Referat från Kirurgveckan
Paradigmskifte för axillkirurgin
vid bröstcancer
Allt fler studier pekar på att bröstcancerpatienter med mikro­
metastaser inte har nytta av axillutrymning. Vid Kirurgveckan
i Uppsala hölls ett symposium rörande framtidens axillkirurgi.
Jana de Boniface, Karolinska sjukhuset Solna, modererade
symposiet där också professor Leif Bergkvist från Västerås
och onkolog Greger Nilsson från Uppsala deltog.
V
id den kirurgiska behand­
lingen av bröstcancer ingår
förutom själva bröstopera­
tionen också diagnostik av axillens
lymfkörtlar. Axillutrymning av cirka
tio lymfkörtlar har varit standard i
många år. Axillstatus ger prognos­
tisk information och ger vägledning
beträffande val av den adjuvanta
behandlingen. Axillutrymning har
också ansetts vara terapeutisk för att
man minskar tumörbördan i arm­
hålan vid spridning av cancern till
lymfkörtlarna. Varken tumörbiolo­
giska parametrar hos primärtumören,
prognostiska index baserat på tumör­
karakteristiska eller andra diagnos­
tiska metoder har kunnat ersätta den
information som axillutrymningen ger.
Morbiditet efter axillkirurgi
Ingreppet i axillen medför risk för
armkomplikationer i form av känsel­
Definition av metastas
bortfall, tyngdkänsla, smärta och i
enstaka fall lymfödem. Frekvensen
av armkomplikation efter axillkirurgi
varierar i litteraturen mellan 10–60
procent. I ett försök att få informa­
tion om armhålan och samtidigt
minska armmorbiditet, utan att kom­
promissa med noggrannheten i den
histologiska diagnostiken, har man
under det senaste halva seklet letat
efter en metod med mindre exten­
siv kirurgi i axillen och provat olika
metoder såsom pectoral node biopsy,
triple node biopsy, four and five node
biopsy utan säker framgång.
Sentinel node biopsi
Den traditionella axillutrymningen
har idag ersatts av sentinel node
biopsi (SN) som beskrevs av Morten
et al 1992 för maligna melanom1 och
applicerades på bröstcancerpatienter
1993 av Krag et al2. Metoden innebär
• Makrometastas: >2mm (histologisk bild 1)
• Mikrometastas: >0,2mm – <2 mm (histologisk bild 2)
• Submikrometastas (ITC = isolerade tumörceller) ≤0,2 mm eller < 200 tumörceller
(histologisk bild 3)
312
FUAT CELEBIOGLU
Stockholm
[email protected]
att den lymfkörtel som primärt drä­
nerar brösttumören (den så kallade
portvaktskörteln eller sentinel node)
identifieras med hjälp av isotop och/
eller blåfärg som injicerats vid tumö­
ren i bröstet. Sentinel node status
förutspår med stor säkerhet status i
resten av axillen. Metoden innebär
mindre än fem procent risk för posto­
perativ armmorbiditet.
Sentinel node identifieras och
analyseras histopatologiskt under
operation. Om sentinel node inne­
håller cancerceller utförs en regelrätt
axillutrymning. Vid frisk sentinel
node lämnas armhålan utan ytterli­
gare kirurgi. Metoden har testats i en
rad valideringsstudier i världen. I Sve­
rige har metoden utvärderats i natio­
nella studier och är idag standard vid
kliniskt negativ axill.
Peroperativt fryssnitt av SN
Vid det intraoperativa fryssnittet av
sentinel node snittas lymfkörteln
enligt KVAST (patologins kvalitetsoch standardiseringskommitté) -pro­
tokollet och färgas med hematoxylineosin (H&E). Fryssnitt enligt rutin
SVENSK KIRURGI • VOLYM 71 • NR 6 • 2013
Referat från Kirurgveckan
har hög sensitivitet vid påvisande av
makrometastas men är ej optimalt
för att påvisa mikrometastaser i SN.
Tilläggsvärdet av immunohistokemi
eller imprintcytologi är ej tillräckligt
stort för att användas i klinisk rutin.
Efter fryssnittet blir resterande del av
sentinel node sedan föremål för serie­
snittning, paraffinbäddning och färg­
ning. Vid frånvaro av cancerceller på
H&E snitt tillkommer immunohis­
tokemisk analys. Seriesnittning och
immunohistokemi av sentinel node
har lett till att man hittar mikrome­
tastaser och isolerade tumörceller
(ITC) i upp till cirka 20 procent av
patienterna.
Professor Leif Bergkvist, en av
pionjärerna vid införandet av senti­
nel node biopsi i Sverige, redogjorde
vid symposiet för metodens säkerhet
vid negativ axill. Det finns flera stu­
dier, bland annat en stor amerikansk
studie med cirka 4 000 patienter,
som har randomiserat patienterna
till kompletterande axillarutrymning
eller ej vid frisk SN (NSABP B 32)3.
Denna studie har visat att totalöver­
levnaden och den sjukdomsfria över­
levnaden ligger ganska nära varandra.
Att det är säkert att göra axillingrep­
pet i form av SN är okontroversiellt
(Level 1 evidens).
Prognos vid ITC och mikrometa­stas
Det som däremot diskuteras är hand­
läggningen då SN är positiv. Det
finns allt fler data som talar för att
mikrometastaser påverkar progno­
sen. Ett antal internationella studier,
liksom våra egna svenska data, visar
att prognosen i stor sett är som den
vid makrometastaser när det gäller
sjukdomsfri- och totalöverlevnad. För
de som har ITC i SN är prognosen
likvärdig som för de som är helt nega­
tiva i axillen (Andersson JCO 2010 +
NSABP B 32)4,3.
Leif Bergkvist redovisade vidare
för studierna som låg till grund för
konsensusmötet i S:t Gallen 2013
(Sola Surg oncol 2013, IBCSG 23
01 mm)5,6. Gemensamt för alla dessa
studier är fyndet att mikrometastaser
påverkar sjukdomsfri överlevnad men
SVENSK KIRURGI • VOLYM 71 • NR 6 • 2013
Makrometastas.
Mikrometastas.
inte särskilt mycket. Vid konsen­
susmötet slogs fast att det föreligger
Level 1-evidens för att avstå från axill­
arutrymning vid enbart mikrometas­
tas i sentinel node.
Greger Nilsson, som belyste
onkologernas synpunkter på axill­
kirurgi, instämde i att ytterligare
kirurgi i armhålan vid mikrometasta­
ser inte ändrar prognosen. I Uppsala
har man redan slutat med att utföra
kompletterande axillarutrymning vid
mikrometastaser, men däremot anses
patienten som N1 och får ofta adju­
vant cytostatikabehandling.
Panelen vid symposiet slog till­
sammans med auditoriet fast att vi i
Sverige bör anpassa oss till konsensus,
men detta i formen av en kohortstu­
die. En sådan nationell kohortstudie
är redan planerad och har godkänts
av etisk kommitte.
Makrometastaser
Leif Bergkvist redogjorde för Bilmo­
ria et al:s registerstudie med 1 988
patienter som visar att risken för
axillrecidiv efter positiv sentinel node
utan axillutrymning är en procent7.
Det finns också 15 andra singelcenter observationsstudier som visar
liknande resultat. I dessa studier finns
till stor del lågriskpatienter, fler som
fått strålbehandling mot axillen och
fler med mikrometastaser endast
detekterade med immunohistokemi.
313
Referat från Kirurgveckan
nad mellan axillutrymning kontra
uppföljning enbart, säkert skall
kunna påvisas.
Referenser
1. Arch Surg. 1992 Apr;127(4):392-9.
Technical details of intraoperative lym­
phatic mapping for early stage melanoma.
Morton DLet.al.
2. Surg Oncol. 1993 Dec;2(6):335-9; discus­
sion 340. Surgical resection and radiolo­
calization of the sentinel lymph node in
breast cancer using a gamma probe. Krag
DN et.al.
Submikrometastas.
I Z0011-studien randomiserades
patienter med positiv sentinel node
till axillutrymning kontra uppfölj­
ning enbart8. I denna studie fick
patienterna strålbehandling mot
bröstet ± systemisk adjuvant behand­
ling. Resultaten visar ingen skillnad i
femårsöverlevnad eller i sjukdomsfri
överlevnad och en låg risk för axill­
recidiv. Studien har dock svagheter
såsom att studien stängdes när endast
hälften av patienterna rekryterats,
det var en selektion av lågriskpatien­
ter, studien saknar powerberäkning
och enbart patienter opererade med
bröstbevarande kirurgi med efterföl­
jande strålbehandling mot bröstet har
inkluderats.
Greger Nilsson belyste skillnader
i given strålbehandling mellan AMA­
ROS-studien och Z0011-studien9,8.
Medan patienterna i AMAROS-stu­
dien randomiserades till två armar,
axillutrymning eller strålbehandling
vid positiv sentinel node, strålades
patienter i Z0011 studien mot brös­
tet enbart, men med en del av axillen
med i bröstfältet. I AMAROS-stu­
dien var fördelningen makrometasta­
ser i sentinel node respektive mikro-/
submikrometastaser 60 respektive 40
procent. Man såg ingen signifikant
skillnad i sjukdomsfri överlevnad vid
fem år (87 vs 83 procent) eller totalö­
verlevnad (93 vs 93 procent). Risken
314
för återfall i axillen var <1 procent vid
fem år, och armlymfödemrisken dub­
belt så stor hos axillutrymda jämfört
med strålbehandlade (28 respektive
14 % vid fem år).
Enligt Greger Nilsson är argu­
menten för att utföra axillutrymning
fortfarande att den adjuvanta onko­
logiska behandlingen kan påverkas
av antalet positiva lymfkörtlar. I vissa
delar av Sverige använts N4+ som
cutoff för både cytostatika- och strål­
behandling. I AMAROS-studien var
andelen N4+ bara 14 respektive 12
procent.
Panelen och auditoriet slog fast
att evidensen i nuläget inte räcker
till för att vi skall överge axillutrym­
ningen vid makrometastaser.
Fortsatta studier
Moderator Jana de Boniface avslu­
tade symposiet med att påtala beho­
vet av framtida nationella, och kanske
internationella studier, för hantering
av både mikro- och makrometastaser.
Starten av den nationella kohortstu­
dien avseende mikrometastaser inne­
bär att man kommer att avstå från
den axillarutrymning vi utför i dags­
läget.
För att studera makrometastaser
krävs ett internationellt samarbete
för att inkludera ett tillräckligt antal
patienter för att en överlevnadsskill­
3. Lancet Oncol. 2010 Oct;11(10):927-33.
doi: 10.1016/S1470-2045(10)70207
Sentinel-lymph-node resection compared
with conventional axillary-lymph-node
dissection in clinically node-negative
patients with breast cancer: overall survival
findings from the NSABP B-32 randomi­
sed phase 3 trial.Krag DN et al.
4. J Clin Oncol. 2010 Jun 10;28(17):286873. doi: 10.1200/JCO.2009.24.5001.
Epub 2010 May 10. Breast cancer survival
in relation to the metastatic tumor burden
in axillary lymph nodes Andersson Y et.al
5. Ann Surg Oncol. 2013 Jan;20(1):120-7.
doi: 10.1245/s10434-012-2569-y. Epub
2012 Sep 7. Complete axillary lymph
node dissection versus clinical follow-up
in breast cancer patients with sentinel
node micrometastasis: final results from
the multicenter clinical trial AATRM
048/13/2000.
6. Lancet Oncol. 2013 Apr;14(4):297-305.
doi: 10.1016/S1470-2045(13)70035-4.
Epub 2013 Mar 11. Axillary dissection
versus no axillary dissection in patients
with sentinel-node micrometastases
(IBCSG 23-01): a phase 3 randomised
controlled trial . Galimberti V et.al.
7. J Clin Oncol. 2009 Jun 20;27(18):294653. doi: 10.1200/JCO.2008.19.5750.
Epub 2009 Apr 13. Comparison of senti­
nel lymph node biopsy alone and comple­
tion axillary lymph node dissection for
node-positive breast cancer. Bilimoria KY
et.al.
8. Breast. 2013 Jun;22(3):211-6. doi:
10.1016/j.breast.2013.02.001. Epub 2013
Mar Which sentinel lymph-node (SLN)
positive breast cancer patient needs an
axillary lymph-node dissection (ALND)-ACOSOG Z0011 results and beyond.
Gatzemeier W, Mann GB.
9. J Clin Oncol. 2010 Feb 10;28(5):731-7.
doi: 10.1200/JCO.2008.21.7554. Epub
2009 Dec 28. Role of axillary clearance
after a tumor-positive sentinel node in
the administration of adjuvant therapy in
early breast cancer. Straver ME.
SVENSK KIRURGI • VOLYM 71 • NR 6 • 2013
