Läkemedelsverket 2014-08-19
PRODUKTRESUMÉ
1
LÄKEMEDLETS NAMN
Metadon Evolan 1 mg/ml oral lösning
2
KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING
Metadonhydroklorid 1 mg/ml.
Hjälpämnen: Flytande maltitol (E 965) 550,00 mg/ml.
För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.
3
LÄKEMEDELSFORM
Oral lösning
Klar vätska
4
KLINISKA UPPGIFTER
4.1
Terapeutiska indikationer
Behandling av abstinenssymtom vid avgiftning från heroin/opiater.
Underhållsbehandling av personer beroende av opiater som saknar omedelbara utsikter för
avvänjning.
4.2
Dosering och administreringssätt
Behandling av abstinenssymtom
Förskrivning av metadon görs på särskilda beroendekliniker med anledning av de stora risker
som ingår i behandlingen.
I fall där detta inte är möjligt bör kontakt tas med närmaste beroendeklinik.
Initialdosen bestäms utifrån abstinenssymtomens svårighetsgrad. Vanligen 20 mg oralt.
Beroende på minskning av abstinenssymtom: pulssänkning, pupilldilatation, hyperperistaltik
och resning av kroppshår, kan ytterligare 20 mg ges oralt efter 3-4 timmar. Behandlingen kan
fortsätta med 30-50 mg metadon oralt dagligen som minskas långsamt under cirka 3 veckor.
Underhållsbehandling
Se även avsnittet ovan, “Behandling av abstinenssymtom”. Initialdosen ställs in på samma
sätt som vid behandling av abstinenssymtom. Den dagliga dosen (helst i form av oral lösning)
är 50-100 mg, vanligen 60 mg. Nedtrappning och utsättning bör övervägas när fysiska och
psykosociala förhållanden har förbättrats.
Nedsatt leverfunktion:
Kronisk viral hepatit förekommer ofta hos sprutnarkomaner. Särskild försiktighet bör
iakttas om Metadon Evolan måste användas hos patienter med nedsatt leverfunktion. Hos
patienter med levercirros fördröjs den metaboliska nedbrytningen av metadon och första
Läkemedelsverket 2014-08-19
passageeffekten minskar. Detta kan resultera i högre plasmanivåer av metadon. Metadon
Evolan bör administreras i en lägre dos än den normalt rekommenderade och patientens svar
bör användas som vägledning för vidare dosering.
Nedsatt njurfunktion:
Försiktighet bör iakttas vid användning av metadon hos patienter med nedsatt njurfunktion.
Dosintervallet bör förlängas till ett minimum av 8 timmar om den glomerulära
filtrationshastigheten (GFR) är 10-50 ml/min och till ett minimum av 12 timmar om GFR är
lägre än 10 ml/min.
Metadon Evolan 1mg/ml oral lösning får inte administreras parenteralt.
Det bör noteras att patienter utvecklar autoinduktion av leverenzymer, vilket leder till snabbare
elimination av metadon. Dessutom kommer patienter att utveckla tolerans med tiden. Flera
dosjusteringar kan bli nödvändiga för att bibehålla optimal effekt.
Säkerhet och effekt för Metadon Evolan för barn och ungdomar har inte fastställts.
För specifik information om förskrivning och dispensering av metadon hänvisas till nationella
föreskrifter.
4.3
4.4
Kontraindikationer
Känd överkänslighet mot produktens innehållsämnen
Hjärnskada, förhöjt intrakraniellt tryck och delirium tremens.
Hjärtsvikt.
Andningsdepression.
Obstruktiva tillstånd i luftvägarna och cyanos.
Känd överkänslighet mot bensoater.
Samtidig administrering av MAO-hämmare eller administrering inom 2 veckor efter
avslutad behandling med MAO-hämmare.
Barn.
Varningar och försiktighetsmått
Försiktighet tillråds och lägre doser måste ges till patienter med hypotyreoidism,
myxödem, prostatahyperplasi, leversjukdom, och patienter med astma eller minskad
lungkapacitet.
Patienter ska göras medvetna om att metadon ska förvaras utom syn- och räckhåll för barn.
Hos patienter med njur- eller gallstenar kan det vara nödvändigt att administrera atropin eller
annat spasmolytikum profylaktiskt.
Hos äldre uppegående patienter och patienter med kardiovaskulär sjukdom finns en ökad risk
för hypotoni och synkope.
Detta läkemedel innehåller flytande maltitol: patienter med sällsynta ärftliga tillstånd
såsom fruktosintolerans bör inte använda detta läkemedel.
Läkemedelsverket 2014-08-19
Samtidig administrering av andra opiater, alkohol, barbiturater, benzodiazepiner eller
andra psykoaktiva läkemedel med starkt sederande effekt, kan öka både effekten och
biverkningar av metadon, och bör därför undvikas.
Serumkoncentrationen av metadon kan öka upp till två timmar efter administrering, och
det är viktigt att patienten observeras efter tecken på överdosering och andra allvarliga
reaktioner. Under titreringsperioden bör övervägas att observera patienten efter intag av
läkemedlet, för att kunna upptäcka eventuella oönskade reaktioner.
Försiktighet bör iakttas hos patienter som lider av skallskador eller andra tillstånd som
framkallar ökat intrakraniellt tryck.
Metadon bör inte användas av patienter med paralytisk ileus och akut buk och försiktighet bör
iakttas vid obstruktiv och inflammatorisk tarmsjukdom.
Fall av förlängt QT-intervall och ”torsade de pointes” har rapporterats under behandling med
metadon, speciellt vid höga doser (>>100 mg/dygn). Metadon bör administreras med
försiktighet till patienter som löper risk att utveckla förlängt QT-intervall, t ex i fall av:
anamnes av störningar i hjärtats överledning, framskriden hjärtsjukdom eller ischemisk
hjärtsjukdom, förekomst av plötslig död vid unga år i familjen, elektrolytrubbningar
(hypokalemi, hypomagnesiumi), samtidig behandling med läkemedel som eventuellt kan ge
QT- förlängning, samtidig behandling med läkemedel som kan orsaka elektrolytrubbningar,
samtidig behandling med CYP3A4-hämmare (se avsnitt 4.5). Hos patienter med kända
riskfaktorer för QT-förlängning , speciellt hos kvinnor, bör EKG-övervakning övervägas.
4.5
Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner
Farmakokinetiska interaktioner
P-glykoproteinhämmare: Metadon är ett substrat för P-glykoprotein; alla läkemedel som
hämmar P-glykoprotein (kinidin, verapamil) kan därför höja serumkoncentrationsnivån av
metadon. Den farmakodynamiska effekten av metadon kan också öka på grund av bättre
passage över blod-hjärnbarriären.
CYP3A4-isoenzyminducerare: Metadon är ett substrat till cytokrom CYP 3A4 (se avsnitt
5.2). Vid induktion av CYP3A4, kommer clearance av metadon att öka och plasmanivån
att sjunka. Inducerare av detta isoenzym (barbituater, karbamazepin, fenytoin, nevirapin,
rifampicin, efavirenz, amprenavir, spironolakton, dexametason, Hypericum perforatum
(Johannesört), kan inducera hepatisk metabolism. Exempelvis, efter tre veckors
behandling med 600 mg efavirenz dagligen, minskade medelvärdet av maximal
koncentration och AUC med 48 % respektive 57 %, hos patienter som behandlades med
metadon (35-100 mg metadon per dag).
Konsekvenserna av enzyminduktion blir mer markanta om induceraren administreras efter
det att behandling med metadon redan påbörjats. Abstinenssymtom som en följd av
sådana interaktioner har rapporterats och följdaktligen kan det vara nödvändigt att öka
dosen av metadon. Om behandling med CYP3A4-inducerare avbryts bör dosen av
metadon reduceras.
CYP3A4 isoenzymhämmare: Metadon är ett substrat till CYP3A4 (se avsnitt 5.2). Vid
hämning av CYP3A4 kommer clearance för metadon att sjunka. Samtidig administrering
Läkemedelsverket 2014-08-19
av CYP3A4 hämmare (t ex kannabinoider, klaritromycin, delavirdin, erytromycin,
flukonazol, grapefruktjuice, selektiva serotoninåterupptagshämmare, itrakonazol,
ketokonazol, fluoxetin, fluvoxamin, nefazodon och telitromycin) kan resultera i ökade
plasmakoncentrationer av metadon. Om dessa läkemedel förskrivs till patienter som
erhåller underhållsbehandling av metadon bör man vara medveten om risken för
överdosering.
Didanosin och stavudin: Metadon försenar absorption och stimulerar första passagemetabolismen av stavudin och didanosin med åtföljande minskning av biotillgängligheten
för stavudin och didanosin.
Fluoxetin kan även hämma metadons metabolism vilket sannolikt beror på hämning av
CYP2D6.
Zidovudin: Plasmanivåerna av zidovudin ökar efter användning av metadon vid både oral
och intravenös administrering av zidovudin. Detta är mer markant vid oral än vid
intravenös administrering av zidovudin. Dessa effekter orsakas troligen genom hämning
av glukuronidering av zidovudin och därmed minskat renalt clearance av zidovudin.
Under behandling med metadon måste patienter övervakas med avseende på tecken på
toxicitet orsakat av zidovudin, varvid det kan vara nödvändigt att reducera do sen av
zidovudin.
Proteashämmare: I motsats till vad som kunde ha förväntats på grundval av
proteashämmarnas egenskaper in vitro (proteashämmare in vitro är potenta CYP3A4hämmare), förefaller det i olika kliniska studier av patienter som underhållsbehan dlas
med metadon att samtidig medicinering med ritonavir i kombination med andra
proteashämmare såsom nelfinavir, saquinavir eller lopinavir kan orsaka en påtaglig
sänkning av AUC för metadon med åtföljande abstinenssymtom. Den underliggande
mekanismen till denna induktionseffekt på metabolismen av metadon av proteashämmare
är ännu okänd.
Produkter som påverkar urinens aciditet: Metadon är en svag bas. Surgörare av urin
(såsom ammoniumklorid och askorbinsyra) kan öka renalt clearance av metadon.
Patienter som behandlas med metadon rekommenderas att undvika produkter
innehållande ammoniumklorid.
Farmakodynamiska interaktioner
Opioidagonister/antagonister:
Opioidantagonister (naloxon och naltrexon) motverkar effekten av metadon och
inducerar abstinenssymtom.
Partiella agonister/antagonister (såsom nalbufin och buprenorfin) kan delvis öka den
neurologiska andningsdepressiva och hypotensiva effekten av metadon. Om dessa
läkemedel används i kombination med metadon kan de utlösa och förvärra neurologiska,
respiratoriska och hypotensiva effekter. De agonistiska eller antagonistiska effekterna
beror på dosen av metadon och är mer frekventa om dosen av metadon är låg eller
medelhög. Dessa läkemedel kan framkalla abstinenssymtom vid långtidsbehandling.
CNS-dämpande läkemedel: Läkemedel med en sedativ effekt på centrala nervsystemet
Läkemedelsverket 2014-08-19
kan ge ökad andningsdepression; därför kan det vara nödvändigt att reducera dosen av det
ena eller båda läkemedlen. På grund av toleransutveckling, är den ökade risken för
andningsdepression av metadon endast förekommande kort efter insättande av CNSdämpande läkemedel.
Propulsionsdämpande läkemedel: Samtidig användning av metadon och propulsionsdämpande medel (difenoxylat och loperamid) kan framkalla svårartad förstoppning och
öka hämningen av det centrala nervsystemet. Opioida smärtstillande medel, i kombination
med antimuskarina medel, kan åstadkomma svårartad förstoppning eller paralytisk ileus,
särskilt vid långtidsbehandling.
Alkohol: Kan framkalla svårartad andningsdepression och hypotoni.
MAO-hämmare: Samtidigt administrering av MAO-hämmare kan resultera i förstärkt CNShämning, allvarlig hypotoni och/eller andningsstillestånd.
Metadon kan orsaka QTc-förlängning och patienter som använder andra läkemedel som
förlänger hjärtats överledning eller som skulle kunna orsaka elektrolytavvikelser kan löpa
större risk (se avsnitt 4.4).
4.6
Fertilitet, graviditet och amning
Graviditet
När metadon ges till gravida kvinnor för behandling av opiatberoende finns risk för
flera negativa effekter på fostret och det nyfödda barnet. Begränsade data från
användning av metadon under graviditet hos människa påvisar ingen förhöjd risk för
missbildningar. Abstinenssymtom/andningsdepression kan inträffa hos nyfödda till mödrar
som kroniskt behandlas med metadon under graviditeten. Data från djurstudier har påvisat
reproduktionstoxiska effekter (se avsnitt 5.3). Det är allmänt tillrådligt att inte avgifta
patienten, särskilt efter graviditetens 20:e vecka, utan att ge underhållsbehandling med
metadon. Användningen av Metadon Evolan oral lösning just före och under förlossning
rekommenderas ej på grund av risken för neonatal andningsdepression.
Amning
Metadon utsöndras i små mängder bröstmjölk, och har ett medelvärde för
mjölk/plasmakvoten på 0,8. Amning kan ske vid doser upp till 20 mg per dag. Vid högre
doser måste fördelarna med amning vägas emot de eventuella biverkningarna hos spädbarnet.
4.7
Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner
Förmågan att framföra fordon och använda maskiner påverkas negativt av metadon.
Användare av metadon bör inte framföra fordon.
4.8
Biverkningar
De oönskade effekterna av metadonbehandling är i allmänhet densamma som vid behandling
med andra opioider. De vanligaste biverkningarna är illamående och kräkningar som har
observerats hos ungefär 20% av de patienter som går igenom metadon behandling i
öppenvården, där återkopplingen ofta är otillfredsställande.
Den allvarligaste biverkningen av metadon är andningsdepression, som kan uppstå under
Läkemedelsverket 2014-08-19
stabiliseringsfasen. Apné, chock och hjärtstillestånd har förekommit.
Biverkningarna listade nedan är klassificerade efter frekvens och organsystem. Dessa
biverkningar är mer frekvent i icke opioidtoleranta individer. Frekvens grupperingar definieras
enligt följande konvention: Ingen kända (kan inte beräknas från tillgängliga data), Mycket
vanliga (≥ 1 / 10), vanliga (≥ 1 / 100 till <1 / 10), mindre vanliga (≥ 1 / 1 000 till <1 / 100),
sällsynta (≥ 1 / 10 000, <1 / 1 000), mycket sällsynta (<1 / 10 000).
MedDRA
organklassificeringssystem
Blodet och lymfsystemet
Frekvens
Biverkning
Ingen känd
Metabolism och nutrition
Vanliga
Mindre vanliga
Ingen känd
Vanliga
Mindre vanlig
reversibel tromocytpeni har
rapporterats hos
opiodbehandlade patienter
med kronisk hepatit
vätskeretention
anorexi
hyopkalemi, hypomagnesi
eufori, hallucinationer
dysfori, agitation,
insomnia, förvirring,
nedsatt libido
beroende,
humörssvängningar
sedation
huvudvärk,syncope
dimsyn, mios
svindel
ventrikulär arytmi - VF, VT,
bradykardi,, hjärtklappning
med fall av förlängt QTintervall och "torsade de
pointes" har rapporterats vid
behandling med metadon,
speciellt vid höga doser
plötslig oförklarlig död och
hjärtstillestånd
ansiktsrodnad, hypotension
postural hypotension
lungödem,
andningsdepression
Psykiska störningar
Ingen känd
Centrala och perifera
nervsystemet
Ögon
Öron och balansorgan
Hjärtat
Vanliga
Mindre vanliga
Vanliga
Vanliga
Sällsynta
Ingen känd
Blodkärl
Andningsvägar,
bröstkorg och
mediastinum
Magtarmkanalen
Lever och gallvägar
Hud och subkutan
Mindre vanliga
Ingen känd
Mindre vanliga
Mycket vanliga
Vanliga
Mindre vanliga
Ingen känd
Mindre vanliga
Vanliga
illamående, kräkningar
förstoppning
muntorrhet, inflammation
av tungan
smakstörningar
gallvägsdyskinesi,
övergåeden utslag,
Läkemedelsverket 2014-08-19
vävnad
Mindre vanliga
Njurar och urinvägar
Mindre vanliga
Reproduktionsorgan och
bröstkörtel
Allmänna symtom
och/eller symtom vid
administreringsstället
Mindre vanliga
Undersökningar
Vanliga
Mindre vanliga
Ingen känd
Vanliga
svettningar
klåda, urtikaria, andra utslag
och i mycket sällsynta fall
blödande urtikaria
urinretention, antidiuretisk
effekt
minskad potens och
amenorré
trötthet
ödem i de nedre
extremiteterna, asteni,
ödem
hypotermi
viktuppgång
Vid långtids användning av metadon, som vid underhållsbehandling, minskar biverkningarna
successivt och progressivt under en period av flera veckor dock kvarstår ofta förstoppning och
svettningar. Långvarig användning av metadon kan leda till morfinliknande beroende.
Abstinenssymtomen liknar de som observerats med morfin och heroin, men är mindre
intensiva men mer långvariga.
4.9
Överdosering
Förgiftningssymtom
Andningsdepression, depression av det centrala nervsystemet (från stupor till koma),
hypotermi, bradykardi, hypotoni och chock.
Fall med förlängt QT-intervall och ”torsade de pointes” har rapporterats under behandling
med metadon, särskild vid höga doser (>>100 mg/dygn).
Behandling vid förgiftning
Vid överdosering med metadon bör patienten ventileras vid behov. Naloxon bör administreras
som antidot. Naloxon ges intravenöst med doseringen 5-10 g/kg, upprepat var 10:e till 20:e
minut vid behov.
Med tanke på metadonets långa eliminationshalveringstid och naloxonets korta
halveringstid kan flera administreringar bli nödvändiga.
5
FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER
5.1
Farmakodynamiska egenskaper
ATC-kod: N07BC02
Metadon är en opioidagonist med effekt huvudsakligen på µ-receptorn. Racematets
analgetiska effekt är nästan helt tillmätbar l-isomeren, som är minst 10 gånger potentare
som smärtstillare än d-isomeren. D-isomeren har ingen signifikant effekt avseende
respiratorisk depression, men har antitussiva effekter. Metadon har även en del
agonistiska effekter på - and -opiatreceptorerna. Dessa effekter resulterar i analgesi,
respiratorisk depression, hostdämpning, illamående och kräkningar (via en effekt på
Läkemedelsverket 2014-08-19
kemoreceptor-trigger-zonen) och förstoppning. En effekt på automotornervens kärna och
kanske på opioidreceptorer i pupillmusklerna framkallar pupillsammandragning. Alla dessa
effekter är reversibla med naloxon med pA2-värden som liknar dess antagonism vad gäller
morfin. Det orsakar en form av beroende av ”morfintyp”.
5.2
Farmakokinetiska uppgifter
Absorption
Metadon är en basisk och lipofil substans som nästan helt absorberas från
magtarmkanalen. T max varierar mellan 1,5 och 3 timmar. Dess biotillgänglighet är över
80 %. Steady state-tillstånd uppnås inom 5-7 dagar. Distributionsvolymen för metadon är
cirka 5 l/kg.
Distribution
Den farmakokinetiska profilen metadon är karakteriserad av utsträckt distribution.
Ungefär 89 % av metadonet som upptas av kroppen binds till proteiner. Metadon binds
huvudsakligen till alfa-1-glykoproteinsyra i plasma. Bindningen av metadon till
utomvaskulära vävnadsproteiner är stark och metadon ackumulerar i levern, njurarna och
andra organ. Då frisättningen av metadon från perifer vävnad till det centrala omloppet
fortgår långsamt retarderas metadons clearance. Metadon passerar placenta och utsöndras
i bröstmjölk.
Metabolism
Metadon metaboliseras huvudsakligen genom N-demetylering (oxidation) via enzymer i
levern. De två huvudsakliga metaboliterna, 2-etyliden-1,5-dimetyl-3,3-difenylpyrrolidin
(EDDP) och 2-etyl-5-metyl-3,3-difenylpyralin (EMDP), är biologiskt inaktiva. Metadon
är huvudsakligen ett substrat till cytokrom P-450 isoenzym 3A4 (CYP 3A4) och i mindre
utsträckning till CYP 2D6 och CYP 2B6. Många interaktioner äger rum genom
inducering eller hämning av dessa CYP-enzymer (se avsnitt 4.5).
Elimination
Eliminationen av metadon uppvisar hög variabilitet mellan individer. Uppskattningar av
elimineringshalveringstiden av metadon varierar mellan 19 och 55 timmar i olika studier.
Relativt korta halveringstider fanns i studier med kronisk administrering av metadon till en
viss del på grund av autoinduktion av eliminationen. Metadons clearance är inte dosrelaterad.
15-60 % av den totala dosen av metadon utsöndras via urinen inom 96 timmar. Resterande
fraktionen elimineras huvudsakligen via gallan. Omfattningen av renalt clearance beror på
urinens surhetsgrad. Mer metadon utsöndras vid ett lägre pH-värde hos urinen.
Särskilda patientgrupper
Vad gäller metadonets kinetiska parametrar föreligger inga skillnader mellan män och
kvinnor. Metadons clearance av metadon minskar bara i ringa utsträckning hos äldre
patienter (>65 år).
5.3
Prekliniska säkerhetsuppgifter
Metadon i höga doser orsakade missbildningar hos marsvin, hamster och mus, varvid de flesta
rapporter upptog exencefali och defekter hos det centrala nervsystemet. Missbildning av
cervikalkotor har emellanåt funnits hos möss. Utebliven slutning av neuralröret sågs hos
kycklingembryo. Metadon var inte teratogent hos råtta och kanin. Hos råtta fann man
Läkemedelsverket 2014-08-19
minskade kullar samt ökad dödlighet, tillväxthämning, neurologiska beteendeeffekter och
minskad vikt av hjärnan hos avkomman. Minskad benbildning i fingrarna, bröstbenet och
skallbenet sågs hos möss samt ett lägre antal foster per kull. Inga karcinogenicitetsstudier har
utförts.
6
FARMACEUTISKA UPPGIFTER
6.1
Förteckning över hjälpämnen
Propylenglykol, bensoesyra, natriumhydroxid, flytande maltitol och renat vatten.
6.2
Inkompatibiliteter
Metadonhydroklorid och hydroxybensoatbaserade konserveringsmedel är inkompatibla.
Samtidig användning av Metadon Evolan oral lösning sockerfri 1 mg/ml och sockerlag
konserverade med hydroxybensoat avråds.
6.3
Hållbarhet
För förpackningsstorlekar med en volym på 100 ml och mer: 3 år
För förpackningsstorlekar med en volym mindre än 100 ml: 1 år
6.4
Särskilda förvaringsanvisningar
Förvara vid högst 25°C.
6.5
Förpackningstyp och innehåll
10 ml, 25 ml, 30 ml, 40 ml, 50 ml, 80 ml, 100 ml, 200 ml, 300 ml, 500 ml, 1 liter och
2 liter brun glasflaska typ III med barnsäkert skruvlock av aluminium med foder täckt
med polyetylen tetraftalat (PET).
10 ml, 25 ml, 30 ml, 40 ml, 50 ml, 80 ml, 100 ml, 200 ml, 300 ml, 500 ml, 1 liter, 2 liter och
5 liter brun flaska av HDPE med barnsäkert skruvlock av PP.
Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.
6.6
Särskilda anvisningar för destruktion
Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar för opioider.
I Sverige: ska förpackningsstorlekar > 100 ml endast hanteras av sjukvårdspersonal.
7
INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING
Evolan Pharma AB
Box 120
182 12 Danderyd
Sverige
8
22425
NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING
Läkemedelsverket 2014-08-19
9
DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE
2006-01-13/2010-08-02
10
DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN
2014-08-19
