår anemi
Hemoglobinopatier
Autoimmun hepatit
Pågående eller nyligen avslutat missbruk
Neutropeni (LPK<1,5x109/l, poly <0,75x109/l) eller trombocytopeni
(<50x109/l)
14
Kronisk hepatit C
Kontraindikationer för kombinationsterapi
Relativa kontraindikationer
Obehandlad depression och psykotisk sjukdom
Ej välinställd thyreoideasjukdom eller diabetes mellitus
Annan manifest autoimmun sjukdom
Mild benmärgssuppression
15
Kronisk hepatit C
Biverkningar
• Biverkningar vid kombinationsterapi är vanliga och leder i upp
till 20% av fallen till terapiavbrott (vid 48 v behandling). I andra
fall krävs justering av dosen.
• Vid hemolys associerad med ribavirinbehandlingen måste dosen
ofta minskas. Vid B-Hb < 85 g/l utsättes ribavirin.
• Leukopeni och trombocytopeni bör föranleda justering av
interferondosen.
• För detaljer, se information i produktresuméerna
16
Kronisk hepatit C
Interferon - biverkningar
• Allmänna: Feber, trötthet, huvudvärk, muskel- och ledvärk, magtarmsymtom, håravfall, dermatit, överkänslighetsreaktioner.
• Psykiska: Depression, oro, irritabilitet, koncentrationssvårigheter,
sömnsvårigheter, förvirring.
• Neurologiska: Yrsel, kramper, tinnitus, dimsyn.
• Hematologiska: Leuko/granulocytopeni, trombocytopeni, måttlig
anemi
• Autoimmuna/immunologiska: Hypotyreos, hypertyreos, diabetes
mellitus, hemolytisk anemi, autoimmun trombocytopeni, SLEliknande sjukdom
• Övriga: Exacerbation av leversjukdom, hjärtarytmi, pneumonit,
njurinsufficiens.
17
Kronisk hepatit C
Ribavirin - biverkningar
Hemolytisk anemi
Hudutslag, klåda
CNS-symtom (irritabilitet, oro, depression, svårighet att sova)
Hosta
Mag-tarmsymtom
Myalgi
Huvudvärk
18
Kronisk hepatit C
Grundförutsättning för behandling
• Kronisk HCV-infektion med viremi, fastställd med
validerat kvalitativt PCR-test
• Inga kontraindikationer föreligger
19
Kronisk hepatit C
Utredning före behandling
• Anamnesen syftar till att belysa smittväg, infektionens duration
och förekomst av kontraindikationer.
• Den laboratoriemässiga undersökningen bör omfatta:
–
–
–
–
–
–
–
B-Hb, B-leukocyter (poly/mono eller B-celler), B-trombocyter
S-albumin, S-kreatinin och P/B-PK (PTK)
S-ASAT, S-ALAT, S-Alk fosfatas, S-bilirubin
P-IgG eller S-elektrofores
Autoantikroppar (ANA, SMA och AMA)
S-TSH och S-FT4
S-Urat
20
Kronisk hepatit C
Utredning före behandling
• Leverbiopsi med bedömning enligt standardiserat nationellt
scoringsystem
• Genotypning. Om genotyp 1 påvisas bör viruskvantifiering
utföras för bedömning av behandlingsduration.
• Viruskvantifiering (HCV-RNA) (genotyp 1)
21
Kronisk hepatit C
Monitorering under behandlingen
• Klinisk undersökning (inkl vikt) var 3:e månad
• Blodstatus (B-Hb, B-Leukocyter, Poly/mono eller B-Celler, Btrombocyter) var 4:e vecka, initialt dessutom vecka 1 och 2
• Leverstatus (S-Bilirubin, S-ASAT, var 4:e vecka S-ALAT)
• S-TSH, S-FT4 var 3:e månad
• S-Kreatinin, S-Na, S-K och S-Urat vid njurpåverkan
22
Kronisk hepatit C
Uppföljning av viremi
• Patienter som får 24 v behandling undersöks med HCV-RNA
vecka 12. Vid förekomst av HCV-RNA överväges terapiavbrott.
• Vid 48 v behandling bör HCV-RNA analyseras vecka 24. Vid
viremi - övervägande som ovan.
• HCV-RNA bör analyseras vid avslutandet av den planerade
behandlingsperioden. Patienter med negativ HCV-RNA
uppföljes med ASAT och ALAT efter en och tre månader. Vid
stigande transaminasnivåer bör HCV-RNA kontrolleras. I övrigt
kontrolleras HCV-RNA efter 6 och 12-18 månader.
23
Kronisk hepatit C
Barn med kronisk hepatit C
• Förekomsten av kronisk hepatit C hos barn är låg. 1998
rapporterades 62 fall under 16 års ålder i Sverige.
• Akut och kronisk hepatit C hos barn ger få eller inga symtom.
• Risken för utveckling av kronicitet är lika stor som hos vuxna.
Spontan utläkning förekommer i liten omfattning.
• Av biopserade barn har endast enstaka cirrhos. Fibros
förekommer i minst en tredjedel av fallen.
24
Kronisk hepatit C
Barn: utredning och behandling
• Diagnostik: samma rekommendation som för vuxna.
• Tolkningen av serologisk diagnostik hos nyfödda barn till
HCV-infekterade mödrar försvåras dock av kvarvarande
maternella antikroppar upp till 15 mån. ålder.
• Endast dokumenterad erfarenhet av monoterapi med
interferon föreligger.
25
Kronisk hepatit C
Barn: utredning och behandling
• Beakta kontraindikationerna (samma som för vuxna).
Behandling bör ej ges under perioder med hög
tillväxthastighet.
• För behandling krävs en välmotiverad familj där barnet
kan få adekvat stöd.
• Om kontraindikationer saknas och förhöjda transaminaser
föreligger bör leverbiopsi utföras inför ställningstagande
till behandling.
26
Kronisk hepatit C
Barn: utredning och behandling
• Biverkningar: väsentligen som hos vuxna. Därutöver ses
försämrad längd- och viktutveckling.
• Provtagning före och under behandling: se rekommendation för
vuxna. Dessutom skall längd- och viktutveckling följas. För
virologisk monitorering föreslås bestämning av HCV-RNA efter
12 veckors behandling. Vid kvarstående viremi rekommenderas
att behandlingen avbryts.
• Ställningstagande till antiviral terapi bör göras i samarbete med
specialistklinik med erfarenhet av behandling av barn med
kronisk hepatit C.
27
Kronisk hepatit C
Studier pågår...
• där interferon ges dagligen de första veckorna när virusbördan
är hög (induktionsbehandling).
• med sk polyetylenglykosylerade interferoner (peg-interferoner)
som innebär att interferon kan ges en gång/vecka.
• med proteas-, helikas- och polymerashämmare.
• där man ser till interferonets antifibrotiska och antiproliferativa
effekt. Interferon prövas därför som underhållsbehandling till
patienter som har en allvarlig hepatit C-sjukdom och som inte
läker ut virologiskt på sedvanlig terapi.
28
