Innata och adaptiva
immunsystemet
[email protected]
Klinisk immunologi
Hematopoesen
BLOD & VÄVNADER
T-lymfocyt
BENMÄRG
B-lymfocyt
Plasma-cell
Granulocyter
Pluripotent
stamcell
Monocyt
Makrofag
Trombocyter
Erytrocyter
2 Immunologi
Lymfoida vävnader
Primära lymfoida organ
Benmärg
Thymus
Sekundära lymfoida organ
Mjälte
Lymfkörtlar
MALT
3 Immunologi
Infektionsförsvaret
Medfött (innat) immunsvar
• Hud och slemhinnor; barriärfunktion
• Magsaft, slemsekretion mm
• Inflammation
Adaptivt immunsvar, bildar minnesceller
• Humoral immunitet = Antikroppar
• Cellulär immunitet
4 Immunologi
Medfödd immunitet
Innate immunity
• Antimikrobiella peptider
• Komplementsystemet
• Fagocyter: makrofager, granulocyter
PRR (pathogen recognition receptors)
Konserverade strukturer på mikroorganismer (t ex LPS)
Toll-lika receptorer
Mannos receptorn
Nekrotiska/apoptotiska celler
6 Immunologi
”Farosignaler”
Antimikrobiella peptider
Defensiner, Cathelicidin osv
Antimikrobiella peptider AMP
• Medverkar till direkt destruktion av patogener
• Opsonisering
• Agglutination
• Neutralisering
• Startar och påverkar immunomodulatoriska processer
• Kemotaxis
• Fagocytos
• Cytokine produktion
• Produktion av fria syreradikaler
• Mognad av dendritiska celler
Antimikrobiella peptider: Konstitutiva
Specialiserad cell utsöndrar AMP
I lumen: neutralisation,
agglutination och patogendöd
I interstitiet: kemotaxis, fagocytos
och påverkan på omogna
dendritiska celler
Antimikrobiella peptider: Inducerbara
Neutrofiler utsöndrar AMP
Kemotaxis
Syreradikaler
Dendritiska celler
10 Immunologi
Komplementsystemet
Alternativa vägen
Främmande ytstrukturer
Klassiska vägen
Antigen:antikroppskomplex
MBL vägen
Mannos på bakterier
C3-konvertas
Komplement-receptorer
Opsonisering
C3
C3a
C3b
C5
C5a
INFLAMMATION
11 Immunologi
C5b
C6
C7
C8
C9
Membranattack
komplexet
Membran-attack komplexet
12 Immunologi
Komplementsystemets funktioner
1. Opsonisering: C3b binder till komplementreceptorer på
makrofager, granulocyter och B-celler
•
fagocytos
•
antikropps-produktion
•
elimination av immunkomplex
2. Membranattackkomplexet
cytolys
3. Frisättning av C3a och C5a (inflammatoriska mediatorer)
13 Immunologi
Opsonisering
Y
C3b
Fagocytos
Y
Fc receptorer
14 Immunologi
Komplement-receptor
Makrofag/
Neutrofil granulocyt
Effektorceller i det innata immunsvaret
Neutrofila granulocyter
40-70% av leukocyterna i blod.
Produceras kontinuerligt i benmärgen. Livslängd i blodet 6-7 tim?
Fagocytos Degranulering Apoptos
Monocyter/makrofager
Monocyter frisätts från benmärgen till blodet
Cirkulerar 2-3 dagar (5-10% av leukocyterna)
differentierar till makrofager.
15 Immunologi
ut i vävnader
Neutrofilernas effektormekanismer
16 Immunologi
Aktivering av makrofager i vävnader
mikroorganism
Mannos-receptor
Makrofag
Toll-like receptor
Frisättning av cytokiner
Prostaglandiner,
leukotriener
17 Immunologi
FAGOCYTOS
INFLAMMATION
Effektorceller i det innata immunsvaret
NK-celler, natural killer cells
18 Immunologi
TLR - ligander
19 Immunologi
Akira S J. Biol. Chem. 2003;278:38105-38108
Toll like receptors (TLR)
Inflammation
1.
2.
3.
4.
5.
Rodnad
Svullnad
Smärta
Värmeökning
(Nedsatt funktion)
Fysiologiska förändringar:
• Kärlvidgning
• Kärlendotelet börjar uttrycka adhesionsmolekyler
• Ökning av kärlpermeabiliteten
• Koagulationsaktivering
21 Immunologi
Inflammationens effekter
1. Ökat blodflöde ger större tillströmning av effektorceller
(monocyter, granulocyter, lymfocyter) till infektionshärden
2. Cytokinfrisättning aktiverar kärlendotelet och effektorcellerna
3. Koagulationsaktiveringen bidrar till att kapsla av infektionen
och förhindrar spridning
4. I slutfasen av inflammationen bidrar makrofager/neutrofiler till
uppbyggnad av skadad vävnad.
22 Immunologi
Extravasering vid inflammationshärden
23 Immunologi
Aktivering av det adaptiva immunsystemet
INFLAMMATION
Makrofag /
dendritisk cell
med fagocyterat
antigen
Dränerande
lymfkörtel
Aktivering av
antigen-specifika
T celler
24 Immunologi
Requirements of innate immunity
Keep pathogens out
•
Physical barriers and chemical barriers
Recognize pathogens
•
PRR (pathogen recognition receptors) TLR (Toll like receptors)
Complement and more
Attract immune cells
•
Cytokines and Chemokines (TNF-alpha,IL-8, IL-1)
Contain infection
•
Phagocytosis (Neutrofils, Marcropahges aided by complement and PR
molecules such as C-reactive protein) Oxygen burst (O2-, H202) Peptides
(Defensin etc.) Complement (membrane attack complex) Take away nutrients
(Lactoferrin, B12 binding protein)
All successful bacteria have ways to
overcome immunity (S. Aureus)
Keep pathogens out
Penetrates barriers
Secretes collagenases, hyaulonidases, proteases, lipases and hemolysins
Attract immune cells
Interferes with chemotaxis and adhesion
Blocks IL-8 receptor on Neutrofils, Blocks ICAM-1 LFA-1 interaction
Contain infection
Inhibits fagocytosis and complement
Blocks Fc part of bound Ab. Activates plasminogen to cleave IgG and C3
Viruses hijack the cell machinery
PRR signaling
Interferons
Type I Interferons
•
IFN-alpha, 20 genes, 13 proteins
•
IFN-beta, 1 gene, 1 protein
Type II Interferons
•
IFN-gamma, 1 gene, 1 protein
Effect of Type I IFN
Activates the expression and repression of >100 genes
on the secreting cells and its neighbors.
Interferons fight to hamper virus production
Interferons up regulate expression of MHC
molecules
Virus interference with IFN actions
All successful viruses have ways
of interfering with the antiviral
actions of Interferons
Viral interference with Interferon actions
Vaccina virus
(Soluble receptors)
HCV
(Interf JAK STAT)
Influenza virus (Interf)
Polio virus (degrad)
HIV-1 (binds PKR)
HSV
(Phosphatases)
HIV-1
(Downregulate)
35 Immunologi
Immunsvarets tidtabell
Omedelbart immunsvar: antimikrobiella peptider,
komplementaktivering
0-4
timmar
Inducerat tidigt immunsvar: Igenkänning av PAMP
– inflammation – rekrytering och aktivering av
effektorceller
4 tim 4 dygn
Adaptivt immunsvar: antigen transporteras till
lymfkörtlar för aktivering av lymfocyter – klonal
expansion och differentiering
>4 dygn
36 Immunologi
Lymfocyternas kretslopp
Paracortex
(T cells)
Lymfkörtel
Inflammation
37 Immunologi
Germinalcentrum
(B cells)
Det adaptiva immunsystemet
• Utgörs av T- och B-lymfocyter
• Är antigen-specifikt
• Är adaptivt = inducerbart
• Har minne: Sekundärsvaret starkare och
snabbare än primärsvaret
38 Immunologi
Det adaptiva immunsystemet
T hjälpar cell
IL-4
CD4 positiv
IFN-γ
TH
B cell
B
Y
Humoral immunitet
39 Immunologi
TTCC
T killer cell
CD8 positiv
Virusinfekterad cell
Cellulär immunitet
Hur B-celler känner igen antigen
Antigen
B-cellsreceptor
B
40 Immunologi
Lösligt antigen!
Hur T celler känner igen antigen
TH
TC
T cells
receptor
Antigen-peptid
MHC klass I
Alla kärnförande
celler
41 Immunologi
MHC klass II
Dendritiska celler
Makrofager, B-celler
MHC-antigen
MHC = Major Histocompatibility Antigen
”transplantationsantigen”
HLA = Human leukocyte antigens
Presentation av peptidfragment för T-celler
HLA klass I
Finns på alla kärnförande celler (och trombocyter)
Visar fragment från intracellulära proteiner för CD8+ T killer celler
Frisk cell = kroppsegna protein
Virusinfekterad cell = virusproteiner
42 Immunologi
HLA klass II
Finns på professionella antigen-presenterande celler (makrofager, dendritiska celler, B-celler)
Visar fragment från exogena (fagocyterade) proteiner för CD4+ T hjälpar celler
T
Makrofag som
fagocyterat
mikroorganism
Nedbrytning till
protein-fragment
43 Immunologi
Antigen-presentation
och aktivering av
T hjälpar-celler
MHC/HLA lokus på kromosom 6
DP
DQ DR
Klass II
44 Immunologi
B C
A
Klass I
HLA generna är polymorfa
Klass II >750 alleler
45 Immunologi
Klass I > 1300 alleler
Nedärvning av HLA-generna
Haplotyp
25% av syskon
HLA-identiska
46 Immunologi
MHC-restriktion
47 Immunologi
Klonal selektion av lymfocyter
Rearrangerar generna för sin antigenreceptor
T-celler
Thymus (brässen)
Positiv selektion: bindning till kroppsegna HLA-molekyler
Negativ selektion: Ej för stark bindning till HLA + peptid
från kroppseget protein
48 Immunologi
2 signaler för T-cellsaktivering
1. Stimulering via T
cells receptorn av
Peptid + MHC komplex
Naiv T-cell
Proliferation
Differentiering
Effektorfunktion
Minne
1
2
2. Co-stimulering via cellytemolekyler och cytokiner
Professionell
antigen-presenterande cell
49 Immunologi
Antikroppar
Variabla (antigen-bindande)
regioner
Fab-fragment
Lätta kedjan
Fc-del
Tunga kedjan
50 Immunologi
Konstant del
T-cells receptorn
51 Immunologi
Epitopes recognized by T cells and
antibodies differ
Antibodies recognize surface
epitopes
T cells can recognize internal
epitopes
Cytotoxic T-cells
54 Immunologi
Antikroppssvaret
Primärsvar
Sekundärsvar
104
103
Koncentration
antikropp i serum
(µg/ml)
102
101
1
Dag 4
Antigenstimulering
56 Immunologi
6
8
12
Samma antigen
B-cellens antigen-receptor är en
membranbunden IgM-antikropp
Antigen
B-cellsreceptor
Y
B
Löslig antikropp med
samma specificitet som
B-cellsreceptorn
Antikroppsproducerande
plasma-cell
57 Immunologi
IgM i pentamer form
58 Immunologi
Direkt agglutination av IgM antikroppar
Y
59 Immunologi
Y
2 signaler krävs för B-cellsaktivering
SIGNAL 2
SIGNAL 1
Antigen
TH
B
MHC II
Co-stimulering och
cytokiner (IL-2, IL-4)
B
60 Immunologi
Y
Y
B-cellen processar antigen
till peptidfragment
Antikroppsproduktion
Differentiering
Klassbyte
T-cellsoberoende antikroppsproduktion
• Vid samtidig aktivering av Toll lika-receptorer
(t ex av LPS)
= thymus-oberoende antigen typ 1.
• Repetitiva kolhydrat-antigen
= thymus-oberoende antigen typ 2.
B
61 Immunologi
Klassbyte av antikroppar
En naiv B-cell uttrycker IgM i membranbunden form
= antigen-receptor
Aktivering
antikroppsproduktion av löslig IgM
Klassbyte sker under den senare delen av immunsvaret
B-cellen gör då antikroppar med samma specificitet,
men med en annan konstant (Fc) del.
Klassbyte ej möjligt utan T-cellshjälp
62 Immunologi
Isotyper
63 Immunologi
Isotypernas egenskaper
IgM
IgG
IgA i
plasma
IgA i
sekret
IgD
IgE
Molekylmassa (kDa)
900
150
160
370
170
190
Konc i
plasma (g/l)
~1,5
6-16
~3,5
?
~0,003-0,5
~0,00005
Omsättning
(T½; dygn)
10
21
6
?
3
2
Passerar
placenta?
Nej
Ja
Nej
Nej
Nej
Nej
Komplement
-bindning?
Ja
Ja
Nej
Nej
Nej
Nej
Sekretutsöndring?
Ibland
Nej
Nej
Ja
Nej
Ja
64 Immunologi
Jämförelse innata/adaptiva immunsvaret:
Medfött
Adaptivt
Snabbt, kroppens första
försvar
Tar ca 7-10 dagar att komma
igång, pga klonal expansion
Känner igen främmande
antigen generellt
Känner igen specifika
antigen
Relativt liten variabilitet i
receptoruttryck
En unik receptor per cell
Konstant respons under
infektion
Responsen förbättras med
tiden
https://www.youtube.com/watch?v=iVMIZy-Y3f8
66 Immunologi
