Immunsupression
Bengt von Zur-Mühlen
njurmedicinare
Transplantationskirurgen
Akademiska sjukhuset
Saltsjöbaden
7 februari 2013
1
FÖRSTA NJURTRANSPLANTATIONEN
1954 transplanterades en njure från
Ronald till tvillingbrodern Richard.
"We were told it was
impossible and that we were
playing God and shouldn't
do it,”
Dr. Joesph E Murray, fick
Nobelpriset 1990
2
DONATIONSRÅDET
OPINIONSUNDERSÖKNING 2008
80 % KAN TÄNKA
SIG ATT DONERA
3
1 501 738
Anmälda i donationsregistret
10 januari 2013
4
ANTAL ORGANDONATORER PER MILJON
INVÅNARE
13,8
34,4
5
Transplanterande
kliniker i Sverige
Sahlgrenska Universitetssjukhuset,
Göteborg
Akademiska sjukhuset, Uppsala
Karolinska universitetssjukhuset,
Huddinge
Universitetssjukhuset MAS, Malmö
Universitetssjukhuset i Lund
6
TRANSPLANTATIONER I SVERIGE
1964 NJURE på Serafimerlasarettet
1974 PANKREAS
1984 LEVER
1988 HJÄRTA Dessförinnan hade man gjort 13
transplantationer med hjärtan som importerats och
ett antal transplantationer av svenskar i andra
länder.
1990 LUNGA och HJÄRTA+LUNGA
7
ORGANDONATORER SVERIGE 2001-2012
8
TRANSPLANTERADE OCH VÄNTELISTA
9
NJURE – AVLIDEN DONATOR OCH
LEVANDE GIVARE
10
5-ÅRS GRAFT ÖVERLEVNAD HAR
FÖRBÄTTRATS
Sen era
Tidig era
11
BÄTTRE RESULTAT MED LEVANDE GIVARE
12
BÄTTRE RESULTAT MED BÄTTRE MATCH
MM = mismatch
men man utgår
sällan från matchning
13
OLIKA IMMUNSUPPRESSIVA PROTOKOLL
GER OLIKA RESULTAT
14
IMMUNFÖRSVARET
15
OSPECIFIK IMMUNITET
Mekaniskt - hud, slemhinna
Sekret - magsaft, enzymer, slem
Cilier
Normalflora – tarm
Inflammation
• Bakterier stimulerar bildandet av cytokiner (IL-1, IL-6 …)
• Komplementaktivering
• Fagocytos (neutrofila/makrofager)
• Cytotoxicitet
16
• Virus aktiverar interferon
SPECIFIK IMMUNITET
Humoralt
B-celler - mognar i Benmärgen
Bildar antikroppar - IgM, IgG, IgA, IgD och IgE
• Neutralisation
• Opsonisering
• Komplementaktivering
• Cytotoxicitet
Cellulärt
T-celler - mognar i Thymus (’rensar’ autoimmuna)
• T Helper CD4+ - aktiveras och bildar cytokiner
• T cytotoxisk CD8+ - binder till MHC klass I -- avstötning
• T minnes – CD4+/CD8+
•T reg (tidigare supressor) FoxP3 - tolerans
17
MHC - Major Histoincompatibility Complex
kodar för HLA - Human Leukocyte Antigens
Klass I (”T-celler”)
HLA-A, HLA-B och HLA-C
Finns i nästan alla kärnförande celler
Presenterar endogena peptidfragment för CD8+ celler
Klass II (”B-celler”)
HLA-DR, HLA-DQ och HLA-DP
Finns företrädesvis i vissa av immunsystemets celler
Presenterar exogena peptidfragment för CD4+ celler
18
6. Antikropparna
fäster på antigen
5. Plasmacell
producerar antikroppar
4. Cytokiner
stimulerar B-celler
Klass I
1. Ag (antigen)
2. Tas upp av
antigenpresenterande cell
7. T hjälparceller
aktiverar T cytotox
Klass II
3. Presenteras
för T hjälparcell
19
TEST FÖR GRAD AV IMMUNSUPPRESSION?
Phythemagglutinin (PAH)
stimulerar CD4+ T-celler.
Dessa isoleras, lyseras och
sedan mätes frisläppt ATP
som mått på stimulerbarhet.
20
IMMUNSUPPRESSION
1951 - kortison enda tillgängliga läkemedlet
1959 - azatioprin, vilket i kombination med
kortison var standardbehandling till slutet av 70talet
1978 - cyklosporin, vilket gav betydligt färre
rejektioner. Under 80-talet tillkom tacrolimus.
1996 - mykofenolatmofetil (MMF),
1998 - basiliximab, IL-2 receptoranatgonist,
används som induktionsbehandling.
2001 - sirolimus och senare även everolimus
2012 - belatacept
21
TRENDER IMMUNSUPRESSION
22
Sirolimus
Evereolimus
Belatacept
MMF
Cyklosporin
Tacrolimus
Azathiporin
23
Steroider
Prednisolon Prednisolon®, Precortalon® (iv)
Methylprednisolon Solu-Medrol®
ÖVERSIKT
Calcineurininhibitorer CNI
Cyklosporin A (CyA) Sandimmun Neoral®
Takrolimus (FK 506) Prograf®, Advagraf®
Antimetaboliter
Mykofenolatmofetil (MMF) CellCept®
Enterocoated Natrium- mykofenolat (EC-MPS) Myfortic®
Azatioprin Imurel®, Azatioprin®
mTOR-inhibitorer
Sirolimus Rapamune®
Everolimus Certican®
Costimulering blockad
Belatacept - Nulojix®
Antikroppar
IL-2 antikroppar - Basiliximab (mus/human) Simulect®
Anti-thymocytglobulin (ATG) ATG-Fresenius®, Thymoglobulin®
Anti CD20 - Rituximab Mabthera®
24
STEROIDER
Steroider
Prednisolon Prednisolon®, Precortalon® (iv)
Methylprednisolon Solu-Medrol®
Ingår standardmässigt i alla protokoll
•Inj Solu-Medrol 500 mg iv preop, 100 mg 6h postop
•T Prednisolon trappas ned till 5 mg dagligen
På grund av biverkningar med steroidutlöst diabetes, osteoporos,
atrofi, viktuppgång … drivs försök med
• Steroidfrihet - tidig utsättning första veckan
• Steroidminimering
25
CALCINEURINHÄMMARE CNI
Cyklosporin A (CyA) - cyklisk peptid
Sandimmun Neoral® 2 gånger dagligen
Takrolimus (FK 506) - makrolid
Prograf® 2 gånger dagligen
Advagraf® 1 gång dagligen
Sandimmun®
Prograf®
26
TROUGH LEVEL OCH C2
CyA
Stor inter- och intraindividuell
variation
- ny beredning utvecklades i mitten
av 90-talet
C2
- en del centra anser att C2 ger
bättre korrelation med AUC än C0
Tacrolimus
Bättre korrelation mellan trough
level och AUC
C0
27
ANTIMETABOLITER
Immunsystemets viktigaste
förstärkning är celldelning
Imurel®
Azatioprin omvandlas till 6-merkaptopurin och
blockerar AMP och GMP
MMF - Mykofenolatmofetil är mer lymfocytspecifik
och hämmar purinsyntesen
Cellcept®
Myfortic®
MMF i Cellcept hydrolyseras till MPA.
I Myfortic - Enterocoated Natrium- mykofenolat (ECMPS) är MPA skyddat av ett hölje och sägs ge mindre
GI biverkningar
28
MPA AUC
C0 korrelerar dåligt med den totala dosexponeringen och
plasmakoncentration är inte liktydig med intracellulär effekt.
MPA AUC anses korrelera bättre med risken för rejektion eller
toxicitet
Kan bestämmas med en 3 punktsmätning och ref intervall anges 30-60 :
C0
C 30 min
C 120 min
Centra i Sverige använder sig av AUC algoritm från FDCC-studien
där man studerade Fixed Dose jämfört med Concentration
Controlled Dose
29
mTOR mammalian Target of Rapamycin
PSI Proliferation Signal Inhibitors
Sirolimus Rapamune®
Everolimus Certican®
Sirolimus registrerades 2001
och har strukturella likheter
med tacrolimus men en helt
annan verkningsmekanism.
Signal IL2
Sirolimus
Everolimus
Binder sig till TOR och
hämmar signalen från IL 2
receptorn.
Everolimus kom senare och
har kortare halveringstid
30
mTOR / PSI
Fördelar
•Inte nefrotoxiska som CNI
•Prövas vid malignitet
Nackdelar
•Högre rejektionsfrekvens
•Mer svårstyrda med lång halveringstid
•Sämre sårläkning
•Tyngre biverkningsprofil med afte, ödem,
pneumonit
31
ANTIKROPPAR
Monoklonala antikroppar
IL-2 receptor blockad Basiliximab (mus/human) Simulect®
I Sverige ges induktion med Basiliximab dag 0 och dag 4
Anti CD20
Rituximab Mabthera®
Ingår i AB0 inkompatibla protokoll eller vissa rejektioner
Polyklonala antikroppar
Anti-thymocytglobulin (ATG) ATG-Fresenius®, Thymoglobulin®
Används i USA för induktion men i Sverige induktion vissa transplantationer
(hjärta, pankreas) och vid rejektion
32
BELATACEPT
Belatacept Nulojix®
Nyligen registrerat
Ges som infusion varannan
vecka första tre månaderna
sedan var fjärde vecka tills
vidare
Inte nefrotoxisk
Bättre metabol profil
I kombination med MMF
33
AB0 INKOMPATIBEL
- över blodgruppsbarriären
Sedan 2000-talets början:
Splenektomi har ersatts med Mabthera
Plasmaferes har ersatts med specifik Immunadsorption
Tacrolimus
Octagam
MMF
Mabthera
Dag -30
SoluMedrol
Prednisolon
-9 -8
Simulect
-3
-1
0
Simulect
(4)
(7)
34
Immunsuppression Sverige 2010
IMMUNOSUPPRESSIVA BEDÖMS
SOM ICKE UTBYTBARA
… det inte kan uteslutas att små
skillnader i plasmakoncentrationer kan
vara av betydelse för såväl effekten
som risken för biverkningar hos den
individuella patienten …
Bioekvivalensstudier har 3 parametrar:
• AUC: Area under kurvan
• Cmax: Maximal plasma koncentration
• Tmax: Tid till Cmax
