Information från Läkemedelsverket nr 5, 2007

Information
från Läkemedelsverket
Årgång 18 • NummeR 5 • oktober 2007
Årlig vaccination är fortfarande den viktigaste åtgärden för att begränsa följderna av influensa i medicinska
riskgrupper, enligt den uppdaterade behandlingsrekommendationen. Antivirala läkemedel ses som komplement, som kan användas såväl profylaktiskt som terapeutiskt. I den uppdaterade rekommendationen finns
bland annat information om ett nytt cellodlat influensavaccin samt nya godkända indikationer för Relenza och
Tamiflu. Avsnittet om fågelinfluensa har kompletterats.
Behandling av kronisk hepatit B-infektion hos
vuxna och barn
– uppdaterad rekommendation..................39
Flera nya läkemedel har tillkommit sedan Läkemedelsverkets förra behandlingsrekommendation. Förutom
information om nya läkemedel finns även nytillkomna
avsnitt om HBV-behandling av immunsupprimerade
patienter inkluderande hiv-infekterade patienter samt
indikationer för hepatit A-vaccination av kroniskt
HBV-infekterade personer.
Nya receptregler för läkemedel till djur......... 4
Sedan den 15 oktober är de flesta läkemedel till livsmedelsproducerande djur receptbelagda. Läkemedelsverket
har gjort undantag för vissa läkemedel som fortfarande
kan köpas utan recept.
Foto: Sjöberg Bild
Behandling och profylax av influensa med
antivirala medel
– uppdaterad rekommendation................12
Ansiktsmasker som påstods skydda mot influensa på 1930-talet.
Biverkningsnytt...........................................87
Acomplia ska inte förskrivas till patienter med
depression
Förskrivning av Acomplia (rimonabant) är kontraindicerat till personer med pågående depression och/eller
som behandlas för depression.
Begränsa användningen av piroxicam
Användningen av piroxicam bör begränsas på grund av
biverkningar i mag-tarmkanalen och svåra hudbiverkningar.
Nya restriktioner för förskrivning av Prexige
Vid förskrivning av Prexige (lumiracoxib) ska
fortsättningsvis bland annat patienternas leverfunktion följas under behandlingen.
Nya läkemedel...........................................89
Fluorescite (fluoresceinnatrium)
Herceptin (trastuzumab) – nya indikationer
Humira (adalimumab) – ny indikation
Medicintekniska produkter
– rapporter om tillbud...................................7
Nya veterinärmedicinska läkemedel.........96
Läkemedelsverket informerar om tillbud med tre olika
produkter. Gäller risk för luftinfusion med ett cytostatika-set, en pacemaker som oväntat slutat ge avsedd
stimulans samt en barnvåg med vickande vågskål.
LFN nformerar...........................................98
Metacam – ny indikation
Vill du arbeta på Läkemedelsverket?
Aktuella platsannonser finns på www.lakemedelsverket.se
1
Information från Läkemedelsverket NN:2004
Läkemedelsverkets webbplats – www.lakemedelsverket.se
Innehåll
Observanda
Nya receptregler för läkemedel till djur ..................4
Utökad förskrivningsrätt för barnmorskor...............5
Parabener som konserveringsmedel i
läkemedel...............................................................6
Titandioxid och risk för cancer................................6
Försiktighet vid användning av Cyto-Ad-set
eller motsvarande för infusion av läkemedel
tillsammans med infusionspump..............................7
Extern pacemaker från Medtronic kan
oväntat sluta ge avsedd stimulans............................9
Tillbud med barnvåg.............................................10
Ny blankett för hjälpmedelskort............................10
Behandling och profylax av influensa med
antivirala medel – Uppdaterad behandlingsrekommendation.... 12
– Bakgrundsdokumentation............................ 31
Fågelinfluensa (H5N1) – epidemiologi,
klinik och antiviral behandling .............................31
Behandling av kronisk hepatit B-infektion hos
vuxna och barn – Uppdaterad behandlingsrekommendation.... 39
– Bakgrundsdokumentation............................ 56
Antivirala läkemedel för behandling av
kronisk hepatit B...................................................56
Behandling av hepatit B med pegylerat
interferon (peg-IFN) och kombinationer
av läkemedel.........................................................67
Antiviral resistens .................................................75
Kronisk hepatit B och vaccination mot
hepatit A...............................................................78
Behandling av kronisk hepatit B-infektion
hos barn...............................................................83
Information från Läkemedelsverket
Box 26, 751 03 Uppsala
Telefon 018-17 46 00
Telefax 018-54 85 66
E-post: [email protected]
Ansvarig utgivare:
Gunnar Alvan
Biverkningsnytt
Acomplia ska inte förskrivas till patienter
med depression.....................................................87
Använd inte Magnevist vid MRT till
patienter med gravt nedsatt njurfunktion .............87
Begränsa användningen av piroxicam....................88
Nya restriktioner för förskrivning
av Prexige ............................................................88
Läkemedelsmonografier
Fluorescite (fluoresceinnatrium)............................89
Herceptin (trastuzumab)–nya indikationer............90
Humira (adalimumab) – ny indikation...................92
Metacam – ny indikation.......................................96
Läkemedelsförmånsnämnden informerar
Flera hostmediciner förlorar sin subvention...........98
Nytt läkemedel mot smärta i
högkostnadsskyddet..............................................99
Subventionen för parkinsonläkemedel
löper ut.................................................................99
Tre magsyraläkemedel förlorar subvention.............99
Snabbguide till LFN:s beslut...............................100
Biverkningsblanketter
Anmälan/Rapport Medicinteknisk avvikelse........101
Rapportering av läkemedelsbiverkningar..............104
Redaktion:
Fredrik Brounéus, Kristina Bergström,
Christina Brandt, Christina Hambn och
Martina Tedenborg
Ytterligare exemplar kan rekvireras från:
Kommunikationsenheten,
Medicinsk information
ISSN 1101-7104
AB Danagårds Grafiska 2007
2
Information från Läkemedelsverket 5:2007
Observanda
Foto: Sjöberg Bild
Välkommen att besöka Läkemedelsverket
på Riksstämman i Älvsjö
den 28–30 november 2007
– vi finns i monter A06:10
Prenumerera på nyheter från Läkemedelsverket
www.lakemedelsverket.se
Information från Läkemedelsverket 5:2007
3
Observanda
Nya receptregler för läkemedel till djur
Sedan den 15 oktober är de flesta läkemedel till livsmedelsproducerande djur receptbelagda. Läkemedelsverket har gjort undantag för vissa läkemedel som fortfarande kan köpas utan recept.
Enligt ett nytt EU-direktiv ska läkemedel till grisar,
hästar och andra livsmedelsproducerande djur som
huvudregel vara receptbelagda. Motivet är framför
allt att förbättra säkerheten för konsumenterna. Ett
annat motiv är att minska risken för utveckling av resistens mot antibiotika och avmaskningsmedel.
Avmaskningsmedel och vitaminer
I Sverige omfattas drygt 30 läkemedel av de nya receptreglerna. Det är framför allt avmaskningsmedel
till nötkreatur, gris, får och häst, men även mineraloch vitamintillskott. För de läkemedel avsedda för
häst som nu blivit receptbelagda krävs recept även
om läkemedlet ska användas till hästar som undantagits från livsmedelsproduktion. Läkemedel för sällskapsdjur berörs inte av de nya reglerna.
Vissa läkemedel fortfarande receptfria
Enligt det nya direktivet kan undantag göras för läkemedel som vid receptfri försäljning inte medför några
risker vad gäller konsumentsäkerhet eller resistensutveckling. Läkemedelsverket har gjort en bedömning
för varje enskilt läkemedel och beslutat vilka läkemedel som förblir receptfria (se Tabell I och II).
Övergångsperiod för förpackningar
Förpackningar och bipacksedlar kommer att uppdateras under en övergångsperiod. Receptfrihetsmärkning kan därför förekomma på de nu receptbelagda
läkemedlen ännu en tid.
De nya receptreglerna gäller från den 15 oktober
2007.
Tabell I. Läkemedel som från och med den 15 oktober är receptbelagda.
Läkemedelsnamn
Axilur
Axilur
Axilur
Axilur
Axilur
Banminth
Banminth
Bayticol
Styrka och beredningsform
2,5 % oral suspension
22 % granulat
Bimectin
Bisolvon
Cydectin
Eprinex pour-on
10 % oral suspension
4 % oralt pulver
19 % oral pasta
44 % oral pasta
77 % oralt pulver
10 mg/mL pour-onlösning
18,7 mg/g oral pasta
1 % granulat
18,9 mg/g oral gel
5 mg/mg pour-on, lösning
Eraquell
Equimax
Fyrantel
Ivermektin Virbac
Ivomec
Noromectin
Provid
Rintal
18,7 mg/g oral pasta
Oral gel
40 % oral pasta
18,7 mg/g oral pasta
18,7 mg/g oral pasta
18,7 mg/g oral pasta
44 % oral pasta
10 % granulat
Rintal
Twinhip
Valbazen
Zerofen
10 % oral suspension
439 mg/g oral pasta
19 mg/mL oral suspension
4 % oralt pulver
*Receptfrihet gäller för hund och katt
**Receptfrihet gäller för hund
4
Information från Läkemedelsverket 5:2007
Förpackningar
Djurslag
Plastflaska 1 000 mL
Dospåse 10 g
Plastburk 200 g, 500 g
Plastflaska 50 mL, 250 mL
Plastburk 500 g, 2 500 g
Doseringsspruta 24 g
Plastspruta 26 g
Påse 7,43 g
Plastflaska 1 000 mL
Får
Häst, nötkreatur*
Spruta 6,42 g
Plastburk 500 g
Endosspruta 12,2 g
Plastflaska 250 mL, 1 000
mL, 2 500 mL, 5 000 mL
Plastspruta 6,42 g; 7,49 g
Plastspruta 6,42 g; 7,49 g
Spruta 28,5 g
Plastspruta 6,42 g; 7,49 g
Spruta 6,42 g
Dosspruta 7,49 g
Plastspruta 26 g
Plastburk 500 g
Plastflaska 250 mL
Plastspruta 52 g
Plastflaska 1 000 mL
Påse 500 g, 1 000 g, 2 500 g,
5 000 g, 10 000 g
Häst, nötkreatur*
Svin
Häst
Häst
Häst
Får, nötkreatur
Häst
Häst, nötkreatur, svin**
Häst
Nötkreatur
Häst
Häst
Häst
Häst
Häst
Häst
Häst
Får, häst, nötkreatur,
svin
Får, häst, nötkreatur
Häst
Får
Svin
Observanda
Tabell II. Läkemedel som fortsätter vara receptfria.
Läkemedelsnamn
Bovikalc
Boviseal
Cosecure
Energaid
Gleptosil
Tokosel
Styrka och beredningsform
43 g intraruminalinlägg
2,6 g intramammarium
Intraruminalinlägg
Pulver till oral lösning
200 mg fe3 + mL, injektionsvätska
100 % medicinsk gas
100 mg fe3+/mL, injektionsvätska
200 mg fe3+/mL, injektionsvätska
Oralt pulver
Ursoferran
200 mg/mL, injektionsvätska
Medicinal oxygen
Pigeron
Pigeron
Förpackningar
Spruta 4 g
Dospåse, 24 st
Plastflaska 10x100 mL
Djurslag
Nötkreatur
Nötkreatur
Nötkreatur
Kalv
Svin
Stålflaska 15 L, 50 L
Glasflaska 50 mL och
100 mL
Plastflaska 100 mL
Häst
Svin, får, nöt
Plastburk 800 g och
2 000 g
Injektionsflaska 100 L
Fjäderfä, får, häst, nötkreatur, svin
Svin
Får, nötkreatur, svin
Utökad förskrivningsrätt för barnmorskor
Den receptfria spermiedödande vaginalgelen Gynol-Plus (nonoxynol) avregistrerades i februari 2007.
Sedan några månader tillbaka finns en motsvarande gel som extemporeberedning. Enligt ändrade föreskrifter från Läkemedelsverket får barnmorskor med förskrivningsrätt nu skriva ut spermiedödande
läkemedel i extemporeberedningar.
grund framstod det som rimligt att ge möjlighet för
barnmorskor att förskriva extemporeberedningar av
spermiedödande medel för utvärtes bruk.
Den receptfria, spermiedödande vaginalgelen GynolPlus avregistrerades den 1 februari 2007. Gelen var
godkänd som spermiedödande preventivmedel för
vaginal applicering och rekommenderades framför
allt att användas tillsammans med pessar. Apoteket
AB kan sedan april 2007 tillhandahålla en motsvarande gel, nonoxynol 2 % vaginalgel, som extemporeberedning.
Ändring i föreskrifterna
Den 1 oktober 2007 trädde Läkemedelsverkets föreskrifter (LVFS 2007:12) om ändring i Läkemedelsverkets föreskrifter (LVFS 1997:10) om förordnande
och utlämnande av läkemedel m.m. i kraft. Ändringen innebär att barnmorskor med förskrivningsrätt nu
även får rätt att förskriva extemporeberedningar som
utgör spermiedödande läkemedel för utvärtes bruk.
Extempore endast på recept
Enligt gällande lagstiftning får extemporeberedningar
endast tillhandahållas mot recept. Barnmorskor med
förskrivningsrätt för vissa läkemedel som används
i födelsekontrollerande syfte, har inte haft förskrivningsrätt för extemporeberedningar. Eftersom rådgivning och utprovning av pessar nästan uteslutande
görs av barnmorskor verksamma inom preventivmedelsrådgivningen bör dessa även kunna tillgodose
behovet av spermiedödande medel. Mot denna bak-
Vanlig receptblankett
Förskrivning av nonoxynol 2 % vaginalgel görs på
vanlig receptblankett eller ordineras via e-recept. Vad
begreppet extempore innebär samt hur förskrivning
ska gå till finns beskrivet i Läkemedelsboken, kapitlet
”Licens eller extempore – när Fass inte räcker till”.
Information från Läkemedelsverket 5:2007
5
Observanda
Parabener som konserveringsmedel i läkemedel
Det finns inte skäl till restriktioner i användningen av läkemedel som innehåller parabener som konserveringsmedel, till exempel Minifom orala droppar. Som vid all läkemedelsbehandling bör dock lägsta
effektiva dos och kortast möjliga behandlingstid eftersträvas.
Våren 2007 avrådde det norska Legemiddelverket
från okritisk och långvarig behandling med Minifom orala droppar, som används huvudsakligen vid
spädbarnskolik. Detta läkemedel innehåller som konserveringsmedel en blandning av parabener (metyl-,
etyl-, propyl-, isopropyl- och butylparaben). Norska
Legemiddelverket menar i sin avrådan att vissa parabener kan ha en möjlig hormonliknande effekt.
Läkemedelsverket har gjort en egen värdering av
kunskapsläget angående parabener. Läkemedelsverket konstaterar att det inte finns skäl till restriktioner i
användningen av läkemedel med parabener, inklusive
Minifom. Granskade djurstudier visar att metyl- och
etylparaben inte har ogynnsamma effekter på reproduktionsförmågan hos djur. Höga doser propyl- och
butylparaben har visat svag påverkan på hormonnivåer och spermieproduktion hos djur.
De granskade djurstudierna har flera brister och
betydelsen av fynden för människa är svårbedömd.
Det kan därför inte helt uteslutas att det kan finnas
risker med långtidsbehandling av spädbarn med höga
doser av vissa parabener. Läkemedelsverket kommer
därför att verka för att dessa parabener ersätts med
andra konserveringsmedel i Minifom. Som vid all läkemedelsbehandling bör lägsta effektiva dos och kortast möjliga behandlingstid eftersträvas.
Titandioxid och risk för cancer
Läkemedelsverkets preliminära bedömning är att det inte föreligger ökad risk för cancer vid intag av
titandioxid via munnen eller via huden.
Titandioxid ingår sedan många år i läkemedel för att
ge preparaten vit färg. Ämnet räknas som en inaktiv
beståndsdel i läkemedel. Titandioxid har också sedan
länge ingått i utvärtes produkter, såväl i läkemedel som
i smink och solskyddsmedel. Djurstudier med livslång
exponering av djuren har aktualiserat frågan om det
finns risk för att titandioxid, speciellt i form av mycket
små så kallade nanopartiklar, kan ge cancer. I studierna
har tumörer uppstått när djuren fick andas in titandioxid. Däremot sågs inga tumörer i studier där djur
gavs titandioxid via munnen eller under huden.
I olika former av läkemedel är titandioxid mycket
vanligt men mängden är liten (mg). I läkemedel för
invärtes bruk ingår ämnet inte i form av nanopartiklar utan bara som större partiklar. I läkemedel för utvärtes bruk ingår titandioxid i form av nanopartiklar
endast i enstaka läkemedel.
6
Information från Läkemedelsverket 5:2007
Läkemedelsverket har tagit del av en kortfattad rapport från IARC (The International Agency for Research on Cancer) som är del av WHO, där titandioxid klassas som en potentiell carcinogen för människor.
Läkemedelsverkets preliminära bedömning av rapporten tyder på att det inte föreligger ökad risk för
cancer vid intag av titandioxid via munnen eller via
huden.
Eventuella hälsorisker med nanopartiklar, däribland titandioxid, i kosmetika utreds för närvarande
av en vetenskaplig kommitté på EU-nivå. Kommittén förväntas komma med ett yttrande senare i år.
Vad gäller läkemedel för utvärtes bruk inväntar Läkemedelsverket kommitténs yttrande innan en förnyad
bedömning görs.
Observanda
Försiktighet vid användning av Cyto-Ad-set eller
motsvarande för infusion av läkemedel tillsammans
med infusionspump
Läkemedelsverket har fått ett antal rapporter om missöden med risk för luftinfusion där cytostatikaset Cyto-Ad Z Inline och infusionspump använts. Särskilt kan detta uppstå med infusionspumparna av
äldre modell. Läkemedelsverket uppmanar användare att vara uppmärksamma på de svårigheter som
kan uppstå vid kombination av olika infusionsaggregat tillsammans med pumpar av äldre modell.
Foto: Codan
framför allt kontrollera att systemet är tätt, observera
att inte droppkammaren töms eller att nivån i droppkammaren sjunker vilket tyder på att luft läcker in. Då
det finns risk för att luft kan komma in i systemet bör
en pump med luftlarm användas.
• Var medveten om att en ihopkoppling av produkter
från olika leverantörer inte alltid är verifierad och
säker. Kontrollera information om kompatibilitet.
• Läs noga igenom instruktionerna från tillverkaren
av cytostatika-seten.
• Kontakta även leverantören av infusionspumpen
för att få information om larmfunktioner hur systemet ska kopplas.
• Kontrollera med tillverkarna om luftningsventiler
ska vara öppna eller stängda beroende på vilken
kombination och vilken typ av vätskebehållare som
används.
• Försäkra dig om att systemet är tätt (vrid åt alla
skruvkorkar). Skruvkorkarna är inte helt åtvridna i
sterilförpackningen.
• Se till att luftmängden i infusionspåsen inte blir för
stor vare sig från början eller efter olika tillsatser
eller ingrepp. Codans rekommendation är cirka
3 mL.
• Observera att inte nivån i droppkammaren sjunker eller droppkammaren töms.
• Lämna inte patienten och infusionen utan uppsikt längre tider – infusionspumpen är trots sina
larm inte att anse som en patientövervaknings­
utrustning.
Ett antal tillbud som anmälts till Läkemedelsverket
har visat att cytostatika-set, till exempel Cyto-Ad Inline, kan vara svårt att överblicka på grund av ett stort
antal ventiler, kopplingar och potentiella luftläckageställen.
Det undertryck som skapas av pumprörelserna i
infusionspumpar för att suga ner vätska från infusionspåsen till patienten kan även dra med sig luft ner
mot och förbi droppkammaren till patienten. Luften
kan finnas i infusionspåsen på grund av felaktig avluftning, vid tillsatser av läkemedel eller komma in vid
otätheter i kopplingar och ej åtdragna skruvkorkar.
Läkemedelsverkets rekommendation
till användare
Det är särskilt viktigt att vårdpersonalen har kunskap
om produkterna, deras användning och de därmed
förknippade riskerna, då varje enskild tillverkares
anvisningar inte till fullo kan beskriva eventuella
problem med kombinationen. Vårdpersonal måste
Information från Läkemedelsverket 5:2007
7
Observanda
Några exempel på rapporterade
händelser
Observera att en fullständig förklaring till de inträffade händelserna inte kunnat ges av någon av
de inblandade tillverkarna. Bland annat har inte
de använda produkterna sparats av anmälarna.
Fall 1: Infusionspump Ivac/ Cyto-Ad Z
Inline Set
Infusionsset luftfyllt vid cytostatikainfusion. Cytostatika går i pump med sensor. Personal observerar att
hela aggregatet är luftfyllt fram till trevägskranen. Infusionen stoppas. Materialet kunde inte undersökas
eftersom det kastades.
Fall 2: Infusionspump Ivac/ Cyto-Ad Z
Inline Set
Den färdigblandade cytostatikan anslöts till ett CytoAd Z inline-set/2 samtidigt som den andra kopplingen anslöts till 100 mL NaCl. Cyto-Ad Z-setet ansluts
därefter till ett Ivac-infusionsaggregat som går till en
Ivac-pump. När infusionen förväntades vara färdig
går personal in till patienten och upptäcker då att
droppkammaren är tom och att luft pumpas in i infusionsslangen. Luften har passerat infusionspumpen
som inte larmat utan fortsätter att pumpa luft mot
CVK:n. Infusionen avbryts innan luften nått patienten. Alla anslutningar kontrolleras utan anmärkning.
Hittar ingen förklaring till det inträffade.
Fall 3: Infusionspump Alaris SE/ Cyto-Ad Z
Inline Set
Larmar ej för luftbubblor vid infusion av cytostatika.
Får spola ut cytostatika för att avlägsna luften vilket
innebär en ökad exponering för cytostatika samt ökad
risk för luftemboli hos patienten.
8
Information från Läkemedelsverket 5:2007
Fall 4: Infusionspump Ivac 598/ Cyto-Ad Z
Inline Set
Pumpen larmade inte för luft när den användes för
infusion av cytostatika på poliklinisk patient.
Fall 5: Infusionspump Ivac 591/ Cyto-Ad Z
Inline Set
Vid infusion av cytostatika med en kombination av
aggregat för detta ändamål har luftläckage uppstått
utan att detta har indikerats.
Bakgrund
Vid tillredning och påföljande infusion av cytostatika eller andra aggressiva läkemedel används ofta en
kombination av ett särskilt cytostatikaset, till exempel Cyto-Ad Z Inline från Codan, och ett för infusionspumpen specifikt infusionsaggregat. En sådan
kombination används framför allt vid behandling då
patienten ska ha flera olika läkemedelsbehandlingar
efter varandra. Vid dessa tillfällen används en infusionspump för att styra infusionstakten. Cyto-Ad Z
Inline infusionsset sätts alltid fast mellan ett så kallat
spoldropp och infusionspumpens specifika aggregat.
Cyto-Ad Z Inline set har två respektive fyra luerlock-kopplingar med inbyggda envägsventiler för anslutning till de olika infusionspåsarna. Dessa envägsventiler är försedda med skruvhattar då kopplingen ej
används. Till Cyto-Ad Z Inline-setets ansluts speciella
så kallade Connect-set som är kopplade till respektive
cytostatikablandning.
Observanda
Extern pacemaker från Medtronic kan oväntat sluta ge
avsedd stimulans
Den externa pacemakern Medtronic 5388 och 5348 kan oväntat sluta ge avsedd stimulans. Användarna
uppmanas vara uppmärksamma på problemet och omedelbart rapportera eventuella fel till tillverkaren
Medtronic och Läkemedelsverket.
Läkemedelsverket och tillverkaren Medtronic har tagit emot rapporter från svenska användare av Medtronics externa pacemaker 5388 och 5348. Rappor-
terna beskriver situationer där pacemakern oväntat
slutat ge avsedd stimulans.
Tillverkarens analyser av rapporterna pekar på att
de situationer som beskrivs eventuellt kan härledas till
hanteringen av pacemakern, särskilt vid batteribyte
och stängning av batteriluckan. Felen har inte alltid
gått att återskapa och det är därför inte uteslutet att
det kan finnas andra orsaker.
Läkemedelsverkets rekommendation
Användarna uppmanas att vara uppmärksamma på
problemet och se över användning, utbildning och
förebyggande underhåll av extern pacemaker Medtronic Modell 5388 och 5348.
Rapportera omedelbart eventuella fel som observeras vid användning till Medtronic och Läkemedelsverket.
Utbildning och mer information
Foto: Medtronic
Tillverkaren Medtronic erbjuder en fri repetitionsutbildning för användare av externa pacemakers. Utbildningen utförs av Medtronic hos användaren eller på annan plats enligt överenskommelse. Kontakta
Medtronic för mer information om utbildningen.
Medtronic har även informerat berörda sjukhus direkt med brev. Vid eventuella frågor eller vid behov
av service och reparation, kontakta Medtronic Sverige på 08–568 585 00.
Medtronic 5388 och 5348 kan oväntat sluta ge avsedd
stimulans.
Information från Läkemedelsverket 5:2007
9
Observanda
Tillbud med barnvåg
Vid användning av en barnvåg av märket UWE AIN
vickade vågskålen och ett barn var nära att falla i golvet. Tillverkaren UWE corp kommer nu att förstärka
vågskålens fäste i vågplattan. Kunder som köpt vågen
genom Sunnex Tillquist AB kommer under hösten
2007 att erbjudas kostnadsfri justering.
Vårdgivare som använder barnvåg UWE AIN
uppmanas att så snart som möjligt kontakta Sunnex
Tillquist AB eller returnera svarstalongen i det kundbrev som leverantören skickat ut. Felet berör barnvåg UWE AIN 15 och UWE AIN 22, som levererats
av Umedico AB eller Sunnex Tillquist AB. Vågen är
inte CE-märkt som en medicinteknisk produkt, utan
endast i enlighet med vågdirektivet. Tillverkaren har
påbörjat processen med att CE-märka vågen som
medicinteknisk produkt, och det beräknas vara klart
i slutet av 2007. Till dess har leverantören stoppat all
leverans av den aktuella vågen.
Foto: Uwe
Läkemedelsverket uppmanar vårdgivare som använder barnvåg UWE AIN 15 eller UWE AIN 22 att
kontakta leverantören. Detta efter ett tillbud där ett barn var nära att falla i golvet.
Vårdgivare som använder barnvåg UWE AIN 15 eller
22 uppmanas kontakta leverantören.
Ny blankett för hjälpmedelskort
Till följd av en ändring i förordningen (2002:687) om läkemedelsförmåner måste arbetsplatskod numera anges vid förskrivning av förbrukningsartiklar på hjälpmedelskort. En ny blankett har därför
fastställts av Läkemedelsverket.
Den 1 juli 2007 trädde en ändring i 8 § andra stycket
förordningen (2002:687) om läkemedelsförmåner
m.m. i kraft. Ändringen innebär att arbetsplatskod
måste anges vid förskrivning av förbrukningsartiklar
på hjälpmedelskort. Med anledning av detta har Läkemedelsverket fastställt en ny blankett för förskrivning
av förbrukningsartiklar på hjälpmedelskort (se Läkemedelsverkets föreskrifter [LVFS 2007: 8] om fastställande av blankett avseende hjälpmedelskort).
Ikraftträdande
Bestämmelserna trädde i kraft den 1 juli 2007. För
förskrivningar förordnade innan den tidpunkten gäller tidigare bestämmelser.
10 Information från Läkemedelsverket 5:2007
Övergångsbestämmelser
Förskrivning av förbrukningsartiklar på hjälpmedelskort får fram till den 1 februari 2008 göras på tidigare gällande blankett i enlighet med vad som följer
av lagen (2002:160) om läkemedelsförmåner m.m.
och förordningen (2002:687) om läkemedelsförmåner m.m. Detta innebär att förskrivning kan göras på
tidigare gällande blankett under övergångsperioden
men arbetsplatskod måste då anges på blanketten.
Observanda
Information från Läkemedelsverket 5:2007
11
Behandling och profylax av influensa med antivirala
medel – Uppdaterad behandlingsrekommendation
Läkemedelsverket och Referensgruppen för Antiviral terapi (RAV) har vid ett expertmöte den 12 september 2007 uppdaterat tidigare rekommendation för behandling och profylax av influensa med antivirala medel från 2005. Årlig vaccination är fortfarande den viktigaste åtgärden för att begränsa följderna
av influensa i medicinska riskgrupper. Antivirala läkemedel ses som komplement. I den uppdaterade
rekommendationen ges information om ett nytt cellodlat influensavaccin, nya godkända indikationer
för Relenza och Tamiflu. Avsnittet om fågelinfluensa har kompletterats. Fördjupad information om
fågelinfluensa ges i separat dokument.
Huvudbudskap
• Den viktigaste åtgärden för att begränsa de medicinska konsekvenserna av säsongsinfluensa är årlig vaccination av de medicinska riskgrupperna.
• Antivirala läkemedel är ett komplement och ersätter inte vaccination. Läkemedlen kan användas såväl
profylaktiskt som terapeutiskt.
• Antiviral behandling bör övervägas för patienter som hör till de medicinska riskgrupperna och för patienter med svår influensa med hög feber och påverkat allmäntillstånd som kräver sjukhusvård.
• Vid antiviral behandling kan sjukdomstiden förkortas 1–3 dagar och risken för komplikationer reduceras.
• Behandlingen bör insättas så tidigt som möjligt och senast inom två dygn efter symtomdebut.
• Den viktigaste målgruppen för antiviral profylax är de medicinska riskgrupperna, vuxna såväl som
barn.
• Om indikation för behandling eller profylax av säsongsinfluensa bedöms föreligga rekommenderas i
första hand neuraminidashämmare.
• Vid möjlig eller verifierad högpatogen fågelinfluensa (H5- och H7-infektion) rekommenderas oseltamivir.
Säsongsinfluensa
Vaccination mot influensa
Den viktigaste åtgärden för att begränsa de medicinska konsekvenserna av influensa är årlig vaccination
av de medicinska riskgrupperna (se Faktaruta 1). Antivirala läkemedel är ett komplement och ersätter inte
vaccination.
Vacciner
För närvarande används inaktiverade influensavacciner, som innehåller två influensa A-stammar och
en influensa B-stam (trivalent). Influensastammarna
väljs årligen av WHO och anpassas efter cirkulerande
stammar. Valet av vaccinstammar måste göras minst
sex månader före vaccinationsstart på grund av produktionstiden. Vaccinet framställs genom odling av
influensavirus i befruktade hönsägg eller på cellkultur. Virus renas, inaktiveras och sönderdelas så att
framför allt ytproteiner ingår i vaccinet.
Det finns för närvarande två vaccintyper – ”splitvaccin” och ”subunitvaccin”. I subunitvaccin är ytantigenerna hemagglutinin och neuraminidas mera högrenade än i splitvaccinet. Alla nuvarande influensavacciner
innehåller sammanlagt minst 45 µg hemagglutinin
(3 × 15 µg). De är i princip likvärdiga, men det råder
viss tveksamhet avseende immunogeniciteten av subu-
12 Information från Läkemedelsverket 5:2007
nitvaccin hos barn < 4 år och ytterligare studier pågår.
Dessutom finns ett subunitvaccin (Fluad) med immunstimulerande tillsats (adjuvans) godkänt för riskgruppsvaccination av personer över 65 år. Adjuvans
gör att man kan få ett bättre vaccinsvar med mindre
Faktaruta 1. Målgrupper för vaccination.
Enligt Socialstyrelsens allmänna råd avseende
influensavaccination (SOSFS 1997:21 [M]) kan
vaccination vara av värde för följande grupper:
• Patienter med kronisk hjärt- och/eller lungsjukdom, i synnerhet de med hjärtsvikt och
nedsatt lungfunktion.
• Personer över 65 års ålder. Indikationen ökar
med stigande ålder och vid underliggande
kronisk sjukdom.
Även patienter med andra kroniska sjukdomar
som diabetes mellitus eller gravt nedsatt immunförsvar (av sjukdom eller medicinering) kan
rekommenderas vaccination mot influensa, men
värdet av vaccinationen är ej lika väl dokumenterat som för de ovan nämnda grupperna. All
vaccination är frivillig och görs efter individuellt
ställningstagande.
Behandlingsrekommendation
Behandling och profylax av influensa med antivirala medel – uppdatering
• Värdfaktorer såsom hög ålder och olika former av
nedsatt immunförsvar ger sämre vaccinskydd.
Skyddseffekten av influensavaccination har på grund
av ovanstående faktorer i kliniska studier varierat mellan 0 och 90 %! För personer under 65 år med normalt immunförsvar anges ett genomsnittligt skydd
mot laboratorieverifierad influensa på 70–90 % vid
god överensstämmelse med epidemistammen och
50–77 % vid sämre (6). Effekten mot kliniskt diagnostiserad influensa är betydligt lägre, eftersom influensa i hög grad överdiagnostiseras. Barn under fem
år får ett sämre skydd av vaccination med inaktiverat
vaccin (7). Det levande vaccinet (FluMist) har visats
ge signifikant bättre effekt hos barn yngre än fem år
och ger möjligen också ett bättre heterologt korsskydd (3). Skyddseffekten mot klinisk och laboratorieverifierad influensa hos friska personer över 65 år
är cirka 50 % (8). Emellertid har vaccination visats resultera i 50–70 % minskning av risken för pneumoni,
30–70 % reduktion av behovet av sjukhusvård och
30–50 % reduktion av dödlighet hos personer inom
de medicinska riskgrupperna. I en metaanalys av influensavaccination av äldre personer var skyddseffekten mot komplikationer lägre, men fortfarande signifikant (9). Resultat från andra studier tyder på att
influensavaccinets effektivitet avseende att förhindra
död är betydligt lägre än tidigare beräknat (10–12).
Angivna procentsiffror för riskminskningen av komplikationer gäller den relativa riskreduktionen. Den
absoluta riskreduktionen varierar med influensasjukdomens prevalens, virus patogenicitet och stamanpassningen i vaccinet. Ytterligare analyser torde behövas för att klarlägga hur stor vaccinationseffekten
är hos de medicinska riskgrupperna, men det råder
trots allt ingen tvekan om att vaccination reducerar
risken för att dö under en influensaepidemi.
Uppskattningsvis hör 1,8 miljoner människor (varav 1,6 miljoner ålderspensionärer) i Sverige till de av
Socialstyrelsen definierade riskgrupperna för komplicerad influensasjukdom. I vilken utsträckning dessa
grupper årligen vaccineras varierar mellan landstingen. Data för vaccinationstäckning för personer
över 65 år har samlats in för majoriteten av Sveriges landsting. De visar att i genomsnitt 60 % (range
44–72) influensavaccinerades 2005. Detta var en ökning jämfört med tidigare säsonger men andelen vaccinerade minskade igen 2006 till i genomsnitt 56 %
(range 44–66) (Gotland och Örebro län oräknade).
I vissa europeiska länder har man nått en vaccinationstäckning på 70–80 % i åldersgruppen över 65 år.
För personer under 65 år som tillhör riskgrupperna
saknas information, men enstaka lokala studier talar
för att vaccinationstäckningen är mycket låg i dessa
grupper. Sverige har totalt sett en låg försäljning av
influensavaccin jämfört med många europeiska länder (13), men har en förhållandevis god täckning i
gruppen över 65 år. Emellertid behövs ytterligare ansträngningar för att uppnå WHO:s mål för 2010 att
virusmängd och sannolikt kommer fler ajduvanterade
influensavacciner att finnas på marknaden i framtiden.
Oavsett vaccintyp rekommenderas en dos till alla över
tre år och två doser med minst fyra veckors intervall till barn < 3 år vid första vaccinationstillfället. I
USA rekommenderas två vaccindoser upp till åtta år
för tidigare ovaccinerade personer. I Europa finns ett
influensavaccin (Fluarix) som nyligen godkänts i tvådosering till tidigare ovaccinerade barn yngre än nio
år. Vaccinationens skyddande effekt mot de ingående
influensastammarna kvarstår cirka ett år.
Den årliga framställningen av influensavaccin kräver enorma kvantiteter ägg (~ 350 miljoner globalt)
och är tidsödande. Det tar flera månader att ta fram
tillräcklig mängd vaccin. Därför har man utvecklat
tekniker för att odla influensavirus i cellkulturer. Vaccinframställningen kan därmed ske oberoende av tillgången på hönsägg och ger även andra tillverkningsfördelar. Det första influensavaccinet som är framställt
i cellkultur (MDCK-celler) (Optaflu) har godkänts i
EU 2007 för vaccinering av vuxna personer > 18 år
(1). Vaccinet beräknas bli tillgängligt i Sverige influensasäsongen 2008/2009. Vaccinet, som således kan
användas även av äggallergiker, är inaktiverat och trivalent precis som dagens äggbaserade influensavacciner och de inducerade immunsvaren är jämförbara
med det äggproducerade vaccinet.
Ett levande influensavaccin som administreras intranasalt (FluMist) finns godkänt i USA för barn från
två års ålder och för vuxna < 49 år (2). Vaccinet odlas
på ägg och innehåller försvagade virusstammar som
inte kan replikera vid den temperatur som råder i de
nedre luftvägarna. I en studie som inkluderade över
8 000 barn i åldern sex månader till fem år var FluMist mer effektivt än det konventionella inaktiverade
influensavaccinet (3). Emellertid var hospitalisering
och väsande andning mer frekvent hos barn < 2 år i
FluMist-gruppen, vilket är en viktig säkerhetssignal.
FDA har nyligen godkänt en utökad indikation till
barn ner till två års ålder. Det pågår kliniska studier
i de medicinska riskgrupperna och eftersom resultaten hos vuxna < 49 år varierat (4) behövs ytterligare
studier även i denna grupp. Det levande influensavaccinet är inte godkänt i Europa, men en ansökan är att
vänta inom den närmaste framtiden.
Skyddseffekt av vacciner
Det tar upp till två veckor att utveckla skydd efter
vaccination. En nackdel med dagens influensavacciner är det kortvariga och subtypspecifika skyddet. Ny
vaccination måste därför genomföras inför varje influensasäsong. Senare års studier har visat att effekten
av vaccination på mortalitet förstärks hos personer
som vaccineras årligen (5). Flera faktorer styr vaccinationseffekten.
De två viktigaste faktorerna är:
• Överensstämmelsen mellan den stam som ger epidemin och den/dem som ingår i vaccinet. Vanligen (vid nio influensasäsonger av tio) är den god,
men vissa år är den inte optimal.
Information från Läkemedelsverket 5:2007
13
Behandlingsrekommendation
Behandling och profylax av influensa med antivirala medel – uppdatering
75 % av dem som hör till riskgrupperna ska vaccineras
årligen (14). Det finns inget stöd för att årlig vaccination skulle vara skadlig.
Tidigare friska unga och medelålders personer löper inte någon väsentlig risk för allvarliga komplikationer vid influensa. Eftersom den enskilda individen
vanligen insjuknar i symtomatisk influensa bara vart
tionde till vart tjugonde år är årlig vaccination inte
medicinskt motiverad. Å andra sidan är biverkningarna av vaccinet beskedliga och det finns inga andra
kontraindikationer än uttalad äggallergi samt överkänslighet för de i vaccinet ingående substanserna.
Autoimmuna sjukdomar utgör ingen kontraindikation, men vaccination bör undvikas vid akuta skov
(15).
Barn som tillhör medicinska riskgrupper bör erbjudas vaccination. Förutom barn med cystisk fibros
och annan svår hjärt-lungsjukdom bör även barn med
svåra metabola sjukdomar som diabetes, liksom barn
med allvarliga medfödda missbildningar och behov
av upprepad kirurgi och barn med grav neuromuskulär sjukdom, erbjudas vaccination. Vaccination kan
ges från sex månaders ålder.
I andra länder har man utvidgat målgrupperna
för årlig influensavaccination. I USA inkluderas
även friska barn i åldrarna från sex månader till åtta
år, kvinnor som är eller förväntas bli gravida under
influensasäsongen, individer i åldrarna 50 till 64 år
samt personer som lever med eller vårdar (hälso- och
sjukvårdspersonal [16,17]) personer som tillhör de
medicinska riskgrupperna, och generellt uppmanas
alla människor att vaccinera sig om de anser att de
behöver skydd mot influensa (6). Att gravida rekommenderas vaccination baseras på data som visar att
de löper en ökad risk för komplikationer (18–20).
Inga oönskade effekter av vaccinet på fostret har rapporterats. Gravida kvinnor som tillhör en riskgrupp
bör enligt Socialstyrelsens föreskrifter erbjudas influensavaccination oavsett tidpunkt i graviditeten. Man
bör även vara liberal med vaccination av friska gravida
kvinnor som förväntas vara i andra eller framför allt
tredje trimestern under influensasäsong (december–
mars). InfPreg (ett Kunskapscentrum för infektioner
under graviditet som stöds av Karolinska Institutet
och Karolinska sjukhuset [www.infpreg.se]) rekommenderar att vaccination till dessa förläggs efter graviditetsvecka 16.
Rekommendationer för antiviral
behandling av säsongsinfluensa
Den medicinska nyttan av antiviral behandling är begränsad, men sjukdomsdurationen kan begränsas en
till tre dagar och risken för komplikationer reduceras. Antiviral terapi bör övervägas för patienter som
hör till de medicinska riskgrupperna och för patienter
med svår influensa med hög feber och påverkat allmäntillstånd som kräver sjukhusvård (se Faktaruta 2).
Behandlingen bör insättas så tidigt som möjligt och
14 Information från Läkemedelsverket 5:2007
senast inom två dygn efter symtomdebut.
Om indikation för behandling av influensa bedöms
föreligga rekommenderas i första hand neuraminidashämmare (Rekommendationsgrad A). Oseltamivir
har en fördel eftersom det kan ges oralt. Zanamivir
förordas dock framför oseltamivir vid influensa Bepidemier (Rekommendationsgrad B).
Vid ordination av zanamivir är det viktigt att patienten får noggranna instruktioner om inhalationsteknik och hur diskhalern ska användas. Vid lindrig
till måttlig astma och kroniskt obstruktiv lungsjukdom bör bronkdilaterande medicinering administreras före inhalation av zanamivir. Hos patienter med
en svår astma i samband med influensa bör zanamivir
inte användas.
Neuraminidashämmare bör tills vidare undvikas
under graviditet. Djurstudier indikerar inga skadliga
effekter på graviditet eller foster, men relevant dokumentation från användning av neuraminidashämmare
hos gravida kvinnor saknas.
Barn äldre än ett år kan behandlas med oseltamivir,
som doseras efter kroppsvikt. Zanamivir är godkänt
för behandling av barn fem år och äldre.
Dokumentation saknas rörande behandlingseffekt
och säkerhet för immunsupprimerade patienter. Då
det sannolikt föreligger högre virusnivåer samt längre
duration av virusutsöndring i denna patientgrupp bedöms den potentiella behandlingsvinsten kunna vara
större än för andra grupper. I sådana fall kan det finnas skäl att sätta in behandling även senare än 48 timmar efter symtomdebut.
Faktaruta 2. Rekommendationer för behandling
av misstänkt influensa med antivirala läkemedel.
Antiviral terapi bör övervägas till:
• Patienter som tillhör de medicinska riskgrupperna, vuxna såväl som barn > 1 år.
• Patienter som inte tillhör de medicinska riskgrupperna om symtomen bedöms som allvarliga redan inom 48 timmar. Hos vuxna är behov av sjukhusvård ett kriterium för allvarlig
sjukdom.
Förutsättningar som måste vara uppfyllda:
• Lokal influensaepidemi som är virologiskt verifierad.
• Symtombild talande för influensa.
• Annan allvarlig infektion beaktad.
• Behandlingsstart möjlig tidigt i förloppet, senast 48 timmar efter symtomdebut.
Praktisk handläggning
Före influensasäsongen
I samband med sjukvårdskontakt bör patienter som
tillhör de medicinska riskgrupperna informeras om
Behandlingsrekommendation
Behandling och profylax av influensa med antivirala medel – uppdatering
att de bör vaccineras mot influensa men också:
• att de trots vaccination kan drabbas av influensa
• att antiviral terapi finns tillgänglig om de drabbas av influensa, men att behandlingseffekten är
begränsad
• att antiviral terapi måste påbörjas så tidigt som
möjligt i sjukdomsförloppet (senast inom 48 timmar efter symtomdebut) för att ha effekt
• att influensaläkemedel inte har någon effekt mot
andra luftvägsinfektioner.
Information om epidemiläget ges veckovis från vecka
40 till vecka 20 på SMI:s hemsida (www.smittskyddsinstitutet.se). Sjukvårdsupplysningen har ofta kunskap om den lokala situationen. Fortlöpande information till allmänheten från sjukvården sprids också
via media.
Vid insjuknade under influensasäsongen
Vid telefonkontakt bör patienten utfrågas grundligt
om kliniska symtom och epidemiologi inklusive reseanamnes avseende områden med pågående influensaepidemi. Om patienten för övrigt är frisk och har
typisk anamnes/epidemiologi för influensa rekommenderas i första hand symtomatisk behandling. Patienter med påtaglig allmänpåverkan bör undersökas
kliniskt för säker diagnostik och ställningstagande till
eventuell antiviral terapi. Andra behandlingskrävande
allvarliga infektioner såsom bakteriell pneumoni och
sepsis bör övervägas. I öppen vård rekommenderas
virologisk diagnostik hos de först misstänkta fallen.
När det är känt att influensan finns i närområdet behövs inte virologisk diagnostik i typiska fall innan
antiviral behandling påbörjas, medan detta dock bör
utföras om det finns någon tveksamhet om diagnosen. Neuraminidashämmare skall inte sättas in om
mer än 48 timmar förflutit sedan symtomdebut med
undantag för immunsupprimerade patienter eller intensivvårdskrävande sjukdom. Oavsett antiviral terapi
rekommenderas alla patienter sedvanlig symtomatisk
behandling. Patienten bör tillrådas att ta förnyad
kontakt med sjukvården vid misstänkta komplikationer. Rutinmässig uppföljning är för övrigt ej nödvändig. Behandling av sekundärinfektioner sker enligt
sedvanliga rutiner.
mot influensa B och kan orsaka centralnervösa biverkningar, framför allt hos äldre. Vidare har studier
med amantadin visat att denna profylax blir ineffektiv
om man samtidigt använder medlet för behandling,
eftersom resistens då snabbt kan uppkomma hos de
behandlade patienterna med spridning av amantadinresistenta stammar.
Profylaxindikationer
Den viktigaste målgruppen för antiviral profylax är
de medicinska riskgrupperna, vuxna såväl som barn.
Indikationen för att ge profylax med antivirala medel
bör bedömas från fall till fall beroende på omständigheter och population som behöver skyddas. I speciella situationer kan profylax med antivirala medel vara
viktigt för många inom riskgrupperna. Nedan följer
beskrivning av speciella situationer där profylax med
antivirala medel bör övervägas.
Influensa i samhälle – medicinska riskgrupper
• För individer som tillhör en medicinsk riskgrupp
är vaccination förstahandsval. Om vaccinationen
sker sent och en influensaepidemi redan startat
kan antiviral profylax ges under perioden innan
optimal skyddseffekt förväntas ha uppnåtts, dvs.
under 10–14 dagar efter vaccinationstillfället.
• Individer som tillhör medicinska riskgrupper och
av olika skäl inte kan vaccineras, och individer med
nedsatt immunförsvar med förväntad låg/ingen
skyddseffekt av vaccinet rekommenderas i första
hand försiktighetsåtgärder såsom att undvika närkontakt med infekterade individer samt noggrann
handtvätt. I vissa högrisksituationer kan dock säsongsprofylax vara indicerad.
• Mer generell profylax kan bli aktuell om vaccinet
inte stämmer överens med den influensastam som
orsakar epidemin, vid en eventuell vaccinbrist och
i en pandemisk situation.
Influensa inom hushåll med individ som tillhör
medicinska riskgrupper
• Vid influensasmitta i en familj där någon tillhör
de medicinska riskgrupperna bör antiviral profylax
övervägas till riskpatienten oavsett vaccinationsstatus, och i särskilda fall till alla inom hushållet,
under minst sju till tio dagar eller tills utbrottet i
familjen är över. Profylaxen bör insättas så snart
som möjligt och senast inom 36–48 timmar från
misstänkt smittotillfälle (Rekommendationsgrad
A).
Influensautbrott på särskilda boenden och
sjukhus
• Vid misstänkt nosokomialt influensautbrott på
sjukhus och i särskilda boenden för äldre patienter
rekommenderas virologisk diagnostik på indexfallet för att verifiera och typbestämma influensastammen.
• Vid verifierat influensautbrott rekommenderas
efter individuell bedömning profylax med oseltamivir/zanamivir och vaccination. Om antiviral
Rekommendationer för antiviral
profylax mot säsongsinfluensa
Den viktigaste profylaktiska åtgärden för att begränsa
de medicinska konsekvenserna av influensa är årlig
vaccination av de medicinska riskgrupperna (Rekommendationsgrad A), god handhygien och undvikande
av närkontakt med influensasjuka individer. Antivirala
substanser kan vara ett komplement, men ersätter
inte vaccination. Läkemedlen interfererar inte med
immunsvaret mot inaktiverade influensavacciner.
Om indikation för profylaxbehandling bedöms föreligga rekommenderas i första hand oseltamivir eller
zanamivir (Rekommendationsgrad A). Amantadin är
ett andrahandsalternativ eftersom det saknar effekt
Information från Läkemedelsverket 5:2007
15
Behandlingsrekommendation
Behandling och profylax av influensa med antivirala medel – uppdatering
profylax ges bör den helst ges till alla, oberoende
av vaccinationsstatus, och fortgå upp till 14 dagar eller till cirka sju dagar efter det att det sista
konfirmerade fallet av influensa inträffat. Andra
viktiga åtgärder för att minska smittspridningen
inbegriper isolering av sjuka patienter, begränsning av antalet besökare, skärpta hygienrutiner
och sjukskrivning av personal med symtom.
• Vid risk för sekundärsmitta på sjukhus hos patienter som sannolikt blivit utsatta för influensa bör
antiviral profylax erbjudas. Vid fall av influensa
på högriskavdelningar på sjukhus, till exempel på
transplantationsavdelningar, kan profylax till alla
patienter bli aktuell.
Bakgrund
Influensa är en virusorsakad luftvägsinfektion som
sprider sig snabbt och ger upphov till omfattande
epidemier. I tempererade klimat uppträder sjukdomen företrädesvis under vinterhalvåret som relativt
kortvariga (6–16 veckor) utbrott av varierande svårighetsgrad. En av de få studier som finns av den totala influensasjukligheten i ett samhälle är från slutet
på 70-talet (21). Studien visade att mellan 5 och 20 %
av befolkningen insjuknade årligen i influensa under
en treårsperiod med den högsta sjukligheten bland
personer under 20 år. En finsk studie bekräftar att
barn har en hög influensasjuklighet, men siffrorna är
något lägre än de som rapporterats från USA (22).
Sannolikt har influensasjukligheten sjunkit något sedan slutet på 1970-talet. Idag brukar man ange att
mellan 2 och 15 % av befolkningen insjuknar årligen
i influensa, vilket i Sverige motsvarar mellan 180 000
och 1,5 miljoner individer. Den högsta incidensen ses
alltid bland barn och ungdomar, som också står för en
stor del av smittspridningen. Komplikationer, främst
sekundär bakteriell pneumoni, drabbar däremot huvudsakligen patienter med underliggande hjärt- och/
eller lungsjukdom (framför allt hjärtsvikt och KOL)
och äldre personer. Personer som tillhör dessa medicinska riskgrupper kräver oftare sjukhusvård och står
också för en väsentlig del av den ökade dödlighet
som ses i samband med influensa. Närmare 90 % av
dödsfallen inträffar hos personer över 65 års ålder.
Under vintrar med hög influensaaktivitet registreras
i Sverige upp till cirka 4 000 fler dödsfall än under
motsvarande tidsperioder utan laboratorieverifierad
influensa. Hos i övrigt friska ungdomar och vuxna
är influensa i regel en självbegränsande sjukdom men
den ger upphov till en betydande morbiditet med
sjukfrånvaro från skolor och arbetsplatser.
Influensavirus är ett RNA-virus som tillhör familjen orthomyxovirus och förekommer i tre typer A,
B och C. Sjöfåglar är naturlig värd för influensa A.
Många djurslag kan infekteras med vissa av de många
subtyper av influensa A som finns hos fåglar, medan
influensa B och C har människa som huvudsaklig
värd. Influensa A och B orsakar epidemier, medan
16 Information från Läkemedelsverket 5:2007
influensa typ C vanligen ger en lindrig övre luftvägsinfektion och därför sällan diagnostiseras.
Influensavirus har två ytantigener: hemagglutinin
(H) som binder virus till receptorer på cellytan och
neuraminidas (N) som är av betydelse för frisättningen av nybildade viruspartiklar från den infekterade cellen. Det finns 16 olika H- och nio olika Ntyper hos fåglar. Dessa kan kombineras till mer än
80 så kallade subtyper. Tre (H1N1, H2N2, H3N2)
har gett upphov till omfattande epidemier hos människor det senaste århundradet. Båda antigenerna
förändras kontinuerligt, vilket är orsak till de årliga
influensaepidemierna. Förändringarna sker genom
ansamling av punktmutationer i gener som kodar för
influensavirus ytproteiner (antigen drift). Vid större
förändringar med byte av hela gener (antigent skifte)
uppstår ett virus som är helt genetiskt skilt från tidigare cirkulerande stammar. Utbyte av gener mellan
arter kan ske om ett däggdjur, oftast gris, som har
receptorer för både human och icke-human influensa, infekteras samtidigt med ett fågelinfluensavirus
och ett virus från människa. Även direkt överföring
av intakt gris- eller fågelinfluensavirus till människa
har förekommit. Hittills har direktöverförda fågelinfluensavirus inte haft kapacitet att smitta mellan människor i stor skala. Om ett antigent skifte inträffar och
den nya virustypen har förmåga att smitta effektivt
mellan människor uppkommer epidemier med global
utbredning (pandemier).
Under de senaste seklerna har det förekommit mellan tre och fem influensapandemier per århundrade.
De mest kända under 1900-talet är Spanska sjukan
(H1N1, 1918), Asiaten (H2N2, 1957) och Hongkong (H3N2, 1968). Spanska sjukan var den svåraste, med en insjuknandefrekvens på 40–60 %. Drygt
1 % av de sjuka avled, vilket resulterade i 20–40 miljoner dödsfall över världen. Virus var ursprungligen
ett fågelvirus som under cirka 20 år anpassades till
den mänskliga värden. Det är oklart om det passerade via gris eller något annat däggdjur innan det blev
helt anpassat till den mänskliga värden. De övriga
två pandemierna har orsakats av virus som innehållit genfragment från både spanska sjukans virus och
nya fågelvirus (23). Den senaste pandemin 1977 blev
mycket mild och orsakades av H1N1. Både H1N1
och H3N2 har fortsatt att cirkulera och ger årliga utbrott. Det går inte att förutse när en ny pandemi kan
förväntas drabba jorden.
Sedan 1996 cirkulerar ett högpatogent fågelinfluensavirus (H5N1; så kallad aviär influensa) bland
tama och vilda fåglar i Sydostasien och Afrika och enstaka tamfågelutbrott har förekommit i Europa. Hittills har över 300 kliniska fall av fågelinfluensa H5N1
konstaterats hos människor, framför allt i Sydostasien och Afrika. Det är osäkert hur stort pandemihot H5N1 utgör. De kända pandemierna har orsakats av influensavirus med H1, H2 eller H3. Asiatens
virus (H2) försvann 1968 och en stor del av jordens
Behandlingsrekommendation
Behandling och profylax av influensa med antivirala medel – uppdatering
Klinisk diagnostik och
sjukdomsförlopp
befolkning saknar skydd mot detta virus. Möjligen
är någon variant av H2 den mest sannolika framtida
pandemiorsaken. Eftersom influensa B endast finns
hos människa kan inte antigent skifte ske; därmed
kan detta virus inte orsaka pandemi.
Human influensa A och B ger samma kliniska sjukdomsbild (se nedan). Influensavirus replikerar i luftvägsepitelet, men därifrån infekteras även monocytermakrofager som förs till blodbanan. I dessa produceras
mycket lite virus, men immunsvaret stimuleras och
cytokiner frisätts. Dessa ger upphov till de typiska
influensasymtomen. Smittspridningen mellan människor är mycket snabb och sker via dropp/aerosoloch kontaktsmitta. Inkubationstiden är kort – en till
tre dagar. Virusutsöndringen är störst från ett dygn
före till två dygn efter insjuknandet, men kan pågå
ytterligare några dagar. Barn med förstagångsinsjuknande och immundefekta individer utsöndrar virus
under längre tid. Hos immunfriska individer samvarierar mängden utsöndrat virus med febern.
Epidemiologisk övervakning med typning av
virus
Influensavirus cirkulerar vanligen under cirka sex till
16 veckor varje vinter. Epidemiutvecklingen är olika
år från år. De flesta sjukdomsfallen inträffar inom fem
till tio veckor efter det att de första fallen har diagnostiserats, varefter aktiviteten avtar. Ju längre tid det tar
för en årlig epidemi att komma igång, desto mindre
blir den totala omfattningen.
Den epidemiologiska anamnesen är väsentlig vid
diagnostik av influensa. Övervakning av det epidemiologiska läget nationellt och lokalt är därför viktig.
Sedan vintersäsongen 1999–2000 rapporterar cirka
2 % av Sveriges distrikts/familjeläkare till landstingens smittskyddsläkare hur många av veckans patienter
som haft misstänkt influensa. De mikrobiologiska laboratorier som utför influensadiagnostik rapporterar
veckovis antalet influensadiagnoser. Ytterligare rapporteringsmodeller är under utprövning. Insamlade
data sammanställs vid Smittskyddsinstitutet (SMI) i
en veckorapport som publiceras på SMI:s webbplats,
(www.smittskyddsinstitutet.se). SMI rapporterar också
veckovis data från Sverige till Världshälsoorganisationen
(WHO) och till EU genom nätverket European Influenza Surveillance Scheme (EISS), som kommer att bli
en del av ECDC:s (European Centre for Disease Control) aktiviteter.
Även typningen av influensavirus är av stor betydelse, särskilt i början av en epidemi. Att karaktärisera
aktuella virusisolat är en viktig beredskapsåtgärd, dels
för att tidigt upptäcka eventuella avvikelser från de
stammar som ingår i aktuellt vaccin, dels för att så
tidigt som möjligt kunna avgöra om en ny stam kommit till landet.
De kliniska symtomen vid influensa är inte unika.
Andra sjukdomar kan ge en likartad bild, vilket försvårar identifiering av patienter för vilka antivirala läkemedel är indicerade. Numera finns dock snabbdiagnostiska test som ger svar inom 10–30 minuter. De
har relativt låg känslighet men används för primärdiagnostik vid flera stora sjukhus i Sverige. Eftersom de
svårast sjuka ofta har högst virusutsöndring är chansen för att dessa identifieras större än för subkliniska
fall eller för sena fall med svåra komplikationer. Influensasjukdomens klinik varierar från en lindrig övre
luftvägsinfektion till allvarlig systemsjukdom. Många
ungdomar och vuxna får den klassiska influensabilden
som karakteriseras av ett plötsligt insjuknande med
allmän sjukdomskänsla, frysningar och snabbt stigande feber (39–40ºC), varefter kraftig huvudvärk och
svår muskelvärk (även i ögonmusklerna) tillkommer
(se Faktaruta 3). Redan vid sjukdomsdebuten har
flertalet patienter lindriga luftvägssymtom som successivt ökar de närmaste dagarna. Hård torrhosta är
särskilt framträdande, ofta i kombination med retrosternal smärta, som tecken på trakeit. Halsont och
snuva är också vanligt. I normalfallet varar febern tre
till fem dagar och som regel är den akuta sjukdomen
över efter fem till sju dagar. Postinfektiös asteni under
ett par veckor är vanligt.
Eftersom ställningstagande till antiviral terapi
måste göras så tidigt måste man lita på den kliniska
diagnostiken. I de stora kliniska behandlingsstudierna med neuraminidashämmare var den diagnostiska
träffsäkerheten för influensa baserat på enbart kliniska symtom i epidemitider i medeltal 60–70 % hos i
övrigt friska personer i arbetsför ålder. I en subanalys
hade feber i kombination med hosta högst prediktivt
värde (79 %) för influensa med en sensitivitet på 64 %
och specificitet på 67 %.
Hos barn och äldre personer är symtombilden vid
influensa mer okarakteristisk. Äldre patienter har ofta
lägre feber och mindre uttalad hosta. Gastrointestinala symtom är vanliga hos barn, liksom matningsproblem med åtföljande dehydrering. Influensainfektion
är en vanlig orsak till feberkramper. Hos de yngsta
spädbarnen är symtomen ännu mer ospecifika med
slöhet, ovilja att äta, gråblek hudfärg och irritabilitet.
Sjukhusinläggning för observation och utredning är
ofta nödvändig. Bakteriella komplikationer i form av
sinuit och mediaotit kan förekomma tidigt i förloppet. Hos förskolebarn förekommer även myosit.
I de medicinska riskgrupperna är sekundära komplikationer vanliga. De kan uppkomma redan efter
några få dagar, framför allt som bakteriell pneumoni
(cirka 5 %), vilket är den viktigaste orsaken till influensarelaterade dödsfall.
En sällsynt men fruktad influensakomplikation som
Information från Läkemedelsverket 5:2007
17
Behandlingsrekommendation
Behandling och profylax av influensa med antivirala medel – uppdatering
kan drabba alla åldrar är snabbt förlöpande viruspneumonit, som har dålig prognos. Ovanliga manifestationer vid influensa är myokardit och encefalit.
Faktaruta 3. Klinisk influensadiagnostik.
Epidemiologi
Virologiskt verifierad influensaepidemi i samhället eller vistelse/resa i område med pågående influensa inom fem dagar före insjuknandet.
Symtombild hos barn
Slöhet, ovilja att äta, färgskiftning och irritabilitet, feberkramper
Kräkningar, diarré, matningssvårigheter (dehydrering)
Med stigande ålder mer typisk bild med feber
och luftvägssymtom
Ofta ses mindre allmänpåverkan än hos vuxna
Symtombild hos ungdomar och vuxna
Plötsligt insjuknande
Frysningar, hög feber 38–40ºC
Huvudvärk och muskelvärk
Milda luftvägssymtom ofta inkluderande torrhosta
Smärta bakom bröstbenet
Nasala symtom och halsont
Feber + hosta har högst prediktivt diagnostiskt
värde
Symtombild hos äldre
Ofta atypisk och mer diffus klinisk bild
Långsammare insättande feber som inte blir så
hög som hos yngre
Allmän sjukdomskänsla
Förvirring
Under epidemitider är det i allmänhet ganska lätt att
ställa diagnos hos patienter med den typiska kliniska
symtombilden, speciellt några dygn efter symtomdebut. Det är dock viktigt att särskilt beakta den atypiska symtombild som ofta ses hos de äldre. I insjuknandefasen är symtombilden vanligen ospecifik och
kan förväxlas med andra luftvägsinfektioner, särskilt
de orsakade av RS-virus, adenovirus, metapneumovirus, parainfluensa och mykoplasma. Framför allt hos
äldre patienter och småbarn är RS-virusinfektion en
viktig differentialdiagnos. Allvarliga sjukdomar såsom
bakteriell pneumoni, sepsis och malaria kan debutera
med influensaliknande symtom.
Laboratoriediagnostik
Laboratoriediagnostik med CRP och LPK kan i vissa
fall vara av värde. CRP är i regel < 100 mg/L och den
vita blodbilden normal eller visar leukopeni.
Virologisk diagnostik
Referensmetod för påvisande av influensainfektion
anses för närvarande vara virusodling, men den håller på att ersättas av nukleinsyraamplifieringstekniker
18 Information från Läkemedelsverket 5:2007
(NAT, t.ex. PCR-teknik). I viruslaboratoriet påvisas
influensa A och B snabbast med antigentest (immunofluorescens [IF]-test eller kommersiella antigentester) på nasofarynxaspirat eller med svalg- eller nässekret enligt tillverkarnas rekommendationer.
Flera laboratorier har under senare år valt att använda
NAT som enda diagnostiska metod, men virusodling
är fortfarande rutinmetod vid ett fåtal laboratorier i
Sverige. Resultatet av antigentestning eller NAT kan
normalt erhållas samma dag som provet når viruslaboratoriet eller dagen efter. Odling besvaras inom 14
dagar, men besked om preliminärt positivt fynd ges
vanligtvis tidigare. Nya snabbdiagnostiska metoder
(10–30 minuter) har introducerats och används vid
en del stora sjukhus. Dessa har lägre känslighet än
NAT och IF, men snabbheten gör ändå testet kliniskt
användbart. Serologisk diagnostik kräver akut- och
konvalescentprov och har därför inte någon plats i
akutdiagnostiken.
I normalfallet är nasofarynxsekret det bästa provmaterialet för såväl odling och antigendetektion som
påvisande av virusgenom, men om man använder
NAT kan det ersättas med näsprov eller näs- + svalgprov. Någon eller en kombination av dessa provtagningsmaterial rekommenderas också för de diagnostiska snabbkiten. Svalg- eller bronksköljvätska,
alternativt trakealsekret, kan också användas för de
flesta analyser.
När bör virologisk laboratoriediagnostik utföras?
Provtagning rekommenderas på indexfall för att säkerställa influensaförekomst i samhället och vid utbrott på institutioner, t.ex. äldreboende. Sedan ett
influensautbrott laboratoriemässigt verifierats behöver provtagning inte ske i typiska fall. Virologisk
diagnostik bör dock ske även fortsättningsvis vid atypisk sjukdom, hos inläggningsfall och hos svårt sjuka
och hos personer inom medicinska riskgrupper såsom
immunsupprimerade och hjärt-lungsjuka.
Antivirala läkemedel
Antivirala medel mot influensa skall ses som ett komplement och ersätter inte vaccination. Läkemedlen
kan användas på två sätt: profylaktiskt för att förhindra ett insjuknande i symtomgivande influensa och
terapeutiskt för att reducera allvarlighetsgraden och
durationen av sjukdomen.
Två klasser av läkemedel finns för behandling eller profylax av influensa, neuraminidashämmare och
M2-hämmare (Tabell I). Neuraminidashämmare är
sialinsyreanaloger och hämmar virusenzymet neuraminidas som är av betydelse för frisättningen av nybildade influensaviruspartiklar från den infekterade
cellen (24). Medlen resulterar i att nybildade viruspartiklar bildar stora aggregat som fastnar på cellytan
och inte kan spridas vidare till andra celler. Neuraminidashämmarna är verksamma både mot influensa
A och B. Två läkemedel finns godkända; zanamivir
ges som oral inhalation och oseltamivir som kapsel
Behandlingsrekommendation
Behandling och profylax av influensa med antivirala medel – uppdatering
eller oral suspension. Båda läkemedlen är godkända
för behandling av och profylax mot influensa A och
B. Nya tilläggsindikationer från 2006 är för zanamivir
behandling hos barn från fem års ålder samt profylax
hos barn (≥ 5 år) och vuxna och för oseltamivir profylax hos barn äldre än ett år.
Det första läkemedlet som utvecklades mot influensa var amantadin, som verkar genom att binda till
och blockera jonkanalfunktionen av influensavirus
matrixprotein M2. Amantadin är endast verksamt
mot influensa A. Medlet är numera avregistrerat i
Sverige, men kan förskrivas på licens.
För detaljerad information om respektive neuraminidashämmare se EPAR (www. emea.europa.eu) och
monografier på Läkemedelsverkets hemsida (www.
lakemedelsverket.se).
Givna inom 48 timmar efter sjukdomsdebut reducerar neuraminidashämmare sjukdomsdurationen
vid påvisad influensa en till två dagar och sjukdomens
svårighetsgrad minskar (25). I några studier har behandling med neuraminidashämmare minskat risken
för komplicerande pneumonier och resulterat i att
färre patienter behandlats med antibakteriella medel
(26). En Cochraneanalys bekräftar att neuraminidashämmarna kortar sjukdomstiden och oseltamivir kan
minska risken för komplikationer i form av nedre luftvägsinfektion efter influensa (27).
Viktigt att komma ihåg är att läkemedlen mot influensa endast har effekt på virusreplikationen. Influensavirus förökar sig framför allt under de första
dagarna efter symtomdebut, varefter virusmängden
snabbt minskar till låga nivåer. Det är således viktigt
att sätta in antiviral terapi så snart som möjligt och
senast inom 48 timmar efter symtomdebut. I kliniska
studier gav neuraminidashämmarna snabbare reduktion av durationen av virusutsöndring i näs/svalg-
Tabell I. Egenskaper hos antivirala läkemedel mot influensa.
Egenskaper
Oseltamivir (Tamiflu)
Zanamivir (Relenza)
Amantadin
(Licens)
Verkningsmekanism
Neuraminidashämmare
M2-hämmare
Aktivitetsspektrum
Influensa A och B
Neuraminidashämmare
Influensa A och B
Godkända indikationer
Profylax och behandling
av influensa A och B hos
vuxna och barn > 1 år
Profylax och behandling av
influensa A hos vuxna och
barn > 10 år
Formulering
Kapslar, pulver till oral
lösning
Överkänslighet
Profylax och behandling av influensa A och
B hos vuxna och barn
> 5 år
Inhalationspulver
Överkänslighet
Överkänslighet
Epilepsi
Psykos
Grav psykisk sjukdom
Svåra hjärt-, lever- och
njursjukdomar
Prostatahypertrofi
Glaukom
Tidigare psykisk sjukdom,
kramper
Nedsatt lever- och njurfunktion
(Mindre) vanliga: Centralnervösa symtom (konfusion, oro, hallucinationer,
insomnia)
illamående, kräkningar
Sällsynta: Hjärtrytmrubbningar, kramper
Kontraindikationer
Medlet ska ej ges till
barn yngre än 1 år
Varningar/försiktighet
Dosjustering hos patient
med nedsatt njurfunktion (KrCl < 30 mL/
min)
Svår astma
Bronkdilaterare bör
inhaleras före zanamivir vid KOL/astma
Biverkningar
Vanliga:
Illamående, kräkning,
huvudvärk
Sällsynta:
Anafylaxi, allvarliga
hudreaktioner, hepatit, neuropsykiatriska
symtom, gastrointestinal
blödning
Sällsynt hos vuxna
(0,3 %), vanligare hos
barn (4–18 %)
Sällsynta:
Bronkospasm och/
eller nedsatt lungfunktion
Resistens
Ingen resistens rapporterad hos immunkompetenta
Influensa A
Tablett
Vanlig (vid behandling
30 %)
Information från Läkemedelsverket 5:2007
19
Behandlingsrekommendation
Behandling och profylax av influensa med antivirala medel – uppdatering
prov än placebo och virusmängden minskade signifikant redan inom 24 timmar efter påbörjad terapi.
Kliniska studier av neuraminidashämmare har också
visat att ju tidigare behandlingen inleds desto större
är terapivinsten. Om behandlingen med oseltamivir
påbörjades inom tolv timmar efter symtomdebut förkortades sjukdomsdurationen med 3,1 dagar (74,6
timmar (95 % KI: 65,0–85,6)) jämfört med placebo
(28). Tidig behandling ledde också till kortare feberduration, lindrigare symtom och snabbare återgång
till normal aktivitet. Liknande studier för zanamivir visade att sjukdomsdurationen reducerades med
tre dagar om medlet insattes inom 30 timmar efter
symtomdebut jämfört med en dag om behandlingen
startades senare (29). Ingen effekt i jämförelse med
placebo kunde påvisas om terapin sattes in efter två
dygn.
Relenza (zanamivir)
Zanamivir ges som oral inhalation via en diskhaler.
Denna administrationsväg kan innebära svårigheter för en del patienter, varför noggrann instruktion
krävs. Doseringen är samma i alla åldrar – två inhalationer två gånger dagligen under fem dagar för behandling och två inhalationer en gång dagligen för
profylax (se Tabell II).
Oral biotillgänglighet av zanamivir är mycket låg
(cirka 2 %) och endast 10–20 % av given dos absorberas systemiskt. Ingen dosmodifiering behövs därför
göras vid nedsatt njur- eller leverfunktion. Efter inhalation deponeras huvudparten av zanamivir i orofarynx och cirka 13 % når nedre luftvägarna. Koncentrationen av zanamivir lokalt i luftvägarna är mycket
hög direkt efter inhalation av 10 mg och kvarstår
fortfarande på en signifikant nivå efter 24 timmar.
Det finns inga kända läkemedelsinteraktioner.
Behandlingsstudier
De primära studierna inkluderade för övrigt friska
yngre vuxna med influensaliknande sjukdom. Den
uppmätta terapieffekten hos influensapositiva patienter var en reduktion av sjukdomsdurationen på
i genomsnitt 1,5 dagar (variation: 1–2,5 dagar) och
en lindring av symtomen. ITT-analysen (Intention to
treat analysis) av alla patienter med kliniskt misstänkt
influensa visade likartad effekt i två av huvudstudierna, medan symtomdurationen endast reducerades
0,5 dagar jämfört med placebo i den största studien.
I en sammanslagen analys av alla patienter med influensa B (n = 163) visades att tiden till symtomlindring
förkortades med 2,0 dagar (95 % konfidensintervall
[KI]: 0,50–3,50) jämfört med placebo. I behandlingsstudier av influensasjuka barn 5–12 år var effekten jämförbar med den hos vuxna med 1,25 dagars
(95 % KI: 0,50–2,0) förkortning av sjukdomsdurationen (30). Det var dock för få barn i den yngsta åldersgruppen (fem till sex år) för att säkerställa behandlingseffekten. En bekräftande uppföljningsstudie av
barn ≥ 5 år pågår.
I de patientgrupper där störst behov av behandling
20 Information från Läkemedelsverket 5:2007
föreligger, till exempel äldre och hjärt- och lungsjuka, är dokumentationen mer begränsad. I en behandlingsstudie inkluderades 525 patienter med lindrig/
moderat astma och/eller kroniskt obstruktiv lungsjukdom (KOL). Sjukdomstiden i zanamivirgruppen
förkortades med 1,5 dagar (95 % KI: 0,5–3,25) hos
dem med verifierad influensa, medan en icke-signifikant reduktion på 1,0 dagar (95 % KI: 0,0–2,0) uppmättes i ITT-analysen. En studie av äldre patienter
(> 65 år) (n = 358) fick avbrytas i förtid på grund av
rekryteringsproblem och ingen effekt av zanamivir på
symtomdurationen kunde påvisas. I en sammanlagd
analys av alla högriskpatienter som inkluderats i det
kliniska programmet uppmättes en behandlingseffekt
med 1,5 dagars förkortning av sjukdomsdurationen i
både den influensapositiva populationen och i ITTpopulationen
I enskilda behandlingsstudier kunde ingen signifikant reduktion av sekundärkomplikationer påvisas vid
jämförelse med placebo. I den sammanlagda analysen
av alla högriskpatienter uppmättes en signifikant reduktion av incidensen av komplikationer som krävde
antibiotika i zanamivirgruppen (17 %) jämfört med
placebo (23 %) (p = 0,028). De genomförda studierna är inte tillräckligt stora för att kunna visa om
zanamivir påverkar mortaliteten vid influensa.
Profylaxstudier
Profylaxindikationen för zanamivir baseras på fyra
fas III-studier, två post-expositionsprofylax- och två
säsongsprofylaxstudier (31–34). Totalt inkluderades
7 574 personer, varav 552 barn i åldern fem till elva
år. En av studierna rekryterade personer tillhörande
de medicinska riskgrupperna med hög risk för komplikationer vid influensa (35).
Skyddseffekten av tio dagars zanamivirprofylax,
insatt inom 36 timmar efter exponering, för influensasmitta i familjehushåll utvärderades i två placebokontrollerade studier. I den första behandlades
indexfallen med zanamivir, medan ingen behandling
gavs i den andra studien. Den uppmätta skyddseffekten i ITT-populationen i studierna var 79 % (95 % KI:
57–89) respektive 81 % (95 % KI: 64–91). Effektstorleken var jämförbar i subgruppsanalyser av barn.
I de två samhällsstudierna, varav en av friska vuxna
och en av personer med hög risk för komplikationer, gavs zanamivir under fyra veckor som säsongsprofylax. Incidensen av klinisk influensa reducerades
från 34/554 (6,1 %) i placebogruppen till 11/553
(2,0 %) i zanamivirgruppen (67 %) (95 % KI: 39–
83). Motsvarande reduktion i riskgruppsstudien var
23/1685 (1,4 %) till 4/1678 (0,2 %) (83 %) (95 %
KI: 56–93).
Subgruppsanalyser av profylaxstudierna visade att
skyddseffekten av zanamivir mot både influensa A
och influensa B var statistiskt signifikant.
Biverkningar
Zanamivir tolereras i allmänhet väl. Biverkningar,
vanligen i form av influensaliknande symtom, har
Behandlingsrekommendation
Behandling och profylax av influensa med antivirala medel – uppdatering
Majoriteten av patienterna i studierna hade influensa A. I en sammanlagd analys av alla patienter med
influensa B, totalt 15 % av den influensapositiva populationen, visades att sjukdomen förkortades med
0,7 dagar (95 % KI: 0,1–1,6 dagar) i oseltamivirgruppen jämfört med placebo. Kliniska studier efter godkännandet har visat att oseltamivir är mindre effektiv
mot influensa B än influensa A (35).
Hos de medicinska riskgrupperna kunde ingen
signifikant effekt av oseltamivir påvisas i den primära
effektvariabeln – medianduration av influensasjukdomen. För det sekundära effektmåttet, duration av
feber, sågs dock en signifikant förkortning på i genomsnitt 1,0 dag jämfört med placebo. Incidensen av
antibiotikabehandlade komplikationer i nedre luftvägarna reducerades signifikant hos äldre individer > 65
år (från 19 % i placebo- till 12 % i oseltamivirgruppen,
p = 0,0156), medan ingen effekt på komplikationsfrekvensen kunde påvisas hos patienter med underliggande hjärt- och/eller lungsjukdom. Genomförda
studier är inte tillräckligt stora för att kunna visa om
oseltamivir påverkar mortaliteten i influensa. Få patienter i de kliniska studierna hospitaliserades, 0,7 % i
oseltamivirgruppen mot 1,7 % i placebogruppen.
Profylaxstudier
Oseltamivirs preventiva effekt mot influensa har utvärderats i två studier av post-expositionsprofylax
i familjehushåll (n = 1 239) och i tre studier av säsongsprofylax i samhället (n = 2 134). Det primära
effektmåttet var incidensen av laboratorieverifierad
klinisk influensa.
Endast vuxna och ungdomar äldre än tolv år inkluderades i de primära studierna. I ytterligare en postexpositionsprofylaxstudie ingick också barn i åldern
ett till tolv år (n = 215) (36), vilket var grunden för
godkännandet av profylaxindikationen hos barn.
Skyddseffekten av sju dagars oseltamivirprofylax
insatt inom 48 timmar efter exponering för influensasmitta i familjehushåll uppmättes till 92 % (95 %
KI: 72–98) i populationen där indexfallet hade en
verifierad influensa och till 89 % (95 % KI: 72–96)
i ITT-populationen. I den andra studien, där första
indexfallet behandlades med oseltamivir i fem dagar
och hushållen randomiserades så att övriga familjemedlemmar antingen gavs behandling eller tio dagars
profylax, uppmättes skyddseffekten till 63 % (95 %
KI: 26–81) i totalpopulationen och till 59 % (95 %
KI: 16–80) i hushåll med konfirmerad influensa hos
indexfallet. I en subgruppsanalys av barn ett till tolv
år visades skyddseffekten vara likartad (64 %) (95 %
KI:16–85). Bland barn som inte redan utsöndrade virus före behandlingen var skyddseffekten 80 % (95 %
KI:22–95).
I de tre samhällsstudierna, varav två av friska vuxna
med identisk design (sammanlagd analys) och en av
äldre individer > 65 år, gavs oseltamivir under sex
veckor som säsongsprofylax. Incidensen av klinisk influensa reducerades i den sammanlagda analysen från
rapporterats i samma frekvens i zanamivirgruppen
som i placebo. Inga specifika läkemedelsinteraktioner har identifierats. Efter godkännandet har dock
sällsynta fall av bronkobstruktion och bronkospasm,
trånghetskänsla i halsen och hudutslag rapporterats.
Zanamivir bör därför inte användas till patienter med
svår astma/kroniskt obstruktiv lungsjukdom.
Tamiflu (oseltamivir)
Oseltamivir finns tillgängligt som kapsel (75 mg) och
mixtur (12 mg/mL). Nya tablettstyrkor har nyligen
godkänts i EU – 30 mg och 45 mg. Dessa lägre styrkor är framtagna särskilt till barn, eftersom kapslarna
har längre hållbarhet än suspensionen. Dosering för
behandling av vuxna är en kapsel, 75 mg × 2 dagligen och för profylax 75 mg × 1 dagligen. Till barn
1–12 år doseras oseltamivir efter kroppsvikt (se Tabell II). Oseltamivir ska inte ges till barn yngre än
ett år på grund av befarad CNS-toxicitet, baserat på
prekliniska data på unga råttor med ackumulation av
prodrogen i hjärnan.
Oseltamivirfosfat (prodrog) absorberas snabbt efter oral administrering och omvandlas till den aktiva
metaboliten oseltamivirkarboxylat. Minst 75 % av given dos återfinns i cirkulationen som aktiv metabolit
och distribueras ut vidare i kroppen. Den terminala
halveringstiden är sex till tio timmar. Oseltamivirkarboxylat elimineras fullständigt i urinen. Vid nedsatt
njurfunktion (kreatininclearance < 30 mL/min) är
dosmodifiering indicerad. Samtidig administration
av probenecid, som är en potent hämmare av den
tubulära sekretionen i njuren, resulterade i tvåfaldig
ökning av serumkoncentrationen av oseltamivir. Inga
andra kliniskt relevanta läkemedelsinteraktioner finns
beskrivna.
Behandlingsstudier
De kliniska studierna av oseltamivir har inkluderat
flera olika populationer såsom för övrigt friska vuxna (n = 1 355), barn (n = 698) och patienter i de
medicinska riskgrupperna – äldre individer över 65 år
(n = 741), barn med astma (n = 334) samt vuxna patienter med hjärt- och/eller lungsjukdom (n = 404).
Den uppmätta effekten av oseltamivir i de kliniska
studierna hos individer med verifierad influensa varierade beroende på patientpopulationen. En förkortning av sjukdomsdurationen på i genomsnitt 1,0–1,5
dagar uppmättes hos influensapositiva vuxna och
barn, medan effekten i ITT-analysen varierade mellan 0,7 och 0,9 dagar. Ingen effekt av oseltamivir på
incidensen av sekundärkomplikationer kunde påvisas
i de enskilda studierna hos vuxna, medan incidensen
av akut mediaotit reducerades signifikant från 27 % i
placebogruppen till 13 % hos oseltamivirbehandlade
barn. I en sammanlagd analys av alla kontrollerade
kliniska studier på vuxna och ungdomar reducerade
oseltamivir incidensen av nedre luftvägsinfektioner
som krävde antibiotika från 12,7 % i placebogruppen
till 8,6 % i den oseltamivirbehandlade populationen
(p = 0,0012).
Information från Läkemedelsverket 5:2007
21
Behandlingsrekommendation
Behandling och profylax av influensa med antivirala medel – uppdatering
25/519 (4,8 %) i placebogruppen till 6/520 (1,2 %)
i oseltamivirgruppen (7 %) (95 % KI: 42–90). Motsvarande reduktion i äldrestudien var 12/272 (4,4 %)
till 1/276 (0,4 %) (92 %) (95 % KI 37–99). I subgruppen av äldre som hade vaccinerats uppmättes
skyddseffekten till 91 %.
Den profylaktiska skyddseffekten mot influensa B
beräknades till 78 % i familjestudien. Övriga profylaxstudier inkluderade för få influensa B-fall för att tillåta
någon säker slutsats om effekten.
Biverkningar
De vanligaste rapporterade biverkningarna i studierna var gastrointestinala symtom i form av illamående, kräkningar, och buksmärta. Frekvensen av olika
symtom varierade något med åldern och kräkningar
var relativt sett vanligare hos barn än hos vuxna. Säkerhetsprofilen hos äldre patienter över 65 år liknade
den hos andra grupper. De rapporterade biverkningssymtomen var i regel lindriga och övergående inom
en till två dagar. Mycket sällsynta biverkningar som
rapporterats efter godkännandet är leverpåverkan,
överkänslighetsreaktioner och allvarliga hudreaktioner såsom Stevens-Johnsons syndrom och erythema
multiforme. I Japan har allvarliga neuropsykiatriska
biverkningar, inkluderande kramper, sänkt medve-
tandegrad, avvikande beteende, hallucinationer och
delirium rapporterats framför allt hos barn och ungdomar, varför oseltamivir inte längre rekommenderas
för japanska ungdomar i åldern tio till 19 år. Endast
ett fåtal fall av liknande karaktär har rapporterats
utanför Japan. Orsakssambandet är idag ej fastställt
och oseltamivirs roll i uppkomst av neuropsykiatriska
händelser ska undersökas i prekliniska och kliniska
studier. I EU har biverkningsavsnittet i produktresumén kompletterats inkluderande en uppmaning att
speciellt barn och ungdomar bör följas noggrant.
Amantadin
Amantadin var det första läkemedel som blev godkänt
för profylax och behandling av influensa A. Medlet är
avregistrerat, men finns på licens som Symmetrel kapslar 100 mg eller via Apoteket som Amantadin kapslar
50 mg i extempore-beredning. Medlet ges oralt i dosen 100 mg morgon och kväll till vuxna. (För dosering
i olika åldersgrupper se Tabell II.) Ett flertal interaktioner med andra läkemedel måste beaktas.
Tidig behandling med amantadin har visats förkorta influensasjukdomen med cirka en dag. Som
profylax mot influensa A har amantadin uppvisat en
skyddseffekt på 70–90 % mot samhällsförvärvad influensa vid smitta inom hushåll och inom olika sjuk-
Tabell II. Doseringsrekommendation av antivirala läkemedel för behandling av och profylax mot influensa.
Läkemedel
Åldersgrupper (år)
1–5
> 5–9
10–12
13–64
> 65
Zanamivir
Behandling
Ej godkänd
10 mg × 2
10 mg × 2
10 mg × 2
10 mg × 2
Profylax
Ej godkänd
10 mg × 1
10 mg × 1
10 mg × 1
10 mg × 1
Oseltamivir#
Behandling
Dosering efter
/kroppsvikt*
Dosering efter
/kroppsvikt*
Dosering efter /
kroppsvikt*
75 mg × 2
75 mg × 2
Profylax
Dosering efter
/kroppsvikt*
Dosering efter
/kroppsvikt*
Dosering efter /
kroppsvikt*
75 mg × 1
75 mg × 1
Ej godkänd**
Ej godkänd**
Ej godkänd**
Ej godkänd**
100 mg × 2***
100 mg × 2***
100 mg × 2***
100 mg × 2***
50 mg × 2
50 mg × 2
Amantadin#
Behandling
Profylax
*Dosrekommendation av oseltamivir till barn baserad på kroppsvikt
Kroppsvikt
< 15 kg
> 15 kg till 23 kg
> 23 kg till 40 kg
> 40 kg
Behandling
Rekommenderad dos i fem dagar
30 mg × 2/dag
45 mg × 2/dag
60 mg × 2/dag
75 mg × 2/dag
Profylax
Rekommenderad dos i tio dagar
30 mg × 1/dag
45 mg × 1/dag
60 mg × 1/dag
75 mg × 1/dag
**Barndosering 1–9 år (USA): 5 mg/kg/dag upp till 150 mg/dag i två avdelade doser
***Barn > 10 år med vikt under 40 kg rekommenderas 5 mg/kg/dag i två avdelade doser
#Dosmodifiering vid nedsatt njurfunktion (Se FASS eller produktresumé)
22 Information från Läkemedelsverket 5:2007
Behandlingsrekommendation
Behandling och profylax av influensa med antivirala medel – uppdatering
vårdsinrättningar.
Då medlet saknar effekt mot influensa B, orsakar
centralnervösa biverkningar och snabbt ger resistensutveckling vid behandling har det fått mycket
begränsad användning. Ett flertal interaktioner med
andra läkemedel måste även beaktas.
av barnen. Högre frekvenssiffror har dock rapporterats efter godkännandet och i en japansk studie observerades att nio av 50 oseltamivirbehandlade barn
(18 %) utvecklade resistens (42), sannolikt till följd av
suboptimal dosering. För zanamivir har hittills ingen
resistensutveckling dokumenterats hos immunkompetenta patienter. Endast ett fall av resistens finns
rapporterat i samband med en långdragen influensa
B-infektion hos ett immunsupprimerat barn (43).
Kunskap saknas om sekundärspridning av resistenta
virusvarianter, men data talar för att neuraminidasmutationer medför nedsatt virulens och replikationsförmåga. I en djurmodell har dock transmission av oseltamivirresistenta varianter dokumenterats (44).
Resistensutveckling mot amantadin är vanlig och
uppträder snabbt hos cirka 30 % av behandlade patienter. Resistenta isolat kan spridas från person till person
och orsaka sjukdom på samma sätt som viltypsvirus. I
en global övervakningsstudie innefattande över 7 000
influensa A-isolat visades att primär resistens mot
amantadin ökat signifikant från 0,4 % år 1994−1995
till 12,3 % år 2003−2004 (45). Ökningen var mest
markant i Asien med de högsta frekvenssiffrorna i Kina
(74 %). Efter 2005 har man i USA noterat en mycket
hög frekvens av resistenta H3N2-isolat (92 %), vilket
föranlett CDC att avråda från användning av amantadin i USA under influensasäsongen 2007–2008 (46). I
Sverige ökade frekvensen amantadinresistenta H3N2stammar från 4 % 2002–2003 till 54 % 2006–2007.
Ingen korsresistens föreligger mellan neuraminidashämmare och amantadin.
Kombinationsbehandling med läkemedel ur olika
klasser eller med två neuraminidashämmare skulle
kunna vara en tänkbar strategi för att reducera resistensutvecklingen. En in vitro-studie där man jämförde kombinationsbehandling (amantadin och oseltamivir) med monoterapi ger stöd för detta (47). En
annan studie med neuraminidashämmare i kombination med amantadin och en med rimantadin tyder på
additiva och synergistiska anti-influensaeffekter i cellkultur och i djurförsök (48,49). Kliniska studier med
oseltamivir i kombination med amantadin pågår.
Resistensutveckling
Metoder för resistensbestämning
Metoder för monitorering av resistensutveckling i
samhället finns på SMI. Genom sekvensering av neuraminidas- samt M2-genen kan kända mutationer
som ger resistens mot neuraminidashämmare respektive amantadin identifieras. SMI har ett fenotypiskt
test som påvisar neuraminidasets enzymaktivitet. Resistensbestämning har för närvarande ingen plats vid
okomplicerad influensainfektion, men bör diskuteras
med SMI i speciella situationer. Gravt immunsupprimerade patienter är en riskgrupp där noggrann monitorering är indicerad. Resistensövervakning är en
viktig epidemiologisk fråga som samordnas nationellt
och internationellt och årligen analyserar SMI ett
representativt urval av de influensastammar som cirkulerar i Sverige. Både WHO och europeiska smittskyddsinstitutet (ECDC) gör sammanställningar rörande resistensläget.
Klinisk resistensutveckling
Resistens mot neuraminidashämmare har hittills påvisats i relativt låg frekvens och varierar med läkemedel
och virustyp (37,38). Inga naturligt resistenta isolat
har identifierats. På grund av den hittills begränsade
användningen är den verkliga potentialen för resistensutveckling och den kliniska betydelsen idag
ofullständigt känd. Det finns ännu inga kliniska data
som belyser risken för uppkomst av korsresistens
mellan neuraminidashämmare. Studier i cellkultur
indikerar att vissa oseltamivirresistenta virusstammar
fortfarande är känsliga för zanamivir.
Resistensdata har nyligen rapporterats från Japan,
där motsvarande 5 % av befolkningen behandlades
med oseltamivir under säsongen 2003–2004. Vid
analys av 1180 H3N2-isolat i samhället var 0,3 % resistenta mot oseltamivir och 0,1 % var även korsresistenta mot zanamivir (39). I uppföljningsstudier i Japan under två säsonger, 2004–2005 och 2005–2006,
fann man att inga av de testade H3N2-stammarna och
få av H1N1-isolaten uppvisade resistens mot neur­
aminidashämmarna (40). För influensa B (n = 468)
har inga resistenta isolat upptäckts med undantag av
en stam. 2004–2005 hade man ett stort influensa Butbrott i Japan, varvid en generell ökning av stammar
med nedsatt känslighet mot neuraminidashämmarna
(> 10 gånger högre IC50-värde) noterades (41).
Inga kända resistensmutationer kunde dock påvisas.
Det högre IC50-värdet speglar troligen en naturlig
variation i känslighet för antiviralerna.
I kliniska studier sågs resistensutveckling mot oseltamivir hos 0,3 % av vuxna patienter och hos 4,5 %
Fågelinfluensa
Bakgrund
Sedan 1997 cirkulerar ett högpatogent fågelinfluensavirus (H5N1 – så kallad aviär influensa) bland tama
och vilda fåglar i Sydostasien och Afrika, och enstaka
tamfågelutbrott har förekommit i Europa (för aktuell
information se Food and Agriculture organization of
the united nations www.fao.org/avianflu/en/index.
html). Hittills har över 300 kliniska fall av fågelinfluensa H5N1 konstaterats hos människor, framför allt
i Sydostasien och Afrika. Nästan alla insjuknade har
varit under 40 år och dödligheten har varit cirka 60 %
(för aktuell information se www.who.int/csr/disease/avian_influenza/country/ en). Majoriteten av
fallen hade varit i kontakt med sjuka fåglar. Endast de
Information från Läkemedelsverket 5:2007
23
Behandlingsrekommendation
Behandling och profylax av influensa med antivirala medel – uppdatering
som insjuknat har påvisbara antikroppar mot H5N1,
vilket talar emot asymtomatisk smittspridning. Ett par
mutationer som ger anpassning till den mänskliga influensareceptorn i övre luftvägarna har inträffat i H5,
men trots det har virus inte fått potential att spridas
luftburet mellan människor. Merparten av de aviära
H5N1-stammarna kan delas in i två genetiska grupper (clades) baserat på deras hemagglutininsekvenser.
En antigen drift från clade 1- till clade 2-virus har
skett under åren som H5N1 cirkulerat i Sydostasien.
Andra fågelinfluensavirustyper än H5N1 har också spridits till människa. Sedan 1959 har 16 utbrott
från fågel till människa med sex olika typer (H5N1,
H7N2, H7N3, H7N7, H9N2 och H10N7) rapporterats (för mer detaljerad information se Bakgrundsdokumentationen).
Klinisk diagnostik och
sjukdomsförlopp
Infektioner med högpatogen fågelinfluensa hos människa har uppvisat en mångfacetterad klinisk bild från
lindriga symtom med feber, halsont, hosta, ögoninflammation och mag-tarmbesvär till en livshotande
sjukdom med fatal utgång (50,51), se Faktaruta 4.
Från utbrotten av högpatogen H5N1-influensa i
Asien 2003–2007 har hittills (10 september 2007)
200 dödsfall hos 328 insjuknade (61 %) rapporterats.
Hälften av de patienter som infekterats med H5N1
är yngre än 20 år och totalt 90 % av fallen är yngre
än 40 år. Mortaliteten är högst för personer mellan
10 och 39 år (52). Majoriteten av patienterna hade
symtom på allvarlig respiratorisk sjukdom med feber,
hosta och andningssvårigheter samt lungröntgenförändringar. Andra symtom såsom halsont, snuva,
muskelvärk och diarré förekom hos cirka hälften av
Faktaruta 4. Klinisk symtombild vid fågelinfluensa
hos människa.
Högpatogen, aviär influensa orsakad av A/H5N1
hos människa (Sydostasien 2003–2007)
- Cirka tre dagars inkubationstid (1–8 dagar)
- Feber, andnöd som tecken på lunginflammation, diarré, allmän organsvikt med lever- och
njurpåverkan
- Trombocytopeni, leukopeni
- Lindrigare fall med mera typiskt influensainsjukande har förekommit
- Enstaka fall av dödlig encefalit
Aviär influensa orsakad av A/H7(hög eller
lågpatogen) i kombination med N2, N3 eller N7
(Nederländerna, Kanada, Storbritannien)
- Konjunktivit hos merparten av alla fallen
- Ett par fall med feber och luftvägssymtom
(högpatogen H7N7 och H7N3)
- Ett dödsfall med pneumoni (högpatogen
H7N7) (53)
24 Information från Läkemedelsverket 5:2007
patienterna. Allvarlig njursvikt och hjärtsvikt samt
enstaka fall med encefalit eller febril diarré utan samtidiga luftvägssymtom har också beskrivits. Lymfopeni, trombocytopeni, stegrade leverenzymer, förhöjt
serumkreatinin samt störd glukosbalans har rapporterats.
WHO kriterier har utvecklats för H5N1-influensa
hos människa ( se Addendum).
Virologisk diagnostik
Aviär influensa kan påvisas med alla tillgängliga metoder för influensavirusdetektion, men de ger ingen
information om subtyp. Tidigt i infektionsskedet
kan H5N1-infekterade patienter ha låg virusmängd i
näs- och svalgprov, varför dessa prover bör analyseras
med NAT, som är den känsligaste metoden. Patienter med H5N1-infektion har i regel högre mängder
virus i svalg- än i näsprov. Om fågelinfluensa misstänks måste influensa A-virus subtypas. Detta kan
ske med hemagglutinationsinhibitionstest, subtypsspecifik NAT eller IF. På SMI används specifik NAT
eller sekvensering av H-genen. Vid H5N1-infektion
kan virus påvisas i många typer av provmaterial såsom
svalg-, nasofarynx- och trakealsekret eller bronksköljvätska samt EDTA-blod. Analys av avföring i rör utan
tillsats och prov från konjunktiva i virustransportmedium samt likvor (vid tecken på CNS-påverkan) har
också visats värdefullt för detektion av H5N1.
Vaccin mot H5N1 – led i
pandemiberedskapen
Utveckling av vacciner mot H5N1 har setts som ett
viktigt led i pandemiberedskapen. H5N1 utgör för
närvarande ett pandemihot och enligt WHO:s fasindelning av en influensapandemi är vi i Fas 3 (se Bakgrundsdokumentationen). Ett vaccin för en pandemisk influensa kommer att skilja sig i flera avseenden
från de vacciner som idag produceras för de årliga utbrotten. Pandemivaccinet kommer bara att innehålla
en virustyp (monovalent, för närvarande H5N1).
Sannolikt kommer det att innehålla adjuvans så att
mängden vaccinantigen kan reduceras och därmed
räcka till fler individer. Vaccinet kommer att behöva
ges i två doser eftersom befolkningen saknar tidigare
immunitet mot ett nytt pandemi-influensavirus.
Två prototypvacciner mot pandemisk influensa (så
kallade mock-up-vacciner) har förhandsgodkänts i
EU 2007 (Daronrix, Focetria) (54,55). Båda vaccinerna innehåller H5N1-antigen, är adjuvanterade och
rekommenderas i två doser med minst tre veckors intervall. Mock-up-vaccinerna är inte avsedda att marknadsföras i nuläget, eftersom det inte är känt vilken
influensastam som kommer att orsaka en pandemi.
När pandemivirus identifierats kommer tillverkaren
att ersätta den nuvarande stammen i mock-up-vaccinet med pandemistammen och vaccinet godkänns
sedan i en särskild snabbprocedur.
Eftersom det kommer att ta tid (två till sex månader) innan ett pandemivaccin finns tillgängligt på
Behandlingsrekommendation
Behandling och profylax av influensa med antivirala medel – uppdatering
Resistensutveckling
marknaden har också så kallade pre-pandemiska influensavacciner, som innehåller en stam med pandemisk potential (t.ex. H5N1), börjat utvecklas. Dessa
vacciner är framtagna för att kunna användas i särskilda riskgrupper (t.ex. fågeluppfödare och veterinärer som kommer i kontakt med fågelinfluensa), men
framför allt strax innan eller i tidigt skede av en pandemi för att om möjligt inducera ett partiellt skydd
om pandemin orsakas av H5N1 innan ett anpassat
pandemivaccin finns på marknaden. WHO lagrar
sådana vacciner som ett led i den tidiga internationella pandemiberedskapen som en del i försöken som
planeras att hindra en global spridning av ett virus
(H5N1) med pandemisk potential.
Alla aviära H5N1-stammar som testats i cellkultur
har hittills uppvisat känslighet mot neuraminidashämmare. Mutationer som orsakar resistens eller
nedsatt känslighet mot oseltamivir har dock påvisats
från clade 1-stammar (Vietnam, Kambodja och Thailand) respektive clade 2.2 (Afrika, Asien, Europa)stammar. För amantadin har resistens observerats hos
H5N1-stammar som tillhör clade 1 och hos 80 % av
dem som tillhör clade 2. De H5N1-stammar (clade
2.2) som identifierats i Europa och Afrika samt i Kina
(clade 2.3) har varit känsliga för amantadin.
Oseltamivirresistenta varianter (mutationen H274Y
och N294S) har isolerats i Vietnam och Egypten från
svårt sjuka patienter med fågelinfluensa under behandling med oseltamivir (61–64). Dessa varianter
var fullt känsliga för zanamivir. Data i dessa fallrapporter antyder att den rekommenderade doseringen
av oseltamivir och behandlingstiden är otillräckliga
vid allvarlig högpatogen H5N1-infektion hos människa. Även data från djurförsök stödjer detta, men
behovet av den högre dosen varierade med virulensen hos de testade H5N1-stammarna (65). En viktig
strategi för att förhindra resistens är att använda optimala läkemedelsdoser. Studier som undersöker säkerhet och effekt av högre oseltamivirdoser (för vuxna
150 mg × 2) och längre behandlingstid (tio dagar)
pågår.
Antivirala läkemedel
Neuraminidashämmarna är aktiva i cellkultur mot
alla subtyper av influensa A (N1–N9), inkluderande
fågelinfluensavirus. Oseltamivir och zanamivir har i
cellkultur och i djurförsök uppvisat effekt mot högpatogena H5N1-isolat (56–58), medan resistens mot
amantadin rapporterats för merparten av stammarna.
Antiviralerna har dock inte prövats kliniskt i kontrollerade studier, varken för behandling eller profylax
mot H5N1 eller andra influensastammar än de som
cirkulerat under de senaste årens säsongsutbrott.
Relenza (zanamivir)
För Relenza finns inga data vad gäller behandling av
fågelinfluensainfektioner hos människa. Eftersom zanamivir appliceras lokalt i luftvägarna bedöms medlet inte vara lämpligt för behandling av högpatogena
influensavirustyper med förmåga till systemspridning
(viremi), vilken sannolikt är fallet med de allvarliga
H5N1-infektioner som hittills dokumenterats hos
människa. En intravenös beredning av zanamivir utvärderas för närvarande i kliniska studier.
Tamiflu (oseltamivir)
För oseltamivir finns endast ett mindre antal fallbeskrivningar på behandling av patienter med allvarliga
fågelinfluensainfektioner (H5N1). Oseltamivir har i
regel satts in sent i sjukdomsförloppet och en eventuell effekt av behandlingen har varit svår att utvärdera.
Data från Thailand har visat en lägre dödlighet i fågelinfluensa (H5N1) hos patienter som fick oseltamivir
tidigt (inom 4,5 dagar efter symtomdebut) jämfört
med dem som fick behandling sent (nio dagar efter
insjuknandet) (59). Positiv erfarenhet av profylaktisk
behandling med oseltamivir mot fågelinfluensan i
Holland (H7N7, 2003) har rapporterats (60).
Amantadin
För amantadin finns mycket lite dokumentation avseende behandling av fågelinfluensainfektioner hos
människa. Terapiförsök har gjorts, men på redan resistenta H5N1-stammar, varför ingen effekt kunnat
uppmätas. Merparten av H5N1-stammar som cirkulerar i Sydostasien har uppvisat resistensmutationer
mot amantadin.
Rekommendationer för antiviral
behandling och profylax av
fågelinfluensa
De rekommendationer som utfärdats av WHO,
ECDC, Socialstyrelsen: (www.socialstyrelsen.se/
Publicerat/2006/9235/2006-130-3.htm) och
andra myndigheter för antiviral behandling av och
profylax mot fågelinfluensavirusinfektion baseras på de
sporadiska humanfall som rapporterats från områden/
länder där högpatogen H5N1 cirkulerar (66). Förutom
vissa anpassningar till lokala förhållanden innehåller de
alla samma rekommendationer. Inga kontrollerade studier finns utförda. Oseltamivir är det läkemedel som
rekommenderas i första hand både för behandling och
för profylax. Dokumentation på dos och behandlingstid
med oseltamivir baseras på behandling av okomplicerad
säsongsinfluensa och optimal terapiregim vid allvarlig
fågelinfluensainfektion är idag inte känd.
Rekommendationer för behandling av högpatogen
fågelinfluensa
Vid möjlig eller verifierad högpatogen H5- och H7infektion rekommenderas oseltamivir (www.socialstyrelsen.se/Publicerat/2006/9235/2006-130-3.
htm). Detta gäller både vuxna, inkluderande gravida,
och barn. Behandlingen ska sättas in snarast möjligt
och fortgå i fem dagar. Vid uteblivet terapisvar kan
behandlingstiden förlängas till tio dagar. Vid mycket
allvarlig fågelinfluensa med pneumoni och kliniska
Information från Läkemedelsverket 5:2007
25
Behandlingsrekommendation
Behandling och profylax av influensa med antivirala medel – uppdatering
tecken på progressiv sjukdom kan modifierade regimer övervägas såsom dubbel dos av oseltamivir,
förlängd behandling i tio dagar och kombinationsbehandling med amantadin (i länder där virus med stor
sannolikhet är känsligt för amantadin). Säkerheten av
högre oseltamivirdoser hos barn är okänd.
I motsats till okomplicerad säsongsinfluensa kan
behandling med oseltamivir även insättas i sent skede
av H5N1-infektion, eftersom virusreplikationen visats pågå under förlängd tid (upp till 15–17 dagar
efter symtomdebut) (61,67).
Zanamivir har låg biotillgänglighet och lämpar sig
därmed inte som monoterapi för behandling av systemiska infektioner. Zanamivir rekommenderas dock
i fall med misstänkt eller konfirmerad infektion med
oseltamivirresistent H5- och H7-virus.
Rekommendationer för profylax av högpatogen
fågelinfluensa
För antiviral profylax mot fågelinfluensa utgår rekommendationerna på samma sätt som för annan profylax ifrån en riskgruppsgradering baserad på tillgängliga data för rapporterade sporadiska H5N1-fall och
anpassad till lokala förhållanden. Socialstyrelsen har
gjort en riskgruppsgradering anpassad till den svenska
situationen med enstaka fall bland vilda fåglar (www.
socialstyrelsen.se/Publicerat/2006/9236/2006130-4.htm). Till högriskgruppen rekommenderas
profylax med oseltamivir, vilken bör fortgå under sju
till tio dagar efter sista kända expositionstillfälle. Detta gäller även gravida. För personer med medelhög
risk för smitta kan samma profylaxstrategi övervägas.
Zanamivir är ett andrahandsalternativ. Medlet kan
vara aktivt mot oseltamivirresistent virus och är ett alternativ hos sjukvårdspersonal i högriskgruppen som
varit exponerad för en oseltamivirbehandlad patient.
Amantadin ska inte användas då man har vetskap
om eller starkt misstänker förekomst av resistent
H5N1-virus. Om virus är känsligt för amantadin
och neuraminidashämmare inte finns tillgängliga kan
medlet komma till användning för profylax i gruppen
med hög till medelhög risk för smitta.
Influensapandemi
Användning av antivirala läkemedel under en
influensapandemi
Vaccin är hörnstenen i preventionsstrategin mot influensasjukdomens skadeverkningar. I händelse av
en pandemi kan en initial vaccinbrist förutses och i
detta läge kommer antivirala läkemedel att vara den
enda specifika medicinska motåtgärden mot influensan. Neuraminidashämmare är aktiva i cellkultur mot
alla subtyper av influensa A, inkluderande fågelinfluensavirus, dock med något varierande känslighet beroende på N-typ. Läkemedlen har också visats vara
aktiva mot de virus som orsakade pandemier 1957
(H2N2) och 1968 (H3N2) samt mot ett influensavirus som framställts med genteknologi, innehållande
hemagglutinin och neuraminidas från det virus som
26 Information från Läkemedelsverket 5:2007
orsakade Spanska sjukan 1918 (HIN1) (68). Medlen
har dock inte prövats kliniskt i kontrollerade studier,
varken för behandling eller profylax mot andra stammar än de som cirkulerar för närvarande. Läkemedlen
interfererar inte med immunsvaret på inaktiverade influensavacciner.
Amantadin användes som säsongsprofylax under
Hongkonginfluensan 1968 och visades ha en skydds­
effekt på 60–70 %. Erfarenhet av neuraminidashämmare i en pandemisituation saknas helt, men det kan
antas att också dessa medel skulle vara effektiva baserade på in vitro-data och djurförsök. Begränsningar
med läkemedlen är att de för behandling måste sättas in tidigt i sjukdomsförloppet (senast inom 36–48
timmar efter symtomdebut) för att ha effekt och att
de för profylax måste ges under hela perioden när risk
för influensaexposition finns (minst sex veckor) eller
innan skydd av vaccinet hunnit utvecklas (cirka två
veckor). Exponerade personer kan få subklinisk infektion med utveckling av antikroppssvar trots antiviral
profylax. Skyddseffekten av den subkliniska infektionen är dock inte undersökt.
Beredskapslagring av läkemedel ingår i den nationella pandemiplanen (www.socialstyrelsen.se/
NR/rdonlyres/3C626348-7C83-4E49-8A87D9EA2802B32D/7214/rev_20071303.pdf). Antiviral behandling/profylax bör i första hand reserveras
för prioriterade riskgrupper och för att upprätthålla
samhällsviktiga funktioner enligt pandemiplanen.
Risken för resistensutveckling, hur snabbt sådan kan
uppkomma och om resistenta virusvarianter har kapacitet till sekundärspridning är osäkerhetsfaktorer
vid utbredd behandling med antivirala medel. Den
internationella övervakningen av resistensutvecklingen mot neuraminidashämmare måste intensifieras i en
pandemisituation.
Neuraminidashämmare bedöms vara de läkemedel som bäst lämpar sig för massanvändning under
en pandemi på grund av sin mer fördelaktiga biverknings-, interaktions- och resistensprofil. Amantadin kan dock komma till användning för profylax
till tidigare friska vuxna och ungdomar, förutsatt att
cirkulerande pandemivirus är känsligt för medlet.
Av neuraminidashämmarna har oseltamivir fördelar framför zanamivir vad gäller administrationsväg.
Det är dessutom dokumenterat i alla åldersgrupper
och kan ges till barn ner till ett års ålder. Oseltamivir
bedöms således vara förstahandsmedel. Eftersom zanamivir appliceras lokalt i luftvägarna bedöms medlet inte vara lämpligt för behandling av högpatogena
influensavirustyper med förmåga till systemspridning
(viremi). Zanamivir kan dock användas för profylax och även ha en plats i terapin med tanke på att
neuraminidashämmarna skiljer sig något åt vad gäller benägenhet för resistensutveckling och resistensprofiler. Amantadin har fördelen att vara billigare och
ha längre hållbarhet vid lagring, men har en hög risk
för resistensutveckling. Neuraminidashämmarna har
Behandlingsrekommendation
Behandling och profylax av influensa med antivirala medel – uppdatering
idag en godkänd hållbarhetstid på fem år. Oseltamivir finns tillgängligt i en bulkpreparation med längre
hållbarhet (cirka tio år).
Hur antivirala läkemedel optimalt ska användas under en pandemi är idag oklart. Den svenska pandemiplanen prioriterar behandling av dem som riskerar att
drabbas hårdast av en influensasjukdom (medicinska
riskgrupper har varierat med olika pandemier) och i
andra hand att samhällsviktiga funktioner ska kunna
upprätthållas. Profylax är det bästa sättet att förhindra sjukdom och smittspridning, men kräver tillgång
till ett omfattande beredskapslager och en krävande
logistik att genomföra. Långtidsprofylax rekommenderas i den svenska pandemiplanen till personer med
viktiga samhällsfunktioner och riktad korttidsprofylax till aktuella medicinska riskgrupper.
Antiviral behandling kan vara till nytta för individen, men har begränsad effekt på epidemins spridning
i samhället. Dessutom kan det vara svårt att komma
in tillräckligt tidigt i sjukdomsförloppet och vinsten
med behandling är begränsad. Antiviral behandling
bör enligt pandemiplanen reserveras för fall med svår
influensasjukdom och för grupper som riskerar allvarliga komplikationer, medan generell behandling
av lindriga fall inte är indicerad.
Specifika rekommendationer för användning av
antivirala läkemedel kommer att utfärdas i samband
med att en pandemi uppträder och är beroende av
aktuell kunskap om vilka som kommer att drabbas
hårdast av infektionen samt vilken omfattning pandemin beräknas få i Sverige.
För att förhindra eller fördröja en pandemi kan behandling och profylax i ett område där ett potentiellt
pandemiskt virus först upptäcks vara en effektiv åtgärd
(69–71). WHO har rekommenderat att ett internationellt beredskapslager upprättas för detta ändamål.
Så tidigt som möjligt skall indexfallen identifieras
samt isoleras och en zon runt fallen upprättas där alla
skall erbjudas antiviral profylax i 20 dagar Utanför
skall ytterligare en zon upprättas där intensiv influensaövervakning skall ske. Smittspårning skall ske för
alla fallen och alla personer som har varit i kontakt
med smittade personer bör erbjudas profylax.
Referenser
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
Referenser ges för uppdaterad information. För övrigt hänvisas till
www.lakemedelsverket.se där referenslistor från tidigare behandlingsrekommendationer publicerade 2000 och 2002 finns.
1. EPAR Optaflu, www.emea.europa.eu.
2. www.fda.gov/cber/products/inflmed061703.htm
3. Belshe RB, Edwards KM, Vesikari T, et al. Live attenuated
versus inactivated influenza vaccine in infants and young
children. New Engl J Med 2007;356:685–96.
4. Cox NJ, Bridges CB. Inactivated and live attenuated influenza vaccines in young children – how do they compare? New
Engl J Med 2007;356:729–31.
5. Voordouw A, Sturkenboom M, Dieleman JP, et al. Annual
revaccination against influenza and mortality risk in community-dwelling elderly persons. JAMA 2004;292;2089–95.
6. Prevention and control of influenza. MMWR Morb Mortal
Wkly Rep 2007;56(RR-6):1–54.
7. Shuler CM, Iwamoto M, Bridges CB, et al. Vaccine effec-
26.
27.
28.
29.
tiveness against medically attended, laboratory-confirmed
influenza among children aged 6 to 59 months, 2003-2004.
Pediatrics 2007;119:587–95.
Govaert TM, Thjs CT, Masurel N, et al. The efficacy of influenza vaccination in elderly individuals. A randomized double-blind placebo-controlled trial. JAMA 1994;272:1661–5.
Jefferson T, Rivetti D, Rivetti A, et al. Efficacy and effectiveness of influenza vaccines in elderly people: a systematic
review. Lancet 2005;366:1165–74.
Simonsen L, Taylor RJ, Viboud C, et al. Mortality benefits of
influenza vaccination in elderly people: an ongoing controversy. Lancet Infect Dis 2007;7:658–66.
Jackson LA, Jackson ML, Nelson JC, et al. Evidence of bias
in estimates of influenza vaccine effectiveness in seniors. Internat J Epidemiol 2006;35:337–44.
Örtqvist Å, Granath F, Askling J, et al. Influenza vaccination
and mortality: prospective cohort study of the elderly in a
large geographical area. Eur Respir J 2007:30:412–22.
The Macroepidemiology of Influenza Vaccination (MIV)
study group. The macroepidemiology of influenza vaccination in 71 countries – an update for 2004 and 2005 (abstract). Options for the control of influenza meeting Toronto,
June 2007.
WHO position paper. Weekly epidemiological record
2005;80:287–97.
Ori E. Safety and efficacy of vaccination against influenza in
patients with rheumatoid arthritis. Clinical Develop Immunol 2006;13:349–51.
Carman WF, Elder AG, Wallace LA, et al. Effects of influenza vaccination of health-care workers on mortality of elderly
people in long-term care: a randomised trial controlled trial.
Lancet 2000;355:93–7.
Poland GA, Tosh P, Jacobson RM. Requiring influenza vaccination for health care workers: seven truths we must accept.
Vaccine 2005;23:2251–5.
Shahab SZ, Glezen WP. Influenza virus. In: Gonik B, ed.
Viral diseases in pregnancy. New York, NY: Springer-Verlag;
1994:215–23.
Irving WL, James DK, Stephenson T, et al. Influenza virus infection in the second and third trimesters of pregnancy: a clinical and seroepidemiological study. BJOG
2000;107:1282–9.
Neuzil KM, Reed GW, Mitchel EF, et al. Impact of influenza
on acute cardiopulmonary hospitalizations in pregnant women. Am J Epidemiol 1998;148:1094–102.
Sullivan KM, Monto AS, Longini IM. Estimates of
the US health impact of influenza. Am J Pub Health
1993;83:1712–6.
Heikkinen T, Silvennoinen H, Peltola V, et al. Burden
of influenza in children in the community. J Infect Dis
2004;190:1369–73.
Belshe RB. Lessons from the 1918 Influenza virus. N Engl J
Med 2005;353:2209–11.
Gubareva L, Kaiser L, Hayden F. Influenza virus neuraminidase inhibitors. Lancet 2000;355:827–35.
Treanor J, Hayden F, Vrooman PS, et al. Efficacy and safety
of the oral neuraminidase inhibitor oseltamivir in treating
acute influenza. JAMA 2000;283:1016–24.
Kaiser L, Wat C, Mills T, et al. Impact of oseltamivir treatment on influenza-related lower respiratory tract complications and hospitalisations. Arch Intern Med 2003;163:
1667–72.
Jefferson T, Demicheli V, Rivietti D, et al. Antivirals for
influenza in healthy adults: systematic review. Lancet
2006;367:303–13.
Aoki FY, Macleod MD, Pappiaro P, et al. Early administration of oral oseltamivir increases the benefits of influenza treatment. J Antimicrob Chemother 2003;51:123–9.
Hayden F, Osterhaus A, Treanor J, et al. Efficacy and safety
of the neuraminidase inhibitor zanamivir in the treatment of
influenzavirus infections. N Engl J Med 1997;337:874–80.
Information från Läkemedelsverket 5:2007
27
Behandlingsrekommendation
Behandling och profylax av influensa med antivirala medel – uppdatering
30. Hedrick JA, Barzilai A, Behre U, et al. Zanamivir for treatment of symptomatic influenza A and B infection in children
five to twelve years of age: a randomized controlled trial. Pediatr Infect Dis J 2000;19:410–7.
31. Hayden FG, Gubareva LV, Monto AS, et al. Zanamivir Family Study Group. Inhaled zanamivir for the prevention of
influenza in families. New Engl J Med 2000;343:1282–9.
32. Monto AS, Pichichero ME, Blanckenberg SJ, et al. Zanamivir prophylaxis: An effective strategy for the prevention
of influenza types A and B within households. J Infect Dis
2002;186:1582–8.
33. Monto AS, Robinson DP, Herlocher ML, et al. Zanamivir in
the prevention of influenza among healthy adults: a randomized controlled trial. JAMA 1999;282:31–5.
34. Campbell FM, Greos LS, Kudule L, et al. Safety and efficacy
of zanamivir in the prevention of influenza in communitydwelling high-risk subjects (abstract). European Congress of
Clinical Gerontology, 18–21 June 2002.
35. Sugaya N, Matmura K, Yamazaki M, et al. Lower clinical
effectiveness of oseltamivir against influenza B contrasted
with influenza A infection in children. Clin Infect Dis
2007;44:197–202.
36. Hayden FG, Belshe R, Villanueva C, et al. Management of
influenza in households; a prospective, randomized comparison of oseltamivir treatment with or without postexposure
prophylaxis. J Infect Dis 2004;189:440–9.
37. McKimm-Bresckin JL. Resistance of influenza viruses to neuraminidase inhibitors: a review. Antiviral Res 2000;47:1–17.
38. Gubareva LV. Molecular mechanisms of influenza virus resistance to neuraminidase inhibitors. Virus Res 2004;103:199–
203.
39. Use of influenza antivirals during 2003–2004 and monitoring of neuraminidase inhibitor resistance. Wkly Epidemiol
Rec 2005;17:156.
40. Monitoring of neuraminidase inhibitor resistance among
clinical influenza virus isolates in Japan during 2003–2006
influenza seasons. Wkly Epidemiol Rec 2007;17:182.
41. Hatakeyema S, Sugaya S, Mutsumi I, et al. Emergence of
influenza B viruses with reduced sensitivity to neuraminidase
inhibitors. JAMA 2007;13:1435–42.
42. Kiso M, Mitamura K, Sakai-Tagawa K, et al. Resistant influenza A viruses in children treated with oseltamivir: descriptive study. Lancet 2004;364:759–65.
43. Gubareva LV, Matrosovichi MN, Brenner MK, et al. Evidence
for zanamivir resistance in an immunocompromised child infected with influenza B virus. J Infect Dis 1998;178:1257–62.
44. Herlocher ML, Truscon R, Elias S, et al. Influenza viruses resistant to the antiviral drug oseltamivir: transmission studies
in ferrets. J Infect Dis 2004;190:1627–30.
45. Bright RA, Medina M, Xu X, et al. Incidence of adamantane resistance among influenza A (H3N2) viruses isolated
worldwide from 1995 to 2005: a cause of concern. Lancet
2005;366:1175–81.
46. Hayden F. Antiviral resistance in influenza viruses – implications for management and pandemic response. New Engl J
Med 2006;354:785–8.
47. Ilyushina NA, Bovin NV, Webster RG, et al. Combination
chemotherapy, a potential strategy for reducing the emergence of drug-resistant influenza A variants. Antiviral Res
2006;70:121–31.
48. Govorkova EA, Fang HB, Tan M, et al. Neuramindase inhibitor-rimantadine combinations exert additive and synergistic anti-influenza effects in MDCK cells. Antimicrob Agents
and Chemother 2004;48:4855–63.
49. Ilyushina NA, Hoffman E, Salomon R, et al. Amantadineoseltamivir combination therapy for H5N1 influenza virus
infection in mice. Antiviral Therapy 2007;12:363–70.
50. Hien TT, Liem NT, Dung TD, et al. Avian influenza
A (H5N1) in 10 patients in Vietnam. New Engl J Med
2004;350:1179–88.
28 Information från Läkemedelsverket 5:2007
51. The writing committee of the World Health Organization
(WHO) consulting on human influenza A/H5 (2005). Avian Influenza A (H5N1) infection in human. New Engl J Med
2005;353:1374–85.
52. Chen JM, Chen JW, Dai JJ, et al. A survey of human
cases of H5N1 avian influenza reported by the WHO before June 2006 for infection control. Am J Infect Control
2007;35:351–3.
53. Fouchier R, Schneeberg PM, Rozendaal, et al. Avian influenza A virus (H7N7) associated with human conjunctivitis
and a fatal case of respiratory distress syndrome. Proc Natl
Acad Sci U S A 2004;101:1356–61.
54. EPAR Daronrix, www.emea.europa.eu
55. EPAR Focetria, www.emea.europa.eu
56. Gorkova EA, Leneva IA, Goloubeva OG, et al. Comparisons
of RWJ-270201, zanamivir and oseltamivir against H5N1,
H9N2 and other avian influenza viruses. Antimicrob Agents
and Chemother 2001;45:2723–32.
57. Leneva IA, Golubeva O, Fenton RJ, et al. Efficacy of zanamivir against avian influenza A viruses that possess genes encoding H5N1 internal proteins and are pathogenic in mammals.
Antimicrob Agents and Chemother 2001;45:1216–24.
58. Leneva IA, Roberst N, Govorka EA, et al. The neuraminidase inhibitor GS4104 (oseltamivir phosphate) is efficacious against A/Hong Kong/156/97 (H5N1) and A/Hong
Kong/1074/99 (H9N2) influenza viruses. Antiviral Res
2000;48:101–15.
59. Chotpitayasunondh T, Unguchusak K, Hanshaoworakol W,
et al. Human disease from influenza A (H5N1), Thailand
2004. Emerging Infect Dis 2005;11:201–9.
60. Koopmans M, Wilbrink B, Conyn M, et al. Transmission of
H7N7 avian influenza A virus to human beings during a large
outbreak in commercial poultry farms in the Netherlands.
Lancet 2004;363:587–93.
61. De Jong MD, Than TT, Khan TH, et al. Oseltamivir resistance during treatment of influenza A (H5N1) infection.
New Engl J Med 2005;353:2667–72.
62. Le QM, Kiso M, D Someya K, et al. Isolation of drug-resistant H5N1 virus. Nature 2005;437:1108.
63. WHO: Avian influenza-situation in Egypt – update www.
who.int/csr/don/2007_01_18/en/index.html
64. Normile D, Enserink M. Avian influenza. With change in the
seasons, bird flu returns. Science 2007;315:448.
65. Yen HL, Monto AS, Webster RG, et al. Virulence may determine the necessary duration and dosage of oseltamivir treatment for highly pathogenic A/Vietnam/1203/04 influenza
virus in mice. J Infect Dis 2005;192:665–72.
66. Schunemann HJ, Hill SR, Kakad M, et al. WHO rapid advice
guidelines for pharmacological management of sporadic human infection with avian influenza A (H5N1) virus. Lancet
Infect Dis 2007;7:21–31.
67. De Jong M, Simmons CP, Than TT, et al. Fatal outcome of
human influenza A (H5N1) is associated with high viral load
and hypercytokinemia. Nature Medicine 2006;12:1203–7.
68. Tumpey TM, Garcia-Sastre A, Mikulasova A, et al. Existing
antivirals are effective against influenza viruses with genes
from the 1918 pandemic virus. Proc Natl Acad Sci U S A
2002:99:13849–54.
69. Longini IM, Nizam A, Shufu S, et al. Containing pandemic
influenza at the source. Science 2005;309:1083–7.
70. Ferguson NM, Cummings D, Cauchemez S, et al. Strategies
for containing an emerging influenza pandemic in South East
Asia. Nature 2005;437:209–14.
71. WHO interim protocol: Rapid operations to contain the initial emergence of pandemic influenza. www.who.int/csr/disease/avian_influenza/guidelines/draftprotocol/en/index.
html.
Behandlingsrekommendation
Behandling och profylax av influensa med antivirala medel – uppdatering
ADDENDUM
WHO-kriterier för H5N1
www.who.int/csr/disease/avian_influenza/guidelines/case_definition2006_08_29/en/
Klinisk beskrivning
Klinisk bild med oförklarlig akut nedre luftvägssjukdom med feber (> 38 °C), hosta, andnöd och
a) inom sju dagar haft nära kontakt med person som har misstänkt/verifierad H5N1-infektion
b) exponerats (hantering av fåglar eller döda fåglar samt fågelfekalier) för fåglar i ett område där H5N1 har
påvisats bland djur och/eller människor den senaste månaden
c) konsumerat råa eller produkter som inte har upphettats > 70 °C från fjäderfän från ett område där
H5N1 har påvisats bland djur och/eller människor den senaste månaden
d) nära kontakt med djur, t.ex. katter, grisar, med verifierad H5N1-infektion
e) hantering av prover från djur/människa som innehåller H5N1-virus
Laboratoriekriterier för diagnos
• Påvisande av influensa A H5-antigen eller influensavirusspecifikt H5 RNA.
• Isolering av influensavirus A H5.
• Påvisande av specifik antikroppsreaktion mot influensa A H5.
Fallklassificering
• Möjligt: Ett med kliniken förenligt fall med epidemiologiskt samband.
• Troligt: Som ovan med infiltrat/akut lunginflammation/andningsinsufficient eller laboratorieverifierad
influensa A-diagnos (ej ännu H5-verifierad).
• Bekräftat: Ett kliniskt fall som är laboratorieverifierat med H5-specifik PCR (positivt med två olika
PCR-system) eller virusisolering av H5N1-virus, eller fyrfaldig titerstegring av neutraliserande antikroppar riktade mot H5N1 vid jämförelse mellan akutserum (taget inom sju dagar från symtomdebut) samt
konvalescensserum (måste ha en titer på 1:80 eller högre), eller höga H5-specifika antikroppstitrar i
serum taget dag 14 eller senare efter symtomdebut.
Kvalitetsgradering av evidens
(efter NHS Research and Developement, 1999; http://www.cebm.net/levels_of_evidence.asp#levels).
1 a Systematisk analys av randomiserade kontrollerade studier med homogenicitet
1 b Minst en stor randomiserad kontrollerad studie
1 c ”Allt eller intet” uppfylls när alla patienter dog innan behandlingen blev tillgänglig men några överlever med behandlingen, eller – några överlevde utan behandling men med behandling överlever alla
2 a Systematisk analys av kohortstudier med homogenicitet
2 b Individuella kohortstudier inklusive randomiserade kontrollerade studier med lågt bevisvärde (låg kvalitet, vida
konfidensintervall, låg inklusion av vissa subgrupper i en studie etc.)
2 c ”Utfallsstudier” (”Outcomes Research”)
3 a Systematisk analys av fall-kontrollstudier med homogenicitet
3 b Individuella fall-kontrollstudier
4 Fallserier med fall-kontrollstudier och kohortstudier med låg kvalitet
5 Expertsynpunkter utan kritiska analyser eller baserade på fysiologi etc.
Gradering av rekommendationer
A Baseras på evidensgrad 1a, b eller c
B Baseras på evidensgrad 2a, b och c samt 3a och b
C Baseras på evidensgrad 4
D Baseras på evidensgrad 5
Information från Läkemedelsverket 5:2007
29
Behandlingsrekommendation
Behandling och profylax av influensa med antivirala medel – uppdatering
Deltagarlista
Deltagarnas jävsförhållanden kan erhållas från Läkemedelsverket.
Senior expert Jane Ahlqvist-Rastad
Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala
Assistent Kristina Bergström
Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala
Docent Mia Brytting
Avdelning för Virologi
Smittskyddsinstitutet
171 82 Solna
Professor Tommy Cederholm
Institutionen för folkhälso- och vårdvetenskap,
geriatrik och klinisk nutrition och metabolism
Uppsala Science Park
751 85 Uppsala
Statsepizootolog Marianne Elvander
Statens Veterinärmedicinska Anstalt
751 89 Uppsala
Professor Leif Gothefors
Barn- och ungdomsmedicin
Norrlands Universitetssjukhus
901 85 Umeå
Bitr Smittskyddsläkare Charlotte Larsson
Smittskyddsenheten
Uddevalla sjukhus
451 80 Uddevalla
30 Information från Läkemedelsverket 5:2007
Professor Annika Linde
Smittskyddsinstitutet
171 82 Solna
Professor Bo-Eric Malmvall
Länssjukhuset Ryhov
551 85 Jönköping
Docent, överläkare Karlis Pauksens
Infektionskliniken
Akademiska sjukhuset
751 85 Uppsala
Med dr Anders Tegnell
Socialstyrelsen
106 30 Stockholm
Professor Ingrid Uhnoo
Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala
Smittskyddsläkare Olle Wik
Smittskydd Värmland
Centralsjukhuset
651 85 Karlstad
Behandling och profylax av influensa med
antivirala medel
– Bakgrundsdokumentation
Fågelinfluensa (H5N1) – epidemiologi, klinik och
antiviral behandling
Mia Brytting
Bakgrund
Fågelinfluensa är en så kallad zoonos, det vill säga
en sjukdom som kan överföras mellan djur och människa. Vilda fåglar, i synnerhet sjöfågel, är ofta bärare
av fågelinfluensavirus utan att själva visa symtom. De
anses därför vara en naturlig reservoar för fågelinfluensavirus och har orsakat flera epidemier hos tama
hönsfåglar. Hos vilda fåglar i hela världen cirkulerar
en stor mängd olika influensa A-virus. Utifrån två
ytstrukturer på influensaviruset, hemagglutinin (H)
och neuraminidas (N), indelas influensa A-virus i olika subtyper, till exempel H7N3. Sexton olika subtyper av hemagglutinin (H1–16) och nio olika varianter av neuraminidas (N1–9) finns beskrivna. De flesta
varianterna som finns hos vilda fåglar tros inte kunna
smitta till och orsaka sjukdom hos människa.
Fram till 1997 fanns det bara enstaka rapporter om
människor som smittats av fågelinfluensavirus. Detta
år smittades 18 personer av en högpatogen H5N1stam i Hongkong varav sex dog. Sedan dess har flera
fall av direktsmitta av fågelinfluensa från fågel till
människa påvisats. Från 1959 har 16 utbrott från fågel till människa med sex olika typer (H5N1, H7N2,
H7N3, H7N7, H9N2 och H10N7) rapporterats (se
Tabell I).
Smittspridning
Fågelinfluensavirus är normalt lågpatogena och orsakar en lokal infektion i tarmen och virus utsöndras i
avföringen, det vill säga i vattnet där sjöfåglarna lever.
Virus överlever lång tid i sötvatten vid en temperatur
av 5–10 °C, och kan förekomma i mycket höga koncentrationer. Smitta mellan vattenfåglarna sker genom att de dricker av vattnet eller att virus förs baklänges via den så kallade kloaken in i tarmen. Fåglarna
blir inte sjuka. Influensavirus kan överföras vidare till
hönsfåglar via kontakt med virusinnehållande avföring från vilda fåglar. Mest utsatt för smitta är hönsfåglar som vistas utomhus. Fåglar smittade med högpatogent fågelinfluensavirus har högre koncentration
av virus i luftvägarna än i tarmarna. Vid utbrott hos
hönsfåglar är aerosolsmitta på kortare avstånd mellan
fåglarna möjlig.
Fågelinfluensa kan i undantagsfall smitta människor via nära kontakt med smittade eller döda fåglar
(främst vid fågeluppfödning, slakt, fjäderplockning
och tillredning). Överföring sker troligen genom
droppsmitta och direkt eller indirekt kontaktsmitta
(3). Den relativa betydelsen av de olika smittvägarna är inte klarlagd. Influensavirus kan förekomma i
slaktkroppar och i ägg från sjuka fåglar, men viruset
avdödas vid upphettning till 70 ºC. I Asien har personer smittats via förtäring av råa produkter (till exempel fågelblod) från smittade fåglar. Vid förtäring
av produkter från sjuka fåglar är det viktigt att tillagningstemperaturen överstiger 70 ºC.
Person-till-personsmitta har misstänkts i ett par fall
för högpatogen H5N1 sedan 2003 (3). Vid utbrottet
av högpatogent H7N7 i Holland påvisades tre fall av
smittoöverföring mellan personer (4). Någon fortsatt
eller effektiv smittspridning mellan människor har
inte dokumenterats. Smitta av H5N1 från fåglar till
kattdjur, hundar, mårddjur och grisar har förekommit, men överföring från dessa till människa har inte
påvisats.
Högpatogen fågelinfluensa
Arvsmassan hos influensavirus är instabil. Mutationer
uppstår lätt vilket till exempel kan leda till att ett relativt ofarligt virus plötsligt blir mycket aggressivt. Dessutom är arvsmassan uppdelad i segment, vilket betyder
att det kan ske slumpmässiga utbyten av hela segment
av arvsmassan (reassortment) om två olika influensavirus samtidigt infekterar en cell. Influensavirus med nya
egenskaper kan då plötsligt uppkomma.
Om lågpatogena virus av vissa subtyper (H5 och
H7) tillåts cirkulera i hönsfågelbesättningar kan de
mutera till högpatogena varianter som snabbt dödar
50–100 % av fåglarna. Tidigare var det endast hönsfåglar som var bärare av högpatogent virus, men idag
kan man även finna det hos vilda fåglar. Symtombilden för vilda fåglar smittade med högpatogent virus
varierar från mild infektion till dödlig sjukdom. Smittade fåglar kan sprida viruset över stora distanser.
Hos sjöfågel sker replikationen av lågpatogent influensavirus i tarmen, medan däremot replikationen
av högpatogent virus främst sker i luftvägarna. Hos
däggdjur och även hos hönsfågel replikerar lågpatogent virus främst i de övre luftvägarna. Förutsättning
Information från Läkemedelsverket 5:2007
31
Bakgrundsdokumentation
Behandling och profylax av influensa med antivirala medel
för en produktiv infektion i en mottaglig cell är att
hemagglutinin (H) klyvs, för att virusarvsmassan skall
kunna frigöras och transporteras till cellkärnan. Detta
sker normalt strax före inträdet i cellen, med hjälp
av det trypsinliknande enzymet Clara (argininspecifikt serinproteas som utsöndras från Clara-cellerna i
bronkialepitelet), som finns extracellulärt i övre luftvägarna och lungorna hos däggdjur och hönsfåglar.
Avsaknaden av enzymer för extracellulär klyvning av
H i andra organ är sannolikt det som begränsar virusreplikationen till luftvägarna. Hos hönsfåglar kan
mutationer ske vid klyvningsstället på H, hos subtyperna H5 och H7, varvid cirka fyra till sex basiska
aminosyror skjuts in. Ökning av antalet aminosyror
med basiska egenskaper gör att H kan klyvas av ett
stort antal enzymer i många vävnader hos hönsfåglar, vilket leder till att influensavirus kan replikera i
många cellslag som normalt inte tillåter detta. Detta
är orsak till det snabba sjukdomsförloppet med hög
dödlighet bland hönsfåglar. Hos människa kan högpatogent influensavirus klyvas extracellulärt i luftvägarna av tryptas Clara, men även klyvas intracellulärt
av bland annat enzymet furin. Furin är ett proteas
som är involverade i klyvning av många av kroppens
pro-proteiner, såsom hormoner, neuropeptider, insulin med mera. Furin har påvisats i alla vävnader och
cellinjer som har analyserats. Intracellulär klyvning av
H möjliggör replikation av högpatogent influensavirus i flera organ.
Patogenes
Influensavirus infekterar cellerna via sialinsyra (SA)receptorer som uttrycks på cellytan. Fågelinfluensavirus binder främst till α-2,3SA-varianten medan
humaninfluensa infekterar via α-2,6SA-varianten.
Människans luftrörssekret är rikt på α-2,3SA vilket
gör att fågelinfluensavirus binder till detta vid passage
genom de övre luftvägarna. I de nedre luftvägarna
finns det dock celler som uttrycker α-2,3SA (5). Detta förklarar varför människor kan infekteras och varför lunginflammation dominerar symtombilden samt
är en delföklaring till varför det krävs så mycket fågelinfluensavirus för att bli infekterad. Det finns emellertid även andra hinder för förökning av fågelvirus i
människoceller, t.ex. att fågelinfluensavirus replikeras
Tabell I. Laboratorieverifierade humanfall med fågelinfluensa (1,2).
1
2
År
Land
Typ
Antal smittade
(Antal avlidna)
1
Symtom
1959
USA
1980
1996
1997
USA
UK
Hongkong
1999
1999-2003
Hongkong
Italien
2002
2003
2003
2003
USA
Hongkong
USA
Hongkong
2003
Holland
Högpatogent
H7N7
H7N7
H7N7
Högpatogent
H5N1
H9N2
H7N7 (hög och
lågpatogent)
H7N2
H9N2
H7N2
Högpatogent
H5N1
Högpatogent
H7N7
2
1
18(6)
Konjunktivit
Konjunktivit
Pneumoni, feber, organdysfunktion
ILS 1
Asymtomastisk, serologiskt verifierade.
ILS
Luftvägssymtom
Luftvägssymtom
Pneumoni, feber, organdysfunktion
78 konjunktivit, 5 konjunktivit + ILS, 2 ILS
(1 dog).
3 av fallen var sekundärinfektioner.
Pneumoni, feber, diarré,
organdysfunktion
Konjunktivit och 1 hade
också ILS.
Luftvägssymtom
Konjunktivit
Konjunktivit
Kontinuerliga utbrott sedan 2003
2004
Asien och Afrika
H5N1
328 (200) 2
Kanada
2
2004
2006
2007
Egypten
UK
UK
Högpatogent
H7N3
H10N7
H7N3
H7N2
2
7
1
1
1
2 (1)
89 (1)
2
1
4
Konjunktivit
ILS = influensaliknande sjukdom.
Antalet fall registrerade den 10 september 2007 (www.who.int/csr/disease/avian_influenza/country/en/).
32 Information från Läkemedelsverket 5:2007
Bakgrundsdokumentation
Behandling och profylax av influensa med antivirala medel
Inkubationstiden vid humana fall med H5N1 förefaller vara något längre (i snitt tre dagar) än vid normal
säsongsinfluensa (en till två dagar) och har varierat
mellan ett till åtta dygn, i något fall möjligen ännu
längre (3). Multipel exposition har dock inte kunnat
uteslutas hos alla fall, och WHO rekommenderar att
man räknar med en inkubationstid på sju dagar vid
utbrottsutredningar och vid smittspårning. H5N1
utsöndras längre än humaninfluensa och patienter
med fågelinfluensa kan anses virusfria först efter sju
dagars feberfrihet för vuxna och barn > 12 år samt
från 22:a dagen efter insjuknandet för barn < 12 år
(11).
Pandemiberedskap
WHO har gjort en indelning av de olika faserna i en
influensapandemi (se Tabell II). Idag är vi i fas 3 beträffande H5N1.
Det är dock tveksamt om H5N1 kommer att vara
den influensavirusstam som kommer att orsaka nästa
pandemi. Denna stam påvisades första gången 1996
i Kina och har sedan dess cirkulerat i Asien och på
senare år i Afrika, Mellanöstern och Europa. Trots
detta har relativt få personer smittats. Det visar hur
svårt detta virus har för att infektera och anpassa sig
till människa. Dock ökar risken för uppkomst av ett
anpassat virus när fler människor infekteras.
Under de tidiga faserna av en influensapandemi
kommer troligen inte ett vaccin att finnas tillgängligt. I dagens läge beräknas det ta minst två till sex
månader innan ett anpassat influensavaccin kan finnas på marknaden. Tillgången kommer under alla
omständigheter sannolikt att vara starkt begränsad,
framför allt i början av pandemin. Sverige saknar inhemsk influensavaccintillverkare och är helt beroende
av import. Det finns ingen garanti för att Sverige får
tillräckligt med influensavaccin för att täcka det nationella behovet. Det vaccin som kommer att utvecklas för en pandemisk virusstam kommer att skilja sig
från det vaccin som används i dag. Ett pandemivaccin
kommer bara att innehålla en virustyp (monovalent)
och inte tre virustyper som normalt ingår i det årliga
influensavaccinet (trivalent). Det kommer också sannolikt att innehålla en mindre mängd av vaccinantigen
och ha nya immunstimulerande tillsatser (adjuvans),
allt för att se till att vaccinet räcker till fler personer.
För att uppnå en skyddande immunitet behövs troligen två vaccindoser, med ett intervall på åtminstone
några veckor. Idag pågår flera kliniska försök med
olika varianter av vaccin mot H5N1, H9N2, H2N2,
H7N1 och H5N3.
Innan vaccin finns tillgängligt är antivirala läkemedel ett alternativ. Det finns nationella lager med antiviraler mot influensa som kan användas för att:
1. behandla dem som löper risk för att bli svårt sjuka
samt
2. ges i förebyggande syfte för att upprätthålla viktiga samhällsfunktioner och för att förhindra smittspridning vid lokala utbrott i t.ex. familjer och på
institutioner.
bättre vid lägre pH och högre temperatur än humant
influensavirus. Ögonens epitelceller uttrycker α-2,3SA
vilket kan förklara varför många som smittats av fågelinfluensa utvecklar konjunktivit (6).
Vid H5N1-infektion hos människa har virus påvisats i högre koncentrationer i luftvägarna samt i fler
organ jämfört med infektion av humant influensavirus. Detta kan förklaras av att H5N1-virus replikerar
snabbare samt att intracellulär klyvning av H möjliggör replikation i fler celltyper. Den systemiska infektionen samt den högre koncentrationen av virus leder
till ökad cytokinutsöndring. Höga koncentrationer
av IFNγ, IL-6, IL-8, IL-10, IP-10, MCP-1, MIG vid
H5N1-infektion har påvisats (7). Vanliga laboratoriefynd vid H5N1-infektion är lymfopeni, trombocytopeni samt förhöjda leverenzymer (3).
Klinisk symtombild
Symtomen hos människa som smittats av fågelinfluensa varierar mellan olika utbrott (se Tabell I). En
del influensavirusvarianter har enbart orsakat mild
sjukdom med exempelvis konjunktivit och/eller
övergående influensaliknande symtom, andra har orsakat allvarlig sjukdom med dödlig utgång (se Tabell
I). De flesta fallen vid utbrottet i Holland 2003 med
högpatogen H7N7 var lindrigt sjuka, men en person
drabbades av en allvarlig lunginflammation och dog
(4). Det virus som isolerades från patienten som dog
hade mutationer i proteiner som ökade virusets virulens. Dessa mutationer påvisades inte hos de andra
stammarna vid detta utbrott.
Under det nuvarande fågelutbrottet av H5N1
har de flesta humanfallen insjuknat med feber (ofta
mer än 38 ºC), och influensaliknande symtom såsom
hosta och allmän sjukdomskänsla (3). Andningssvårigheter har utvecklats i genomsnitt fem dagar efter
insjuknandet och har krävt respiratorvård i majoriteten av fallen. Merparten av patienterna har haft symtom från andningsvägarna tidigt i förloppet och när
de sökt sjukvård, men diarré, kräkningar, buksmärtor, bröstsmärtor och blödningar från näsa och munhåla har också rapporterats. Vattnig diarré förefaller
vara vanligare vid influensa orsakad av H5N1 än vid
normal säsongsinfluensa, och har ofta varit ett tidigt
symtom. Fall av tarmsjukdom följt av symtom på encefalit har beskrivits hos ett fåtal patienter. Multiorgandysfunktion (hjärta, njure, lever) har uppkommit
i flera fall. Oväntade, och för influensasjukdom ovanliga symtom, kan således förekomma. Det är främst
unga personer som har infekterats av H5N1; 90 % av
fallen är yngre än 40 år och 50 % av fallen är yngre än
20 år (8). Mortaliteten är högst för personer mellan
10 och 39 år. De serologiska studier som har gjorts
rörande H5N1 tyder på att endast de med symtom
har smittats. Det förefaller alltså inte föreligga någon asymtomatisk smittspridning (3,9,10). Diagnos
kan ställas genom virusisolering, antigenpåvisning,
nuklein­syredetektion (t.ex. PCR) samt serologi. Samtliga tester kan utföras på Smittskyddsinstitutet (SMI).
Information från Läkemedelsverket 5:2007
33
Bakgrundsdokumentation
Behandling och profylax av influensa med antivirala medel
Behandling och profylax med antivirala medel
De på svenska marknaden tillgängliga antivirala medlen (neuraminidashämmare, zanamivir och oseltamivir) har i laboratorietester visat sig vara aktiva mot
fågelinfluensavirus. Amantadin finns tillgängligt som
licenspreparat. Merparten av fågelinfluensastammar
är känsliga för amantadin, dock är en stor del av de
H5N1-stammar som nu cirkulerar i Asien resistenta.
För att uppnå effekt av antivirala medel är det viktigt att behandlingen påbörjas så tidigt som möjligt
och helst inom 36–48 timmar efter symtomdebut.
Behandlingen kan även insättas i senare skede av
H5N1-infektion, då virusreplikationen pågår under
längre tid jämfört med humaninfluensa (upp till 15–
17 dagar efter symtomdebut) (12,13).
Vid tre H7-utbrott har oseltamivir använts både
som profylax och för behandling (14–16). Positiv
erfarenhet av den profylaktiska behandlingen med
oseltamivir mot H7 har rapporterats (16). För att
undvika att smittas ska i första hand skyddsklädsel
inklusive skyddsglasögon användas, men även oseltamivirprofylax kan bli aktuell (15). Vid dessa utbrott
rekommenderade man att personalen som hanterade
sjuka fåglar att vaccinera sig mot humaninfluensan för
att undvika risken för reassortment vid en eventuell
dubbelinfektion.
Det finns inga systematiska studier gjorda på ef-
fekten av antiviral behandling av och profylax mot
H5N1-infektion. Rekommendationer bygger därför på kliniska fallbeskrivningar samt på djurförsök.
I musförsök skyddar både oseltamivir och zanamivir
mot död vid infektion med H5N1 (17). Antiviral
behandling resulterade i minskad virusmängd i lungorna och förhindrade spridning av virus till hjärnan
(17,18). Bästa skyddseffekten erhölls vid antiviral behandling inom 48 timmar efter infektion med virus.
Effekten varierade dock med virulensen av virus och
för vissa H5N1-stammar krävdes högre dos och längre
behandlingstid (17,18). Postexpositionsprofylax med
oseltamivir har studerats på illrar (19). Man visade att
5 mg/kg/dag administrerat fyra timmar efter exposition skyddade mot död; det krävdes 25 mg/kg/dag
för att uppnå samma skydd när profylaxen påbörjades
efter 24 timmar.
Det är endast ett fåtal patienter med H5N1-infektion som har påbörjat antiviral behandling inom
rekommenderad tidsrymd. År 2005 sammanställde
WHO en rapport baserad på 59 H5N1-fall (3). Av
dessa var 41 fall från det H5N1-utbrott som började
2003, varav endast 25 erhöll oseltamivirbehandling.
Nitton av 25 (76 %) behandlade patienter dog, mot
13 av 16 (81 %) obehandlade patienter. I Thailand
observerades en lägre dödlighet i H5N1-influensa
hos patienter som fick oseltamivir tidigt (inom 4,5
Tabell II. Den nu gällande fasindelningen vid en influensapandemi från WHO.
Period
Interpandemiperiod
Fas
WHO fas 1
WHO fas 2
Pandemivarningsperiod
WHO fas 3
• Infektion med en ny subtyp hos människa har bekräftats, som dock ej spritts
från människa till människa annat än i
sällsynta fall.
WHO fas 4
• Små anhopningar av mänskliga fall
identifierade med begränsad smitta mellan människor vilket antyder att virus är
dåligt adapterat till människa.
• Större anhopningar av fall men spridningen fortfarande lokaliserad, vilket antyder att virus blir mer och mer adapterat till människa (påtaglig pandemirisk).
• Pandemi: ökad och oavbruten smitta
mellan människor i samhället.
WHO fas 5
Pandemiperiod
Definition
• Inga nya influensavirussubtyper har upptäckts bland människor.
• En influensavirussubtyp som orsakat
infektion bland människa kan förekomma bland djur. Risken för infektion och
sjukdom hos människa bedöms som låg.
• Inga nya influensavirussubtyper har upptäckts bland människor.
• En influensavirussubtyp cirkulerar bland
djur och utgör en påtaglig risk för sjukdom hos människa.
WHO fas 6
34 Information från Läkemedelsverket 5:2007
Bakgrundsdokumentation
Behandling och profylax av influensa med antivirala medel
rekommenderades:
• Tidig behandling samt förlängd behandlingstid
(tio dagar) med eventuellt dubbel dos av oseltamivir vid svår sjukdom.
• Kombinationsbehandling med amantadin kan
användas i länder med amantadinkänsliga H5N1stammar.
• kortikosteroidbehandling endast till patienter
med persisterande septisk chock och med misstänkt nedsatt binjurefunktion (steroidbehandling
har inte visat effekt på förloppet av H5NI-infektion och hög steroiddos kan orsaka svåra biverkningar).
• Antibiotikaprofylax skall inte användas.
• Antibiotikabehandling skall endast användas vid
samhällsförvärvad lunginflammation samt vid verifierad bakteriell lunginflammation.
Den 15 augusti 2007 kom uppdaterade rekommendationer från WHO (24). Till redan nämnda åtgärder rekommenderas även:
• Behandling med oseltamivir bör ges även vid behandlingsstart senare än två dygn efter symtomdebut, detta då H5N1 replikeras under en längre
period (15–17 dagar) än vanlig influensa.
• Vid behov skall syrgasbehandling/respiratorvård
samt chock/ARDS-behandling ske enligt gängse
intensivvårdsriktlinje.
För patienter med svår sjukdom (pneumoni och kliniska tecken på progressiv sjukdom) rekommenderar
WHO behandling med dubbla dosen av oseltamivir
under 7–10 dagar. Högre oseltamivirdos och längre
behandlingstid har ännu inte utvärderats i större skala
på människa, men ökad effektivitet styrks av prekliniska data (17–19,25). Vid den högre doseringen är
gastrointestinala besvär vanligare hos människa. Ett
möjligt alternativ är tillägg av probenecid för att öka
serumkoncentrationen av oseltamivir (26). Normaldosering av probenecid är 1 g två gånger dagligen (se
Fass-text för fullständig information).
Patienter med nedsatt njurfunktion bör behandlas
med reducerad dos oseltamivir (se Fass-text för information om dosreduktion). Patienter som har haft
uppkastning inom en timma från medicinintag bör
ta ny dos (10). För patienter med kraftig diarré finns
det ännu inget underlag för ökad dosering för att
kompensera försämrad läkemedelsabsorption. Detta
bedöms individuellt.
Mycket begränsade data finns för behandling av
H5N1-infektion med zanamivir; djurförsök visar
dock ökad överlevnad vid behandling (17). Då medlet inhaleras ger det endast en lokal behandling av
luftvägarna. Vid en H5N1-infektion med endast luftvägssymtom kan zanamivir användas för behandling
av vuxna och barn ≥ 5; år förstahandsvalet är dock
oseltamivir (10). Zanamivir rekommenderas om
H5N1-stammen är oseltamivirresistent.
Amantadin bör inte användas vid behandling av
dagar efter symtomdebut) jämfört med dem som fick
behandling sent (nio dagar efter insjuknandet) (20).
En sammanställning av åtta fall i Vietnamn visade att
oseltamivirbehandling (påbörjad inom 2–8 dagar) resulterade i snabb minskning av virusmängden i svalget hos de fyra fall som överlevde (12).
Eftersom zanamivir appliceras lokalt i luftvägarna
bedöms medlet inte vara lämpligt för behandling av
högpatogena influensavirustyper med förmåga till
systemspridning. En intravenös beredning av zanamivir utvärderas för närvarande i kliniska studier. Då
merparten av de H5N1-stammarna som cirkulerar i
Asien är resistenta mot amantadin är detta medel inte
ett optimalt val för behandling. Oseltamivir har använts mest eftersom medlet ger en systemisk behandlingseffekt. Peramivir är en ny neuraminidashämmare
som för närvarande utvärderas kliniskt för intramuskulär och intravenös administration (21). Då per­
amivir också ger systemisk effekt kan den bli ett terapialternativ i framtiden. Kombinationsbehandling
med amantadin och neuraminidashämmare i avsikt
att reducera risken för utveckling av resistenta virusstammar, är en strategi som för närvarande utforskas
i kliniska studier.
Immunterapi med anti-H5N1-specifika antikroppar i form av neutraliserande monoklonala antikroppar eller polyklonala sera (konvalescent eller post-vaccination) har visat effekt i djurmodeller. Två fall av
H5N1-infektion finns rapporterade som behandlades
med både oseltamivir och konvalescent plasma framställt från individer som genomgått infektion (22).
Båda patienterna överlevde. Ytterligare studiedata
behövs för att utvärdera nyttan med denna strategi.
Rekommendationer för behandling av
H5N1-infektion enligt WHO
I maj 2006 sammanställde WHO en behandlingsrekommendation rörande H5N1-influensa hos människa (10). Den är baserad på den erfarenhet och de
resultat som har uppnåtts vid behandling av de sporadiska H5N1-fall som har inträffat. Inga kontrollerade studieresultat finns för närvarande. Oseltamivir
rekommenderas som förstahandsmedel vid behandling av H5N1-infektion (10,22–24).
En kort summering av WHO-rekommendationerna för svenska förhållanden är att:
• patienterna så tidigt som möjligt skall behandlas
med oseltamivir, som andrahandsval zanamivir.
• kombinationsbehandling med oseltamivir och
amantadin kan övervägas, då de H5N1-stammar
som påvisats i Europa har varit känsliga för amantadin. För patient som smittats i Asien är kombinationsbehandling med amantadin inte ett alternativ
på grund av spridningen av amantadinresistenta
stammar.
Vid ytterligare ett möte på WHO mars 2007 (22)
rörande behandling av H5N1-infekterade patienter
Information från Läkemedelsverket 5:2007
35
Bakgrundsdokumentation
Behandling och profylax av influensa med antivirala medel
H5N1-infekterad patient då resistensutveckling är en
övervägande risk.
Kombinationsbehandling
Kombinationsbehandling med oseltamivir och amantadin kan övervägas för att undvika utveckling av
resistenta stammar (22,24). Detta skall dock endast
ske om man vet att stammen är känslig för amantadin. Kliniska studier med kombinationsbehandlingar
pågår. Det finns för litet underlag för att kunna ge
rekommendationer rörande ribavirin, immunglobuliner samt interferon (10).
Rekommendationer för profylax mot
H5N1 enligt WHO
För antiviral profylax mot fågelinfluensa har WHO
gjort en riskgruppsgradering baserad på tillgängliga
data för rapporterade H5N1-fall (10). Socialstyrelsen
har, baserat på grundval av denna rapport, gjort en
riskgruppsgradering anpassad till den svenska situationen med enstaka fall bland vilda fåglar (27). I första hand rekommenderas oseltamivir och profylaxen
bör fortgå under 7–10 dagar efter sista kända expositionstillfället. Detta gäller även gravida (10,22,23).
Vid fortsatt exponering skall samma dos användas.
Upptill sex veckors profylax med oseltamivir tolereras
väl (25).
Det finns mycket begränsad information om zanamivir och H5N1. Zanamivir kan dock ha effekt vid
profylax mot H5N1-infektion. Då medlet kan vara aktivt mot oseltamivirresistent virus är det ett profylaxalternativ för sjukvårdspersonal i högriskgruppen som
varit exponerad för en oseltamivirbehandlad patient.
Merparten av de H5N1-stammar som cirkulerar i
Asien är resistenta mot amantadin. De H5N1-stam-
mar som har cirkulerat i Europa har dock varit känsliga
mot medlet. På grund av hög risk för resistensutveckling samt CNS-biverkningar är amantadinprofylax ett
sistahandsval. Om neuraminidashämmare inte finns
tillgängliga kan medlet användas för antiviral profylax
i gruppen med hög till medelhög risk för smitta.
Resistensutveckling
Resistensutveckling mot amantadin är vanlig vid behandling. Amantadin blockerar en jonkanal som bildas av M2-proteinet i influensa A-virusets hölje. Resistens orsakas av mutationer (position 26; 27; 30; 31
och/eller 34) i M2-proteinet (28). Merparten av alla
fågelvirusstammar är känsliga för amantadin. Dock
har de flesta av de högpatogena H5N1-stammar som
cirkulerar i Asien utvecklat resistens på grund av en
mutation i position 31 i M2-proteinet (29). Denna
mutation leder inte till försämrad tillväxt eller smittspridningsegenskaper varför amantadinresistenta
H5N1-stammar kan överföras effektivt.
Resistensutveckling mot neuraminidashämmarna
är ovanligare och många av de mutationer i neuraminidas (N) som orsakar resistens ger även försämrad tillväxt- och spridningsegenskaper hos influensavirus (se Tabell III) (29–31). Idag har endast två
mutationer (Arg152Lys för influensa B-stammar och
Arg292Lys för N2-stammar) påvisats som orsakar
korsresistens mot alla tre neuraminidashämmarna
(peramivir inkluderad). Ytterligare en mutation (Glu
119Ala för N2-stammar) orsakar korsresistens mot
zanamivir och oseltamivir. Resistenta H5N1-stammar har påvisats efter oseltamivirbehandling. Isolat
från tre patienter i Vietnam uppvisade mutation His274Tyr (12,31). Mutation Asn294Ser identifierades
i isolat från en patient från Vietnam samt två patien-
Tabell III. Sammanställning över de mutationer i N som orsakar resistens. Data anges för typ av
neuraminidashämmare, typ av N, och om de har påvisats in vitro eller in vivo samt om mutationen orsakar
försämrad smittspridning vid illerförsök (28–30). De som är markerade med fet stil har påvisats i H5N1-stammar
(12,31–33).
N-hämmare
Influensa typ
Mutation
Zanamivir
Zanamivir
Zanamivir
Zanamivir
Oseltamivir
Oseltamivir
Oseltamivir
Oseltamivir
Oseltamivir
Oseltamivir
Peramivir
Peramivir
Peramivir
Peramivir
A/N2, B
A/N2
B
A/N2
A/N2
B
B
A/N1
A/N2
A/N1, N2
A/N2
B
A/N1
A/N2
Glu119Gly
Glu119Ala/Asp
Arg152Lys
Arg292Lys
Glu119Val
Arg152Lys
Asp198Asn
His274Tyr
Arg292Lys
Asn294Ser
Glu119Asp
Arg152Lys
His274Tyr
Arg292Lys
36 Information från Läkemedelsverket 5:2007
Påvisade
in vitro
Ja
Ja
Nej
Ja
Nej
Nej
Nej
Ja
Ja
Nej
Ja
Nej
Ja
Ja
Påvisade
in vivo
Nej
Nej
Ja
Nej
Ja
Ja
Ja
Ja
Ja
Ja
Nej
Ja
Ja
Ja
Transmission vid
illerförsök
Nej
Nej
Ja
Nej
Reducerad
Nej
Nej
Reducerad
Nej
Bakgrundsdokumentation
Behandling och profylax av influensa med antivirala medel
ter från Egypten (32,33). Då de resistenta stammarna
från de två patienterna från Egypten isolerades endast
två dagar efter påbörjad behandling spekulerades det
i att de var smittade av fåglar som hade muterade
stammar. Resistentsutveckling hos humaninfluensa
har endast påvisats efter minst fyra dagars behandling
(34).
Merparten av de aviära H5N1-stammarna kan delas in i två genetiska grupper (clades) baserat på deras
hemagglutininsekvenser. Clade 1-virus inkluderar humanisolat och fågelisolat från Vietnam, Thailand och
Kambodja. Clade 2-virus identifierades först i fågelisolat från Kina och Indonesien, Japan och Sydkorea
innan de 2005–06 spreds västerut till Mellanöstern,
Europa och Afrika. Två studier har visat att Clade
2-virus har lägre känslighet för oseltamivir jämfört
med Clade 1-virus (35,36). Clade 2-stammar har fem
gånger lägre känslighet för oseltamivir jämfört med
human H1N1-stammar. De är dock 40 gånger känsligare än resistenta H1N1-stammar (36).
Mutationer i hemagglutinin som orsakar sämre affinitet till den cellulära receptorn kan leda till resistens för neuraminidashämmarna (28). Mutanten är
inte beroende av neuraminidasaktiviteten för att kunna frigöras från den infekterade cellen. Mutationer i
hemagglutinin orsakar dock försämrad infektivitet då
viruset är beroende av en optimal bindningsaffinitet
till den cellulära receptorn för infektion.
Det finns risk för resistensutveckling hos H5N1virus mot neuraminidashämmare om man måste börja behandla många människor, varför det finns behov
av nya antivirusmedel. Kombination av flera preparat har visats vara effektivt för att förhindra resistens
när man behandlar hiv-smittade, och sannolikt kommer kombinationsbehandling att behövas också för
H5N1. Man forskar nu på medel som verkar på helt
andra proteiner än dem som påverkas av zanamivir
och oseltamivir och flera substanser har preliminärt
gett lovande resultat.
Mer information om H5N1:
www.fagelinfluensa.info
www.smittskyddsinstitutet.se
www.socialstyrelsen.se
www.lakemedelsverket.se
www.ecdc.eu
www.who.int
Referenser
4. Fouchier RA, Schneeberger PM, Rozendaal FW, et al. Avian
influenza A virus. (H7N7) associated with human conjunctivitis and a fatal case of acute respiratory distress syndrome. Proc
Natl Acad Sci U S A 2004;101:1356–61.
5. Shinya K, Ebina M, Yamada S, et al. Avian flu: influenza virus
receptors in the human airway. Nature 2006;440:435–6.
6. Olofsson S, Kumlin U, Dimock K, et al. Avian influenza and
sialic acid receptors: more than meets the eye? Lancet Infect
Dis 2005;5:184-8.
7. Cinatl J, Michaelis M, Doerr HW. The threat of avian influenza
a (H5N1): part II: Clues to pathogenicity and pathology. Med
Microbiol Immunol. 2007 Apr 4; (Epub ahead of print).
8. Chen JM, Chen JW, Dai JJ, et al. A survey of human cases of
H5N1 avian influenza reported by the WHO before June 2006
for infection control. Am J Infect Control 2007;35:351–3.
9. Schunemann HJ, Hill SR, Kakad M, et al. WHO Rapid Advice Guideline Panel on Avian Influenza. WHO Rapid Advice
Guidelines for pharmacological management of sporadic human infection with avian influenza A (H5N1) virus. Lancet
Infect Dis 2007;7:21–31. Review. Alternativt WHOs fullständiga dokument: www.who.int/csr/disease/avian_influenza/
guidelines/pharmamanagement/en/index.html
10. Liem NT, Lim W; World Health Organization International
Avian Influenza Investigation Team, Vietnam. Lack of H5N1
avian influenza transmission to hospital employees, Hanoi,
2004. Emerg Infect Dis 2005;11:210–5.
11. Socialstyrelsen: Stöd för sjukvårdens handläggning av humana
fall med misstänkt fågelinfluensa (H5N1). www.socialstyrelsen.se/NR/rdonlyres/1AC865D7-E9C4-41B4-B65DADCA734AB7CB/5861/20061303.pdf
12. De Jong MD, Than TT, Khan TH, et al. Oseltamivir resistance during treatment of influenza A (H5N1) infection. New
Engl J Med 2005;353:2667–72.
13. De Jong M, Simmons CP, Than TT, et al. Fatal outcome of
human influenza A (H5N1) is associated with high viral load
and hypercytokinemia. Nature Medicine 2006;12:1203–7.
14. Skowronski DM, Li Y, Tweed SA, et al. Protective measures and human antibody response during an avian influenza
H7N3 outbreak in poultry in British Columbia, Canada.
CMAJ 2007;176:47–53.
15. JS Nguyen-Van-Tam P Nair, P Acheson, (on behalf of Incident Response Team). (2006) Outbreak of low pathogenicity H7N3 avian influenza in UK, including associated case
of human conjunctivitis. Eurosurveillance 11 issue 5. www.
eurosurveillance.org/ew/2006/060504.asp
16. Koopmans M, Wilbrink B, Conyn M, et al. Transmission of
H7N7 avian influenza A virus to human beings during a large
outbreak in commercial poultry farms in the Netherlands.
Lancet 2004;363:587–93.
17. Govorkova EA, Leneva IA, Goloubeva OG, et al. Comparison of efficacies of RWJ-270201, zanamivir, and oseltamivir
against H5N1, H9N2, and other avian influenza viruses. Antimicrob Agents Chemother 2001;45:2723–32.
18. Leneva IA, Roberts N, Govorkova EA, et al. The neuraminidase inhibitor GS4104 (oseltamivir phosphate) is efficacious against A/Hong Kong/156/97 (H5N1) and A/Hong
Kong/1074/99 (H9N2) influenza viruses. Antiviral Res
2001;48:101–15.
19. Govorkova EA, Ilyushina NA, Boltz DA, et al. Efficacy of
oseltamivir therapy in ferrets inoculated with different clades of H5N1 influenza virus. Antimicrob Agents Chemother
2007;51:1414–24.
20. Chotpitayasunondh T, Ungchusak K, Hanshaoworakul W, et
al. Human disease from influenza A (H5N1), Thailand, 2004.
Emerg Infect Dis 2005;11:201–9.
21. Barroso L, Treanor J, Gubareva L, et al. Efficacy and tolerability of the oral neuraminidase inhibitor peramivir in experimental human influenza: randomized, controlled trials for
prophylaxis and treatment. Antivir Ther 2005;10:901–10.
1. ECDC. Table: Low Pathogenicity Avian Influenza (LPAI) Human Cases recorded in the literature. www.ecdc.europa.
eu/Health_topics/Avian_Influenza/pdf/Table%20%20
Low%20Pathogenicity.pdf
2. Arabi Y, Gomersall CD, Ahmed QA, et al. The critically ill avian
influenza A (H5N1) patient. Crit Care Med 2007;35:1397–
403. Review.
3. Beigel JH, Farrar J, Han AM, et al. Writing Committee of the
World Health Organization (WHO) Consultation on Human
Influenza A/H5. Avian influenza A (H5N1) infection in humans. N Engl J Med 2005;353:1374–85. Review.
Information från Läkemedelsverket 5:2007
37
Bakgrundsdokumentation
Behandling och profylax av influensa med antivirala medel
22. WHO: Summary of the second WHO consultation on
clinical aspects of human infection with avian influenza
A(H5N1) virus www.who.int/csr/disease/avian_influenza/
meeting19_03_2007/en/print.html
23. WHO: Advice on use of oseltamivir www.who.int/csr/disease/
avian_influenza/guidelines/oseltamivir2006_03_17/en/
24. WHO: Clinical management of human infection with avian
influenza A (H5N1) virus www.who.int/csr/disease/avian_
influenza/guidelines/clinicalmanage07/en/index.html
25. Yen HL, Monto AS, Webster RG, et al. Virulence may determine the necessary duration and dosage of oseltamivir treatment for highly pathogenic A/Vietnam/1203/04 influenza
virus in mice. J Infect Dis 2005;192:665–72.
26. Hill G, Cihlar T, Oo C, et al. The anti-influenza drug oseltamivir exhibits low potential to induce pharmacokinetic drug
interactions via renal secretion-Correlation of in vivo and in
vitro studies. Drug Metab Dispos 2002;30:13–9.
27. Socialstyrelsen: Hur undviker vi att människor smittas vid ett utbrott av fågelinfluensa, och hur hanterar vi dem som redan har
smittats? www.socialstyrelsen.se/Publicerat/2006/9236/2006130-4.htm
28. Hurt AC, Ho HT, Barr I. Resistance to anti-influenza drugs:
adamantanes and neuraminidase inhibitors. Expert Rev Anti
Infect Ther 2006;4:795–805. Review.
38 Information från Läkemedelsverket 5:2007
29. Cinatl J, Michaelis M, Doerr HW. The threat of avian influenza A (H5N1). Part III: antiviral therapy. Med Microbiol
Immunol 2007 Apr 12; (Epub ahead of print).
30. Herlocher ML, Truscon R, Elias S, et al. Influenza viruses
resistant to the antiviral drug oseltamivir: transmission studies
in ferrets. J Infect Dis 2004;190:1627–30.
31. Le QM, Kiso M, Someya K, et al. Avian flu: isolation of drugresistant H5N1 virus. Nature 2005;437:1108.
32. WHO: Avian influenza - situation in Egypt - update www.
who.int/csr/don/2007_01_18/en/index.html
33. Normile D, Enserink M. Avian influenza. With change in the
seasons, bird flu returns. Science 2007;315:448.
34. Ward P, Small I, Smith J, et al. Oseltamivir (Tamiflu) and its
potential for use in the event of an influenza pandemic. J Antimicrob Chemother 2005;55(Suppl 1):5–21.
35. Govorkova EA, Ilyushina NA, Boltz DA, et al. Efficacy of
oseltamivir therapy in ferrets inoculated with different clades of H5N1 influenza virus. Antimicrob Agents Chemother
2007;51:1414–24.
36. McKimm-Breschkin JL, Selleck PW, Bhakti Usman T, et al.
(2007) Reduced sensitivity of influenza A (H5N1) to oseltamivir. Emerg Infect Dis Sep; Epub ahead.
Behandling av kronisk hepatit B-infektion hos
vuxna och barn
– Uppdaterad behandlingsrekommendation
Den 19 april 2007 anordnade Läkemedelsverket i samarbete med Referensgruppen för Antiviral terapi, RAV, ett expertmöte för att uppdatera behandlingsrekommendationen för Hepatit B (HBV) från
2004.
Flera nya läkemedel har tillkommit sedan föregående behandlingsrekommendation. Pegylerat interferon alfa-2a är nu godkänt för HBV-behandling och bland nukleosid/nukleotidanalogerna är inte längre
lamuvidin ett förstahandsalternativ. Nytillkomna avsnitt är HBV-behandling av immunsupprimerade
patienter inkluderande hiv-infekterade patienter samt indikationer för hepatit A-vaccination av kroniskt
HBV-infekterade personer.
Förekomst och naturalförlopp
HBV-infektioner utgör ett stort globalt hälsoproblem. Cirka en tredjedel av jordens befolkning har
varit eller är infekterade och cirka 400 miljoner är
kroniska bärare. Vid akut HBV-infektion är de dominerande smittvägarna i Sverige sexuella kontakter
eller intravenöst missbruk. Akut HBV-infektion läker
vanligtvis ut hos immunkompetenta vuxna personer.
Omkring 90 % av de barn som smittas perinatalt utvecklar kronisk infektion, medan färre än 5 % av dem
som insjuknar som vuxna gör det. Personer med nedsatt immunsvar, och sannolikt även vuxna över 70 år,
löper dock större risk att utveckla kronisk infektion.
De flesta individer med kronisk HBV-infektion i
Sverige är av utländsk härkomst och sannolikt smittade tidigt i livet. Smittskyddsinstitutet (SMI) fick
under perioden 1990–2006 rapporter om sammanlagt 20 400 fall av kronisk hepatit B-infektion. Enligt
en försiktig uppskattning kommer upp till 20 % av
individer med kronisk HBV-infektion i Sverige att utveckla allvarlig leversjukdom under sin livstid. I andra
delar av världen, såsom Sydostasien, är denna siffra
betydligt högre.
Stadieindelning (Tabell I)
Kronisk HBV-infektion karakteriseras av att förloppet genomgår olika stadier, vilket är särskilt tydligt
vid perinatalt förvärvad infektion. Det första stadiet,
immuntoleransfasen, kännetecknas av hög virusreplikation och obetydlig leverinflammation. Detta stadium kan pågå från något år till flera decennier och
övergår i merparten av fallen till en immunaktiveringsfas med ökad inflammatorisk reaktion i levern.
Inflammationen och även virusreplikationen kan
fluktuera under denna fas. Markanta reaktiveringar
Tabell I. Karaktäristik och stadieindelning av kronisk hepatit B-infektion.
Faktorer
Immuntolerans
HBsAg
Positiv
Viremigrad (HBVDNA IU/mL*
plasma)
Hög (> 107)
Leverinflammation
S-ALAT
Ingen eller minimal
Normal
HBeAg
Prognos
Positiv
Osäker
(gynnsam för de
flesta)
Smittorisk
Hög
Immunologiskt
Immunaktivering/
Reaktivering
Positiv
Sjunkande, fluktuerande
(från > 107 till 2 ×
103)
Mild till svår
Kontinuerligt eller
intermittent förhöjd
Positiv eller negativ
Initialt god, men vid
utdragen inflammationsfas risk för cirros
och HCC
Hög, sjunkande
stadium
Immunologisk
övervakning
Positiv
Resolutionsfas
Negativ
Låg
(< 2 × 103)
Ej detekterbart
Ingen eller minimal
Normal
Ingen
Normal
Negativ
I regel god, eventuellt ökad risk för
HCC efter tidigare
långdragen inflammation
Låg
Negativ
God
Ingen
*Nivåerna kan vara metodberoende. Här refereras till Cobas Taqman, för vilken 1 IU angivits motsvara 5,82 kopior.
Information från Läkemedelsverket 5:2007
39
Behandlingsrekommendation
Behandling av kronisk hepatit B-infektion hos vuxna och barn – uppdatering
förekommer också ofta efter perioder med normala
ALAT/ASAT- och låga HBV-DNA-mängder. Denna
fas följs oftast av en immunövervakningsfas med låg
virusreplikation och ringa leverinflammation, varav
majoriteten patienter så småningom uppnår en stabil
immunövervakningsfas. En resolutionsfas med HbsAg-negativitet och utveckling av antikroppar (antiHBs) ses årligen hos 1–2 % av de kroniska bärarna.
Hos patienter i stabil övervakningsfas och till och
med i resolutionsfas kan hepatit B-infektionen reaktiveras vid immunsuppression, till exempel i samband
med transplantation eller behandling av maligna
sjukdomar.
Mutationer
Mutationer i HBV-genomet detekteras i regel ej
under toleransfasen utan framför allt under den immunaktiva fasen, då upp till 1 % av nukleotiderna kan
förändras. Det är inte klarlagt i vad mån mutationer
påverkar det kliniska förloppet och terapisvaret. Detta
gäller även så kallade precore-mutanter som medför
att HBeAg inte uttrycks trots att hepatit B-virus
bildas i stor mängd, vilket har klinisk betydelse för
tolkningen av markörerna HBeAg/anti-HBe. En del
patienter med precore-mutant kan således ha höga
virusnivåer och vara höggradigt smittsamma även om
HBeAg inte påvisas i blodet. Merparten av patienterna med precore-mutant har dock låga HBV-DNAnivåer och mild leverinflammation.
Prognos
Höggradig virusreplikation och långdragen inflammation är de faktorer som har störst betydelse för en
sämre prognos. Störst risk för levercirros eller hepatocellulär cancer (HCC) föreligger hos de personer
som inte uppnår en varaktig immunologisk kontroll
utan uppvisar kontinuerlig eller intermittent immunaktivering. Hos dessa individer ökar risken för
progressiv leverskada med ökande HBV-DNA-nivå.
Även virusreplikation på relativt låg nivå bedöms numera som en riskfaktor vid långvarig infektion, speciellt efter perinatal smitta. Cirka 2 % av patienterna
med långdragen kraftig leverinflammation utvecklar
årligen cirros.
Cirros kan förekomma även hos patienter som
nått en stabil övervakningsfas. Femårsöverlevnaden
vid kompenserad cirros är cirka 80 %, medan den vid
dekompenserad cirros bara är 35 %.
Smittsamhet
HBeAg-positivitet innebär i majoriteten av fallen en
hög virusmängd och således hög smittsamhet. Även
anti-HBe-positiva patienter kan vara smittsamma om
de har höga virusnivåer i plasma, vilket främst ses vid
infektion med precore-mutant.
Utredning för att diagnostisera och
bedöma prognosen vid kronisk HBVinfektion
Personer med nyupptäckt kronisk HBV-infektion,
det vill säga HBsAg-positiva patienter utan tecken på
40 Information från Läkemedelsverket 5:2007
akut infektion, utreds enligt Faktaruta 1. Infektionen
betraktas som kronisk om patienten fortsätter att vara
HBsAg-positiv efter sex månaders uppföljning.
Faktaruta 1. Primär utredning för att fastställa
diagnos och stadium av HBV-infektionen.
Vid första besök:
Anamnes och klinisk undersökning
Blodstatus: B-Hb, B-leukocyter, B-trombocyter
samt S-albumin, (S-IgG).
Leverstatus: S-ASAT, S-ALAT, S-ALP, S-bilirubin, PK (INR).
HBV-virologi: HBsAg, HBeAg, anti-HBe, antiHBc.
HBV-DNA-kvantifiering bör utföras om kronisk
hepatit B konstaterats.
Övrig virologi: Serologi för hepatit A, C, D och
hiv.
Efter tre månader:
S-ASAT, S-ALAT, PK (INR)
Övrig provtagning med ledning av fynd vid första besöket.
Efter sex månader:
S-ASAT, S-ALAT, PK (INR), B-trombocyter
HBsAg, HBeAg, anti-HBe.
HBV-DNA-kvantifiering bör utföras om kronisk
hepatit B konstaterats.
Fortsatt handläggning och uppföljning
(Tabell II)
A. Patient med normalt leverstatus
HBeAg-positiv: Patienten är sannolikt i immunologisk toleransfas och rekommenderas ej antiviral
behandling. Uppföljning en till två gånger per år
rekommenderas för att upptäcka en övergång till immunaktiveringsfas.
HBeAg-negativ: Patient med upprepade normala
leverstatus är sannolikt i immunövervakningsfas med
god prognos. Dessa patienter har i regel låga HBVDNA-nivåer, vanligen under 2 000 IU/mL. För
denna grupp rekommenderas inte antiviral behandling. Fortsatt uppföljning kan ske enligt riktlinjer i
Tabell II. Det kan tidigt vara svårt att skilja dessa ”inaktiva” HBV-bärare från den mindre andel som har
en intermittent inflammation och andra som har en
kompenserad inaktiv cirros. Upprepad provtagning
är därför viktigt. Vid oklarhet om cirros bör leverbiopsi utföras.
B. Patient med patologiskt leverstatus
Patienter med förhöjt ALAT kontrolleras två till tre
gånger per år. Om blodprover eller status ger misstanke om uttalad inflammation eller fibros bör leverbiopsi utföras för bättre bedömning av behandlingsindikation och prognos. Vid påvisad levercirros bör
patienterna övervakas enligt fotnot Tabell II.
Behandlingsrekommendation
Behandling av kronisk hepatit B-infektion hos vuxna och barn – uppdatering
Hög HBV-replikation och utdragen immunaktiveringsfas eller upprepade reaktiveringar är de viktigaste
prognostiskt ogynnsamma faktorerna. Andra faktorer
har också betydelse, vilket sammanfattas i Faktaruta 2.
Risken för progressiv leverskada är liten hos HBeAg-negativa patienter om HBV-DNA < 2 000 IU/
mL och relativt stor om HBV-DNA > 20 000 IU/
mL. Inom gruppen HBeAg-positiva har skillnader i
virusnivå ingen dokumenterad betydelse för prognosen avseende inflammation och fibros, men möjligen
för cancerrisken.
• Förhindra andra senkomplikationer (dekompensation eller HCC)
Behandlingsindikationer
• Måttlig eller uttalad leverfibros (motsvarande
stadium ≥ 2 i en histologisk 4-gradig skala enligt
Ludwig och Batts) och pågående inflammation
(förhöjt ALAT vid upprepade tillfällen)
• Måttlig till uttalad inflammation oberoende av fibrosstadium vid utdraget förlopp
• Levercirros och kvarvarande virusreplikation
(> 200 IU/mL) oberoende av ALAT-nivå
Generellt bör behandling begränsas till patienter
med fortgående aktiv infektion, dvs. HBV-DNA
> 2 000 IU/mL vid HBeAg-negativ kronisk hepatit
och HBV-DNA > 20 000 IU/mL vid HBeAg-positiv
kronisk hepatit B (Rekommendationsgrad A).
Behandling bör särskilt övervägas för patienter
med hög risk för cancerutveckling, dvs. vertikalt
smittade män över 35–40 år och vertikalt smittade
kvinnor över 45–50 år (Rekommendationsgrad B).
Vid bedömning av behandlingsindikation för
kronisk hepatit B skall, förutom leverskadans svårighetsgrad och förväntat naturalförlopp, också san-
Behandling av hepatit B
Akut hepatit B-infektion
Få studier har utvärderat antiviral behandling vid akut
HBV-infektion. Erfarenhet talar dock för att patienter
med fulminant hepatit skall behandlas med antivirala
medel och dessa fall bör handläggas i samråd med
transplantationsenhet (Rekommendationsgrad C).
Kronisk hepatit B-infektion
Övergripande behandlingsmål
• Förhindra progress av leverskadan till cirros
Tabell II. Uppföljning och provtagning vid kronisk HBV-infektion.
Uppföljning
Provtagning
Immuntolerans
1 till 2 gånger/år
Immunologiskt stadium
Immunaktivering
2 till 3 gånger/år*
S-ASAT/ S-ALAT
HBeAg/anti-HBe
HBV-DNA-kvantifiering bör utföras vid
några tillfällen
S-ASAT/S-ALAT,
S-albumin, AFP, PK
(INR), B-trombocyter
HBeAg/antiHBe, HBVDNA-kvantifiering***
Immunologisk övervakning
1 gång/år**
S-ASAT/S-ALAT,
PK (INR),
B-trombocyter
HBsAg, (eventuellt anti-HBs),
HBV-DNA-kvantifiering bör utföras
vid några tillfällen
*
Patienter med cirros bör dessutom följas två gånger per år med ultraljud lever samt alfa-fetoprotein (AFP) för påvisande av eventuell HCC och vart tredje år med endoskopi med avseende på utveckling av esofagusvaricer (Rekommendationsgrad B). Även utan cirros kan ultraljud två gånger per år övervägas för män över 40 år och kvinnor över 50
år med kronisk hepatit B förvärvad i barndomen och en virusnivå över 2 000 IU/mL (Rekommendationsgrad D).
** Individer i stabil övervakningsfas utan tecken på leverskada (dokumenterat med stabilt låg HBV-DNA-nivå och upprepade normala leverstatus), så kallad ”inaktiv” HBV-bärare, kan efter några års kontroll på specialistklinik remitteras
till primärvården för uppföljning tills serokonversion från HBsAg till anti-HBs uppnåtts.
*** HBV-DNA bör analyseras flera gånger årligen, och glesare hos dem som tycks ha en stabil övervakningsfas.
Faktaruta 2. Faktorer som innebär ökad risk för utveckling av progressiv leversjukdom.
-
-
-
-
-
-
-
Utdragen immunaktiveringsfas (> 2 år) eller upprepade reaktiveringar
Hög virusreplikation, särskilt i kombination med lång infektionsduration/hög ålder (över 40 år)
Samtidig annan infektion, framför allt hepatit C, hepatit D, hiv
Immunsuppression
Hög alkoholkonsumtion
Manligt kön
Genotyp C
Information från Läkemedelsverket 5:2007
41
Behandlingsrekommendation
Behandling av kronisk hepatit B-infektion hos vuxna och barn – uppdatering
nolikheten för terapisvar, risken för biverkningar och
resistensutveckling samt förväntad följsamhet till behandlingen, vägas in.
Faktorer som predikterar ett bestående terapisvar
• HBeAg-positiv infektion och HBV-DNA-nivå
< 200 000–100 miljoner IU/mL
• Hög S-ALAT-nivå (> 2–5 ggr övre normalvärdet)
• Aktiv inflammation i levervävnaden
Kort sjukdomsduration och kvinnligt kön är associerat med bättre behandlingssvar, men har lägre
prediktivt värde än ovan angivna faktorer. Samtidig
hiv-infektion eller immunsuppression är ofördelaktiga faktorer.
Mätbara behandlingsmål
• Eliminering eller bestående reduktion av HBVDNA-nivån i serum
• Serokonversion från HBeAg till anti-HBe
• Normalisering av S-ALAT
• Förbättrad leverhistologi med minskad inflammation och fibros
• Serokonversion från HBsAg till anti-HBs
Läkemedel
Det finns idag sex läkemedel med olika verkningsmekanismer som är godkända för behandling av kronisk
hepatit B: alfa-interferon (IFN), pegylerat IFN alfa2a (Peg-IFN), lamivudin (LAM), adefovir (ADV),
entecavir (ETV) och telbivudin (TBV). Emtricitabin
och tenofovir har potent aktivitet mot HBV, men är
ännu endast godkända för behandling av hiv-infektion. En kombinationstablett av de två läkemedlen
(Truvada) finns också godkänd för hiv och har studerats vid behandling av patienter som är samtidigt
infekterade med HBV och hiv.
Peg-IFN har ersatt konventionellt IFN och ges
som subkutan injektion. Interferon har antiviral, immunmodulerande och antifibrotisk effekt. Ett bestående terapisvar (med serokonvertering till anti-HBe)
uppnås hos cirka 30 % av HBeAg-positiva patienter.
Vid HBeAg-negativ hepatit är behandlingseffekten
mer svårbedömd eftersom den endast kan bedömas
biokemiskt, histologiskt och virologiskt. Här ses ett
något sämre bestående terapisvar på grund av frekventa återfall när behandlingen avslutats.
Behandling med Peg-IFN-behandling under 48
veckor har i kliniska studier utvärderats både för HBeAg-positiv och för HBeAg-negativ kronisk hepatit B.
Reduktionen av HBV-DNA-nivån under behandlingen är mer uttalad när peg-IFN ges i kombination
med lamivudin, men denna effekt är ej kvarstående
efter behandlingens avslutande.
Lamivudin, emtricitabin, entecavir och telbivudin
är nukleosidanaloger, medan adefovir och tenofovir är
nukleotidanaloger, som alla ges peroralt. Nukelos(t)
idanaloger har direkt antiviral effekt mot HBV genom hämning av DNA-polymeras. Under pågående
terapi uppnås ofta terapieffekter som icke-detekterbar
virusnivå, histologisk förbättring, HBeAg-serokon42 Information från Läkemedelsverket 5:2007
version och normalisering av ALAT-värden, men hur
länge effekten kvarstår sedan behandlingen avslutats
är ofullständigt belyst.
Alfa-interferon
Behandling med Peg-IFN alfa-2a i dosen 180 µg
subkutant en gång/vecka under 48 veckor ger kvarstående behandlingssvar hos cirka 30 % av behandlade patienter med HBeAg-positiv och HBeAg-negativ
kronisk hepatit B. HBeAg-positiv kronisk hepatit B
orsakad av genotyp A och B svarar bättre än infektioner med genotyp C och D. Optimal behandlingstid
för HBeAg-positiv kronisk hepatit B är inte fullständigt utvärderad och kortare behandlingsduration (24
veckor) än 48 veckor, som rekommenderas idag, bör
studeras. För HBeAg-negativ kronisk hepatit B bör
däremot längre behandling än 48 veckor utvärderas
ytterligare.
Studiedata antyder att Peg-IFN alfa-2a ger bättre
svar än konventionellt IFN hos patienter med hög­
replikativ infektion och endast lätt förhöjda ALATvärden.
Eftersom biverkningarna är påtagliga bör i första
hand patienter med hög sannolikhet för behandlingssvar behandlas med Peg-IFN. Kontraindikationer
måste beaktas (se SPC/FASS).
Behandlingskontroll vid
interferonbehandling av kronisk
hepatit B
Inför behandlingen kontrolleras patienten och följs
med regelbundna provtagningar under och närmaste månaderna efter behandlingen. Behandlingen är
tidsbegränsad. HBV-DNA-nivå, HBeAg/anti-HBe
och S-ALAT bör mätas när behandlingen avslutas.
Terapisvaret bedöms sex månader efter avslutad behandling. Behandlingsresultatet utvärderas med leverstatus, HBsAg, HBeAg/anti-HBe och kvantitativt HBV-DNA. Fortsatt långtidsuppföljning beror
på terapisvaret.
Nukleos(t)idanaloger
För ytterligare detaljer kring de olika preparaten, se
kapitlet Antivirala läkemedel för behandling av kronisk hepatit B.
Lamivudin
Rekommenderad dos är 100 mg peroralt en gång
dagligen, vilket ger minskning av HBV-DNA 4–5 log
efter 52 veckors behandling. Ett års behandling med
lamivudin ger signifikant bättre viral suppression, histologisk förbättring och HBeAg-serokonversion än
placebobehandling. En sänkning av HBV-DNA till
< 2 000 IU/mL inom fyra veckor efter terapistarten
predikterar ett gott svar på lång sikt. Hos HBeAgnegativa patienter uppnås icke-detekterbart HBVDNA (< 10–50 IU/mL) hos 60–70 % efter ett års
behandling, men majoriteten av dem som svarat får
virologiskt återfall när behandlingen utsätts, varför
längre tids behandling krävs. Resistens mot lami-
Behandlingsrekommendation
Behandling av kronisk hepatit B-infektion hos vuxna och barn – uppdatering
Faktaruta 3. Behandlingskontroller vid alfa-interferonbehandling.
Provtagning före behandling
Blodstatus: B-Hb, B-leukocyter (poly/mono eller B-neutro), B-trombocyter
Leverstatus: S-bilirubin, S-ALP, S-ASAT, S-ALAT, S-albumin, PK (INR)
Virologi: Genotypning, HBsAg, HBeAg, anti-HBe och HBV-DNA-kvantifiering
Övrigt: S-IgG, P-TSH, P-T4, S-ANA*, S-SMA**
Provtagning under behandling
Klinisk kontroll (inklusive vikt) var tredje månad.
Blodstatus: B-Hb, B-leukocyter (poly/mono eller B-neutro), PK-INR och B-trombocyter var fjärde vecka
(initialt även vecka 2) fram till vecka 12, därefter varannan månad
Leverstatus: S-bilirubin, S-ASAT/S-ALAT var fjärde vecka fram till vecka 12, därefter varannan månad
Virologi: HBeAg och anti-HBe för primärt HBeAg-positiva, HBV-DNA-kvantifiering var tredje månad
samt när behandlingen avslutas
Övrigt: P-TSH, P-T4 var tredje månad
Provtagning 1, 3, och 6 månader efter avslutad behandling
Blodstatus: B-Hb, B-leukocyter (poly/mono eller B-neutro), B-trombocyter
Leverstatus: S-bilirubin, S-ASAT/S-ALAT
Provtagning 6 månader efter avslutad behandling
Virologi: HBsAg, HBeAg, anti-HBe, HBV-DNA-kvantifiering.
Fortsatta kontroller efter 6 månader beroende av terapiutfall (se senare avsnitt).
*S-ANA = anti nucleus antibodies; ** S-SMA = smooth muscle antibodies
njurfunktion eller står på potentiellt njurtoxiska läkemedel. Njurfunktionen bör kontrolleras var tredje
månad under terapi. Vid kreatininclearance < 50 mL/
min bör dosen modifieras enligt SPC/FASS.
Entecavir
Rekommenderad dos är 0,5 mg en gång dagligen till
behandlingsnaiva patienter och 1 mg en gång dagligen till patienter med lamivudinresistenta stammar.
Entecavir är den hittills mest potenta nukleosidanalogen som har aktivitet också mot lamivudinresistenta stammar, men med 8-faldigt lägre aktivitet
än mot vildtypsvirus. Entecavir har i kliniska studier
visats mer effektivt än lamivudin. Entecavir reducerar HBV-DNA med över 6 log efter 48 veckors behandling av naiva HBeAg-positiva patienter och 90 %
uppnår icke-detekterbara HBV-DNA-nivåer efter tre
års behandling. För naiva HBeAg-negativa patienter
uppnås en reduktion av HBV-DNA med över 5 log
vid vecka 48. Hos patienter med lamivudinresistenta
HBV-stammar är effekten sämre och endast 40 %
uppnår icke-mätbar HBV-DNA-nivå vecka 144.
Bland tidigare obehandlade patienter utvecklar < 1 %
resistens efter tre års behandling, medan patienter
med lamivudinresistenta HBV-stammar oftare utvecklar resistens (6 % efter ett år, 8 % efter två år och
19 % efter tre år). Entecavir bör därför inte ges som
förstahandsalternativ till patienter med lamivudinresistent virus. Entecavirresistenta stammar är in vitro
känsliga för adefovir och tenofovir.
Dosjustering bör ske hos patienter med nedsatt
njurfunktion (kreatininclearance < 50 mL/min). Behandlingsnaiva patienter kan ta entecavir (0,5 mg)
vudin (YMDD-mutation) ökar dock med tilltagande
behandlingstid från 15–30 % efter ett år till 70 % efter fyra års behandling. När resistens utvecklas kan
leverfunktionen försämras med ALAT-stegring (s.k.
flare-reaktion) och på sikt förloras uppnådd behandlingseffekt. I studier av patienter med avancerad leversjukdom/cirros har behandling med lamivudin visats reducera både sjukdomsprogress och incidensen
av allvarliga komplikationer. Denna effekt minskar
om YMDD-mutation uppkommer.
Adefovirdipivoxil
Rekommenderad dos är 10 mg peroralt en gång dagligen, vilket ger en HBV-DNA-minskning med 3,5–4
log efter 48 veckors behandling. Med fortsatt behandling ses ytterligare nytta med HbeAg-serokonversion och icke-detekterbar HBV-DNA hos 46 %
respektive 48 % av patienterna efter tre år. Hos HBeAg-negativa patienter uppnår 71 % icke-detekterbar
HBV-DNA-nivå efter två år, en effekt som med fortsatt behandling kvarstår upp till fem år. Emellertid ses
ett suboptimalt terapisvar med < 2 log reduktion av
HBV-DNA inom 24 veckor hos cirka 30 % av patienterna, varför terapin hos dessa behöver modifieras.
Adefovir medför lägre risk för resistens än lamivudin
(< 2 % efter två år jämfört med 38 % för lamivudin).
Resistensutvecklingen ökar dock med tilltagande behandlingstid (11 % efter tre år, 18 % efter fyra år och
29 % efter fem år). Patienter med lamivudinresistent
virus utvecklar adefovirresistens snabbare (18–25 %
efter ett till två år).
Adefovir medför en risk för njurbiverkningar, vilken bör beaktas särskilt hos patienter som har nedsatt
Information från Läkemedelsverket 5:2007
43
Behandlingsrekommendation
Behandling av kronisk hepatit B-infektion hos vuxna och barn – uppdatering
med eller utan föda, medan patienter med lamivudinresistent HBV rekommenderas att inta dosen
(1,0 mg) på fastande mage (mer än två timmar före
eller två timmar efter måltid). Vid intag av entecavir
med föda minskar biotillgängligheten, vilket är mer
kritiskt hos lamivudinresistenta patienter.
Telbivudin
Rekommenderad dos är 600 mg en gång dagligen.
Hos tidigare obehandlade patienter reduceras HBVDNA med 5–6 log efter ett års behandling. Telbivudin har i kliniska studier visats mer effektivt än
lamivudin. Efter två års behandling med telbivudin
uppnås icke-detekterbar HBV-DNA-nivå hos 54 %
av HBeAg-positiva och 79 % av HBeAg-negativa patienter. Telbivudin har i en behandlingsstudie visats
mer effektivt än adefovir. Resistensutveckling efter
ett års behandling är lägre än för lamivudin, 5 % hos
HbeAg-positiva och 2 % hos HBeAg-negativa patienter och efter två års behandling 22 % respektive 9 %.
Dessa frekvenser är högre än de som rapporterats för
entecavir och adefovir. Lamivudinresistenta stammar
är resistenta även mot telbivudin (korsresistens).
Tenofovir
Tenofovirdisoproxilfumarat är för närvarande endast
godkänt för behandling av hiv-infektion som Viread
eller som Truvada (tenofovir plus emtricitabin i en
kombinationstablett). Tenofovir är besläktat med
adefovir och medlen har in vitro likvärdig aktivitet
mot HBV. Kliniska studier har bekräftat medlets antivirala effekt på hepatit B med 4–6 log-reduktion av
HBV-DNA efter 48 veckors behandling. De flesta
studier var retrospektiva analyser av HBV/hiv coinfekterade patienter eller inkluderade ett begränsat
antal patienter med lamivudinresistent HBV. I flera
små jämförande studier har tenofovir visats resultera
i mer markerad HBV-DNA-suppression än adefovir.
Data talar för att tenofovir har högre antiviral effekt
än adefovir, sannolikt beroende på att tenofovir kan
ges i högre dos än adefovir (245 mg vs. 10 mg) på
grund av dess lägre njurtoxicitet. Utveckling av resistens mot tenofovir är ofullständigt studerad, men har
hittills påvisats i mycket låg frekvens. För närvarande
pågår studier av effekt och säkerhet på hepatit B-patienter, men tillgängliga data och erfarenhet, om än
begränsade, talar för att tenofovir kan vara ett bättre
terapialternativ än adefovir, trots att läkemedlet ännu
inte formellt är godkänt för behandling av HBV.
Säkerheten av tenofovir är välundersökt på hiv-indikationen. Risken för njurbiverkningar bör beaktas
särskilt hos patienter som har nedsatt njurfunktion
eller står på potentiellt njurtoxiska läkemedel. Njurfunktionen bör kontrolleras var tredje månad under
terapi. Vid kreatininclearance < 50 mL/min bör dosen modifieras enligt SPC/FASS.
Emtricitabin
Emtricitabin är för närvarande endast godkänd för
behandling av hiv-infektion som Emtriva eller som
Truvada (emtricitabin plus tenofovir i en kombina44 Information från Läkemedelsverket 5:2007
tionstablett). Emtricitabin har strukturell likhet med
lamivudin och därmed liknande resistensprofil. I en
placebokontrollerad fas III-studie (n = 248) utvärderades emtricitabin i dosen 200 mg dagligen mot
kronisk hepatit B. Efter 48 veckors behandling uppnådde 54 % av patienterna icke-mätbar HBV-DNA
mot 2 % av placebopatienterna. Resistensutveckling
noterades hos 13 % av patienterna efter ett års behandling och hos 18 % efter två års behandling. Emtricitabin är inte godkänd på hepatit B-indikationen
och förefaller inte som monoterapi ha några fördelar
framför lamivudin.
Generella principer vid behandling med
nukleos(t)idanaloger
Kontroll under behandling
Alla patienter som behandlas med nukleos(t)idanaloger bör noggrant monitoreras för virologiskt svar och
tecken på svikt under behandlingen samt för duration
av terapisvar och virologiskt återfall efter behandlingens avslutande. Resistensutveckling, biverkningar och
behandlingsföljsamhet bör övervakas kontinuerligt
under hela behandlingen.
Kontroller under behandlingen avser framför allt
att identifiera:
• Primär terapisvikt (”non-response”): < 1 log10 IU/
mL reduktion av HBV-DNA efter 24 veckors behandling
• Sekundär terapisvikt: ≥ 1 log10-ökning av HBVDNA från nadir i två konsekutiva prover med en
månads mellanrum, vanligen indikerande utvecklingen av virologisk resistens om patienten varit
följsam till behandlingen
• Biokemiskt genombrott: ALAT-stegring (> 2 × övre
normalvärdet) under behandlingen hos en patient
som tidigare uppnått normala nivåer. Vid samtidig
HBV-DNA-ökning och/eller genotypisk resistens
indikerar ALAT-stegringen klinisk resistens
Kontroll av ALAT/ASAT, kvantitativt HBV-DNA
samt HBeAg och anti-HBe (om patienten primärt är
HBeAg-positiv) bör ske var tredje månad (se Faktaruta 4). En tidig och uttalad HBV-DNA-sänkning
indikerar ett långsiktigt fördelaktigt terapisvar med
lägre risk för resistensutveckling. Primär terapisvikt
efter 24 veckors behandling bör föranleda terapiändring. Otillräckligt virologiskt svar efter 24 veckors behandling (HBV-DNA ≥ 2 000 IU/mL) bör leda till
att behandlingen ändras eller kompletteras för att öka
terapieffekten och minska risken för resistensutveckling. Vid ökning av HBV-DNA-nivån med 1 log över
nadir ska terapin ändras/justeras innan utveckling av
klinisk resistens. Dessutom rekommenderas att genotypisk resistensanalys utförs. Det är viktigt att ta
ställning till om otillräcklig effekt kan bero på dålig
behandlingsföljsamhet.
Behandlingsduration
Nukleos(t)idbehandling av HBeAg-positiva patienter
rekommenderas under minst ett år eller tills serokon-
Behandlingsrekommendation
Behandling av kronisk hepatit B-infektion hos vuxna och barn – uppdatering
version från HBeAg till anti-HBe uppnåtts och konsoliderats under 6–12 månader. Det saknas för närvarande dokumentation om hur länge behandlingen
ska fortgå hos patienter som ej uppnår serokonversion inom ett till två år.
HBeAg-negativa patienter med terapisvar bör fortsätta behandlingen tills vidare. Terapin kan avslutas
hos de få patienter som serokonverterar för HBsAg
och utvecklar anti-HBs.
Vid uteblivet terapisvar och vid förnyad stegring
av HBV-DNA-nivåer under pågående behandling
bör resistensbestämning utföras och utsättning av läkemedlet övervägas. Följsamhet till behandling bör
noggrant utvärderas. Hos patienter med avancerad
cirros och/eller dekompenserad leversjukdom bör
behandlingen inte avbrytas på grund av risken för allvarlig försämring/leversvikt i samband med stigande
virusnivåer. Baserat på resistensanalys kan terapin i
dessa fall kompletteras med nytt läkemedel.
re-reaktion), och i sällsynta fall allvarliga reaktioner,
varför patienterna noggrant bör följas upp under sex
till tolv månader efter utsatt behandling.
Överväganden vid val av läkemedel
Peg-IFN-behandling begränsas av preparatets biverkningar och att det inte kan ges till patienter med
avancerad cirros och/eller redan utvecklad leversvikt.
Effekten är god hos vissa patientgrupper och ett positivt terapisvar blir som regel bestående efter utsatt
behandling. Peg-IFN-behandling ges i regel under
48 veckor (Rekommendationsgrad A). För HBeAgpositiv hepatit B kan också 24 veckors behandling
övervägas (Rekommendationsgrad D), medan minst
48 veckor rekommenderas för HBeAg-negativ kronisk hepatit B.
Nukleos(t)idanlogerna har få eller inga biverkningar och kan ges även till svårt leversjuka patienter. Den
optimala behandlingstiden är inte definierad, och
osäkerhet råder om hur länge uppnådd behandlingseffekt kvarstår efter utsättandet av terapin. Eftersom
behandlingen ges under lång tid (> 1–5 år) är resistensutveckling ett problem. Högst risk för resistens
har lamivudin och emtricitabin följt av telbivudin.
Lägst risk har entecavir och tenofovir medan risken
vid adefovir ligger däremellan. På grund av den höga
frekvensen av resistensutveckling rekommenderas
inte längre lamivudin som förstahandsmedel vid behandling av kronisk HBV-infektion. Medlet kan dock
användas vid kortvarig profylax/pre-emptiv behandling under 6–12 månader, där också telbivudin är ett
bra alternativ.
Kombinationsbehandling
Nukleos(t)idanaloger i tillägg till Peg-IFN ger inte
ett ökat behandlingssvar och rekommenderas därför inte. Initial kombinationsbehandling med flera
nukleos(t)idanaloger kan övervägas till patienter där
resistensutveckling kan orsaka livshotande tillstånd
som hos dekompenserade patienter. Om kombinationsterapi bedöms starkt indicerad bör man använda
läkemedel ur olika klasser för att undvika antagonism.
Tänkbara alternativ är lamivudin + adefovir, emtricitabin + tenofovir (Truvada), lamivudin + tenofovir
eller telbivudin + tenofovir. Långtidssäkerheten av
olika typer av kombinationsbehandling har ännu inte
utvärderats.
Behandlingsmonitorering
Faktaruta 4. Behandlingskontroll vid behandling
med nukleos(t)idanaloger.
Provtagning under behandling
Efter en månads behandling kontroll av S-ASAT/
ALAT samt HBV-DNA-kvantifiering.
Därefter kontroll med provtagning var tredje
månad av:
Blodstatus: B-Hb, B-leukocyter (poly/mono eller B-neutro) och B-trombocyter. Leverstatus:
S-bilirubin, S-ASAT/S-ALAT, S-albumin, PK
(INR).
Njurfunktion: S-kreatinin vid adefovir- och tenofovirbehandling.
Virologi: HBeAg och anti-HBe för primärt HBeAg-positiva, HBV-DNA-kvantifiering.
Övrigt: Vid tecken på behandlingssvikt, kontroll
av följsamhet, tillägg/byte av preparat och analys
för resistensbestämning.
Provtagning 1, 3, och 6–12 månader efter avslutad
behandling
Blodstatus: B-Hb, B-leukocyter (poly/mono eller B-neutro), B-trombocyter
Leverstatus: S-bilirubin, S-ASAT/S-ALAT, Salbumin, PK (INR).
Virologi: HBsAg, HBeAg, anti-HBe, HBVDNA-kvantifiering.
Fortsatta provtagningskontroller efter 12
månader bestäms beroende av terapiutfall (se
senare avsnitt).
Sammanfattande rekommendation för
läkemedelsbehandling
HBeAg-positiv kronisk hepatit B (utan cirros)
med indikation för behandling
a) Peg-IFN alfa 2a, doserat 180 µg subkutant en gång
per vecka under 48 veckor, rekommenderas som
förstahandsval, särskilt för patienter infekterade
med genotyp A eller B (Rekommendationsgrad
A). Möjligen är 24 veckors behandling tillräcklig i
vissa situationer (Rekommendationsgrad D).
b) Om behandling med Peg-IFN är kontraindicerad,
ineffektiv eller ger oacceptabla biverkningar eller
Kontroller vid avslutande av terapi
Vid behandlingens avslutande bör leverstatus och
HBV-DNA alltid kontrolleras. I efterförloppet finns
risk för virologiskt återfall med försämrad leverfunktion, stegring av S-ALAT och bilirubin (så kallad fla
Information från Läkemedelsverket 5:2007
45
Behandlingsrekommendation
Behandling av kronisk hepatit B-infektion hos vuxna och barn – uppdatering
om patienten föredrar annan behandling rekommenderas i första hand entecavir 0,5 mg under
minst ett år eller tills HBeAg-serokonversion uppnåtts och konsoliderats under 6–12 månader (Rekommendationsgrad A). Adefovir i godkänd dos
har lägre antiviral effekt än tenofovir, varför tenofovir kan vara ett bättre andrahandsalternativ (Rekommendationsgrad B). Lamivudin rekommenderas inte längre för långtidsbehandling på grund av
den höga risken för resistensutveckling. Av samma
skäl rekommenderas inte heller telbivudin annat än
för korttidsterapi (< 1 år) i utvalda fall.
Om terapin avslutas och patienten får återfall bör
återinsättande av behandlingen övervägas. Vid suboptimal behandlingseffekt efter 24 veckor bör behandlingen justeras eller kompletteras för att uppnå
bättre antiviral effekt (se nedan).
HBeAg-negativ kronisk hepatit B (utan cirros)
med indikation för behandling
a) Peg-IFN alfa 2a rekommenderas i dosen 180 µg
per vecka under 48 veckor (Rekommendationsgrad A), längre behandling kan övervägas (Rekommendationsgrad D).
b) Om behandling med Peg-IFN är kontraindicerad,
ineffektiv eller ej genomförbar på grund av oacceptabla biverkningar eller om patienten föredrar
annan behandling, rekommenderas i första hand
entecavir (Rekommendationsgrad A) och i andra
hand adefovir (Rekommendationsgrad A) alternativt tenofovir (Rekommendationsgrad B). Inga
data finns avseende optimal behandlingsduration
och terapin bör i regel fortgå tills vidare. Patienter med låg basal virusmängd och med förväntat
snabbt behandlingssvar kan behandlas med lamivudin eller telbivudin och fortsätta denna terapi
om HBV-DNA-nivån efter 24 veckor är under
detektionsnivån (Rekommendationsgrad A).
Om serokonversion från HBsAg till anti-HBs inträffar kan behandlingen utsättas. Om terapin avbryts
tidigare och patienten får återfall av sin hepatit bör
behandlingen återinsättas. Vid resistensutveckling, se
nedan.
Hepatit B med cirros/dekompenserad
leversjukdom
Patienter med kompenserad cirros och kvarstående
virusreplikation (> 200 IU/mL)
rekommenderas lamivudin 100 mg i kombination
med adefovir 10 mg (Rekommendationsgrad B) eller
entecavir 0,5 (–1,0) mg en gång dagligen (Rekommendationsgrad C). Truvada (emtricitabin + tenofovir) är ett möjligt alternativ (Rekommendationsgrad
D). Behandlingen bör fortgå tills vidare. Försiktighet
skall iakttas vid antiviral resistensutveckling och vid
utsättande av terapin på grund av risken för allvarliga
flare-reaktioner och dekompensation.
Patienter med dekompenserad leversjukdom
Patient som är transplantationskandidat skall på ett
46 Information från Läkemedelsverket 5:2007
tidigt stadium handläggas och behandlas i samråd
med transplantationsklinik.
Val av läkemedel för patienter med otillräcklig
antiviral effekt eller resistensutveckling
Hos patienter med antiviral resistens måste hänsyn
tas till patientens tidigare behandlingshistoria, virologiskt svar på tidigare terapi, resistensmönstret vid
tiden för svikt och olika medels antivirala aktivitet
mot HBV-varianter med de påvisade resistensmutationerna. Data talar för att terapibyte/tillägg bör ske
så snart genotypisk resistens och/eller ett virologiskt
genombrott konstaterats och innan klinisk resistens
utvecklats. Olika nukleosidanalogers in vitro-aktivitet
mot HBV-varianter med definierade resistensmutationer finns dokumenterad, men den kliniska erfarenheten inklusive behandlingsstudier är ännu begränsad. Endast lamivudinresistent HBV har studerats
mer omfattande.
För behandling av lamivudin(LAM)-resistent HBV
har det visats att tillägg av adefovir till lamivudin är
mer effektivt än byte till adefovir monoterapi för att
förhindra efterföljande adefovirresistens. Tenofovir
har också rapporterats effektivt mot LAM-resistent
HBV i kliniska studier. Entecavir har i den högre dosen 1,0 mg god klinisk effekt, men pre-existerande
LAM-resistensmutationer ökar risken för resistensutveckling mot entecavir, varför det inte är ett förstahandsalternativ. Om entecavir används bör lamivudin
utsättas. För patienter med telbivudinresistens finns
få data, men med tanke på korsresistens är handläggningen densamma som för LAM-resistens.
Adefovirresistent HBV är in vitro känsligt för lamivudin och entecavir. Ett fåtal fallstudier har bekräftat
dessa preparats kliniska effekt, men behandlingssvarets
duration och risken för efterföljande resistensutveckling är ej klarlagd. Tenofovir är partiellt korsresistent
mot adefovir, men är mer potent och kan möjligen ha
en viss effekt i kombination med lamivudin. Kliniska
data för Truvada saknas.
Entecavirresistent HBV är in vitro känsligt för adefovir och tenofovir, men kliniska data på effekt saknas
för närvarande.
Selektion av multiresistent HBV hos patienter som
fått sekventiell nukelos(t)idanalog terapi har rapporterats.
Uppföljning efter behandling
Kvarstående terapisvar utvärderas sex (till tolv) månader efter avslutad behandling med en sammanlagd
bedömning av virologiskt, serologiskt och biokemiskt
utfall:
• Virologiskt svar: I första hand eftersträvas reduktion av HBV-DNA-nivån i upprepade mätningar
till mindre än 2 000 IU/mL. Slutmålet är att
uppnå icke-detekterbar nivå (< 10–50 IU/mL,
beroende på metod)
• Serologiskt svar: HBeAg-serokonversion till anti-
Behandlingsrekommendation
Behandling av kronisk hepatit B-infektion hos vuxna och barn – uppdatering
HBe, respektive konversion av HBsAg till antiHBs (komplett svar)
• Biokemiskt svar: normalisering av ALAT
Om ett bestående terapisvar (HBeAg-serokonversion och omätbart HBV-DNA eller ≤ 2 000 IU/mL
och normala leverenzymer) uppnås följs patienten
därefter som i stabil immun-övervakningsfas så länge
HBsAg är positivt. Övriga patienter med ett partiellt/uteblivet terapisvar kontrolleras som patienter i
immunaktiveringsfas (se Tabell II).
venösa missbrukare. Invandrare med högre sannolikhet för tidigare exposition och immunitet
mot hepatit A bör testas för anti-HAV om inte
detta tidigare gjorts. Vid mer avancerad leversjukdom bör det serologiska svaret efter vaccination
kontrolleras.
Hepatit B-virusinfektion hos patienter
som planeras för immunsuppressiv
behandling
En viktig indikation för antiviral terapi är att förhindra
hepatit B-reaktivering under immunsuppressiv behandling. Kliniskt spektrum vid en HBV-reaktivering
är brett, från asymtomatisk ALAT-stegring till allvarlig fulminant hepatit och leversvikt. Risken för reaktivering beror av värdfaktorer, grad av immunsuppression och typ av läkemedel som används.
Följande strategier rekommenderas vid HBV-infektion och immunhämmande behandling:
Screening och prevention
Alla patienter som planeras insättas på immunsuppressiv behandling bör screenas avseende pågående,
ockult (negativ för HBV-serologiska markörer men
låga HBV-DNA-nivåer påvisbara i serum och levervävnad) eller ”utläkt” HBV-infektion (anti-HBc med
eller utan anti-HBs). Även grupper som ges immunmodifierande terapi där inte en malign diagnos föreligger, såsom patienter med reumatologisk sjukdom
eller inflammatorisk tarmsjukdom, bör screenas för
HBV-markörer. I synnerhet gäller detta patienter
som kommer från mellan- eller högendemiskt område för HBV-infektion.
Det är en fördel att identifiera aktuellt HBV-status
före insättande av immunsuppressiv behandling framför att senare behöva ta ställning till detta i samband
med en eventuell reaktivering av hepatit B. Påvisar
screening att individen är seronegativ kan vaccinering
mot hepatit B (0,1 respektive 6 månader) övervägas
hos speciella riskpatienter. Om det inte finns tid att
invänta ett immunsvar efter det vanliga vaccinationsschemat kan snabbvaccination (0; 1 respektive 3
veckor) övervägas. En boosterdos bör då ges några
månader efter det att den immunhämmande behandlingen upphört. Monitorering av anti-HBs svar rekommenderas.
Behandling
Alla patienter som ska genomgå hematopoetisk stamcellstransplantation, lymfombehandling, kurativt syftande kemoterapi vid tumörsjukdom eller organtransplantation och som har en HBsAg-positiv infektion
eller replikativ HBV-infektion ska erbjudas profylaktisk så kallad pre-emptiv behandling (Rekommendationsgrad B). Antiviral terapi bör inledas en vecka
innan den immunhämmande behandlingen startas
och bör pågå så länge immunhämningen kvarstår eller tre (till sex) månader efter det att den avslutats.
Hos patienter med lägre risk än ovan ska antiviral terapi alltid övervägas vid kronisk HBsAg-positiv
Faktaruta 5. Behandling av antiviralresistent
hepatit B.
•
•
•
•
Lamivudin- eller telbivudinresistens:
Tillägg av adefovir eller tenofovir
alternativt
byte till Truvada (emtricitabin + tenofovir)
i andra hand byte till entecavir
Adefovirresistens:
Tillägg av lamivudin
alternativt
tillägg av entecavir
alternativt
byte till Truvada (emtricitabin + tenofovir)
Entecavirresistent:
Byte till tenofovir eller adefovir
Multiresistens mot flera nukleos(t)idanaloger
Adefovir- + lamivudinresistens
Byte till Truvada (emtricitabin + tenofovir)
alternativt
byte till tenofovir + entecavir
Lamivudin + entecavirresistens
Byte till tenofovir
alternativt
byte till Truvada (emtricitabin + tenofovir)
Kronisk hepatit B och vaccination mot
hepatit A
Dödligheten vid akut hepatit A är större vid underliggande kronisk hepatit B-virusinfektion än hos leverfriska. Detta gäller särskilt de som har avancerad
histologisk sjukdom och vid hög ålder. Samtidigt svarar patienter med mycket avancerad sjukdom sämre
på vaccinet. Risken att smittas med hepatit A är låg i
Sverige, men större hos intravenösa missbrukare och
vid utlandsresor.
Rekommendation
• HBsAg-positiva individer i stabil övervakningsfas
och utan påvisad histologisk sjukdom behöver
inte vaccineras i högre omfattning än andra leverfriska svenskar.
• HBsAg-positiva individer med påvisad eller sannolik histologisk kronisk hepatit bör vaccineras
mot hepatit A (Rekommendationsgrad B). Detta
är särskilt viktigt inför utlandsresa eller hos intra
Information från Läkemedelsverket 5:2007
47
Behandlingsrekommendation
Behandling av kronisk hepatit B-infektion hos vuxna och barn – uppdatering
infektion. Vid ockult eller ”utläkt” HBV-infektion
bör behandling övervägas alternativt kan regelbunden monitorering av HBV-DNA ske varannan till var
tredje månad. Tidig antiviral behandling kan då sättas in vid tecken på stigande HBV-DNA-nivåer innan
klinisk reaktivering uppkommit.
Val av preparat
Störst erfarenhet finns för lamivudin som har väldokumenterad effekt och säkerhet (Rekommendationsgrad A), men har en hög risk för resistensutveckling
vid längre tids behandling. Lamivudin, bör därför
förbehållas patienter med planerad kort behandlingsperiod (6–12 månader) och låg (< 2 000 IU/
mL) eller ingen virusreplikation vid behandlingsstart. Alternativt kan telbivudin användas. Vid högre
HBV-DNA-nivåer (över 2 000 IU/mL) och i fall där
prolongerad behandling planeras, rekommenderas
entecavir (Rekommendationsgrad B).
Monitorering
HBsAg-positiva och HBV-DNA-positiva patienter ska
följas med HBV-DNA-nivåer och ALAT/ASAT varannan till var tredje månad. Om HBV-DNA stiger under
pågående antiviral terapi med motsvarande 1 log eller
mer bör resistens eller bristande följsamhet uteslutas
och åtgärdas. Efter utsättande av antiviral behandling
bör patienterna noggrant följas upp under sex till tolv
månader på grund av risken för hepatit flare.
Behandling av kronisk hepatit B hos
patienter med samtidig hiv-infektion
Vid behandling av kronisk hepatit B hos patienter
med hiv-infektion måste flera problem beaktas såsom HBV-läkemedlets eventuella hiv-aktivitet, risken
för interaktion mellan HBV- och hiv-läkemedel och
hiv-infektionens påverkan på behandlingsutfall. Studier som belyser behandlingsutfall för HBV/hiv-coinfekterade är till största delen retrospektiva med små
patientmaterial.
Nukleos(t)idanaloger rekommenderas ej utan samtidig hiv-behandling, då hiv-aktivitet med tillhörande
risk för resistensutveckling inte kan uteslutas.
Patient utan hiv-behandling, men med
behandlingsindikation för hepatit B
Behandlingsindikationen för hepatit B föreligger
enligt samma riktlinjer som för hiv-negativa patienter. Eftersom ALAT-nivåer i medeltal är lägre, men
fibrosgrad i genomsnitt högre hos dessa patienter,
rekommenderas leverbiopsi i alla tveksamma fall som
en del i utredningen.
• För patienter utan egentligt behov av hiv-behandling under längre tid (Cd4-tal > 500, låga–måttliga hiv-RNA-nivåer) rekommenderas Peg-interferon alfa-2a 180 µg subkutant en gång/vecka
i (6–) 12 månader (Rekommendationsgrad B).
Om behandlingsmålet ej uppnås efter genomförd
behandling med Peg-IFN, bör ställningstagande
till påbörjande av antiretroviral behandling inkluderande tenofovir/emtricitabin (Truvada) göras
(Rekommendationsgrad D).
• För övriga patienter (Cd4 350–500, måttliga–höga hiv-RNA-nivåer och behandlingsbehov av hepatit B) rekommenderas start av antiretroviral behandling, se nedan (Rekommendationsgrad C).
Patient med behov av/pågående hiv-behandling
• Som grundrekommendation bör tenofovir/emtricitabin (Truvada) ingå i behandlingen, oavsett
HBeAg-status/HBV-status. Rekommendationen
gäller även om patienten har bekräftad/misstänkt
lamivudinresistent HBV (Rekommendationsgrad
C).
• För anti-HBe-positiva patienter med negativt
HBV-DNA och pågående hiv-behandling inkluderande endast lamivudin rekommenderas oförändrad behandling (Rekommendationsgrad C).
Figur 1. Screening och riktlinjer för prevention av hepatit B-virusreaktivering vid immunsuppressiv
behandling.
48 Information från Läkemedelsverket 5:2007
Behandlingsrekommendation
Behandling av kronisk hepatit B-infektion hos vuxna och barn – uppdatering
För patienter där tenofovir av specifik anledning ej
önskas som del i hiv-behandlingen (biverkningar
etc.) rekommenderas att entecavir ersätter tenofovir
vid lamivudinkänslig HBV (det vill säga fullt känslig för entecavir) (Rekommendationsgrad C). Detta
med reservationen för att erfarenheten med entecavir
vid samtidig antiretroviral behandling är begränsad
och att interaktionsstudier med hiv-nukleosidanaloger inte kan anses fullständiga. Adefovir bör ersätta
tenofovir (vid biverkningar andra än njurtoxicitet)
vid lamivudinresistent HBV även om interaktionsstudier med hiv-nukleosidanaloger inte heller här är
fullständiga.
• För patienter som serokonverterar till anti-HBs
kan tenofovirbehandling avslutas om så önskas av
andra skäl.
I linje med RAV:s behandlingsrekommendation
för hiv rekommenderas vid behandling med tenofovir
i första hand efavirenz som tredje läkemedel, då viss
osäkerhet råder avseende långtidssäkerhet för tenofovir i kombination med boostrad proteashämmare (se
www.rav.nu).
ella patientens prognos och risk för hepatit B-recidiv.
Utredningen skall innefatta markörer för hepatit B,
C och D (HBsAg, anti-HBs, HBeAg, anti-HBe, anti-HBc, anti-HCV, anti-HDV) och kvantifiering av
HBV-DNA. Risken för hepatit B-recidiv efter transplantation korrelerar till graden av HBV-replikation
hos mottagaren vid tiden för levertransplantation.
Förebyggande antiviral hepatit
B-behandling
Preoperativ behandling
Preoperativ hepatit B antiviral behandling med
nukleos(t)idanaloger skall ges och bör initieras i samråd med transplantationsklinik. Idag rekommenderas
behandling med lamivudin 100 mg × 1 till patienter med planerad korttidsbehandling (< 6 månader)
(Rekommendationsgrad B). Vid misstänkt/manifest
resistens bör tillägg av adefovir 10 mg × 1 (doserna
kan behöva justeras vid nedsatt njurfunktion) ske.
Om längre tids antiviral behandling planeras rekommenderas kombinationsbehandling med lamivudin +
adefovir alternativt monoterapi med entecavir 0,5 mg
× 1 (Rekommendationsgrad C). Behandlingen bör
helst startas minst två månader före levertransplantationen.
Effekten av behandlingen bör dokumenteras med
kvantitativ HBV-DNA-bestämning varannan månad
under pågående behandling före transplantationen.
Interferon skall inte användas till patienter med dekompenserad cirros på grund av risken för att ytterligare förvärra patientens leversvikt (Rekommendationsgrad A).
Peroperativ behandling
HBIG: Hepatit B-immunglobulin (HBIG) administreras peroperativt under anhepatisk fas i en dos av
10 000 IE (Omri-Hep-B 50 IU/mL, 200 mL i.v.)
(Rekommendationsgrad B).
Postoperativ behandling
HBIG: Omri-Hep-B i dosen 2 500 IE per dag ges
under första veckan efter transplantation som i.v. infusion (kan också ges som 5 000 IE varannan dag),
(Rekommendationsgrad B).
Hittillsvarande svensk praxis har varit att därefter
ge HBIG 5 000 IE i.v., så att anti-HBs titern hålls på
en nivå över 100 IU/mL. Konvertering till intramuskulär administrering av HBIG (P. Behring, 200 IU
anti-HBs/mL) kan övervägas vid normalt PK (INR)
och B-trombocyter > 50 × 109/L under noggrann
monitorering av anti-HBs titrar.
Antiviral behandling: Den preoperativa antivirala
behandlingen återinsätts efter transplantationen så
snart det är praktiskt möjligt att återuppta peroral
behandling (Rekommendationsgrad B).
Behandlingsduration
Förebyggande behandling med HBIG och lamivudin/adefovir/entecavir kan efter transplantation
inte förväntas leda till permanent eradikering av vi-
Provtagning
Patient utan samtidig HBV-behandling (i
samband med hiv-monitorering)
• ALAT, GT, albumin: varje provtagning
• PK-INR årligen
• HBeAg, anti-HBe, HBsAg årligen (tills eventuell
serokonversion till anti-HBs uppnåtts)
• HBV-DNA beroende på stadium av hepatit Binfektionen var tredje månad
Patient med HBV-behandling
• Samma provtagning som hiv-negativa patienter
(se Tabell II). Dessutom rekommenderas Cd4tal inför behandling och var tredje månad under
interferonbehandling (hiv-RNA var sjätte månad
som vanligt).
Profylax och behandling av hepatit B
vid levertransplantation
Prospektiva kontrollerade kliniska prövningar av behandling av hepatit B i samband med levertransplantation är få, men data visar entydigt på god effekt av
profylax där antiviral behandling kombineras med hepatit B-immunoglobulin (HBIG). Behandling med
HBIG har enbart utvärderats i retrospektiva studier.
Sedan 1990 har 66 patienter i Sverige genomgått
levertransplantation på grund av levercirros orsakad
av hepatit B och 25 patienter på grund av akut fulminant B-hepatit. Under de senaste åren har antalet
levertransplantationer som utförts på indikationen
hepatit B-cirros ökat.
Utredning inför levertransplantation
Inför ställningstagandet till levertransplantation är
det viktigt att utreda och karaktärisera patientens
HBV-infektion för att kunna bedöma den individu-
Information från Läkemedelsverket 5:2007
49
Behandlingsrekommendation
Behandling av kronisk hepatit B-infektion hos vuxna och barn – uppdatering
rus utan endast till suppression av virusreplikationen. Dokumentation saknas i nuläget om hur länge
behandlingen ska fortgå. För närvarande ges HBIG
och nukleos(t)idanaloger livslångt. Studier pågår avseende utsättning alternativt minskning av HBIGbehandlingen hos recipienter som är HBV-DNAnegativa vid transplantationen med fortsatt terapi
med enbart lamivudin/adefovir efter ett års kombinationsbehandling med lamivudin och HBIG.
Hepatit B-vaccination kan övervägas, men dess roll
är för närvarande inte klarlagd. Kortikosteroiddosen
bör hållas så låg som transplantatets tillstånd tillåter i
syfte att minimera stimuleringen av HBV-replikation
(Rekommendationsgrad B).
Patienter med akut fulminant hepatit B
Antiviral behandling av akut fulminant hepatit B
rekommenderas. Om sjukdomen leder till levertransplantation ges per- och postoperativ behandling
enligt ovanstående riktlinjer (Rekommendationsgrad
B).
Patienter med recidiv av hepatit B efter
levertransplantation
Genesen till recidiv måste utredas och HBIG-behandling sättas ut eftersom den saknar effekt i denna
situation. Behandling med lamivudin + adefovir bör
fortsättas vid lamivudinresistens. Vid recidiv av hepatit B efter levertransplantation måste behandlingsföljsamhet utredas. Om behandlingsuppehåll gjorts
bör nukleos(t)idanaloger återinsättas. Recidiv kan
leda till olika kliniska tillstånd där den kolestatiska
fibrotiserande hepatiten har dålig prognos och ofta
kräver re-transplantation, då framgång med antiviral
behandling av dessa patienter är låg.
Hepatit B-virus i donerade organ
Organ från en donator som är HBsAg-positiv används
inte. Om donatorn är HBsAg-negativ men anti-HBcpositiv kan levern användas till recipient med hepatit
B, men även till en recipient som är negativ för hepatit B-markörer om behovet är akut. Leverrecipienten
skall då behandlas som vid transplantation av patient
med kronisk hepatit B.
Risken att en recipient får hepatit B från andra
transplanterade organ, om donatorn är HBsAg-negativ, men anti-HBc-positiv, är låg. Om donatorn
är HBsAg-negativ, anti-HBc-positiv och anti-HBspositiv är sannolikheten för smitta mycket låg och
för närvarande ges inte någon antiviral profylax till
recipienten i denna situation. I fall där donatorn är
HBsAg-negativ och anti-HBc-positiv, men anti-HBsnegativ bör antiviral profylax till recipienten ges i
form av HBIG i samband med reperfusionen, eventuellt med tillägg av nukleos(t)idanaloger
Hepatit B-virusinfektioner hos barn/
ungdomar
Förekomst och naturalförlopp
Hepatit B hos barn/ungdomar i Sverige förekommer
50 Information från Läkemedelsverket 5:2007
framför allt hos individer som är födda i eller har en
förälder från hög- eller mellanendemiska HBV-områden såsom Sydostasien, subsahariska Afrika, Östeuropa, Mellanöstern och Balkan. De senaste 15 åren har
totalt 3 261 personer mellan 0 och 19 år med kronisk
hepatit B rapporterats till SMI. Liksom hos vuxna är
mörkertalet sannolikt stort.
Barn smittas i allmänhet av modern perinatalt (vertikal smitta) eller under småbarnsåren (horisontell
smitta). Vid mor–barnsmitta är risken 90 % för att utveckla en kronisk hepatit B. Risken för kronisk infektion avtar därefter och är från tidig skolålder mindre
än 5 %, som hos vuxna.
Sydeuropeiska barn, som till stor del är horisontellt smittade, serokonverterar spontant till anti-HBe
före vuxen ålder i drygt 80 % av fallen. Andelen med
spontan HBeAg-serokonversion är betydligt lägre hos
sydostasiatiska barn som oftare är perinatalt smittade.
Under immunaktiveringsfasen ses ofta transaminasstegring och tecken på leverinflammation medan kliniska symtom är ovanliga. Cirros och hepatocellulär
cancer förekommer i enstaka fall redan i barnaåren
men vanligen först betydligt senare.
Utredning och uppföljning av barn med kronisk
HBV-infektion
Alla patienter och vårdnadshavare bör få upprepad
information om smittsamhet och förhållningsregler samt informeras om att särskilda åtgärder såsom
vaccinering av familjemedlemmar, sexualpartner och
framtida barn kan bli aktuella.
Provtagning vid nyupptäckt infektion
Blodstatus: B-Hb, B-leukocyter, B-trombocyter, Salbumin samt S-IgG.
Leverstatus: S-ASAT, S-ALAT, S-bilirubin, GT,
ALP, PK-INR.
Hepatitserologi: HBsAg, HBeAg, anti-HBe, antiHAV och anti-HCV.
Virologi: HBV-DNA-kvantifiering bör ske inför
eventuell antiviral behandling och för att bedöma
smittsamhet hos anti-HBe-positiva patienter.
Provtagning under fortsatt uppföljning
Barn bör följas på samma sätt som vuxna och beroende på i vilket stadium infektionen är (se Tabell I
och II).
Utveckling av hepatocellulär cancer kan i sällsynta
fall förekomma hos barn eller ungdomar i immunaktiveringsfas. Alfa-fetoprotein (AFP) är möjligt att använda som tumörmarkör även om det vetenskapliga
stödet för detta är tveksamt. Kvantitativ HBV-DNAanalys bör göras vid ställningstagande till behandling
och för att bedöma virusaktivitet och smittsamhet
hos HBeAg-negativa individer.
Barn med utvecklad cirros bör skötas på specialistenhet och följas med kontroller som innefattar
syntesmarkörer (S-albumin, PK-INR), trombocyter,
AFP och ultraljud lever samt, i förekommande fall,
gastroskopi.
Behandlingsrekommendation
Behandling av kronisk hepatit B-infektion hos vuxna och barn – uppdatering
Utredning inför ställningstagande till
behandling
Vid utdragen immunaktiveringsfas (> 1–2 år) eller
upprepade reaktiveringar hos barn bör behandling
övervägas. Inför behandling bör leverbiopsi genomföras för att bedöma leverskada och för att ge underlag för behandlingsdiskussion. Behandling kan
övervägas om histologisk klassificering visar minst
måttlig inflammation eller mild inflammation med
minst måttlig fibros (Rekommendationsgrad B). Prediktiva faktorer för ett fördelaktigt behandlingssvar är
desamma som för vuxna.
Behandlingsregim
I enlighet med det europeiska konsensusdokumentet
från 1999 rekommenderas 5 miljoner IE/m2 alfainterferon subkutant tre gånger per vecka i sex månader (Rekommendationsgrad A). Förbehandling med
prednisolon rekommenderas ej. Utredning inför behandling är densamma som hos vuxna. Behandlingen
monitoreras också som hos vuxna. Därutöver bör
vikt kontrolleras vid varje provtagningstillfälle och
längdtillväxt bör följas var tredje månad.
Pegyleratinterferon erbjuder sannolikt något bättre möjligheter till serokonversion än konventionellt
alfa-interferon, utan ytterligare biverkningar och är
mer praktisk. Baserat på motsvarande behandlingsstudier för barn med hepatit C kan doseringen 100 µg/
m2 för peg-interferon alfa-2a med en behandlingstid
på sex månader rekommenderas (Rekommendationsgrad D).
Lamivudin har jämförbar antiviral effekt hos barn
som hos vuxna (Evidensgrad 1b). Lamivudin doseras
3 mg/kg och dygn (max 100 mg/dygn) till barn två
till elva år och 100 mg en gång dagligen till barn
> 12 år. Biverkningsrisken tycks låg, medan risken
för resistensutveckling möjligen är högre (45 % efter 18 månader) jämfört med den hos vuxna. Långtidsbehandling ger tilltagande frekvens av resistensutveckling, varför monoterapi med lamivudin inte
rekommenderas. När interferon anses olämpligt kan
lamivudin i kombination med adefovir övervägas
(Rekommendationsgrad D), dock med förbehållet
att dos-effektstudier för adefovir vid hepatit B hos
barn saknas. Sistnämnda problematik gäller även för
entecavir och tenofovir.
Uppföljning efter behandling
Uppföljningen av barn efter behandlingens avslutande bör ske på samma sätt som för vuxna (se avsnittet
för vuxna).
Behandlingseffekter
Serokonversion av HBeAg till anti-HBe samt normalisering av leverstatus kan förväntas hos cirka 30 % av
interferonbehandlade. Vid interferonbehandling har
man även visat att HBsAg försvinner oftare jämfört
med hos obehandlade. Långtidsvinster avseende utveckling av cirros och hepatocellulär cancer kan ännu
inte värderas på grund av för korta uppföljningstider.
Interferonbehandlingen är på grund av biverkningar
krävande, men trots detta är behandlingsavbrott sällsynta. Interferonbehandlingen leder ofta till anorexi
med viktnedgång och risk för påverkan på längdtillväxt och bör därför undvikas under perioder med
kraftig tillväxt, det vill säga före tre års ålder och under puberteten.
Rekommendationer för
postexpositionsprofylax mot hepatit B
Bakgrund
Smittrisk vid exposition för hepatit B
HBsAg-positiva kvinnor kan överföra hepatit B till
sitt nyfödda barn, huvudsakligen genom expositionen i anslutning till förlossningen. Risken för infektion varierar med moderns smittsamhet, vilket korrelerar väl med HBeAg/anti-HBe-status hos modern.
Utan profylax blir 70–90 % av HBeAg-positiva kvinnors nyfödda barn kroniska hepatit B-bärare. Om
modern är HBeAg-negativ blir endast några procent
av de nyfödda barnen kroniskt infekterade, cirka 10 %
får en övergående infektion, och 80–90 % utvecklar
inga serologiska tecken på hepatit B-exposition. Fulminant hepatit B efter födseln finns beskrivet.
HBV-infektion överförs trots rekommenderad
kombinationsprofylax med vaccin och Hepatit Bimmunglobulin (HBIG) till cirka 20–25 % av barn
vars mödrar är HBeAg-positiva med HBV-DNA-nivå
över ~ 2 × 108 IU/mL. Vid akut hepatit B under graviditet föreligger en betydande risk för att hepatit B
överförs till barnet, framför allt om modern insjuknar
under tredje trimestern.
Accidentell exposition för blod från HBeAg-positiv smittkälla genom nålstick, skärskador eller öppna
sår, leder till hepatit B-infektion i 20–30 % av fallen
om profylax ej ges. Om smittkällan är HBeAg-negativ är infektionsincidensen endast några procent utan
profylax.
Sannolikheten för sexuell överföring av hepatit B
är stor vid upprepade sexuella kontakter med person
med HBeAg-positiv hepatit, men betydligt lägre vid
HBeAg-negativ hepatit. Tillförlitliga uppgifter vad
gäller risken vid enstaka sexuella kontakter saknas.
Mängden HBV-DNA i blod skiljer sig kraftigt
mellan HBeAg-positiva respektive HBeAg-negativa
patienter, vilket är huvudförklaringen till skillnader i
överföring från dessa två kategorier. Mängden HBVDNA kan också variera avsevärt mellan personer inom
respektive grupp. Korrelationen mellan exakta HBVDNA-nivåer hos smittkällan och utfall av post-expositionsprofylax är inte studerad på sådant sätt att detta
kan ligga till grund för generella rekommendationer.
Hepatit B-immunglobulin och hepatit B-vaccin
HBIG med hög halt av antikroppar (anti-HBs) finns
godkänt för postexpositionsprofylax för att förhindra
infektion av hepatit B. Anti-HBs är riktad mot a-determinanten på HBsAg, vilken är gemensam för alla
Information från Läkemedelsverket 5:2007
51
Behandlingsrekommendation
Behandling av kronisk hepatit B-infektion hos vuxna och barn – uppdatering
hepatit B-virusgenotyper. Vid intramuskulär tillförsel
av HBIG nås höga halter av anti-HBs i blodet inom
några dygn. Effekten av postexpositionsprofylax med
immunglobulin är bäst dokumenterad som profylax
till nyfödda i kombination med hepatit B-vaccin.
Två vacciner finns för närvarande godkända i Sverige som profylax mot hepatit B (Engerix-B och HBVAXPRO). Rekommenderad vaccindos för Engerix
är 20 µg (1 mL) till vuxna och 10 µg (0,5 mL) till
personer yngre än 15 år. HBVAXPRO tillhandahålles i Sverige för närvarande bara för vuxna > 16 år i
dosen 10 µg(1 mL).
Vaccinerna innehåller HBsAg som är framställt från
jästceller med rekombinantteknik. Efter genomförd
pre-expositionsprofylax anges en anti-HBs-nivå över
10 IU/L vara skyddande. Mer än 95 % av immunologiskt normala barn, ungdomar och vuxna uppnår
denna nivå efter fullföljd vaccination. Antikroppssvaret vid vaccination är dock sämre vid högre ålder,
hos rökare, vid övervikt och bland män samt vid vissa
kroniska sjukdomar. Upp till 5 % betraktas som äkta
”non-responders”, vilka inte utvecklar antikroppar
efter tillförsel av minst fyra doser konventionellt vaccin i.m. Sannolikt är orsaken till detta genetiskt/immunologiskt betingat.
Personer som uppnått en skyddande antikroppsnivå > 10 IU/L efter genomförd vaccination har
skydd mot klinisk infektion vid exposition i mer än
15 år, sannolikt ännu längre tid. Antikroppsnivån kan
sjunka under detektionsnivå, men ett immunologiskt
minne bidrar till att skyddseffekten kvarstår.
Hos tidigare ovaccinerade erhålls ett gott skydd
med enbart vaccination efter exposition för lågviremiska smittkällor under förutsättning att vaccinet ges
snabbt efter exposition. Vaccinationsprofylaxen kompletteras med HBIG-tillförsel vid exposition för högviremiska smittkällor (HBeAg-positiva individer).
Kontraindikation för vaccinering är känd överkänslighet mot komponenter ingående i hepatit Bvaccinet. Allvarliga bieffekter är mycket sällsynta.
Tillförsel av hepatit B-immunglobulin skall ske med
yttersta försiktighet till patienter med känd hypogammaglobulinemi.
Faktaruta 6. Riktlinjer för postpartumprofylax.
Postpartumprofylax till fullgångna barn
Fullgånget barn fött av moder med kronisk hepatit B skall ha postexpositionsprofylax snarast efter förlossningen. Vaccin och hepatit B-immunglobulin ges intramuskulärt anterolateralt i låret i olika extremiteter.
Om modern är HBeAg-positiv
Hepatit B-immunglobulin: 1 mL* i.m. samt
Vaccin: Engerix 10 µg /0,5 mL i.m.
Vaccin ges med ytterligare tre doser efter en, två och tolv månader, alternativt efter två och sex veckor samt
tolv månader (Rekommendationsgrad A).
Om modern är HBeAg-negativ
Vaccin: Engerix 10 µg/0,5 mL i.m.
Vaccin ges med ytterligare tre doser efter en, två och tolv månader, alternativt efter två och sex veckor samt
tolv månader (Rekommendationsgrad A).
Om modern har akut hepatit B pågående under förlossning:
Hepatit B-immunglobulin: 1 mL* i.m. samt
Vaccin: Engerix 0 µg/0,5 mL i.m.
Vaccinationen fullföljs med ytterligare doser efter en, två och tolv månader, alternativt efter två och sex
veckor samt tolv månader (Rekommendationsgrad B).
Specialfall: postpartumprofylax till prematura barn:
Prematura barn med födelsevikt under 2 000 g alternativt graviditetslängd kortare än 34 veckor bör, oavsett moderns HBeAg-status, erhålla:
Hepatit B-immunglobulin: 1 mL* i.m. samt
Vaccin: 10 µg/0,5 mL i.m.
Vaccinationen fullföljs med ytterligare doser efter en, två och tolv månader, alternativt efter två och sex
veckor samt tolv månader (Rekommendationsgrad B).
HBIG-tillförsel kan upprepas efter en månad vid hög grad av prematuritet (graviditetslängd kortare än 24
veckor) eller vid mycket hög virusmängd hos modern.
Specialfall: postpartumprofylax till barn vars moder har nedsatt immunförsvar
Om modern har tillstånd som påverkar immunförsvaret (immunsuppressiv behandling, hiv m.m.) kan profylax inkluderande hepatit B-immunglobulin övervägas till barnet, oberoende av moderns HBeAg-status.
*Hepatit B Immunglobulin P: Behring: 200 IU anti-HBs/mL (licens).
52 Information från Läkemedelsverket 5:2007
Behandlingsrekommendation
Behandling av kronisk hepatit B-infektion hos vuxna och barn – uppdatering
Postexpositionsprofylax
Postexpositionsprofylax mot hepatit B är indicerad
som postpartumprofylax till nyfödda, vid accidentell exposition (nålstick, skärskador, öppna sår eller på
slemhinnor) samt vid sexuell exposition för hepatit B.
HBV-DNA-kvantifiering hos modern som underlag för val av postpartumprofylax med vaccin eller vaccin plus HBIG bör utvärderas i studieform. Användning av antiviral terapi för att minska smittsamheten
hos modern under sista delen av graviditeten bör också
utvärderas i kliniska prövningar. Behandling med lamivudin från 32:a veckan av graviditeten används dock
vid vissa centra till den blivande modern om hon är
HBeAg-positiv med HBV-DNA > 2 × 108 IU/mL
(som komplement till vaccination och HBIG-profylax
till barnet) (Rekommendationsgrad C).
Postpartumprofylax kan också fullföljas av barnhälsovården i det allmänna vaccinationsprogrammet (i
linje med rutiner i Stockholms Läns Landsting). Profylaxen påbörjas på förlossningsavdelningen (enligt
riktlinjer ovan). Hepatit B-vaccin dos 2 (Engerix-B
0,5 mL i.m.) ges vid en månads ålder. Efterföljande
doser ges med ett hepatit B-innehållande kombinationsvaccin, Infanrix hexa 0,5 mL vid tre, fem och
tolv månaders ålder.
Uppföljning efter postpartumprofylax
HBsAg och anti-HBs kontrolleras i anslutning till
tolvmånadersvaccinationen alternativt en månad efter
vaccinationen för att bedöma effekten av profylaxen.
Accidentell exposition för blod eller
kroppsvätskor
Vid exposition för blod eller kroppsvätskor som kan
vara smittförande med hepatit B-virus bör profylax
påbörjas snarast, helst inom ett dygn, utan att man
inväntar svar på provtagningen. Samtidigt tas HBsAg, anti-HBc och anti-HBs (samt hiv- och hepatit
C-serologi) på den möjliga smittkällan och den exponerade personen.
Tidigare ovaccinerad person
Om smittkällan visas ha hepatit B (HBsAg-positiv)
och den exponerade saknar hepatit B-markörer, fullföljs hepatit B-vaccinationen med ytterligare doser enligt snabbvaccinationsschema efter två och sex veckor
samt tolv månader (alternativt en och tre veckor samt
tolv månader) (Rekommendationsgrad B, A).
Vaccinet ges intramuskulärt i rekommenderad dos
enligt SPC/FASS. Till personer med förväntat dåligt
svar på vaccination bör dubbel vaccindos övervägas
(Rekommendationsgrad B).
Om man ej kan fastställa hepatit B-status hos smittkällan bör vaccinationen fullföljas enligt ovan.
Om smittkällan har känd hepatit B-infektion med
HBeAg-positivitet (sannolikt höggradigt smittsam),
ges vaccination enligt ovan samt en dos (= 5 mL till
en vuxen) hepatit B-immunglobulin i.m. (Rekommendationsgrad B, A).
Ju tidigare postexpositionsprofylax påbörjas desto
större är sannolikheten för en god effekt. Skyddseffekt vid accidentell exposition är ej säkert dokumenterad om postexpositionsprofylax givits senare än tre
dygn efter exposition. Trots det tillämpas ofta profylax upp till en vecka efter exposition (Rekommendationsgrad C).
Tidigare vaccinerad person
Om tidigare hepatit B-vaccination givit dokumenterat
skyddande anti-HBs-nivå (> 10 IU/mL) krävs ingen
profylaxåtgärd mot hepatit B. Uppföljning av övriga
eventuella blodsmitteagens (hiv, hepatit C) skall ske
enligt gängse rutin (Rekommendationsgrad A).
Om vaccinationseffekten är okänd ges en boosterdos. Om förprovet sedan påvisar immunitet krävs
ingen ytterligare åtgärd mot HBV-smitta, men om
immunitet saknas trots tidigare vaccination, rekommenderas handläggning såsom för ovaccinerad (Rekommendationsgrad A).
Om den exponerade är tidigare vaccinerad och dokumenterad ”non-responder” övervägs snabb tillförsel
av hepatit B-immunglobulin med dos enligt ovan.
Uppföljning
Kontroll av HBsAg, anti-HBc och anti-HBs rekommenderas efter tre och sex månader för bedömning
om smitta skett/vaccinationseffekt. Om särskilda skäl
föreligger finns möjlighet att analysera HBV-DNA
med PCR-teknik i ett tidigare skede. (Hepatit C/hivkontroller är beroende av smittkällans status).
Sexuell exposition
Sexualpartner till patient med akut eller kronisk hepatit B bör hepatit B-vaccineras enligt ”snabbvaccinationsschema”, förslagsvis noll, två, sex veckor
(alternativt noll, en, tre veckor) och tolv månader.
Oskyddat sex ska undvikas tills seroprotektiva antikroppstitrar uppnåtts och dokumenterats. Uppföljning bör ske som vid accidentell exposition (Rekommendationsgrad B).
Information från Läkemedelsverket 5:2007
53
Behandlingsrekommendation
Behandling av kronisk hepatit B-infektion hos vuxna och barn – uppdatering
Kvalitetsgradering av evidens
(efter NHS Research and Developement, 1999; http://www.cebm.net/levels_of_evidence.asp#levels).
1 a Systematisk analys av randomiserade kontrollerade studier med homogenicitet
1 b Minst en stor randomiserad kontrollerad studie
1 c ”Allt eller intet” uppfylls när alla patienter dog innan behandlingen blev tillgänglig men några överlever med behandlingen, eller – några överlevde utan behandling men med behandling överlever alla
2 a Systematisk analys av kohortstudier med homogenicitet
2 b Individuella kohortstudier inklusive randomiserade kontrollerade studier med lågt bevisvärde (låg kvalitet, vida
konfidensintervall, låg inklusion av vissa subgrupper i en studie etc.)
2 c ”Utfallsstudier” (”Outcomes Research”)
3 a Systematisk analys av fall-kontrollstudier med homogenicitet
3 b Individuella fall-kontrollstudier
4 Fallserier med fall-kontrollstudier och kohortstudier med låg kvalitet
5 Expertsynpunkter utan kritiska analyser eller baserade på fysiologi etc.
Gradering av rekommendationer
A Baseras på evidensgrad 1a, b eller c
B Baseras på evidensgrad 2a, b och c samt 3a och b
C Baseras på evidensgrad 4
D Baseras på evidensgrad 5
54 Information från Läkemedelsverket 5:2007
Behandlingsrekommendation
Behandling av kronisk hepatit B-infektion hos vuxna och barn – uppdatering
Deltagarlista
Deltagarnas jävsförhållanden kan erhållas från Läkemedelsverket.
Senior expert Jane Ahlqvist-Rastad
Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala
Överläkare Olle Reichard
Infektionskliniken
Centrallasarettet
721 89 Västerås
Assistent Kristina Bergström
Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala
Överläkare Per Sangfelt
Infektionskliniken
Akademiska sjukhuset
751 85 Uppsala
Överläkare Jonas Bläckberg
Infektionskliniken
Universitetssjukhuset Lund
221 85 Lund
Smittskyddsläkare Ann Söderström
Smittskyddsenheten
Kaserntorget 11 B
411 18 Göteborg
Överläkare Ann-Sofi Duberg
Infektionskliniken
Universitetssjukhuset
701 85 Örebro
Professor Anders Sönnerborg
Infektionskliniken
Karolinska Universitetssjukhuset
141 86 Stockholm
Docent Styrbjörn Friman
Enheten för transplantation och leverkirurgi
Sahlgrenska Universitetssjukhuset
413 45 Göteborg
Professor Ingrid Uhnoo
Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala
Docent, Överläkare Björn Fischler
Barnens sjukhus
Karolinska Universitetssjukhuset, Huddinge
141 86 Stockholm
Professor Ola Weiland
Infektion I 73
Karolinska Universitetssjukhuset
141 86 Stockholm
Infektionsläkare Olle Karlström
Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala
Docent Rune Wejstål
Infektionskliniken
Sahlgrenska Universitetssjukhuset
Östra sjukhuset
413 85 Göteborg
Docent Magnus Lindh
Viruslaboriatoret
Guldhedsgatan 10 B
413 46 Göteborg
Docent Johan Wiström
Infektionskliniken
Norrlands Universitetssjukhus
901 85 Umeå
Professor Gunnar Norkrans
Infektionskliniken
Sahlgrenska Universitetssjukhuset
Östra sjukhuset
416 85 Göteborg
Information från Läkemedelsverket 5:2007
55
Behandling av kronisk hepatit B-infektion hos
vuxna och barn
– Bakgrundsdokumentation
Artiklar publicerade under rubriken Bakgrundsdokumentation är författarens enskilda manuskript.
Budskapet i dessa delas därför inte alltid av expertgruppen i sin helhet.
Antivirala läkemedel för behandling av
kronisk hepatit B
Ingrid Uhnoo
Bakgrund
För behandling av kronisk hepatit B finns idag sex olika
läkemedel tillhörande två olika läkemedelsklasser: alfainterferoner (IFN) och nukelosid-/nukleotidanaloger
(NA). IFN verkar främst som en immunmodulator,
medan NA har en direkt antiviral aktivitet mot hepatit
B-virus (HBV)-replikationen. Vid tidigare workshop
arrangerad av Läkemedelsverket och Referensgruppen
för AntiViral terapi (RAV) i november 2003 fanns tre
godkända läkemedel interferon-alfa (Roferon, Introna), lamivudin (Zeffix) och adefovir dipivoxil (Hepsera).
Läkemedelsutvecklingen har fortskridit och tre nya
hepatit B-preparat har godkänts på den europeiska
marknaden: pegylerat interferon alfa-2a (Pegasys),
entecavir (Baraclude) och telbivudin (Sebivo). Ytterligare nukleos(t)idanaloger är under utveckling.
Utöver dessa läkemedel finns två preparat godkända för behandling av hiv, som också har aktivitet
mot hepatit B-virus, emtricitabin (Emtriva) och tenofovir disoproxilfumarat (Viread) samt ett kombinationspreparat (Truvada) av de två. Dessa läkemedel
har inte formellt utvärderats för behandling av kronisk hepatit B hos monoinfekterade patienter, men
har prövats på hiv-infekterade patienter med samtidig
HBV-infektion (se kapitlet Behandling av kronisk hepatit B hos patienter med samtidig hiv-infektion).
Tidigare godkända läkemedel
För utförlig information om lamivudin och adefovir
hänvisas till tidigare publicerade behandlingsrekommendationer (1,2) och EPAR (European Publication
Assessment Report) www.emea.europa.eu
Lamivudin
Lamivudin (LAM) var den första nukleosidanalogen
som år 1999 godkändes i Europa för behandling av
kronisk hepatit B och har ansetts som standardterapi. Det finns en bred klinisk erfarenhet av läkemed56 Information från Läkemedelsverket 5:2007
let och säkerhetsprofilen är mycket godartad. Den
största nackdelen med LAM är frekvent resistensutveckling (YMDD-mutationer (rtM204V/I +/rtL180M) som ökar med tilltagande behandlingstid från 15–30 % efter ett år till 70 % efter fyra års
behandling (3). När resistens utvecklas minskar och
försvinner uppnådd behandlingseffekt och det finns
risk för uppkomst av flare-reaktion med försämrad
leverfunktion och ALAT-stegring. Rekommenderad
dos är 100 mg peroralt en gång dagligen, vilket ger
en minskning av HBV-DNA med 4–5 log10 efter 52
veckors behandling och HbeAg-serokonversion hos
16–18 % av patienterna. Vid långtidsbehandling ökar
andelen HbeAg-serokonversion med tiden till 47 %
efter fyra år (4). En sänkning av HBV-DNA-nivån till
< 2 000 IU/mL inom fyra veckor efter terapistart
predikterar ett gott svar på lång sikt (5). HBeAg-negativa patienter uppvisar ett bra svar efter ett års behandling med negativ HBV-DNA hos 60–70 %, men
mer än 90 % fick återfall vid avbrytande av terapin
(6). Förlängd LAM-behandling under 4–5 år ledde
till successivt ökande selektion av YMDD-varianter
och bibehållet virologiskt svar sågs hos endast 35 % av
patienterna. Uppföljningsstudier har utvärderat duration av uppnått terapisvar sedan LAM-behandling
avslutats, vilka visat att 77 % (30/39) av icke-asiatiska
HBeAg-positiva patienter och 50–60 % av asiatiska
patienter hade ett kvarstående svar (7,8). Hos HBeAg-negativa var andelen lägre.
Hos patienter med avancerad fibros/cirros som
uppnår omätbara HBV-DNA-nivåer ses reduktion av
både sjukdomsprogress, incidensen av allvarliga komplikationer och signifikant minskning av hepatocellulär cancer; denna effekt minskar dock och försvinner
om resistens uppkommer (9). Studier på patienter
med dekompenserad cirros har visat att LAM tolereras väl och kan stabilisera och förbättra leverfunk-
Bakgrundsdokumention
Behandling av kronisk hepatit B-infektion hos vuxna och barn
patienter som slutade med terapin efter ett år hade
kvarstående svar (18).
ADV har inte studerats som primärbehandling hos
patienter med dekompenserad HBV-cirros. I öppna
behandlingsstudier av lamivudinresistent HBV hos
levertransplantationspatienter har ADV visats vara effektivt med förbättrad leverfunktion, överlevnad och
minskat behov av transplantation (19). Hos dessa patienter gav tillägg av adefovir en sänkning av HBVDNA med 3–4 log efter 48 veckor och bibehållen
virussuppression hos 65 % efter 96 veckors behandling (20).
Ett suboptimalt initialt terapisvar definierat som
< 2 log-reduktion av HBV-DNA inom 24 veckors
adefovirbehandling har rapporterats hos cirka 30 %
av patienterna som behandlas med ADV (21). I den
initiala fas III-studien av HBeAg-positiva patienter
jämfördes 10 mg med en högre dos (30 mg) som
gav signifikant bättre virussuppression, men samtidigt mer njurtoxiska biverkningar (22). Nyligen utvärderades en ökning av ADV-dosen till 20 mg hos
fem patienter med HBeAg-positiv lamivudinresistent HBV, som uppvisat ett otillräckligt terapisvar på
10 mg (23). Samtliga patienter hade en signifikant
förbättrad antiviral effekt på den högre dosen och
ingen ökning av biverkningar noterades. Sammantaget tyder data på att den godkända dosen 10 mg är
suboptimal. Emellertid behövs större studier för att
utvärdera säkerheten av 20 mg-dosen.
Vid behandling med adefovir finns risk för njurtoxiska biverkningar. Risken är låg hos patient med
normal njurfunktion, men bör beaktas för patienter
som har nedsatt njurfunktion eller står på potentiellt
njurtoxiska läkemedel. Njurfunktionen bör kontrolleras var tredje månad under terapi. Dosen bör modifieras vid kreatininclearance < 50 mL/min.
Adefovir medför fördröjd (0 % efter ett år) och lägre risk för resistensutveckling än lamivudin (3 % efter
två år jämfört med 38 % för LAM). ADV-resistensen
ökar dock med tilltagande behandlingstid (11 % efter
tre år, 18 % efter fyra år och 29 % efter fem år) (17).
En HBV-DNA-nivå > 1 000 kopior/mL vid vecka
48 har i en långtidsstudie visats prediktera senare resistensutveckling (24). Patienter med LAM-resistent
virus utvecklar ADV-resistens snabbare (18–25 % efter 1–2 år) (25). ADV-resistens orsakas av mutationer
i polymerasgenen (rtN236T och rtA181V/T) (26).
Dessa stammar är in vitro fullt känsliga för lamivudin, emtricitabin och entecavir. Telbivudin är in vitro
verksamt mot rtN236T-mutanten, medan rtA181Vmutationen uppvisade en tre- till femfaldig reduktion
av känsligheten för telbivudin. Lamivudin och entecavir är in vitro aktiva mot ADV-resistent HBV och
utgör tänkbara behandlingsalternativ.
Konklusion
Den viktigaste nackdelen med adefovir är att data indikerar att den godkända dosen 10 mg inte är optimal. En ansenlig del av ADV-behandlade patienter
tionen och därmed förhindra/fördröja behovet av
levertransplantation (10).
Vid lamivudinresistens ses korsresistens mot andra
pyrimidinanaloger såsom emtricitabin, telbivudin och
clevudin. Vid behandling av LAM-resistent HBV har
flera studier visat att tillägg av adefovir till lamivudin
är mer effektivt än byte till adefovir monoterapi för
att förhindra efterföljande adefovirresistens (11,12).
Data talar för att adefovir bör läggas till så snart genotypisk resistens upptäcks innan höga HBV-DNAnivåer och klinisk resistens uppkommit för att uppnå
bäst effekt. Tenofovir har också rapporterats vara effektivt mot LAM-resistent HBV (13) och i en studie
överlägset adefovir (14). I studierna konkluderas att
vid uppkomst av LAM-resistens (stegring av HBVDNA 1 log över nadir) bör tillägg av (inte byte till)
adefovir eller tenofovir göras. Entecavir har i förhöjd
dos (1,0 mg) uppvisat god klinisk effekt, men på
grund av att pre-existerande LAM-resistensmutationer ökar risken för resistensutveckling mot entecavir
(15) anses det inte vara ett optimalt val.
Konklusion
Frekvent selektion av LAM-resistenta mutationer är
den viktigaste nackdelen med lamivudin. Resistensutvecklingen ökar med tiden och efter fyra till fem
år härbärgerar ~ 70 % av patienterna YMMD-mutationer. Lamivudin i monoterapi lämpar sig därför
inte för långtidsbehandling (> 1 år). Den ökade tillgången till nya nukleosidanaloger med en förbättrad
resistensprofil gör att lamivudin inte längre är ett förstahandsmedel för behandling av kronisk hepatit B.
Adefovir dipivoxil
Adefovir (ADV) var den andra nukleosidanalogen
som godkändes för hepatit B-behandling i EU år
2003. De studier som låg till grund för godkännandet har beskrivits utförligt i tidigare behandlingsrekommendationer (2) och refereras inte här. Det viktigaste användningsområdet har varit för behandling av
LAM-resistent HBV. Rekommenderad dos är 10 mg
peroralt en gång dagligen, vilket hos naiva patienter
ger en HBV-DNA-minskning med 3,5–4 log efter
48 veckors behandling. Vid fortsatt behandling ses
HbeAg-serokonversion och omätbar HBV-DNA hos
46 % respektive 48 % av patienterna efter tre år (16).
Längre tids data finns på HBeAg-negativa patienter
där 71 % efter två års terapi uppnådde icke-detekterbar HBV-DNA-nivå, en effekt som med fortsatt
behandling kvarstod upp till fem år (17). Signifikant
och ökande förbättringar av fibros sågs hos 71 %
under behandlingen och 5 % (n = 6) av patienterna
blev HbsAg-negativa. Kumulativa frekvensen av resistensmutationer efter fem år var 29 %. Långtidssäkerheten med adefovir var god – 3 % av patienterna
hade serumkreatininstegring. Uppföljningsstudier
har utvärderat durationen av uppnått terapisvar sedan
ADV-behandling avslutats. Hos HBeAg-positiva patienter hade 92 % (69/76) av patienterna kvarstående
HBeAg serokonversion. Få (8 %) av HBeAg-negativa
Information från Läkemedelsverket 5:2007
57
Bakgrundsdokumentation
Behandling av kronisk hepatit B-infektion hos vuxna och barn
har ett suboptimalt svar, vilket kräver modifiering av
terapin efter 24–48 veckor. ADV har lägre risk för
resistensutveckling än lamivudin och är aktivt mot
lamivudinresistent HBV, vilket är en fördel. Begränsade data indikerar dock att tenofovir i dosen 245 mg
kan vara ett bättre val än adefovir i godkänd dosering, även om medlet ännu inte är formellt godkänt
på hepatit B-indikationen. Tenofovir förefaller också
ha en mer fördelaktig resistensprofil (se nedan under
rubriken Tenofovir).
Nya godkända läkemedel
Entecavir
Entecavir (ETV) är en guanosin-nukleosidanalog
med aktivitet mot HBV-DNA-polymeras. ETV inhiberar alla tre enzymatiska funktioner av det virala polymeraset (priming, omvänt transkriptas och DNAberoende DNA-syntes) (27). ETV har mer potent in
vitro-aktivitet mot HBV än lamivudin och adefovir
och är effektivt mot lamivudinresistent virus, även
om aktiviteten är cirka åttafaldigt lägre än mot vildtypsvirus. Högre ETV-dos rekommenderas därför
för patienter med lamivudinresistent HBV, 1,0 mg
per dag, medan rekommenderad dos för nukelosidnaiva patienter är 0,5 mg per dag. Dessa doser bör
modifieras hos patienter med nedsatt njurfunktion
(kreatininclearance < 50 mL/min). ETV är in vitro
aktivt mot adefovirresistent HBV med mutationerna
N236T eller A181V.
Initiala in vitro-studier visade att ETV inte var aktivt mot hiv (laboratorieisolat), men färska kliniska
data är motsägande. Hos en patient med samtidig
hiv- och HBV-infektion selekterades en hiv-variant
(M184V) fram under ETV-behandling (28). I totalt
tre patientfall, som inte samtidigt behandlades med
högaktiv antiretroviral terapi, noterades en 1-log10reduktion av hiv-RNA under ETV-behandling. Fyn-
den är föremål för vidare studier, men indikerar att
ETV inte ska användas för behandling av kronisk hepatit B i en hiv/HBV co-infekterad population som
inte samtidigt får effektiv antiretroviral terapi.
Kliniska studier
Det kliniska programmet, som låg till grund för godkännandet av entecavir, omfattade elva kliniska studier. I de primära studierna – tre fas III och en fas
II-studie – jämfördes effekten av ETV och lamivudin
(LAM). Studierna rekryterade ett brett spektrum av
HBV-patienter med kompenserad leversjukdom inkluderande nukleosidnaiva HBeAg-positiva patienter
(studie 022), nukleosidnaiva HBeAg-negativa (studie 027) och lamivudinrefraktära HBeAg-positiva
patienter (studie 026) (EPAR, www.emea.europa.
eu). Utvärderingen av antiviral effekt baserades på
histologiska (primär endpoint), virologiska, biokemiska och serologiska svar efter 48 veckors behandling. Data från 96 veckor blev tillgängliga under proceduren. Preliminära resultat från studier hos särskilt
svårbehandlade populationer såsom co-infekterade
hiv/HBV-patienter (n = 68), LAM-refraktära levertransplantationspatienter (n = 9) och patienter med
dekompenserad leversjukdom (n = 45) redovisades
också. Genotypisk och fenotypisk resistens utvärderades under studierna hos alla patienter med virologiskt
återfall (≥ 1 log10-ökning av HBV-DNA från lägsta värdet) och hos patienter med detekterbart HBV-DNA
vid vecka 48, 96, 144 och vid terapiavbrott. Resistensdata finns tillgängliga efter tre års behandling.
Klinisk effekt – nukleosidnaiva HBV-patienter
HBeAg-positiv hepatit B
En randomiserad dubbelblind studie (studie 022)
omfattande 715 HBeAg-positiva patienter publicerades i NEJM 2006, där resultaten efter de initiala 48
veckorna av behandling med ETV 0,5 mg × 1 och
LAM 100 mg × 1 redovisades (29). Signifikant fler
Tabell I. Effektresultat vecka 48 – nukleosidnaiva patienter (studie 022 och 026.)
Svarsparameter
n
Histologisk förbättringb
n
Reduktion av virusmängd (log10 kopior/mL)c
HBV-DNA ej påvisbar (< 300 kopior/mL)c
ALAT-normalisering (≤ 1 gång ULN)
HbeAg-serokonversion
Nukleosidnaiva
HBeAg‑positiva
(studie 022)
ETV
LAM 100 mg
0,5 mg
en gång dagen gång ligen
dagligen
314a
314a
72 %*
62 %
354
355
–6,86*
–5,39
67 %*
36 %
68 %*
60 %
21 %
18 %
HBeAg‑negativa
(studie 027)
ETV
LAM 100 mg
0,5 mg
en gång dagen gång
ligen
dagligen
296a
287a
70 %*
61 %
325
313
–5,04*
–4,53
90 %*
72 %
78 %*
71 %
-
*p-värde vs lamivudin < 0,05; a patienter med utvärderingsbar ingångshistologi (ingångsvärde i Knodells nekroinflammationsskala ≥ 2 poäng); b primär endpoint; c Roche Cobas Amplicor PCR assay (LLOQ = 300 kopior/mL).
58 Information från Läkemedelsverket 5:2007
Bakgrundsdokumention
Behandling av kronisk hepatit B-infektion hos vuxna och barn
patienter i ETV-gruppen uppnådde histologisk förbättring (definierad som ≥ 2 poängs reduktion i Knodells inflammationsskala utan försämring i Knodells
fibrosskala), minskning av HBV-DNA-nivåerna och
normalisering av ALAT än i LAM-gruppen (Tabell
I). Frekvensen av HbeAg-serokonversion var emellertid lika i behandlingsgrupperna.
Prediktiva faktorer för ett behandlingssvar hos nukelosidnaiva HBeAg-positiva patienter inkluderade
höga ingångsvärden i Knodells nekroinflammationsskala (> 10), ALAT-nivåer ≥ 2 × ULN och låga HBVDNA-nivåer ≤ 9,0 log10-kopior/mL.
Av de patienter som fortsatte behandlingen till två
år (n = 243 ETV; n = 164 LAM) uppnådde 11 %
i ETV-gruppen jämfört med 13 % i LAM-gruppen
HbeAg-serokonversion (kumulativ frekvens vecka
96: 31 % vs. 26 %). Negativ HBV-DNA vid vecka
96 förelåg hos 81 % vs. 39 % av LAM-patienterna
och ALAT-normalisering hos 79 % respektive 68 %.
Två procent av patienterna i båda grupperna uppvisade HbsAg-serokonversion. Hos patienter som uppnådde protokolldefinierade svarskriterier och avbröt
terapin kvarstod svaret 24 veckor efter behandlingens avslutande hos 75 % (83/111) av patienter som
svarade på ETV och hos 31 % (68/93) av dem som
svarade på LAM.
HBeAg-negativ hepatit B
HBeAg-negativa patienter utvärderades i en fas IIIstudie (studie 027) där 648 patienter randomiserades
till ETV 0,5 mg × 1 eller LAM 100 mg × 1 (30). Efter
de initiala 48 veckorna av behandling hade signifikant
fler patienter i ETV-gruppen uppnått histologisk förbättring, HBV-DNA-suppression och ALAT-normalisering än i LAM-gruppen (Tabell I).
Av de patienter som fortsatte behandlingen under
andra året (n = 26 ETV; n = 28 LAM) hade 96 %
av ETV-behandlade och 64 % av LAM-behandlade
HBV-DNA < 300 kopior/mL, medan ALAT-normalisering sågs hos 27 % respektive 21 %. Hos patienter
som uppnådde protokollsdefinierade svarskriterier
kvarstod terapisvaret 24 veckor efter behandlingens
avslutande hos 46 % (131/286) av patienter som svarade på ETV och 31 % (79/253) av patienter som
svarade på LAM. Vid fortsatt uppföljning till 48
veckor efter behandlingens avslutande förlorade dock
en majoritet av patienterna sitt terapisvar och endast
17 % av ETV-patienterna och 12 % av LAM-patienterna hade ett kvarstående virologiskt svar.
Resistensutveckling hos nukleosidnaiva patienter
Totalt hade 24 patienter virologiskt återfall, men bara
en patient utvecklade ETV-resistens under tre års behandling. Denna patient hade LAM-resistent HBV
vid baseline och utvecklade en rt202G-substitution
vid vecka 48 (31).
Klinisk effekt – lamivudinresistenta HBVpatienter
HBeAg-positiva lamivudinresistenta patienter utvärderades i en fas III-studie (studie 026), där 85 % av
patienterna uppvisade LAM-resistensmutationer vid
ingång i studien. Behandling med ETV 1 mg × 1
(n = 141) jämfördes med fortsatt LAM 100 mg × 1
(n = 145) (32). Resultaten vid 48 veckor presenteras
i Tabell II.
Av de 77 patienter som fortsatte med ETV under
andra året uppnådde 40 % HBV-DNA < 300 kopior/mL, 81 % ALAT-normalisering och 11 % HbeAgserokonversion.
Resistensutveckling hos lamivudinresistenta patienter
De resistensmutationer som identifierats associerade med ETV innefattar rtT184, rtS202 och/eller rtM250 med eller utan en rtI169-substitution i
HBV-polymeraset. In vitro-data har visat att ETV-resistenssubstitutionerna i sig ger minimal påverkan på
känsligheten mot ETV, medan närvaro av samtidiga
LAM-resistensmutationer reducerar känsligheten 10till 250-faldigt och närvaro av ≥ 2 ETV-mutationer
över 500-faldigt. Data visar att ETV-mutationerna
kräver samtidig närvaro av primär LAM-resistens
(rtM204 och/eller rtL180) för att resultera i nedsatt
känslighet för ETV.
Baserat på poolade resistensdata från studier av
Tabell II. Effektresultat vecka 48 – lamivudinrefraktära patienter (studie 027).
Svarsparameter
n
Histologisk förbättring
n
Reduktion av virusmängd (log10 kopior/mL)
HBV-DNA ej påvisbar (< 300 kopior/mL)
ALAT-normalisering (≤ 1 gång ULN)
HbeAg-serokonversion
Lamivudinresistenta
HBeAg‑positiva (studie
ETV 1,0 mg en gång
dagligen
124
55 %*
141
–5,11*
19 %*
61 %*
8 %
026)
LAM 100 mg en gång
dagligen
116
28 %
145
–0,48
1 %
15 %
3 %
*p-värde vs. lamivudin < 0,05.
Information från Läkemedelsverket 5:2007
59
Bakgrundsdokumentation
Behandling av kronisk hepatit B-infektion hos vuxna och barn
LAM-resistenta patienter påvisades ETV-mutationer
under behandlingen hos 6 % av patienterna under
första året, 8 % andra året och 19 % tredje året, medan virologiskt återfall på grund av ETV-mutationer
sågs hos 1 %, 9 % respektive 16 % (33). Den kumulativa sannolikheten för ETV-resistens blir då 6 %, 15 %
och 35 % under första, andra respektive tredje året av
behandling. Sex procent av patienterna hade ETVmutationer redan innan behandlingen startades, vilket talar för att tidigare LAM-behandling i sig också
kan selektera fram ETV-resistensmutationer.
In vitro-studier och mycket begränsade kliniska
data indikerar att ETV-resistent HBV är känslig för
adefovir.
Säkerhet
Säkerhetsprofilen för ETV var jämförbar med LAM i
fas III-studierna. De vanligaste rapporterade biverkningarna, möjligen relaterade till ETV, var huvudvärk (9 %), trötthet (6 %), yrsel (4 %) och illamående
(3 %). ALAT flare (> 10 × ULN) under behandlingen
förekom hos 2 % av nukleosidnaiva ETV-patienter
mot 4 % av LAM-patienterna. I studier med LAMresistenta patienter var motsvarande 2 % respektive
11 %. Hos ETV-behandlade patienter var ALAT-flare
i majoriteten av fall förenade med en reduktion av
HBV-DNA-nivån (> 2 log10). Efter avslutad behandling rapporterade 6 % av ETV-behandlade nukleosidnaiva patienter ALAT-ökningar jämfört med 10 %
av LAM-behandlade. Motsvarande siffror hos LAMresistenta patienter var 11 % respektive 0 %. Liksom
för andra nukleosidanaloger rekommenderas minst
sex månaders uppföljning av leverfunktionen efter
avslutad ETV-behandling.
Begränsade säkerhetsdata på patienter med dekompenserad HBV-cirros (Child-Pugh score ≥ 7)
behandlade med ETV visar på en högre frekvens av
allvarliga leverreaktioner än de med kompenserad
HBV.
I studier på möss observerades ökningar i förekomsten av lungtumörer vid jämförelsevis låga ETVexponeringar. Studier i andra djurarter visade också
på en ökad incidens av tumörer i hjärna och lever,
dock endast vid höga ETV-exponeringar. Fyndens
relevans för människa är okänd. I de kliniska tvåårsstudierna sågs ingen ökad tumörförekomst hos
ETV-behandlade patienter jämfört med hos LAMbehandlade patienter, men observationstiden är ännu
kort. Långtidsuppföljning av tumörincidensen hos
ETV-behandlade patienter kommer att ske i en stor
kontrollerad post-marketing-studie.
Konklusion
Entecavir bedöms vara ett värdefullt tillskott till den
tillgängliga arsenalen av antiviraler för behandling av
kronisk hepatit B, framför allt för nukleosidnaiva patienter. ETV är det hittills mest potenta HBV-läkemedlet med snabb och hög frekvens av virologiskt
svar och signifikanta förbättringar av leverhistologin i
kliniska studier. ETV visades vara överlägset lamivud60 Information från Läkemedelsverket 5:2007
in, även om frekvensen av HbeAg-serokonversion var
lika i båda behandlingsgrupperna, 31 % för ETV och
26 % för LAM efter två års behandling. Hos nukelosidnaiva patienter var kumulativ frekvens av icke-detekterbart HBV-DNA (< 300 kopior/mL) efter två
års ETV-behandling 80 % för HBeAg-positiva och
94 % för HBeAg-negativa patienter. Klinisk effekt av
ETV var lägre hos lamivudinresistenta patienter med
30 % uppvisande av icke-detekterbart HBV-DNA efter 96 veckors behandling.
Resultat från en jämförande studie hos HBeAgpositiva patienter visade att 48 veckors behandling
med entecavir resulterade i en signifikant bättre effekt
än adefovir med en HBV-DNA-reduktion på 7,28 vs.
5,08 log10-kopior/mL (34).
Säkerhetsprofilen förefaller vara godartad på kort
sikt, men data på långtidssäkerhet (> 2 års behandling)
behöver utvärderas. Tumörfynd associerade med ETV
hos gnagare har föranlett att en stor kontrollerad postmarketing-studie utförs för att avgöra om dessa fynd är
av signifikans för människa på lång sikt.
En viktig fördel med ETV jämfört med tillgängliga
medel är en hög genetisk barriär mot resistensutveckling (≥ 3 mutationer krävs), vilket i kombination med
potent viral suppression predikterar begränsad uppkomst av resistens. Primär LAM-resistens (M204V/I
+/- rtL180M) är en förutsättning för uppkomst av
ETV-associerade resistensmutationer (rtT184, rtS202
och/eller rtM250). LAM-behandling i sig kan också
selektera fram ETV-mutationerna. Begränsade data
antyder att ytterligare polymerasmutationer som förbättrar ”viral fitness” hos LAM-resistent virus kan selekteras fram i närvaro av ETV. Baserat på dessa fynd
bör LAM-behandling avslutas vid övergång till ETV.
Antiviral resistens mot ETV påvisades hos < 1 %
av nukelosidnaiva patienter efter tre års behandling.
Hos LAM-resistenta patienter detekterades dock
ETV-resistens i stigande frekvens från 6 % efter ett års
behandling, 8 % efter två år till 19 % efter tre år. Detta motsvarar en kumulativ risk för ETV-resistens på
6 %, 15 % respektive 35 %. Ytterligare långtidsstudier
behövs för att fastställa incidensen och den kliniska
betydelsen av ETV-resistens hos både nukleosidnaiva
och LAM-resistenta patienter.
Liksom för andra nukleosidanaloger är inte optimal duration av ETV-behandling fastställd. De kliniska studierna talar för att behandlingen bör fortgå
minst ett år för HBeAg-positiva och minst två år för
HBeAg-negativa patienter. De generiska stoppkriterier som används för andra nukleosidanaloger, det vill
säga kvarstående HBeAg-serokonversion under minst
(3–) 6 månader för HBeAg-positiva och HBsAgserokonversion för HBeAg-negativa, rekommenderas gälla även för ETV. Duration av terapisvar efter
ETV-behandlingens avslutande är inte helt fastställd
och fordrar ytterligare data.
Frågan om ETV bör användas i kombination med
andra nukelos(t)idanaloger eller i monoterapi kom-
Bakgrundsdokumention
Behandling av kronisk hepatit B-infektion hos vuxna och barn
mer att adresseras i en planerad studie. Resultat från en
pågående studie av dekompenserade HBV-patienter där
entecavir jämförs med adefovir inväntas. ETV kommer i
framtiden också att utvärderas i studier hos barn.
Telbivudin
Telbivudin (TBV) är en L-nukleosidanalog av tymidin med aktivitet mot HBV-DNA-polymeras. Efter
intracellulär fosforylering inkorporeras TBV-trifosfatet som en falsk byggsten i viralt DNA och orsakar ett
kedjeavbrott, vilket resulterar i hämning av den virala
replikationen. Den antivirala aktiviteten är specifik för
HBV och ingen in vitro-aktivitet mot hiv har påvisats. TBV har låg toxicitet och mutagenicitet.
TBV är in vitro aktivt mot HBV-stammar innehållande LAM-mutationen rtM204V, men däremot inte
mot virus med dubbelmutationen rtM204/L180M
eller rtM204I. LAM-resistensmutationerna resulterade i en mer än tusenfaldig reduktion av känsligheten
för TBV. På basis av dessa data rekommenderas inte
TBV för behandling av lamivudinresistenta patienter.
In vitro är TBV aktivt mot adefovirresistent HBV
innehållande mutationen N236T, medan substitutio-
nen A181V medförde en tre- till femfaldig reduktion
i känsligheten. Inga kliniska data finns tillgängliga för
TBV-behandling av adefovirresistenta patienter.
Den rekommenderade dosen av TBV är 600 mg
× 1 dagligen. Doseringen bör modifieras hos patienter med nedsatt njurfunktion (kreatininclearance
< 50 mL/min).
Kliniska studier
Säkerhet och effekt av telbivudin utvärderades i en
kontrollerad fas III-studie (GLOBE-studien) inkluderande 1 367 nukelosidnaiva patienter med kompenserad kronisk hepatit B (35). Patienterna stratifierades för HbeAg-status och klinisk effekt analyserades
separat för HBeAg-positiva (n = 921) och HBeAgnegativa (n = 446) patienter. Telbivudin 600 mg × 1
jämfördes med LAM 100 mg × 1 under 52 veckors
initial behandling. Planerad duration av studien är
104 veckor och preliminära tvåårsdata presenterades
under utredning inför godkännande. Majoriteten av
patienterna var av asiatiskt ursprung och endast 98
kaukasiska patienter behandlades med TBV. Primär
endpoint var sammansatt och innefattade suppressi-
Tabell III. Virologisk, biokemisk, serologisk och histologisk endpoint vid vecka 52 (GLOBE-studien).
Svarsparameter
Terapeutisk respons
HBV-DNA-reduktion från
baseline (log10 kopior/mL)
% HBV-DNA-negativa
(≤ 300 kopior/mL)
ALAT-normalisering
HBeAg-serokonversion
Histologisk förbättring1
HBeAg-positiva
Telbivudin
600 mg
(n = 458)*
75 %*
–6,45 (0,11)*
(n = 921)
Lamivudin
100 mg
(n = 463)
67 %
–5,54 (0,11)
60 %*
40 %
HBeAg-negativa (n = 446)
Telbivudin
Lamivudin
600 mg
100 mg
(n = 222)
(n = 224)
75 %
77 %
–5,23
–4,40 (0,13)
(0,13)*
88 %*
71 %
77 %
23 %
N = 384
71 %*
75 %
22 %
N = 386
61 %
74 %
N = 199
71 %
79 %
N = 207
70 %
Histologiskt svar definierat som en reduktion med ≥ 2 poäng enligt Knodells nekroinflammationsskala jämfört med ingångsvärdet, och utan försämring i Knodells fibrosskala, *p < 0,050.
1
Tabell IV. Virologisk, biokemisk och serologisk endpoint vid vecka 104 (GLOBE-studien).
Svarsparameter
Terapeutiskt svar
HBV-DNA-reduktion från baseline (log10 kopior/mL)
% HBV-DNA-negativa
(≤ 300 kopior/mL)
ALAT-normalisering
HBeAg-serokonversion
HBeAg-positiva
Telbivudin
600 mg
(n = 458)
61 %*
–5,7*
(n = 921)
Lamivudin
100 mg
(n = 463)
47 %
–4,4
HBeAg-negativa
Telbivudin
600 mg
(n = 222)
74 %*
–5,0*
(n = 446)
Lamivudin
100 mg
(n = 224)
67 %
–4,2
54 %*
38 %
79 %*
53 %
67 %
29 %
61 %
24 %
75 %
-
67 %
-
*p-värde vs lamivudin < 0,05
Information från Läkemedelsverket 5:2007
61
Bakgrundsdokumentation
Behandling av kronisk hepatit B-infektion hos vuxna och barn
on av HBV-DNA till < 5 log10-kopior/mL i förening
med antingen förlust av HBeAg eller normaliserat
ALAT-värde. Histologiskt svar utvärderades som en
sekundär endpoint. Resultaten av GLOBE-studien
presenteras i Tabell III.
Hos HBeAg-positiva patienter var primära terapisvaret för TBV överlägset LAM (p = 0,0047). Frekvensen av HBeAg serokonversion var emellertid lika
i båda grupperna. Hos HBeAg-negativa patienter var
TBV inte sämre än LAM (p = 0,6187) i den primära
endpointen. Kaukasisk etnicitet var associerat med
lägre behandlingssvar mot båda medlen, men baseras
på begränsade data
Prediktiva faktorer för HBeAg-serokonversion innefattade ALAT > 2 × ULN och HBV-DNA < 9 log10kopior/mL vid baseline. Patienter som uppnådde
icke-detekterbar HBV-DNA vid 24 veckor var mer
benägna att svara vid vecka 52 och 104 med HBeAgserokonversion, icke-detekterbar HBV-DNA, normaliserade ALAT och låg resistensutveckling (36).
Terapisvaret vid vecka 104 visar att TBV hade generell bättre kvarstående effekt än LAM (Tabell IV).
I en liten fas II-studie där två olika doser av TBV
utvärderades ingick också en arm med kombinationsbehandling av TBV + LAM (37). Anmärkningsvärt
är att data inte visade på någon bättre effekt av kombinationsbehandling utan snarare på en negativ interaktion mellan medlen.
Resistensutveckling mot telbivudin
Virologiskt genombrott (≥ 1 log10-ökning av HBVDNA från lägsta värdet) i TBV-gruppen observerades
vid 48 veckor hos 5,9 % (27/458) av HBeAg-positiva
och hos 2,3 % (5/222) av HBeAg-negativa patienter. Totalt 5 % (n = 23) respektive 2,3 % hade resistensmutationer. rtM204I identifierades genotypiskt
och fenotypiskt som nyckelresistensmutationen för
TBV, enskilt eller i kombination med rtL180V.
Preliminära data på resistensutveckling efter två års
TBV-behandling visar att 21,6 % av HBeAg-positiva
och 8,6 % av HBeAg-negativa patienter hade virologiskt återfall med fynd av mutationen M204. I LAMgruppen sågs resistensutveckling hos 35 % respektive
21,9 %.
Säkerhet
Säkerhetsdatabasen för TBV härrörde framför allt
från GLOBE-studien med majoriteten av patienterna
från Asien och HBeAg-positiva män. Kaukasier representerade 15 % av studiepopulationen. Säkerhetsprofilen var i stort jämförbar med LAM. De vanligast
förekommande biverkningarna i TBV-gruppen var
serumkreatinkinas (CK)-förhöjningar, trötthet, huvudvärk, illamående, yrsel, hudutslag och förhöjning
av serumlipas/amylas. Kaukasiska patienter hade
något högre risk för biverkningar. CK-förhöjningar
identifierades som den viktigaste biverkan som var
associerad med TBV och utvärderades särskilt noggrant.
Lindriga CK-förhöjningar rapporterades hos 60 %
62 Information från Läkemedelsverket 5:2007
av TBV-patienterna mot 7,5 % av LAM-patienterna
och mer uttalade förhöjningar sågs hos 36 % respektive 3 %. De flesta CK-förhöjningar inträffade
efter sex månader och normaliserades spontant trots
fortsatt behandling. Det fanns ingen association till
specifika kliniska symtom. Fall av myopati och myalgi hos TBV-behandlade patienter har dock rapporterats. Patienter med sådana symtom tillråds avbryta
behandlingen. Det är inte känt om risken för myopati
är förhöjd om TBV ges samtidigt med andra läkemedel som associeras med myopati (t.ex. statiner, fibrater eller ciklosporin).
ALAT-flares under behandlingen rapporterades
framför allt under de första sex månaderna och sågs
hos 10 % av TBV-behandlade patienter och 13 % av
LAM-behandlade. Under det andra året var frekvensen av ALAT-flares något lägre. Data saknas för incidensen av ALAT-förhöjningar efter det att terapin
avslutats. Liksom för andra nukleosidanaloger, rekommenderas dock minst sex månaders uppföljning
av leverfunktionen efter avslutad TBV-behandling.
Konklusion
Den kliniska erfarenheten av TBV är begränsad till
nukleosidnaiva HBV-patienter med kompenserad
sjukdom. Lamivudinresistenta patienter har inte studerats eftersom kors-resistens mot TBV föreligger. I
GLOBE-studien var effekten av TBV jämfört med
LAM överlägsen hos HBeAg-positiva patienter och
inte sämre än hos HBeAg-negativa patienter. Intressant nog visades att tidigt virologiskt svar (HBVDNA < 300 kopior/mL) vid 24 veckor var prediktivt
för ett optimalt terapisvar vid vecka 52 och 104. Detta fynd behöver konfirmeras i framtida studier. I en
jämförande randomiserad studie inkluderande HBeAg-positiva patienter visades TBV vara mer effektivt
än adefovir; efter 24 veckor hade HBV-DNA-nivån
reducerats med 6,3 vs. 4,97 log10-kopior/mL. Byte
till TBV hos patienter med suboptimalt initialt svar
på adefovir gav en påtaglig tilläggseffekt på virussuppressionen upp till vecka 76 (38).
Resistensutveckling mot TBV i GLOBE-studien
sågs hos 5 % hos HBeAg-positiva och 2 % hos HBeAgnegativa patienter vid vecka 52 och hos 22 % respektive 9 % efter två års terapi, vilket är högre än vad som
observerats för entecavir och adefovir. Fas III-studier
som direkt jämför TBV med ETV och adefovir pågår.
Ytterligare studier adresserar också behandling av patienter som sviktat på tillgänglig terapi.
Resistensutvecklingen begränsar användbarheten
av TBV som monoterapi, men medlet utgör ur denna
aspekt ändå ett bättre alternativ än lamivudin. Sannolikt kommer TBV att vara mest intressant som en
del i kombinationsbehandling med andra antiviraler.
Behandlingsstudier med kombination av TBV och
adefovir pågår hos LAM-resistenta patienter och är
planerade hos behandlingsnaiva HBeAg-negativa patienter. Dekompenserade hepatit B-patienter utvärderas också i en pågående studie. Resultaten av dessa
Bakgrundsdokumention
Behandling av kronisk hepatit B-infektion hos vuxna och barn
studier kommer att visa hur TBV bäst ska användas i
behandlingen av HBV.
tricitabin (Truvada) finns godkänt för behandling av
hiv-infektion och har kommit att användas för behandling av co-infekterade HBV/hiv-patienter (se
kapitlet Behandling av kronisk hepatit B hos patienter med samtidig hiv-infektion).
Clevudin (L-FMAU)
Clevudin är en pyrimidin nukelosidanalog som i cellkultur och i kliniska fas I/II-studier visat potent antiviral effekt mot hepatit B (43). Lamivudinresistens
medför korsresistens mot clevudin, vilket också in
vitro-studier tyder på. En unik egenskap är att medlet visats ge ett förlängt kvarstående virologiskt och
biokemiskt svar efter avslutad terapi. Effekt och säkerhet av clevudin i dosen 30 mg har utvärderats i en
randomiserad placebokontrollerad fas III-studie involverande 243 HBeAg-positiva patienter (44). Vid
behandlingens slut vid 24 veckor hade HBV-DNA
sjunkit med 5,1 log10 vs. 0,3 log10 i placebogruppen
och 59 % vs. 0 % hade omätbar nivå (< 300 kopior/
mL). ALAT normaliserades hos 65 % vs. 18 %. Emellertid sågs ingen skillnad vad gäller HBeAg-serokonversion (7,6 % vs. 8,8 %). Viral suppression och biokemiskt svar kvarstod hos majoriteten av patienter 24
veckor efter avslutad terapi. Ingen resistensutveckling
noterades, men detta bör följas upp i pågående långtidsstudier. Biverkningsprofilen var jämförbar med
placebo. Liknande terapisvar på clevudin har dokumenterats hos HBeAg-negativa patienter.
Emtricitabin (FTC)
Emtricitabin är en pyrimidin nukleosidanalog som
har strukturell likhet med lamivudin och därmed liknande resistensprofil. FTC har effekt mot både HBV
och hiv och är godkänt för behandling av hiv-infektion. I en nylig placebokontrollerad fas III-studie,
inkluderande 248 nukleosidnaiva patienter, utvärderades medlets effekt mot hepatit B efter 48 veckors
behandling (45). FTC-behandling i dosen 200 mg ×
1 var överlägset placebo med avseende på histologisk
förbättring (62 % vs. 20 %), icke-detekterbar HBVDNA (< 400 kopior/mL) (54 % vs. 2 %) och normalisering av ALAT-värden (65 % vs. 25 %), medan frekvensen av HBeAg-serokonversion var lika i grupperna
(12 %). Biverkningsprofilen var jämförbar med placebo. Resistensmutationer (rtL526M +/- rtM550V/I)
mot FTC påvisades hos 13 % av patienterna. Data
efter två års behandling från en tidigare fas II-studie
visade på 18 % resistensutveckling (46). I en direkt
uppföljning till fas III-studien randomiserades patienterna efter 48 veckor till kombinationsbehandling
med clevudin + FTC eller placebo + FTC under 24
veckor. Virologisk och biokemisk respons var högre i
kombinationsgruppen än i monoterapigruppen (47).
FTC i kombination med adefovir visades också vara
mer effektivt med snabbare och mer potent antiviral
effekt än adefovir i monoterapi i en studie inkluderande 30 HBeAg-positiva patienter (48). Resultaten
avseende kombinationsterapi med FTC bör konfirmeras i större studier.
Nukleos(t)idanaloger under utveckling
Det finns en lång rad nukleos(t)idanaloger i tidig preklinisk/klinisk utveckling, varav ett urval som kommit lite längre presenteras nedan.
Tenofovir
Tenofovir disoproxilfumarat är en nukelotidanalog
som är godkänd för behandling av hiv-infektion,
men som också har potent aktivitet mot hepatit B.
Tenofovir har strukturella likheter med adefovir, och
in vitro är de två medlen ekvipotenta mot HBV. Klinisk erfarenhet av medlets effekt på hepatit B kommer framför allt från begränsade behandlingsstudier
av patienter samtidigt infekterade med hiv (39).
Fallstudier på monoinfekterade HBV-patienter har
publicerats, främst på lamivudinresistenta patienter
(40). Resultaten från flera små studier tyder på att tenofovir är mer potent än adefovir, möjligen relaterat
till den högre dosen som används 245 mg vs. 10 mg.
I en studie av 20 patienter med lamivudinresistent
HBV som hade inkomplett virologiskt svar (HBVDNA > 104 kopior/mL) efter 15 månaders adefovirbehandling visades att byte till tenofovir resulterade i
icke-detekterbar HBV-DNA inom 3,5 månader (41).
I en jämförande studie inkluderande 53 lamivudinresistenta patienter med mer än 48 veckors uppföljning uppnådde alla 35 tenofovirbehandlade patienter
negativ HBV-DNA (< 400 kopior/mL) mot endast
44 % (7 av 15) av adefovirbehandlade (14). HBVDNA reducerades med 5,5 log10 i tenofovirgruppen
jämfört med 2,8 log10 i adefovirgruppen. Ingen resistensutveckling observerades fram till behandlingsvecka 130. Sammantaget indikerar data att tenofovir
kan vara ett bättre alternativ än adefovir för behandling av kronisk hepatit B, framför allt för lamivudinresistent HBV. Effekt och säkerhetsdata från pågående
fas III-studier inväntas.
Resistensutveckling mot tenofovir har endast detekterats i ett fåtal fall med HBV/hiv-co-infektion.
Mutation rtA194T i kombination med underliggande lamivudinresistens identifierades i en studie
hos två (5 %) av 43 studiepersoner (42). Den kliniska
signifikansen av rtA194T-mutationen behöver utvärderas i ytterligare studier.
Säkerhetsprofilen av medlet är väl dokumenterad
hos hiv-patienter. Vid behandling med tenofovir
finns en risk för njurtoxiska biverkningar. Långtidsbehandling kan också vara förenad med benförlust
och reducerad bentäthet. Risken för njurpåverkan är
låg hos patienter med normal njurfunktion, men bör
beaktas för patienter som har nedsatt njurfunktion
eller står på potentiellt njurtoxiska läkemedel. Njurfunktionen bör kontrolleras var tredje månad under
terapi. Dosen bör modifieras vid kreatininclearance
< 50 mL/min.
Ett kombinationspreparat med tenofovir och em
Information från Läkemedelsverket 5:2007
63
Bakgrundsdokumentation
Behandling av kronisk hepatit B-infektion hos vuxna och barn
Valtorcitabin (Val-LdC)
LdC är en naturlig L-nukleosidanalog av cytosin med
aktivitet mot HBV. LdC har i cellkultur och i djurstudier visats ha synergistiska effekter med telbivudin
(LdT), varför substansen främst utvärderas för kombinationsterapi (49).
Pradefovir
Pradefovir liksom adefovir är prodroger och konverteras snabbt till PMEA, som är den aktiva substansen
mot HBV. ADV konverteras till PMEA i njuren, vilket
i höga doser medför njurtoxiska effekter. Pradefovir
konverteras i levern och har uppvisat en bättre säkerhetsprofil än ADV i djurmodeller. I en pågående fas
II-studie utvärderas olika doser av pradefovir jämfört
med adefovir 10 mg × 1. Efter 48 veckors behandling
uppvisade patienterna i pradefovirgruppen med den
högsta dosen (30 mg) snabbare och bättre suppression av HBV-DNA jämfört med adefovir (50).
Kombinationsbehandling
Kombinationsterapi med flera HBV-aktiva medel är
en förväntad framtidsstrategi för att undvika den resistensutveckling som förr eller senare selekteras fram
under lång tids monoterapi med nukleos(t)idanloger. Detta koncept har framgångsrikt etablerats för
behandling av hiv-infektion. Företrädesvis bör medel
med olika verkningsmekanismer väljas för kombinationsbehandling. De potentiella fördelarna med
kombinationsterapi är additiva/synergistiska effekter
av olika medel och en reducerad resistensutveckling.
Möjliga nackdelar innefattar ökade kostnader, mer
biverkningar och läkemedelsinteraktioner.
Idag finns ett begränsat antal studier som undersökt kombinationsbehandling för kronisk hepatit B
och få som jämfört kombinationen mot monoterapi
med varje preparat för sig (se kapitlet Behandling av
hepatit B med pegylerat interferon (peg-IFN) och
kombinationer av läkemedel).
I en pilotstudie inkluderande 115 nukelosidnaiva
HBeAg-positiva patienter jämfördes kombinationen
lamivudin och adefovir (LAM+ADV) med LAM
monoterapi (51). Data efter två års behandling visade inte på några direkta synergistiska eller additiva
antivirala effekter i kombinationsgruppen, men resistensutveckling mot LAM reducerades i högre grad
(15 % vs. 43 %). I en annan studie av nukleosidnaiva patienter visades att kombinationen av LAM +
TBV var något sämre än monoterapi med telbivudin
(37). Kombinationen av adefovir med emtricitabin
jämfört med adefovir monoterapi visades i en liten
kontrollerad studie (n = 38) ge mer markerad virussuppression vid slutet av behandlingen, men samma
frekvens av HbeAg-serokonversion (48). Sammantaget tyder de aktuella studierna på att kombinationen av två nukleos(t)idanaloger inte är mer effektiv
än monoterapi med preparaten var för sig vad gäller
HBV-DNA-suppression, men att kombinationen är
associerad med lägre resistensutveckling. Durationen
av studierna har dock varit begränsad och långtids64 Information från Läkemedelsverket 5:2007
studier behövs för att analysera resistensutvecklingen
på sikt.
Kombinationsterapi har studerats mest på patienter med lamivudinresistent HBV. En studie innefattande dekompenserade LAM-resistenta patienter
visade att kombinationen ADV + LAM inte var överlägsen monoterapi med ADV vad gäller viral suppression, men att ALAT-flare inom tolv veckor efter terapiändring var mindre frekventa i gruppen där ADV
lades till LAM jämfört i gruppen där LAM ersattes
av ADV (52). Mer nyliga data har visat att fortsatt
LAM i kombination med ADV reducerar resistensutvecklingen mot ADV (11,12,53). Således rekommenderas att vid behandling av LAM-resistent HBV
ska ADV adderas till LAM och inte bytas till ADV
monoterapi.
För närvarande finns inget evidensbaserat stöd för
rekommendation av kombinationsterapi med flera
nukleos(t)idanaloger med undantag för lamivudinresistenta patienter, där kombinationen av adefovir och
lamivudin förordas framför monoterapi med adefovir. För allvarligt leversjuka patienter där resistensutveckling med hepatit-flare kan resultera i livshotande
tillstånd kan initial kombinationsbehandling vara att
föredra. Emellertid behövs långtidsstudier för att
klargöra om kombinationsterapi förhindrar resistensutveckling och leder till ett mer långvarigt terapisvar
än monoterapi med tillgängliga medel.
Konklusion
Terapiarsenalen för kronisk hepatit B har utökats
med pegylerat IFN och två nya nukleosidanaloger.
Ett flertal nya läkemedel är under utveckling. Entecavir är väldokumenterat och bedöms vara ett värdefullt tillskott, framför allt för nukleosidnaiva patienter. Telbivudins plats i terapin behöver klargöras
mer efter att ytterligare studiedata blir tillgängliga.
Den kliniska erfarenheten av entecavir och telbivudin
är ännu begränsad och ett omfattande utvecklingsprogram pågår med långtidsuppföljningar av fas
III-studierna samt studier av särskilt svårbehandlade
HBV-populationer såsom dekompenserade patienter, levertransplantationspatienter, HBV/hiv-co-infekterade patienter och patienter med terapisvikt och
HBV-resistensmutationer. Sedan många år har kombinationsterapi bedömts vara den mest optimala strategin för att uppnå bättre suppression av HBV-DNA,
reducera resistensutvecklingen och förbättra den virologiska kontrollen på lång sikt, men ännu finns inte
tillräckligt med evidens för detta. Ett flertal studier
med olika kombinationer av nukleos(t)idanaloger pågår dock, och framtiden får utvisa vilka kombinationer som är effektiva och vilka som bör undvikas på
grund av antagonistiska effekter.
Referenser
1.
2.
Behandling av kronisk hepatit B-infektion hos barn och vuxna. Information från Läkemedelsverket. 2001;4:5–49.
Behandling av kronisk hepatit B-infektion hos barn och
vuxna – uppdatering. Information från Läkemedelsverket.
2004:4:11–27, 33–55.
Bakgrundsdokumention
Behandling av kronisk hepatit B-infektion hos vuxna och barn
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23. Hezode C, Cheavliez S, Bouvier-Alias M, et al. Efficacy and
safety of adefovir dipivoxil 20 mg daily in HBeAg positive
patients with lamivudine-resistant hepatitis B virus and suboptimal response to adefovir dipivoxil 10 mg daily. J Hepatol
2007:46:791–6.
24. Locarini S, Qi X, Aerterburn S, et al. Incidence and predictors of emergence of adefovir resistant HBV during 4 years
of adefovir dipivoxil (ADV) therapy for patients with chronic
hepatitis B (CHB) abstr. J Hepatol 2005;42(Suppl 2):17.
25. Lee YS, Suh DJ, Lim YS, et al. Increased risk of adefovir resistance in patients with lamivudine resistant chronic hepatitis
B after 48 weeks of adefovir dipivoxil monotherapy. Hepatology 2006;43:1385–91.
26. Angus P, Vaughan R, Xiong S, et al. Resistance to adefovir
dipivoxil associated with the selection of a novel mutation in
the HBV polymerase. Gastroenterology 2003:125:292–7.
27. Langeley DR, Walsh AW, Baldick CJ, et al. Inhibition of
hepatitis B polymerase by entecavir. J Virol 2007:81:3992–
4001.
28. MA Machon, Benjamin BS, Jilek, et al. The HBV drug entecavir - effects on HIV-1 replication and resistance. New Engl
J Med 356;25:2614–21.
29. Chang TT, Gish RG, de Man R, et al. A comparison of entecavir and lamivudine in HBeAg positive chronic hepatitis B.
N Engl J Med 2006;354:1001–10.
30. Lai CH, Shouval D, Lok A, et al. Entecavir versus lamivudine
for patients with HbeAg negative chronic hepatitis B. N Engl
J Med 2006;354:1011–20.
31. Collonno RJ, Pose R, Baldick CJ, et al. Entecavir resistence is
rare in nucleoside naive patients with hepatitis B. Hepatology
2006;44:1656–65.
32. Sherman M, Yurdaydin C, Sollano J, et al. Entecavir for treatment of lamivudine-refractory, HBeAg-positive chronic hepatitis B. Gastroenterology 2006;130:2039–49.
33. Rose RE, Pokornowski K, Baldick CJ, et al. Assessment at
three years shows high barrier to resistance is maintained in
entecavir-treated nucleoside naïve patients while resistance
emergence increases over time in lamivudine refractory patients. Hepatology 2006;4(Suppl 1):229A. Abstract 110.
34. Leung N, Sherman M, Peng CY. Entecavir (ETV) results in
higher HBV-DNA reduction vs adefovir (ADV) in chronically infected HBeAg(+) antiviral-naïve adults: 48-week results (E.a.R.L.Y. study). Gastroenterology 2007;132 A-764
(1773).
35. Lai C-L, Gane E, Hsu C-W, et al. Two-year results from the
Globe trial in patients with hepatitis B: greater clinical and
antiviral efficacy for telbivudine (LDT) vs. lamivudine. Hepatology, 2006;4(Suppl 1):222A. Abstract 91.
36. DiBiscleglie A, Lai C-L, Gane E, et al. Telbivudine Globe
trial: maximum early HBV suppression is predictive of optimal 2-year efficacy in nucleoside-treated hepatitis B patients.
Hepatology, 2006;4(Suppl 1):231A. Abstract 112.
37. Lai CL, Leung N, Teo EH, et al. A 1-year trial of telbivudine,
lamivudine and the combination in patients with hepatitis
B e antigen-positive chronic hepatitis B. Gastroenterology
2005;129:528–36.
38. Bzowej N, Marcellin P, Chan HLY, et al. A randomised trial
of telbivudine vs adefovir for HBeAg- positive chronic hepatitis B through week 76, predictors of response and effects
of switching to telbivudine. Gastroeneterology 2007;132A764:(1774).
39. Benhamou Y, Tubiana, Thibault V, et al. Tenofoir disoproxil
fumarate in patients with HIV and lamivudine resistant hepatitis B virus. N Engl J Med 2003;348:177–8.
40. Wong SN, Lok AS. Editorial: Tenofovir disoproxil fumarate:
Role in hepatitis B treatment. Hepatology 2006;44:309–10.
41. van Bommel F, Zöllner B Sarrazin C, et al. Tenofovir for
patients with lamivudine-resistant hepatitis B virus (HBV)
infection with high HBV DNA level using adefovir therapy.
Hepatology 2006;44:318–25.
Lok AS, Lai CL, Leung N, et al. Long-term safety of lamivudine treatment in patents with hepatitis B. Gastroenterology
2003;125:1714–22.
Chang TT, Lai CH, Chien RN, et al. Four years of lamivudine treatment in Chinese patients with chronic hepatitis B. J
Gastroenterol Hepatol 2004;19:1276–82.
Hadziyannis AS, Hadziyannis S. Early HBV DNA suppression during treatment with lamivudine for HBeAg negative
chronic hepatitis B leads to maintenance of response under
treatment (abstr). J Hepatol 2007;46(Suppl 1):188.
Santantino T, Mazzola M, Iacovazzi T, et al. Long-term
follow-up of patients with anti-HBe/HBV DNA positive chronic hepatitis B treated for 12 months with lamivudine. J
Hepatol 2000;32:300–6.
Dienstag JL, Cianciara J, Karayalcin S, et a. Durability of serological response after lamivudine treatment of chronic hepatitis B. Hepatology 2003;37:748–55.
Song BC, Suh DJ, Lee HC, et al. Hepatitis B e antigen
seroconversion after lamivudine therapy is not durable in
patients with chronic hepatitis B in Korea. Hepatology
2000;32:803–6.
Liaw YF, Sung JJ, Chow WC, et al. Lamivudine for patients
with chronic hepatitis B and advanced liver disease. N Engl J
Med 2004;351:1521–31.
Villeneuve JP, Condreay LD, Willems B, et al. Lamivudine
treatment for decompensated cirrhosis resulting from chronic hepatitis B. Hepatology 2000;31:207–10.
Snow A, Thibault V, Qi X, et al. Combination of Adefovir Dipivoxil (ADV) and Lamivudine (LAM) prevented emergence
of ADV resistance mutations in chronic hepatitis B (CHB)
with LAM-resistant HBV. Gastroenterology 2005;128:945.
Rapti I, Dimou E, Mitsoula P, et al. Adding-on versus switching to adefovir therapy in lamivudine resistant HB e antigennegative chronic hepatitis B. Hepatology 2007;45:307–13.
Kuo A, Dienstag JL, Chung RT. Tenofovir disoproxil fumarate for the treatment of lamivudine-resistant hepatitis B.
Clin Gastroenterol Hepatol 2004;2:266–72.
van Bömmel F, Wunsche T, Mauss S, et al. Comparison of
adefovir and tenofovir in the treatment of lamivudine-resistant hepatitis B infection. Hepatology 2004;40:1421–5.
Tenney DJ, Levine SM, Rose RE, et al. Clinical emergence of
entecavir-resistant hepatitis B virus requires additional substitutions in virus already resistant to Lamivudine. Antimicrob
Agents Chemother 2004;48:3498–3507.
Marcellin P, Chang T, Lim S, et al. Increasing serologic, viologic and biochemical response over time to adefovir dipivoxil (ADV) in HBeAg+ chronic hepatitis B (CHB) patients
(abstr.) J Hepatol 2005;42:31.
Hadziyannis S, Tassopoulos NC, Heathcote J, et al. Longterm therapy with adefovir dipivoxil treatment for HBeAgnegative chronic hepatitis B for up to 5 years. Gastroenterology 2006;131:1743–51.
Hadziyannis S, Tassopoulos NC, Heathcote EJ, et al. Longterm therapy with adefovir dipivoxil for HBeAg negative chronic hepatitis B. N Engl J Med 2005;352:2673–81.
Schiff ER, Lai CL, Hadziyannis S, et al. Adefovir dipovoxil therapy for lamivudine resistant hepatitis B in pre- and post-liver
transplantation patients. Hepatology 2003;38:1419–27.
Schiff ER, Lai CL, Neuhaus P, et al. Adefovir dipivoxil (ADV)
provides significant clinical benefit, reduces meld scores and
prevents transplantation in chronic hepatitis B patients waitlisted for liver transplantation (OLT) with Lamivudine-Resitance (LAM-R) (Abstract). J Hepatol 2005;42(Suppl 1):5.
Fung SK, Chae HB, Fontana RJ, et al. Virologic response
and resistance to adefovir in patients with chronic hepatitis B.
J Hepatol 2006;44:283–90.
Marcellin P, Chnag TT, Lim SG, et al. Adefovir dipivoxol
for the treatment of hepatitis B e antigen- positive chronic
hepatitis B. N Engl J Med 2003;348:808–16.
Information från Läkemedelsverket 5:2007
65
Bakgrundsdokumentation
Behandling av kronisk hepatit B-infektion hos vuxna och barn
42. Sheldon J, Camino N, Rodes B, et al. Selection of hepatitis B
virus polymerase mutations in HIV-coinfected patients treated with tenofovir. Antivir Ther 2005;10:727–34.
43. Lee H-S, Chung Y-H, Lee KS, et al. A 12-week clevudine therapy showed potent and durable antiviral activity in HBeAgpositive chronic hepatitis B. Hepatology 2006;43:982–8.
44. Yoo BC, Kim JH, Chung YH, et al. Twenty-four week clevudine therapy showed potent and sustained antiviral activity in HBeAg-positive chronic hepatitis B. Hepatology
2007;45:1172–8.
45. Lim SG, Ng TM, Kung N, et al. A double-blind placebocontrolled trial of emtricitabine in chronic hepatitis B. Arch
Intern Med 2006;166:49–56.
46. Gish RG, Trinh H, Leung N, et al. Safety and antiviral activity
of emtricitabine (FTC) for the treatment of chronic hepatitis
B infection: a two-year study. Hepatology 2005:43:60–6.
47. Lim SG, Krastev Z, Ng TM, et al. Randomized double-blind
study of emtricitabine (FTC) plus clevudine versus FTC alone in treatment of chronic hepatitis B. Antimicrob Agents
Chemother 2006;50:1642–8.
48. Lau G, Cooksley H, Roberio RM, et al. Randomised doubleblind study comparing adefovir dipivoxil (ADV) plus emtricitabine (FTC) combination therapy versus ADV alone in
HBeAg-positive chronic hepatitis B: efficacy and mechanism
of treatment response. (Abstract) Hepatology 2004;40(Suppl
1):272.
66 Information från Läkemedelsverket 5:2007
49. Lim SG, Lai CL, Myers M, et al. Final results of a phase I/II
dose escalation trial of valtorcitabine in patients with chronic
hepatitis B. 40th EASL, Paris. 2005, Abstract 34.
50. Lee KS, Lim SG, Chuang WL, et al. Safety, tolerability and
antiviral activity of pradefovir mesylate in patients with chronic hepatitis B virus infection: 48-week analysis of a phase 2
study. 41st EASL Vienna. April 2006, Abstract 741.
51. Sung JJY, Lai JY, Zeuzem S, et al. Randomised double-blind
phase II study of lamivudine (LAM) compared to lamivudine plus adefovir dipivoxil (ADV) for treatment of naïve patients with chronic hepatitis B (CHB). (Abstract) J Hepatol
2003;38 (Suppl 2):25.
52. Peters MG, Hann H, Martin P, et al. Adefovir dipivoxil
alone or in combination with lamivudine in patients with
lamivudine-resistant chronic hepatitis B. Gastroenterology
2004;126:91–101.
53. Lampertico P, Marzano A, Levrero M, et al. Adefovir and
lamivudine combination therapy is superior to adefovir monotherapy for lamivudine resistant HBeAg-negative chronic
hepatitis B. (Abstract) Hepatology 2006;44(Suppl 1):693.
Bakgrundsdokumention
Behandling av kronisk hepatit B-infektion hos vuxna och barn
Behandling av hepatit B med pegylerat interferon
(peg-IFN) och kombinationer av läkemedel
Ola Weiland
I studien bland asiatiska patienter visade sig också
förbehandling med steroider med efterföljande IFNbehandling signifikant förbättra prognosen under de
efterföljande 15 årens uppföljning (2). Man har vidare visat att minskningen av HBV-DNA-mängden
korrelerar till den histologiska förbättringen, varför
maximal varaktig minskning av HBV-DNA-mängden
är ett primärt behandlingsmål (3).
För närvarande finns flera interferoner (IFN) och
nukleos(t)idanaloger (NA) registrerade och tillgängliga för behandling av kronisk hepatit B-virus (HBV)infektion. Således finns två standardinterferoner, IFN
alfa-2a (Roferon) och IFN alfa-2b (Introna), och ett
pegylerat (peg) interferon, peg-IFN alfa-2a (Pegasys), registrerade. Ytterligare ett interferon, peg-IFN
alfa-2a (PegIntron), finns men är för närvarande bara
registrerat för behandling av kronisk hepatit C. Bland
NA finns lamivudin (Zeffix), adefovir (Hepasera) och
entekavir (Baraclude) registrerade för behandling av
kronisk hepatit B samt emtricitabin (Emtriva), tenofovir (Viread) och kombinationen av de två sistnämnda (Truvada) för hiv- och HBV-co-infektioner.
Tillgången på läkemedel har därför på senare år förbättrats väsentligt och flera ytterligare NA väntas
snart tillkomma som telbivudin och clevudin.
Behandling med IFN eller NA
Fördelarna med IFN- eller peg-IFN-behandling
jämfört med NA-behandling är flera. Framför allt
är interferonbehandlingen avgränsad i tiden, medan
NA-behandling innebär en långvarig – i vissa fall livslång – behandling, som därför kräver regelbunden
monitorering under lång tid. Vidare är utveckling av
resistens ett påtagligt problem med NA-behandling
men saknas för interferonbehandling. Nackdelen med
interferonbehandling, å andra sidan, är de frekventa
ibland besvärande biverkningarna denna medför, vilka
i stort sett helt saknas för NA, där biverkningarna är
jämförbara med dem man ser vid placebobehandling.
Resultaten vid peg-IFN-behandling tycks variera beroende på HBV-genotyp. Således svarar genotyp A
och B bättre än C och D, medan sådana skillnader
inte tycks föreligga vid behandling med NA (4).
Syftet med behandlingen
Syftet med den antivirala behandlingen har varit att:
• minska risken för fortsatt leverskada
• minska risken för senkomplikationer som levercirros och hepatocellulär cancer (HCC)
• minska smittsamheten och eliminera infektionen.
Dessa mål har varit svåra att visa i randomiserade
kontrollerade studier (RCT), varför man i dessa oftast använt surrogatmarkörer i form av HBeAg-förlust och serokonversion, HBsAg-förlust och serokonversion, HBV-DNA-minskning, normalisering
av leverenzymer (ALAT) samt minskad histologisk
inflammation som effektmått.
Patienter med aktiv virusreplikation, höga HBVDNA-nivåer och förhöjda ALAT-nivåer har vanligen
en progressiv sjukdom med mindre fördelaktigt förlopp än patienter med låg virusreplikation och normala ALAT-nivåer. Bestående förlust av markörer för
aktiv virusreplikation (HBeAg och HBV-DNA testat
med liquid hybridisation) spontant eller genom behandling medför förbättring och remission av leverskadan, vilket avspeglas genom att den biokemiska,
kliniska och histologiska bilden förbättras. Total elimination av infektionen kan vanligen inte uppnås
med antiviral behandling, om någonsin, varför behandlingsmålet vanligen får bli eliminering/minskning av virusreplikationen och normalisering/minskning av ALAT-nivåerna och därmed minskning av
den histologiska leverskadan.
Två långtidsstudier har visat att IFN-inducerad
eller spontan eliminering av HBeAg, med åtföljande minskning av HBV-DNA-mängden, förbättrar
långtidsprognosen och minskar risken för senkomplikationer som levercirros och HCC både bland
kaukasiska patienter (1) och asiatiska patienter (2).
Behandling med standard-IFN
Standard-IFN-doseringen är 5 MU dagligen eller 10
MU tre gånger per vecka (tiw) subkutant. Behandlingen ges vanligen under 16 veckor i USA, men om
denna förlängs till 32 veckor så uppnås bättre resultat
(5). I en metaanalys av 15 RCT-studier visade Wong
och medarbetare att tre till sex månaders IFN-behandling av patienter med kronisk HBeAg-positiv
hepatit B medförde förlust av HBeAg, ej mätbart
HBV-DNA mätt med hybridiseringstest och förlust
av HBsAg hos 33 %, 37 % respektive 8 % av IFNbehandlade. Detta var klart signifikant bättre än de
12 %, 17 % och 2 % man såg hos de obehandlade
kontrollerna (6). Antalet patienter som gör sig av
med HBsAg och utvecklar anti-HBs är få men klart
fler efter behandling med IFN än efter spontan serokonversion och tycks också öka med tiden efter en
IFN-inducerad HBeAg serokonversion (7).
Behandling med peg-IFN
Flera RCT-studier har belyst effekten av peg-IFN givet som monoterapi eller kombinerat med lamivudin
vid HBeAg-positiv kronisk hepatit B (8–11) och en
vid HBeAg-negativ kronisk hepatit B (12). Upplägget och behandlingstidens längd har varierat starkt
mellan dessa studier.
Information från Läkemedelsverket 5:2007
67
Bakgrundsdokumentation
Behandling av kronisk hepatit B-infektion hos vuxna och barn
HBeAg-positiv kronisk hepatit B
Endast en randomiserad öppen fas II-studie har jämfört peg-IFN alfa-2a med standard IFN alfa-2a givet som monoterapi under sex månader vid kronisk
HBeAg-positiv hepatit B (9). I denna studie visades
att peg-IFN alfa-2a i dosen 180 eller 90 mikrogram
per vecka gav en bättre effekt än IFN alfa-2a (4,5
MIU tre gånger per vecka) vad gäller den sammanlagda effekten HBeAg-förlust, HBV-DNA-suppression till < 20 000 IU/mL (< 105 kopior/mL)
och ALAT-normalisering. Således uppnådde 27 %
peg-IFN-behandlade detta, medan bara 11 % av de
standard-IFN-behandlade. I studien ingick huvudsakligen asiatiska patienter med genotyp B och C.
Patienter med genotyp B svarade bättre än de med
genotyp C (13). Studien har kritiserats, eftersom lägre än de gängse doserna för standard-IFN användes,
vilket kan ha påverkat behandlingsresultaten till standard-IFNs nackdel. Den valda dosen var dock den
som gäller för asiatiska patienter som vanligen väger
mindre än framför allt amerikanska. Flera argument
stärker dock fördelarna med peg-IFN som bekväm
dosering och bättre tolerabilitet.
Tre RCT-studier har jämfört peg-IFN som monoterapi och kombinerat med lamivudin mot lamivudin,
alla med olika upplägg men med behandlingstider varierande mellan 48 och 60 veckor (8,10,11). Lau, et
al. (11) jämförde peg-IFN alfa-2a 180 mikrogram per
vecka som monoterapi med peg-IFN alfa-2a i kombination med lamivudin och med lamuvidin monoterapi. Janssen, et al. (10) jämförde peg-IFN alfa-2b
monoterapi med peg-IFN alfa-2b i kombination med
lamivudin och Chan, et al. (8) jämförde peg-IFN alfa2b kombinerat överlappande med lamivudin med lamivudin monoterapi (se Tabell I). Sammantaget visar
dessa studier att peg-IFN i kombination med lamivudin ger en större minskning av HBV-DNA-mängden än peg-IFN monoterapi och lamivudin monoterapi vid end-of-treatment. Denna skillnad försvinner
vid uppföljningen 24 veckor efter avslutad behandling, då de peg-IFN-innehållande armarna uppvisar
signifikant bättre resultat än lamivudin monoterapi
men ingen skillnad om lamivudin adderats till pegIFN eller inte. Förlust av HBsAg, som indikerande
en mer uttalad antiviral behandlingseffekt sågs bara i
de behandlingsgrupper som erhållit peg-IFN (Tabell
I). När behandlingsresultaten relateras till hepatit Bvirusgenotyp finner man att främst genotyp A och
i viss mån B svarar bättre än genotyp C och särskilt
D (8,10,11). Allra bäst svarar genotyp A, där hela
14 % uppnådde förlust av HBsAg jämfört med endast
2 % som hade genotyp D (4). Majoriteten av de cirka
30 % av patienter som med ett års behandling uppnår
HBeAg serokonversion, låga HBV-DNA-nivåer och
normalisering av ALAT-nivåerna får kvarstående be-
Tabell 1.
Studie
Ref nr
Upplägg
Peg-IFN
Dos
Genotyp (%)
A
B
C
D
Basalt. ALAT
(x ULN)
HBV-DNA
log10 kopior/mL
initialt
HbeAg-förlust
HBV-DNA
< 20 000 IU/mL
24 veckor efter avslutad
behandling
Normalt ALAT
HBsAg-förlust
Lau, et al.
Janssen, et al.
Chan, et al.
RCT partiellt dubbelblind
alfa-2a
180 mcg +/-Lam
RCT dubbelblind
Alfa-2b
100 mcg 32 ve
sedan 50 mcg 20 ve
+/-Lam
RCT öppen
Alfa-2b
1,5 mcg/kg max
100 mcg 32 ve
+Lam ve 8–60
7
28
29
5
1–10
34
9
15
39
> 2
0
31
63
0
1,3–5
9,9–10,1
9,1
7,67–8,04
28–34 %
32–34 %
35–36 %
27–32 %
36 %
36 %*
39–41 %
3–4 %
32–35 %
7 %
50 %
2 %
*HBV-DNA < 500 000 kopior/mL.
68 Information från Läkemedelsverket 5:2007
Bakgrundsdokumention
Behandling av kronisk hepatit B-infektion hos vuxna och barn
handlingssvar under uppföljning upp till två år efter
avslutad behandling (14). Behandlingssvaret tycks således vara mer kvarstående efter interferon- än efter
nukleosid(t)analogbehandling (15).
Den optimala behandlingstiden för HBeAg-positiv
kronisk hepatit B är inte känd och de ovan citerade
studierna där behandlingstiden varierar mellan 24
och 60 veckor är inte upplagda för att utvärdera behandlingstidens längd. Således kan man med dagens
evidensdata inte fastställa den optimala behandlingstiden. I de bäst upplagda studierna gavs 48 veckors behandling, vilket har blivit den för närvarande gällande
behandlingstiden. Kortare behandlingstid belystes
dock helt nyligen i en studie som jämförde peg-IFN
alfa-2b i en lägre dos (1 mikrogram/kg kroppsvikt)
med standard-IFN alfa-2b i en lägre dos (3 MU tre
gånger per vecka) givna under 24 veckor (16). I studien ingick 230 kinesiska patienter med HBeAg positiv kronisk hepatit B orsakad av genotyp B eller C
som randomiserades till peg-IFN eller standard-IFNbehandling. Patienter med genotyp B och i åldrarna
under 25 år svarade bäst och uppvisade HBeAg-serokonversion i drygt 40 % (16). Totalt uppvisade fler
peg-IFN-behandlade patienter än standard-IFNbehandlade förlust av HBeAg (24 % jämfört med
14 %, p = 0,04) 24 veckor efter avslutad behandling,
medan signifikanta skillnader ej uppnåddes vad gäller
HBeAg serokonversion och ALAT-normalisering. I
den peg-IFN-behandlade gruppen uppnådde fler patienter än i den IFN-behandlade gruppen en HBVDNA-minskning till mindre än 100 000 kopior/mL
(20 000 IU/mL), 29 % jämfört med 19 %, p = 0,06,
en skillnad som nästan var signifikant. Denna studie
indikerar att en kortare behandlingstid och lägre dos
peg-IFN kan vara tillräcklig för HbeAg-positiv kronisk hepatit B orsakad av genotyp B.
HBeAg-negativ kronisk hepatit B
Behandling av HbeAg-negativ kronisk hepatit B med
standard-IFN är svårare att utvärdera då man inte kan
använda HBeAg-serokonversion som ett effektmått
utan är hänvisad till biokemiskt och histologiskt svar
och sänkning av HBV-DNA-nivåerna. Varaktigheten
av ett behandlingssvar vid HBeAg-negativ kronisk
hepatit B är också sämre än efter behandling av HBeAg-positiv kronisk hepatit B (14). Standardbehandling med IFN har omfattat tre till sex månader men
längre behandling upp till två år tycks leda till ökat
behandlingssvar (17–20). Kvarstående behandlingssvar med låga HBV-DNA-nivåer och normaliserade
ALAT-nivåer efter utsatt behandling uppnås i cirka
15–30 % (14). Bland patienter med kvarstående svar
uppnås HbsAg-serokonversion under långtidsuppföljning hos cirka 20 % (20,21).
Endast en randomiserad studie finns där peg-IFN
alfa-2a som monoterapi jämförs med peg-IFN alfa2a i kombination med lamivudin och med lamivudin
monoterapi givet under 48 veckor (12). Vid end-oftreatment var HBV-DNA-sänkningen störst för kom-
binationsbehandlingen, en skillnad som försvann vid
uppföljningen. Således uppvisade bägge grupperna
med peg-IFN signifikant större HBV-DNA-sänkning vid uppföljning 24 veckor efter avslutad behandling än de som fick lamivudin monoterapi. Virologiskt svar mätt som HBV-DNA < 4 000 IU/mL
(< 20 000 kopior/mL) sågs hos 43–44 % och biokemiskt svar mätt som normalisering av ALAT hos
59–60 % i peg-IFN-armarna signifikant bättre än de
29 % respektive 44 % man uppnådde med lamivudin
monoterapi. Motsvarande svar för ej mätbart HBVDNA (< 400 kopior/mL) var 19–20 % för peg-IFNgrupperna jämfört med 7 % för som erhöll lamivudin
monoterapi, p < 0,001 (12). HBsAg förlust sågs bara
i peg-IFN-armarna hos 3 %.
Den optimala behandlingstiden för HBeAg-negativ kronisk hepatit B är inte känd men torde vara
minst 48 veckors behandling.
Kombinationsbehandling
Kombinationsbehandling med peg-IFN och en NA
vanligen lamivudin i RCT-studier har inte lett till
ökat kvarstående virussvar 24 veckor efter utsatt
behandling vare sig för HBeAg-positiv eller -negativ kronisk hepatit B. Däremot är virusminskningen
vid behandlingens avslutning signifikant mer uttalad
vid kombinationsbehandling än vid monoterapi med
peg-IFN, men den mer uttalade minskningen leder
således inte till ökat kvarstående svar efter avslutad
behandling (10–12).
Huruvida andra kombinationer kan leda till ett
bättre behandlingssvar är ofullständigt utrett. En
mindre okontrollerad, ej randomiserad studie har belyst kombinationen peg-IFN alfa-2b och adefovir givet under 48 veckor till 26 hepatit B-patienter, varav
15 HBeAg-positiva (22). Man kunde visa en kraftig
nedgång av cccDNA på 2,4 log10 från biopsin före till
biopsin efter avslutad behandling. Man visade också
en minskning i HbsAg-positiva och HBcAg-positiva
hepatocyter med 2,5 respektive 2,3 gånger och en
minskning av HBV-DNA till < 100 kopior hos 54 %
av de behandlade patienterna. Den kraftiga minskningen av HBV-DNA resulterade i HbeAg-förlust
hos 53 %, HBeAg-serokonversion hos 33 % och HbsAg-serokonversion hos 17 %. Sammantaget har det
dock varit svårt att kunna visa på förväntade fördelar
med kombinationsbehandling mellan immunmodulerande behandling med peg-IFN och antiviral behandling med NA. Kombinationen resulterar dock i
minskad resistensutveckling mot använd NA.
Sammanfattning
Sammanfattningsvis indikerar RCT-studier att pegIFN givet som monoterapi är en lämplig förstahandsbehandling för både HBeAg-positiv och -negativ kronisk hepatit B. Med en definierad behandlingstid på
24–48 veckor serokonverterar cirka 30 % av patienterna med kronisk HBeAg-positiv hepatit B i HBeAg
ett svar som blir bestående under långtidsuppföljning
Information från Läkemedelsverket 5:2007
69
Bakgrundsdokumentation
Behandling av kronisk hepatit B-infektion hos vuxna och barn
hos majoriteten. Denna behandling är mest lämpad
för patienter med genotyp A och B, medan sämre
resultat ses hos patienter med främst genotyp D.
Hos patienter med HBeAg-negativ kronisk hepatit
B kan bestående behandlingssvar med normaliserade
ALAT-nivåer och stabilt låga HBV-DNA-nivåer uppnås hos cirka 20 %.
Den optimala behandlingstiden för patienter med
kronisk hepatit B är inte känd men kan förväntas vara
kortare (24 veckor) för den HBeAg-positiva formen
och sannolikt längre för den HBeAg-negativa formen. Tillägg av nukleos(t)idanalog till peg-IFN-behandling leder till ökad HBV-DNA-suppression under pågående terapi, vilken inte blir bestående efter
behandlingens utsättning. Addering av lamivudin till
peg-IFN förbättrar således inte terapisvaret jämfört
med monoterapi med peg-IFN.
Referenser
1. Niederau C, Heintges T, Lange S, et al. Long-term followup of HBeAg-positive patients treated with interferon alfa for
chronic hepatitis B. N Engl J Med 1996;334:1422–7.
2. Lin SM, Yu ML, Lee CM, et al. Interferon therapy in HBeAg
positive chronic hepatitis reduces progression to cirrhosis and
hepatocellular carcinoma. J Hepatol 2007;46:45–52.
3. Mommeja-Marin H, Mondou E, Blum MR, et al. Serum
HBV DNA as a marker of efficacy during therapy for chronic
HBV infection: analysis and review of the literature. Hepatology 2003;37:1309–19.
4. Flink HJ, van Zonneveld M, Hansen BE, et al. Treatment
with Peg-interferon alpha-2b for HBeAg-positive chronic hepatitis B: HBsAg loss is associated with HBV genotype. Am J
Gastroenterol 2006;101:297–303.
5. Janssen HL, Gerken G, Carreno V, et al. Interferon alfa for
chronic hepatitis B infection: increased efficacy of prolonged
treatment. The European Concerted Action on Viral Hepatitis (EUROHEP). Hepatology 1999;30:238–43.
6. Wong DK, Cheung AM, O’Rourke K, et al. Effect of alphainterferon treatment in patients with hepatitis B e antigenpositive chronic hepatitis B. A meta-analysis. Ann Intern Med
1993;119:312–23.
7. Korenman J, Baker B, Waggoner J, et al. Long-term remission of chronic hepatitis B after alpha-interferon therapy. Ann
Intern Med 1991;114:629–34.
8. Chan HL, Leung NW, Hui AY, et al. A randomized, controlled trial of combination therapy for chronic hepatitis B:
comparing pegylated interferon-alpha 2b and lamivudine with
lamivudine alone. Ann Intern Med 2005;142:240–50.
70 Information från Läkemedelsverket 5:2007
9. Cooksley WG, Piratvisuth T, Lee SD, et al. Peginterferon
alpha-2a (40 kDa): an advance in the treatment of hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B. J Viral Hepat
2003;10:298–305.
10. Janssen HL, van Zonneveld M, Senturk H, et al. Pegylated
interferon alfa-2b alone or in combination with lamivudine
for HBeAg-positive chronic hepatitis B: a randomised trial.
Lancet 2005;365:123–9.
11. Lau GK, Piratvisuth T, Luo KX, et al. Peginterferon Alfa-2a,
lamivudine, and the combination for HBeAg-positive chronic
hepatitis B. N Engl J Med 2005;352:2682–95.
12. Marcellin P, Lau GK, Bonino F, et al. Peginterferon alfa-2a
alone, lamivudine alone, and the two in combination in patients with HBeAg-negative chronic hepatitis B. N Engl J
Med 2004;351:1206–17.
13. Hui AY, Chan HL, Cheung AY, et al. Systematic review: treatment of chronic hepatitis B virus infection by pegylated interferon. Aliment Pharmacol Ther 2005;22:519–28.
14. Lok AS, McMahon BJ. Chronic hepatitis B. Hepatology
2007;45:507–39.
15. van Nunen AB, Hansen BE, Suh DJ, et al. Durability of
HBeAg seroconversion following antiviral therapy for chronic
hepatitis B: relation to type of therapy and pretreatment serum hepatitis B virus DNA and alanine aminotransferase. Gut
2003;52:420–4.
16. Zhao H, Kurbanov F, Wan MB, et al. Genotype B and younger patient age associated with better response to low-dose therapy: a trial with pegylated/nonpegylated interferon-alpha-2b
for hepatitis B e antigen-positive patients with chronic hepatitis B in China. Clin Infect Dis 2007;44:541–8.
17. Fattovich G, Farci P, Rugge M, et al. A randomized controlled
trial of lymphoblastoid interferon-alpha in patients with chronic hepatitis B lacking HBeAg. Hepatology 1992;15:584–9.
18. Hadziyannis SJ, Vassilopoulos D. Hepatitis B e antigen-negative chronic hepatitis B. Hepatology 2001;34(4 Pt 1):617–24.
19. Lampertico P, Del Ninno E, Manzin A, et al. A randomized,
controlled trial of a 24-month course of interferon alfa 2b
in patients with chronic hepatitis B who had hepatitis B virus DNA without hepatitis B e antigen in serum. Hepatology
1997;26:1621–5.
20. Papatheodoridis GV, Manesis E, Hadziyannis SJ. The longterm outcome of interferon-alpha treated and untreated patients with HBeAg-negative chronic hepatitis B. J Hepatol
2001;34:306–13.
21. Manesis EK, Hadziyannis SJ. Interferon alpha treatment and
retreatment of hepatitis B e antigen-negative chronic hepatitis
B. Gastroenterology 2001;121:101–9.
22. Wursthorn K, Lutgehetmann M, Dandri M, et al. Peginterferon alpha-2b plus adefovir induce strong cccDNA decline and
HBsAg reduction in patients with chronic hepatitis B. Hepatology 2006;44:675–84.
Bakgrundsdokumention
Behandling av kronisk hepatit B-infektion hos vuxna och barn
Behandling av kronisk hepatit B hos patienter med
samtidig hiv-infektion
Olle Karlström
Vid behandling av kronisk hepatit B (HBV) hos patienter med hiv-infektion måste flera problem beaktas: HBV-läkemedlets eventuella hiv-aktivitet, risken
för interaktion mellan HBV- och hiv-läkemedel respektive hiv-infektionens påverkan på behandlingsutfall. Studier som belyser behandlingsutfall för coinfekterade är till största delen retrospektiva med
små patientmaterial. Sålunda måste behandlingsrekommendationer för patienter co-infekterade med
HBV/hiv vara pragmatiska och utgå ifrån kunskaper
genererade i studier av patienter med och utan hivinfektion.
trots mycket liknande patientkarakteristika avseende
ålder, HBV-duration och alkoholvanor (3).
HBV-läkemedel ur ett hiv-perspektiv
Ett antal direktverkande läkemedel finns nu för behandling av hepatit B. Vid användandet av dessa läkemedel hos patienter med HBV/hiv-co-infektion bör
två problem specifikt beaktas:
1) För patienter utan samtidig hiv-behandling: eventuell hiv-aktivitet (med potentiell risk för utveckling av resistens mot antiretrovirala läkemedel),
Tabell I. För att adekvat kunna besvara denna
fråga måste in vitro-studier utföras på ett adekvat sätt, inklusive studier på ett stort antal olika
virusisolat (både lab-stammar och kliniska isolat),
eftersom en eventuell effekt kan skilja sig markant
mellan typ av isolat. Negativa fynd bör sedan bekräftas in vivo.
2) För patienter med samtidig hiv-behandling: eventuell interaktion med hiv-läkemedel (dvs. nukleosidanaloger).
Adefovir
Hiv-aktivitet
I en aktuell europeisk guideline och vissa publikationer anser man att adefovir inte har någon ”relevant”
hiv-aktivitet i den givna dosen (10 mg per dag) och
att härmed adefovir kan vara ett lämpligt alternativ
för behandling av hiv-patienter utan samtidig antiretroviral behandling (4). Emellertid bör en sådan
rekommendation hanteras med försiktighet; de kliniska studier där man utvärderat om adefovir driver
fram hiv-resistens (RT-mutation K65R) har utförts
på patienter med pågående hiv-behandling innehållande sedvanliga nukleosidanaloger, inklusive tymidinanaloger (5,6). En sådan pågående behandling
omöjliggör en adekvat analys av frågeställningen,
eftersom den eventuella mutationen (K65R) är mer
eller mindre oförenlig med samtidig behandling med
zidovudin (och sannolikt stavudin). Endast en retro-
Förekomst
I västvärlden förekommer kronisk HBV hos cirka 5 %
av hiv-patienterna; prevalensen är högre bland homosexuella män (6–10 %), något lägre bland patienter
med intravenös smitta och betydligt lägre bland heterosexuellt smittade hiv-patienter (1). Bland 2 400 patienter som kontrollerade sin hiv-infektion vid klinikerna i Stockholm och Göteborg var prevalensen 4 %
(Inf Care, November 2006). Man bör dock beakta
att prevalensen HBV-infektion är hög i länder där hiv
förekommer frekvent och att andelen dubbelinfektion ur ett globalt perspektiv inte är klarlagd.
Naturalförlopp
Risken för att akut HBV övergår i kronisk form är
mångdubbelt högre vid samtidig hiv-infektion (2).
Sjukdomsförloppet med och utan samtidig hiv är
studerat i tvärsnitts- och fall-kontroll-studier, vilket
alltid medför viss osäkerhet. Sammantaget förefaller co-infekterade patienter ha en signifikant högre
HBV-DNA-nivå, en något lägre transaminasstegring
och en snabbare fibrosutveckling än HBV monoinfekterade patienter (2,3). I en större fransk studie
(n = 132) av homosexuella män med kronisk hepatit
B (+/- hiv-infektion) var frekvensen av manifest cirros
dubblerad (28 vs. 13 %) vid samtidig hiv-infektion,
Tabell I. Hiv-aktivitet hos direktverkande läkemedel med indikation HBV.
Läkemedel
Adefovir
Hiv-aktivitet
Ja
Entecavir
Ja
Lamivudin/
emtricitabin
Telbivudin
Ja
Nej (?)
Kommentar
Togs fram som hiv-läkemedel initialt. In vitro utvecklar hiv-1-mutation
K65R (nyckelmutationen tenofovir) vid hög dosering.
Tidigare negerades aktivitet. Nu har konstaterats att signifikant hivaktivitet sannolikt föreligger in vivo, med utveckling av RT-mutation 184
(lamivudinresistens)
Oklart om detta studerats adekvat in vitro, vad gäller typ av isolat etc. Ej
undersökts in vivo (på hiv-patienter i monoterapi).
Information från Läkemedelsverket 5:2007
71
Bakgrundsdokumentation
Behandling av kronisk hepatit B-infektion hos vuxna och barn
spektiv studie (n = 6) har publicerats avseende adefovir 10 mg i monoterapi till behandlingsnaiva HBV/
hiv-co-infekterade patienter (7). Visserligen såg man
inga nytillkomna mutationer i hiv-genomet, men
antalet patienter var litet, och inga data finns avseende utfall med eventuellt kommande hiv-behandling. Sammanfattningsvis finns inga solida data som
utesluter möjligheten att adefovir inducerar korsresistensutveckling mot hiv-läkemedel hos HBV/hivpatienter utan pågående antiretroviral terapi. Risken
för ett sämre utfall med kommande hiv-behandling
(för närvarande i praktiken tenofovir + emtricitabin,
se behandlingsrekommendation ) kan ej uteslutas.
Interaktion med hiv-läkemedel
In vivo har man med aktuell dos (10 mg) ej sett någon
signifikant påverkan av adefovir på hiv-nukleosidanaloger (plasmakoncentrationer). Aktivitetsstudier in vitro förefaller ej ha utförts. Det sistnämnda innebär en
osäkerhet, då man härmed ej kan utesluta intracellulär
interaktion. Ett sådant exempel är ribavirin-didanosin,
där man ej ser någon förändring av plasmanivåer, men
koncentrationen av intracellulärt aktiverat didanosin3P ökar kraftigt – vilket kan avläsas i form av ökad hivaktivitet i in vitro-försök (8,9).
Entecavir
Hiv-aktivitet
I aktuella publikationer och guidelines publicerade till
och med februari 2007 anges entecavir som ett lämpligt alternativ till HBV/hiv-patienter utan pågående
hiv-behandling, då man negerat en hiv-aktivitet baserat
på in vitro-försök. Emellertid har nu flera fallrapporter, gällande patienter som behandlats med entecavir
utan samtidig hiv-behandling, visat att detta med stor
sannolikhet är felaktigt (10). Hos dessa patienter har
hiv-RNA-nivån sjunkit med cirka 1 log10 och man har
påvisat en selektion av mutation M184V i hiv-genomet (lamivudinresistens). Detta kan tills vidare endast
tolkas som att entecavir har hiv-aktivitet, och kan ge
upphov till resistens för lamivudin. Entecavir lämpar
sig således ej som behandling av HBV/hiv-infekterade
patienter utan pågående hiv-behandling.
Interaktion med hiv-läkemedel
Interaktionsstudier in vivo (plasmakoncentrationer)
finns ej presenterade. I cellkultur (3 hiv-isolat) sågs
ingen påverkan på HBV- respektive hiv-aktivitet vid
samadministrering av hiv-NRTI.
Telbivudin
Hiv-aktivitet
Denna nyligen godkända nukleosidanalog har ej hivaktivitet i de in vitro-försök som utförts, men inga
in vivo-försök har utförts (jämför entecavir). Vid behandling av HBV i monoterapi (ej hiv-infekterade
HBV-patienter) utvecklar HBV telbivudinresistens,
med tillhörande kors-resistens för lamivudin, i så hög
grad att monoterapi inte är att rekommendera (11).
72 Information från Läkemedelsverket 5:2007
Interaktion med hiv-läkemedel
Interaktionsstudier in vivo (plasmakoncentrationer)
finns ej presenterade. I cellkultur sågs ingen antagonistisk effekt på HBV- respektive hiv-aktivitet vid
samadministrering av hiv-NRTI.
Dubbelverkande läkemedel
Tre hiv-läkemedel har även uttalad effekt på HBV:
lamivudin, emtricitabin respektive tenofovir.
Lamivudin och emtricitabin
HBV utvecklar snabbt resistens mot dessa läkemedel
vid monoterapi. Denna utveckling går ännu fortare
vid samtidig hiv-infektion, sannolikt beroende på
högre HBV-DNA-nivåer hos dessa patienter. Hos
HBV/hiv-co-infekterade anges frekvensen av lamivudinresistens vara cirka 90 % efter fyra års monoterapi (12). Resistensutveckling ses i hög grad även hos
patienter med HBe-antigennegativ hepatit B (13).
Tenofovir
Tenofovir är ekvipotent med adefovir in vitro (14).
Dosen som ges vid hiv-behandling (300 mg per
dygn) medför en uttalat god HBV-effekt, och det är
konstaterat att i aktuella doseringar är den kliniska effekten av tenofovir bättre än den med adefovir (15).
Behandlingsresultat med interferon
Vid behandling med alfa-interferon i monoterapi förefaller behandlingssvaret vara sämre vid samtidig hivinfektion (16). För närvarande finns ingen studie publicerad avseende resultat med pegylerat interferon.
Hos hiv-negativa patienter är frekvensen av serokonversion (HbeAg) densamma med peg-interferon
i monoterapi som med peg-interferon + lamivudin
(17). Studier med peg-interferon +/- nyare mer potent nuklesidanalog finns ej rapporterade. Således
finns i dagsläget ej stöd för tillägg av nukleosidanalog
vid behandling med peg-interferon.
Peg-interferon under senare fas av hepatit B-behandling (dvs. efter längre tids effektiv behandling
med nukleosidanaloger) i syfte att påskynda serokonversion är ej studerat. Sannolikheten för att detta
skulle vara framgångsrikt ses som mindre troligt, då
sådan respons ses i mycket låg frekvens vid primär
peg-interferonbehandling av patienter med låg inflammationsnivå och låga virustal.
Behandlingsresultat med
tenofovir + 3TC/FTC
Eftersom hiv för närvarande behandlas kontinuerligt,
och tenofovir respektive 3TC/FTC har mycket god
effekt på båda virus, är behandlingsstrategin speciell
för hiv/HBV-co-infekterade patienter. Tenofovir/
FTC (Truvada) blir härigenom ett naturligt val för
dessa patienter – förutsatt att vi med tillräckligt hög
säkerhet kan säga att risken för resistensutveckling
(hepatit B) är mer eller mindre försumbar. Eftersom
data är begränsade föreligger ett specifikt problem;
för hiv har man kunnat utvärdera att hiv-RNA < 50
Bakgrundsdokumention
Behandling av kronisk hepatit B-infektion hos vuxna och barn
Tabell II. Utfall med tenofovir +/- 3TC/FTC hos HBV/hiv-patienter (HBeAg-positiva).
Schmutz1
75
Positiv
Benhamou2
54
Positiv
Pre-existerande 3TC-resistens
Design
100 %
Retrospektiv: Med
(25) eller utan (50)
3TC.
70 %
Retrospektiv: 3TC med
i 80 % av fallen.
Duration, median (range) mån.
Odetekterbar HBV-DNA
(det limit, cps/mL)
30 (6–52)
Vecka 24: 100 %
Vecka 48: 100 %
(< 1 000 kopior/mL)
(18–32)
Vecka 24: 78 %
Vecka 48: 100 %
(< 400 kopior)
Andel
21/75 (28 %)
Cirka 12 månader
(7–24)
N/A
?
Ingen skillnad i resultat +/- 3TC. Ingen
tenofovirresistens sågs.
12 (8–17)
16/54 uppnådde odet.
HBV-DNA (< 200);
samtliga dessa hade
sedan kvarstående odetekterbart HBV-DNA.
4/54 (7 %)
N/A
2/4
0
Ingen tenofovirresistens sågs.
Ingen tenofovirresistens sågs.
Antal
Hiv-status
HbeAg-loss
Tid till HBeAg-loss
Anti-HBe
HBsAg-loss
Kommentar
Van Bömmel3
35 (31 HbeAg+)
Positiv 21
Negativ 14
Varav Transpl 5
100 %
Retrospektiv: 3TC
med i 10/21 hivpatienter.
11/31 (35 %)
11 (6–17)
N/A
5/31
Schmutz (18)
Benhamou (19)
3
van Bömmel (20)
1
2
kopior korrelerar väl med fortsatt framgångsrik behandling – utan resistensutveckling. Vid kronisk
hepatit B finns inte den typen av kunskap ännu tillgänglig för behandling med nyare nukleosidanaloger
under långa tidsperioder. Nedgången av HBV-DNA
med tenofovir (+/- 3TC) är relativt långsam; patienter fortsätter att bli odetekterbara (< 200 respektive
< 400 kopior/mL) också i intervallet sex till tolv månader. Med de känsligaste metoderna hittas HBVDNA i plasma hos majoriteten av patienterna även
efter längre tids behandling, emedan i princip alla
hamnar < 400 kopior/mL efter nio till tolv månaders
behandling. I ytterligare en långtidsuppföljning (ej i
Tabell II) följdes 28 patienter (varav 24 HbeAg + och
de flesta med lamivudinresistent virus), med tenofovirbehandling under sex månader till två och ett halvt
år; HBV-nedgången var bifasisk och tid till odetekterbart HBV-DNA (< 200 kopior/mL) var median
nio månader – beroende på hur hög virusmängden
var basalt, Figur 1 (21). Inte heller i denna studie
sågs viralt rebound, eller resistensutveckling.
Om kvarvarande låg virusnivå innebär en risk för
resistensutveckling i det långa loppet kan för närvarande ej säkert besvaras, men det samlade intrycket
blir att risken för resistensutveckling är mycket liten.
Förlust av HBeAg är betydligt långsammare, och än
mer så utveckling av anti-HBe – som kan vara en markör för mer stabil övergång till ej replikerande HBV.
I de studier som finns presenterade med lång uppföljning (> 2 år) rapporteras ingen resistensutveckling
för tenofovir, trots att det rör sig om patienter med
pre-existerande lamivudinresistens. I den enda studie
som mera systematiskt studerat den eventuella nyttan
av att ha med lamivudin tillsammans med tenofovir
hos patienter med pre-existerande lamivudinresistens
sågs ingen skillnad i resultat. För HBV monoinfekteFigur 1. HBV-DNA över tid under behandling med
tenofovir (+/- lamivudin). 28 co-infekterade patienter,
varav 24 initialt HBeAg-positiva. Ofyllda ringar:
odetekterbart HBV-DNA (< 200 kopior/mL).
Information från Läkemedelsverket 5:2007
73
Bakgrundsdokumentation
Behandling av kronisk hepatit B-infektion hos vuxna och barn
rade ska alltid adefovir ges som tilläggsterapi till lamivudin vid lamivudinresistens (22). Detsamma bör
gälla för tenofovir.
En studie har retrospektivt specifikt granskat resistensutveckling hos hiv/HBV-patienter med kvarstående detekterbart HBV-DNA trots pågående tenofovirbehandling i minimum sex månader (range
6–18 månader) (23). Metoder med mycket låg detektionsnivå användes (Real-tids PCR; Roche respektive Artus). Två av 43 studerade patienter (varav
35 HbeAg+, 23 med pre-existerande lamivudinresistens) utvecklade resistens mot tenofovir (mutation
rtA194T) (båda HbeAg+, pre-existerande lamivudinresistens) efter cirka ett års behandling.
Sammanfattningsvis förefaller resistensutveckling
mot tenofovir (givet i funktionell monoterapi) vara
mycket ovanlig trots patientuppföljning i över fyra år.
Den mutation som hittats (rtA194T) ger resistens in
vitro, men den kliniska konsekvensen är oklar. Inga
data föreligger avseende långtidsbehandling med tenofovir + lamivudin/emtricitabin hos patienter utan
pre-existerande lamivudinresistens. Ur ett teoretiskt
perspektiv borde risken för resistensutvecklingen vid
sådan behandling vara ännu lägre.
Inflammation (flare) under behandling
Under behandling av HBV hos hiv-negativa patienter
är det vanligt förekommande med ökad grad av inflammation, som noteras i form av stigande transaminaser. Cirka en fjärdedel av hiv-negativa patienter får
en eller fler sådana ”flares” under standardbehandling
med peg-interferon med eller utan lamivudin (24).
”Flare” kopplad till samtidig nedgång i HBV-DNA
(cirka en tredjedel av fallen) var associerad till ökad
utläkning. Förekomsten av denna reaktion är inte
systematiskt studerad hos HBV/hiv-co-infekterade,
men får antas förekomma. Utöver detta förekommer
leverreaktioner vid nyinsatt antiretroviral terapi hos
co-infekterade (HCV såväl som HBV) med låga CD4tal, i form av immun-responsreaktion vid stigande
CD4-tal (25). Risken för allvarlig ”flare” i samband
med insättning av antiretroviral terapi kan tänkas vara
lägre om regimen innehåller HBV-aktiva läkemedel,
även om inte detta är systematiskt utvärderat.
Konklusion och behandlingsstrategi
Vid behandling av hepatit B hos patienter med samtidig hiv-infektion blir strategin annorlunda eftersom
det finns läkemedel med uttalat god effekt på båda
virus (tenofovir/emtricitabin som finns som kombinationstablett Truvada, respektive lamivudin), och
tillgängliga data talar för att risken för resistensutveckling mot dessa medel i kombination är mycket
liten. Användande av direktverkande HBV-läkemedel
utan samtidig hiv-behandling kan för närvarande ej
rekommenderas, då risk för resistensutveckling mot
antiretrovirala läkemedel inte kan uteslutas.
74 Information från Läkemedelsverket 5:2007
Som bakgrund till aktuell behandlingsrekommendationen beaktas följande:
• Lamivudin/emtricitabin bör i praktiken alltid ingå
i hiv-behandling, genom preparatens goda effekt
och låga biverkningsprofil. Detta gäller även då
det föreligger lamivudinresistens (RT-mutation
184), då en positiv effekt ändå anses föreligga
genom reducerad viral fitness (se RAV:s Behandlingsrekommendation för hiv, version 2007 www.
RAV.nu).
• Hepatit B, oavsett HBeAg-status, bör aldrig behandlas med endast lamivudin/emtricitabin eftersom resistens snabbt uppkommer.
• HBV-förloppet kan fluktuera på ett svårprediktivt
sätt, inte minst under initial fas av hiv-behandling.
Därför rekommenderas inte antiretroviral behandling utan samtidig HBV-effekt.
• I linje med RAV:s behandlingsrekommendation
för hiv rekommenderas vid behandling med tenofovir i första hand efavirenz som tredje läkemedel, då viss osäkerhet råder avseende långtidssäkerhet för tenofovir i kombination med boostrad
proteas­hämmare.
Referenser
1. Nunez M, Soriano V. Management of patients co-infected with
hepatitis B virus and hiv. Lancet Infect Dis 2005;5:374–82.
2. Puoti M, Torti C, Bruno R, et al. Natural history of chronic hepatitis B in co-infected patients. J Hepatol 2006;44(1
Suppl):65–70.
3. Colin JF, Cazals-Hatem D, Loriot MA, et al. Influence of human immunodeficiency virus infection on chronic hepatitis B
in homosexual men. Hepatology 1999;29:1306-10.
4. Benhamou Y. Treatment algorithm for chronic hepatitis B in
hiv-infected patients. J Hepatol 2006;44(1 Suppl):90–4.
5. Delaugerre C, Marcelin AG, Thibault V, et al. Human immunodeficiency virus (HIV) Type 1 reverse transcriptase resistance mutations in hepatitis B virus (HBV)-hiv-coinfected
patients treated for HBV chronic infection once daily with
10 milligrams of adefovir dipivoxil combined with lamivudine.
Antimicrob Agents Chemother 2002;46:1586–8.
6. Mulato AS, Lamy PD, Miller MD, et al. Genotypic and phenotypic characterization of human immunodeficiency virus
type 1 variants isolated from AIDS patients after prolonged
adefovir dipivoxil therapy. Antimicrob Agents Chemother
1998;42:1620–8.
7. Sheldon JA, Corral A, Rodes B, et al. Risk of selecting K65R
in antiretroviral-naive HIV-infected individuals with chronic
hepatitis B treated with adefovir. Aids 2005;19:2036–8.
8. Japour AJ, Lertora JJ, Meehan PM, et al. A phase-I study of
the safety, pharmacokinetics, and antiviral activity of combination didanosine and ribavirin in patients with HIV-1 disease.
AIDS Clinical Trials Group 231 Protocol Team. J Acquir Immune Defic Syndr Hum Retrovirol 1996;13:235–46.
9. Margot NA, Miller MD. In vitro combination studies of tenofovir and other nucleoside analogues with ribavirin against
HIV-1. Antivir Ther 2005;10:343-8.
10. McMahon. CROI;2007:abstrakt 136LB.
11. Lok AS, McMahon BJ. Chronic hepatitis B. Hepatology
2007;45:507–39.
12. Wolters LM, Niesters HG, Hansen BE, et al. Development of
hepatitis B virus resistance for lamivudine in chronic hepatitis
B patients co-infected with the human immunodeficiency virus in a Dutch cohort. J Clin Virol 2002;24:173–81.
Bakgrundsdokumention
Behandling av kronisk hepatit B-infektion hos vuxna och barn
13. Gaia S, Marzano A, Smedile A, et al. Four years of treatment
with lamivudine: clinical and virological evaluations in HBe
antigen-negative chronic hepatitis B. Aliment Pharmacol Ther
2004;20:281–7.
14. Ying C, De Clercq E, Nicholson W, et al. Inhibition of the
replication of the DNA polymerase M550V mutation variant of human hepatitis B virus by adefovir, tenofovir, LFMAU, DAPD, penciclovir and lobucavir. J Viral Hepat
2000;7:161–5.
15. Peters MG, Andersen J, Lynch P, et al. Randomized controlled
study of tenofovir and adefovir in chronic hepatitis B virus and
HIV infection: ACTG A5127. Hepatology 2006;44:1110–6.
16. Di Martino V, Thevenot T, Colin JF, et al. Influence of
HIV infection on the response to interferon therapy and the
long-term outcome of chronic hepatitis B. Gastroenterology
2002;123:1812–22.
17. Lau GK, Piratvisuth T, Luo KX, et al. Peginterferon Alfa-2a,
lamivudine, and the combination for HBeAg-positive chronic
hepatitis B. N Engl J Med 2005;352:2682–95.
18. Schmutz G, Nelson M, Lutz T, et al. Combination of tenofovir and lamivudine versus tenofovir after lamivudine
failure for therapy of hepatitis B in HIV-coinfection. Aids
2006;20:1951–4.
19. Benhamou Y, Fleury H, Trimoulet P, et al. Anti-hepatitis B
virus efficacy of tenofovir disoproxil fumarate in HIV-infected
patients. Hepatology 2006;43:548–55.
20. van Bommel F, Wunsche T, Mauss S, et al. Comparison of
adefovir and tenofovir in the treatment of lamivudine-resistant
hepatitis B virus infection. Hepatology 2004;40:1421–5.
21. Lacombe K, Gozlan J, Boelle PY, et al. Long-term hepatitis B
virus dynamics in HIV-hepatitis B virus-co-infected patients treated with tenofovir disoproxil fumarate. Aids 2005;19:907–15.
22. Lampertico P, Vigano M, Manenti E, et al. Adefovir rapidly suppresses hepatitis B in HBeAg-negative patients developing genotypic resistance to lamivudine. Hepatology
2005;42:1414–9.
23. Sheldon J, Camino N, Rodes B, et al. Selection of hepatitis B
virus polymerase mutations in HIV-coinfected patients treated with tenofovir. Antivir Ther 2005;10:727–34.
24. Flink HJ, Sprengers D, Hansen BE, et al. Flares in chronic hepatitis B patients induced by the host or the virus? Relation to
treatment response during Peg-interferon {alpha}-2b therapy.
Gut 2005;54:1604–9.
25. Nunez M, Soriano V. Hepatotoxicity of antiretrovirals: incidence, mechanisms and management. Drug Saf 2005;28:53–66.
Antiviral resistens
Magnus Lindh
Bakgrund
problem är att fulminanta skov av hepatit kan utvecklas efter utsättande av behandlingen eller i samband
med resistensutveckling, troligen på grund av att immunsvaret blir särskilt kraftigt när det aktiveras efter
att ha varit nedreglerat som en effekt av den låga viremin under behandlingen.
Adefovir (Hepsera) är en nukleosidanalog som 2003
registrerades för HBV-behandling i dosen 10 mg/
dag. Det har i rekommenderad dos inte fullt lika god
antiviral effekt (3–4 log) som lamivudin och kostnaden är betydligt högre. Toleransen är god utan de problem med njurbiverkan som setts vid högre dosering.
Den stora fördelen jämfört med lamivudin är lägre
grad av resistensutveckling och god effekt, även om
lamivudinresistens redan utvecklats. Det kan förklaras av en annorlunda struktur som tillåter inbindning
även i närvaro av de mutationer i YMDD-motivet som
förtränger den aktiva fickan. Vid lång tids monoterapi
utvecklas dock mutationer i andra, näraliggande positioner (rtA181V och rtN236T) i en frekvens av cirka
5 % per år och dessa mutationer har visat sig åtföljas av
stigande viremi och klinisk försämring (4,5).
Kronisk hepatit B med utdragen inflammation eller
leverfibros kan behandlas med antingen pegylerat
interferon i subkutan injektion eller med antivirala
läkemedel som har fördelen att de tas peroralt. De
antivirala medel som hittills använts interagerar med
polymeraset och verkar främst på den reversa transkriptionen. Den aktiva fickan i reversa transkriptaset
(RT) uppvisar stora likheter med RT i hiv med bland
annat ett identiskt YMDD- (tyr-met-asp-asp) motiv
(1). Flera antiretrovirala preparat har också visat sig
ha god effekt även på HBV. Likaledes har mönstren
vid resistensmutationer likheter med dem i hiv-RT.
Lamivudin (3TC, Zeffix) är en nukleosidanalog
som 1999 registrerades för HBV-behandling i dosen
100 mg/dag. Den fanns tidigare för hiv-behandling
under namnet Epivir. Lamivudin har god antiviral effekt med cirka 4–5 log medianreduktion av viremin,
bevisad effekt på kliniskt förlopp (2), mycket god
tolerans och relativt lågt pris (Tabell I). Nackdelen
har visat sig vara hög frekvens återfall efter avslutad
behandling och framför allt snabb resistensutveckling
(> 50 % efter tre års monoterapi) (2,3). Ett särskilt
Tabell I. Priser (2007) på registrerade antivirala medel som kan användas för behandling av hepatit B.
Zeffix (100 mg)
Epivir (150 mg och 300 mg)
Hepsera (10 mg)
Baraclude (0,5 mg och 1 mg)
Viread (245 mg)
Emtriva (200 mg)
Truvada (200 + 245 mg)
1 531 kr/84 st
1 577 kr/50 st
5 162 kr/30 st
5 162 kr/30 st
4 035 kr/30 st
2 082 kr/30 st
6 070 kr/30 st
6 652 kr/år
11 512 kr/år
62 804 kr/år
62 804 kr/år
49 092 kr/år
25 331 kr/år
73 851 kr/år
Information från Läkemedelsverket 5:2007
75
Bakgrundsdokumentation
Behandling av kronisk hepatit B-infektion hos vuxna och barn
Entecavir (Baraclude) är en nukleosidanalog som
2006 registrerades för HBV-behandling i dosen 0,5
eller 1 mg/dag. Den har god antiviral effekt (median > 5 log) och har hittills visat låg frekvens av
resistensmutationer (6,7), vilka främst utvecklas om
behandling tidigare givits med lamivudin (8,9). Det
finns en viss korsresistens med lamivudin, vilken förstärks av mutationerna rtT184, rtS202 eller rtM250.
Telbivudin (Sebivo) är en nukleosidanalog som
2007 har registrerats för HBV-behandling i dosen
100 mg/dag. Den har god antiviral effekt (median
> 5 log) (10). Utvecklingen av resistensmutationer är
ofullständigt känd, men in vitro har telbivudin nedsatt effekt på lamivudinresistenta stammar (korsresistens) (11).
Tenofovir (Viread) är en nukleosidanalog som 2002
registrerades för hiv-behandling i dosen 245 mg/dag.
Den har även funnits ha mycket god effekt på HBV
(> 5 log reduktion) (12). Den antivirala effekten mot
HBV har befunnits vara kraftigare än adefovirs, med
nästan 2 log större medelreduktion av viremin och
en sänkning under 105 kopior/mL hos 100 % jämfört med 44 % för adefovir (13). Det är oklart i vilken
mån skillnaden betingas av att den rekommenderade
dosen av adefovir är relativt låg. En doseringsskillnad
skulle kunna förklara varför tenofovir i högre grad
än adefovir tycks ge njurskada. Tenofovir uppvisar
liksom adefovir låg grad av korsresistens med lamivudin (11), och troligen förmedlar mutationer som
ger resistens mot adefovir även resistens mot tenofovir. Dessutom har mutationen rtA194T rapporterats
mediera resistens om den förekommer ihop med mutationer i aminosyra 204 och 180.
Emtricitabin (Emtriva) är en nukleosidanalog
som 2003 registrerades för hiv-behandling i dosen
200 mg/dag. Den har god antiviral effekt (median
> 5 log) (14,15), men har nedsatt effekt på lamivudinresistenta stammar (korsresistens) (11). Den ingår
tillsammans med tenofovir i kombinationstabletten
Truvada.
Clevudin (FMAU), har god antiviral effekt på
HBV (15–17), men har ännu inte registrerats. Resistensutveckling är ofullständigt studerad in vivo, men
troligen föreligger korsresistens med lamivudin (11).
Kombinationsbehandling
Flera studier har utvärderat kombinationsbehandling,
främst avseende antiviral och klinisk effekt, i mindre
grad avseende resistensutveckling. Kombination av
pegylerat interferon och lamivudin tycks ge större
sänkning av viremin och lägre frekvens resistens, men
inte högre kvarstående behandlingseffekt (18,19).
Kombination av lamivudin och adefovir har inte visats förstärka viremireduktionen eller responsfrekvensen (20), men ger troligen lägre frekvens lamivudinresistens – effekten på adefovirresistensen är oklar.
Principiellt borde kombination av medel med olika
resistensprofil vara fördelaktig, och det finns en trend
mot att använda kombinationsbehandling från början för att undvika resistensutveckling. Det som talar
emot primär kombinationsbehandling är att kostnaden ökar, att den kliniska nyttan är ofullständigt dokumenterad och att tillägg av alternativt medel när
resistens påvisats verkar fungera väl, åtminstone i ett
kort perspektiv.
Resistensmutationer
Vid lamivudinbehandling ses främst mutationer som
ger förändring av aminosyra 204 i YMDD-motivet,
antingen M204I (YIDD), M204V (YVDD) (3) eller,
sällan, M204S (YSDD) (21). Mutation i kodon 180
(L180M) är också vanlig, särskilt ihop med M204V
(vars effekt förstärks). Dessa mutationer ger också resistens mot flera av de andra medlen (se Tabell II),
men inte mot adefovir eller tenofovir. Vid adefovirbehandling är mutationsutvecklingen långsammare; det
typiska mönstret tycks vara N236T tillsammans med
A181V (4). För flera preparat är resistensmönstren
ofullständigt kända, så Tabell II kommer att behöva
uppdateras.
Tidigare numrerades aminosyrorna i RT annorlunda, från kodon 1 i Pol-genen. Numera räknar man i
stället från första aminosyran i RT (22). Detta förklarar varför resistensmutationerna tidigare hade annan beteckning; M552V/I (numera M204V/I) och
L528M (numera L180M).
Tabell II. Relativ betydelse för resistens av ett urval av mutationer i Pol-genen.
Lamivudin
Adefovir
Tenofovir
Emtricitabin
Entecavir
Telbivudin
Clevudin
V173L
L180M
+
++
A181V
T184G/
A/I/S
S202G/I
M204V/
I/S
+++
+
+
++
76 Information från Läkemedelsverket 5:2007
N236T
+
+
+
M250V
+++
+
++
Q215S
+
+
++
++
+
Bakgrundsdokumentation
Bakgrundsdokumention
Behandling av kronisk hepatit B-infektion hos vuxna och barn – uppdatering
Behandling av kronisk hepatit B-infektion hos vuxna och barn
Metoder för mutationsanalys
Referenser
1. Das K, Xiong X, Yang H, et al. Molecular modeling and biochemical characterization reveal the mechanism of hepatitis B
virus polymerase resistance to lamivudine (3TC) and emtricitabine (FTC). J Virol 2001;75:4771–9.
2. Liaw YF, Sung JJ, Chow WC, et al. Lamivudine for patients
with chronic hepatitis B and advanced liver disease. N Engl J
Med 2004;351:1521–31.
3. Tipples GA, Ma MM, Fischer KP, et al. Mutation in HBV
RNA-dependent DNA polymerase confers resistance to lamivudine in vivo. Hepatology 1996;24:714–7.
4. Angus P, Vaughan R, Xiong S, et al. Resistance to adefovir dipivoxil therapy associated with the selection of a novel mutation
in the HBV polymerase. Gastroenterology 2003;125:292–7.
5. Hadziyannis SJ, Tassopoulos NC, Heathcote EJ, et al.
Long-term therapy with adefovir dipivoxil for HBeAg-negative chronic hepatitis B for up to 5 years. Gastroenterology
2006;131:1743–51.
6. Sherman M, Yurdaydin C, Sollano J, et al. Entecavir for treatment of lamivudine-refractory, HBeAg-positive chronic hepatitis B. Gastroenterology 2006;130:2039–49.
7. Chang TT, Gish RG, de Man R, et al. A comparison of entecavir and lamivudine for HBeAg-positive chronic hepatitis B.
N Engl J Med 2006;354:1001–10.
8. Villet S, Ollivet A, Pichoud C, et al. Stepwise process for the
development of entecavir resistance in a chronic hepatitis B
virus infected patient. J Hepatol 2007;46:531–8.
9. Tenney DJ, Rose RE, Baldick CJ, et al. Two-year assessment
of entecavir resistance in Lamivudine-refractory hepatitis B virus patients reveals different clinical outcomes depending on
the resistance substitutions present. Antimicrob Agents Chemother 2007;51:9002–11.
10. Lai CL, Leung N, Teo EK, et al. A 1-year trial of telbivudine,
lamivudine, and the combination in patients with hepatitis
B e antigen-positive chronic hepatitis B. Gastroenterology
2005;129:528-36.
11. Yang H, Qi X, Sabogal A, Miller M, et al. Cross-resistance testing
of next-generation nucleoside and nucleotide analogues against
lamivudine-resistant HBV. Antivir Ther 2005;10:625–33.
12. van Bommel F, Schernick A, Hopf U, et al. Tenofovir disoproxil fumarate exhibits strong antiviral effect in a patient with
lamivudine-resistant severe hepatitis B reactivation. Gastroenterology 2003;124:586–7.
13. van Bommel F, Wunsche T, Mauss S, et al. Comparison of
adefovir and tenofovir in the treatment of lamivudine-resistant
hepatitis B virus infection. Hepatology 2004;40:1421–5.
14. Saag MS. Emtricitabine, a new antiretroviral agent with activity against HIV and hepatitis B virus. Clin Infect Dis
2006;42:126–31.
15. Lim SG, Krastev Z, Ng TM, et al. Randomized, double-blind
study of emtricitabine (FTC) plus clevudine versus FTC alone
in treatment of chronic hepatitis B. Antimicrob Agents Chemother 2006;50:1642–8.
16. Marcellin P, Mommeja-Marin H, Sacks SL, et al. A phase II
dose-escalating trial of clevudine in patients with chronic hepatitis B. Hepatology 2004;40:140–8.
17. Peek SF, Cote PJ, Jacob JR, et al. Antiviral activity of clevudine [L-FMAU, (1-(2-fluoro-5-methyl-beta, L-arabinofuranosyl) uracil)] against woodchuck hepatitis virus replication and
gene expression in chronically infected woodchucks (Marmota
monax). Hepatology 2001;33:254–66.
18. Janssen HL, van Zonneveld M, Senturk H, et al. Pegylated
interferon alfa-2b alone or in combination with lamivudine
for HBeAg-positive chronic hepatitis B: a randomised trial.
Lancet 2005;365:123–9.
19. Lau GK, Piratvisuth T, Luo KX, et al. Peginterferon Alfa-2a,
lamivudine, and the combination for HBeAg-positive chronic
hepatitis B. N Engl J Med 2005;352:2682–95.
20. Peters MG, Hann Hw H, Martin P, et al. Adefovir dipivoxil
alone or in combination with lamivudine in patients with
lamivudine-resistant chronic hepatitis B. Gastroenterology
2004;126:91–101.
Standardmetoden för påvisande av resistens är sekvensering av det segment av polymerasgenen som
kodar för den aktiva delen av RT. Detta segment ligger mellan nukleotid 650 och 850 i genomet (aminosyra 180–181: nt 668–673; aminosyra 204: nt
740–742; aminosyra 236: nt 836–838). Nackdelen
med sekvensering är att den är arbetsintensiv och
därmed dyr, och att det kan vara svårt att identifiera
begynnande resistensutveckling. Alternativa metoder
för påvisande av resistensmutationer har beskrivits,
t.ex. RFLP (restriktionsmönster) (23), realtids-PCR
(24,25), hybridiseringsstrips (Innolipa) (26) och
pyrosekvensering (27). Av dessa har de två förstnämnda nackdelen att de kräver mer specialistkunskap för tolkningen. Innolipa är mer lättanvänt för
rutindiagnostik (särskilt för laboratorier som använt
Innolipa för HCV-genotypning), men är relativt arbetskrävande och dyrt. Pyrosekvensering är främst
lämpad för storskaliga studier. Det finns inga studier
som systematiskt jämfört de olika metoderna, utan i
regel har varje metod jämförts med sekvensering och
då uppvisat god överensstämmelse. Sensitiviteten för
att påvisa en mindre fraktion av en mutantstam tycks
vara något högre för RFLP och Innolipa (> 10 %) än
för sekvensering.
Provmaterialet är serum eller plasma. I regel krävs
en HBV-DNA-nivå över 1 000–5 000 kopior/mL
för att kunna analysera resistensmutation. Kostnaden för analysen är beroende av hur många prover
som analyseras tillsammans och blir därför hög om
endast enstaka prover körs. I Sverige är efterfrågan
på analyser låg och en rimlig prissättning är 1 500
kr för Innolipa och 1 500–2 000 kr för sekvensering.
Lamivudinresistens kan påvisas med realtids-PCR till
en lägre kostnad, cirka 700 kr.
In vitro-studier av resistens är svåra att göra eftersom HBV i princip inte kan odlas. Effekter av mutationer kan dock undersökas med särskilda transfektionsbaserade system (4,28), men kan inte utföras i
klinisk rutin.
Klinisk användning av analys av
resistensmutationer
Grunden för resistenspåvisning är regelbunden mätning av ALAT och HBV-DNA, förslagsvis tre till fyra
gånger per år från och med sex månaders behandling
med lamivudin, kanske glesare vid adefovirbehandling. Vid stigande HBV-DNA-nivå (> 1 log) bör
analys avseende resistensmutationer göras. Teoretiskt
kan det finnas ett värde i att analysera avseende mutationer redan innan HBV-DNA-nivån stigit, men det
rekommenderas inte i nuläget eftersom klinisk nytta
inte visats och kostnaden är hög. Upptäckt av resistens
och byte eller tillägg av alternativt medel är av särskild
vikt vid behandling av patienter med cirros hos vilka
resistensutveckling kan åtföljas av leversvikt.
Information från Läkemedelsverket 5:2007
77
Bakgrundsdokumentation
Behandling av kronisk hepatit B-infektion hos vuxna och barn
21. Niesters HG, De Man RA, Pas SD, et al. Identification of a
new variant in the YMDD motif of the hepatitis B virus polymerase gene selected during lamivudine therapy. J Med Microbiol 2002;51:695–9.
22. Stuyver LJ, Locarnini SA, Lok A, et al. Nomenclature for
antiviral-resistant human hepatitis B virus mutations in the
polymerase region. Hepatology 2001;33:751–7.
23. Chayama K, Suzuki Y, Kobayashi M, et al. Emergence and takeover of YMDD motif mutant hepatitis B virus during longterm lamivudine therapy and re-takeover by wild type after
cessation of therapy. Hepatology 1998;27:1711–6.
24. Allen MI, Deslauriers M, Andrews CW, et al. Identification
and characterization of mutations in hepatitis B virus resistant
to lamivudine. Lamivudine Clinical Investigation Group. Hepatology 1998;27:1670–7.
25. Malmström S, Hannoun C, Lindh M. Mutation analysis of
lamivudine resistant hepatitis B virus strains by TaqMan PCR.
J Vir Methods 2007; In press.
26. Stuyver L, Van Geyt C, De Gendt S, et al. Line probe assay for
monitoring drug resistance in hepatitis B virus-infected patients
during antiviral therapy. J Clin Microbiol 2000;38:702–7.
27. Lindstrom A, Odeberg J, Albert J. Pyrosequencing for detection of lamivudine-resistant hepatitis B virus. J Clin Microbiol
2004;42:4788–95.
28. Brunelle MN, Jacquard AC, Pichoud C, et al. Susceptibility
to antivirals of a human HBV strain with mutations conferring resistance to both lamivudine and adefovir. Hepatology
2005;41:1391–8.
Kronisk hepatit B och vaccination mot hepatit A
Rune Wejstål
Det finns relativt få artiklar som beskriver behovet av
hepatit A-vaccination vid kronisk hepatit B. CDC rekommenderar dock vaccination (1) även om ämnet
inte alls berörs i de olika hepatit B-guidelines som
tagits fram av t.ex. AASLD (2), EASL (3) och RAV i
samarbete med Läkemedelsverket (4).
Innebär hepatit A en ökad risk för
svårare leversjukdom hos individer
med kronisk hepatit B?
Hepatit A är i allmänhet en självläkande akut infektion utan risk för kroniska resttillstånd och med en
relativt låg dödlighet. I en stor epidemiologisk sammanställning från 1995 (5) av 115 000 fall konstateras dock att akut hepatit A i USA oftare innebär en
risk för individer med underliggande kronisk leversjukdom (dödlighet 6,4 % jämfört med 0,2 % om ej
underliggande leversjukdom). Dödligheten drabbade
dock särskilt äldre individer och 72 % var över 49 år.
Här beräknade man att dödligheten vid akut hepatit
A hos individer med kronisk hepatit B-virusinfektion
(HbsAg-positivitet) var så hög som 11,7 % jämfört
med 0,2 % utan underliggande hepatit B. Beräkningarna byggde på en skattad förekomst av HbsAg-positivitet i gruppen som insjuknat i hepatit A. I en stor
kinesisk studie från ett hepatit A utbrott i Shanghai
med 310 000 insjuknade beräknades på samma sätt
risken för dödlig utgång vara 5,6 gånger högre om
den drabbade var HbsAg-positiv (6). I denna studie
var dock dödligheten generellt låg vilket sannolikt
återspeglade den låga åldern hos de insjuknade (genomsnittsålder 28 år). I dessa studier finns inga histologiska data angående underliggande svårighetsgrad
av hepatit B. Det finns även några mindre studier,
som inte är helt konklusiva, men som pekar mot att
ju svårare underliggande sjukdom desto större risk.
Det finns även en koppling till högre ålder men studierna kan inte säkert differentiera mellan hög ålder
och samtidigt mer avancerad histologisk sjukdom.
78 Information från Läkemedelsverket 5:2007
Blir skyddseffekten vid hepatit
A-vaccination lika bra hos individer
med kronisk hepatit B?
Detta undersöktes i en studie med svenskt deltagande
som publicerades 1998 (7). I allmänhet svarar individer med leversjukdom bra på vaccinet, men ju svårare
leversjukdom desto sämre svar (speciellt efter första
dosen). Hos de i studien ingående patienterna med
kronisk hepatit B (n = 46) fick dock 98 % ett fullgott
serologiskt svar efter två doser Havrix. Ingen hade
dekompenserad leversjukdom. Tsang och Sung fann
en något lägre andel serokonversion efter första hepatit A-vaccindosen vid hepatit B (80 %) jämfört med
89 % hos friska kontroller (ej signifikant); däremot
blev antikroppsnivåerna lägre (8). Cirrotiker svarade
långsammare efter första dosen jämfört med ickecirrotiker.
Betydligt sämre serologiskt svar har man sett vid
hepatit A-vaccination av individer med dekompenserad leversjukdom (65,7 %) (9), av individer som står
på väntelista för levertransplantation (48,6 %) (10)
eller efter levertransplantation (26,1 %) (11).
Bör vi införa vaccination mot hepatit
A hos individer med kronisk hepatit
B-virusinfektion?
Även om hepatit A-dödligheten tycks vara större vid
underliggande kronisk hepatit B-virusinfektion än
hos leverfriska är det flera faktorer att ta hänsyn till
inför ställningstagande till allmän hepatit A-vaccination i denna grupp. Studierna enligt ovan tyder på
att risken för allvarlig hepatit A framför allt förekommer vid histologiskt avancerad underliggande sjukdom och hög ålder. HbsAg-”bärare” i stabil övervakningsfas och utan påvisad histologisk sjukdom har
sannolikt inte större risk för fulminant hepatit A än
normalbefolkningen. Risken att bli infekterad med
hepatit A i Sverige är mycket liten. Däremot bör man
givetvis precis som i normalbefolkningen rekommen-
Bakgrundsdokumention
Behandling av kronisk hepatit B-infektion hos vuxna och barn
dera hepatit A-vaccination vid vistelse i länder med
större risk. Risken att smittas med hepatit A är dock
större för missbrukare, även i Sverige. En stor del
av de i Sverige boende HbsAg-positiva individerna
är invandrare och i stor utsträckning redan immuna
mot hepatit A, varför eventuell vaccination bör föregås av immunitetstestning. Skall man vaccinera tycks
bäst serologiskt svar erhållas om den underliggande
leversjukdomen är lindrig. Vid mer avancerad leversjukdom bör därför det serologiska svaret efter vaccination kontrolleras.
Referenser
4. Keeffe EB. Is hepatitis A more severe in patients with chronic
hepatitis B and other chronic liver diseases? Am J Gastroenterol 1995;90:201–5.
5. Yao G. Clinical spectrum and natural history of viral hepatitis A in a 1988 Shanghai epidemic. I: Viral Hepatitis and
Liver Disease. Hollinger FB, Lemon SM, Margolis H (eds.).
Baltimore:Williams & Wilkins 1991:76–78.
6. Keeffe EB, Iwarson S, McMahon BJ, et al. Safety and immunogenicity of hepatitis A vaccine in patients with chronic liver
disease. Hepatology 1998;27:881–6.
7. Tsang SW, Sung JJ. Inactivated hepatitis A vaccine in Chinese
patients with chronic hepatitis B infection. Aliment Pharmacol
Ther 1999;13:1445–9.
8. Arguedas MR, Johnson A, Eloubeidi MA, et al. Immunogenicity of hepatitis A vaccination in decompensated cirrhotic
patients. Hepatology 2001;34:28–31.
9. Smallwood GA, Coloura CT, Martinez E, et al. Can patients
awaiting liver transplantation elicit an immune response to the
hepatitis A vaccine? Transplant proc 2002;34:3289–90.
10. Arslan M, Wiesner RH, Poterucha JJ, et al. Safety and efficacy
of hepatitis A vaccination in liver transplantation recipients.
Transplantation 2001;72:272–6.
MMWR 1999;48:no RR-12, p 27.
1. Lok A, McMahon BJ. Chronic hepatitis B: Update of recommendations. Hepatology 2004;39:857–61.
2. EASL International consensus conference on hepatitis B. J
Hepatol 2003;38:533–40.
3. Behandling av kronisk hepatit B-infektion hos vuxna och
barn – uppdatering. Information från Läkemedelsverket
2004;15(4).
Hepatit B-virusinfektion och immunsuppression
Per Sangfelt
Bakgrund
Pågående eller ockult hepatit B-virus (HBV)-infektion kan vara en farlig situation för immunsupprimerade patienter, men är möjlig att förebygga. Denna
genomgång syftar till att sammanfatta studier och
rekommendationer för patienter med kombinationen
HBV och immunsuppressiv behandling. Merparten
av data är inhämtade från patienter med hematologiska maligniteter.
Globalt sett uppskattas 2 miljarder individer vara
infekterade med HBV med över 350 miljoner kroniskt infekterade (1,2). I högendemiska områden
(Sydostasien och Afrika) bedöms över 8 % vara bärare
av HBV-ytantigen (HBsAg) till skillnad från människor från USA och Västeuropa med siffror på < 0,5 %.
I Sverige beräknas mindre än 1 % vara bärare, varav
de flesta finns bland våra immigranter (3).
Individer med kroniskt bärarskap av HBsAg löper
15–40 % risk för framtida komplikationer som kronisk hepatit, levercirros och hepatocellulär cancer
(HCC) (4–6). De flesta bärare är dock kliniskt tysta
utan tecken på allvarlig leverskada. En del bärare serokonverterar med förlust av HBsAg men kvarvarande
antikroppar mot core-antigen (anti-HBc) med ibland
lågt men mätbart HBV-DNA, så kallad ockult HBVinfektion. Denna grupp med ockult infektion har på
senare år tilldragit sig ett ökat intresse, då fler och fler
rapporter har funnit att vissa kan re-konvertera till att
återigen bli HBsAg-positiva med ökad mängd HBVDNA och även aktiv leverinflammation.
Patienter med immunsuppressiv behandling i allmänhet och i synnerhet patienter med hematologiska
sjukdomar kräver speciell hänsyn av flera skäl:
1. Pågående eller ockult HBV-infektion kan behandlas med framgång om den upptäcks. Optimalt är
att detta sker innan immunsuppressiv terapi startas, så att så kallad pre-emptiv antiviral behandling
kan starta före behandlingen av grundsjukdomen.
På detta vis minimeras risken för reaktivering med
risk för allvarlig leverskada.
2. Ett viktigt skäl att upptäcka HBV-infektion hos
dessa patienter är att de har en klart ökad risk för
allvarlig reaktivering med rapporter på 20–50 %
bland HBsAg-bärare (7).
3. Påtaglig HBV-reaktivering kan leda till att den övriga behandlingen måste skjutas upp eller avhållas
patienten, vilket ger ökad risk för sämre behandling av grundsjukdomen.
Hepatit B-virus ”naturalförlopp” vid
immunsuppressiv behandling
Individer med kronisk HBV-infektion definierat som
HBsAg-bärare genomgår vanligen fyra faser av den
kroniska infektionen:
1. Initial tolerant fas (ökad viral replikering med
högt HBV-DNA och HBeAg i serum utan eller
med beskedliga tecken på leverinflammation).
2. Aktiv immunclearance-fas (sjunkande eller svängande HBV-DNA-nivåer, konvertering till antiHBe och mer eller mindre tecken på leverinflammation).
3. Immunologiskt inaktiv fas (låga HBV-DNAnivåer, normala levervärden, konstant anti-HBepositivitet).
Information från Läkemedelsverket 5:2007
79
Bakgrundsdokumentation
Behandling av kronisk hepatit B-infektion hos vuxna och barn
4. Reaktivering med ånyo tecken på leverinflammation, oftast föregånget av stigande HBV-DNA-nivåer (8). Dessa reaktiveringar är potentiellt allvarliga, oavsett om de är inducerade av kemoterapi/
immunsuppression eller sker spontant. Inte bara
individer med en klassisk kronisk HBV-infektion
kan drabbas av dessa reaktiveringar utan även de
med ockult och till synes ”utläkt” HBV-infektion,
även om det är ovanligt.
Riskfaktorer
Riskfaktorer för allvarlig reaktivering av HBV-infektion (kronisk eller ockult) gäller alla patienter som
drabbas av blodmaligniteter men även individer med
solida tumörer som är kandidater för immunhämmande behandling. I synnerhet de med högt HBVDNA, manligt kön och i vissa studier förhöjda leverenzymer bör beaktas (7,9–12).
Läkemedel med ökad association till HBV-reaktivering är steroider och antracykliner (10,13,14).
HBV-genomet innehåller ett glukokortikoidkänsligt
element som underlättar replikationen, och antracykliner har visats stimulera HBV-DNA-sekretionen
(15,16). Naturligt nog verkar det som att ju tyngre
immunhämmande behandling patienterna utsätts för
desto större är risken för reaktivering (17). De patientgrupper som löper högst risk är de med allogen
hematopoetisk stamcellstransplantation, där frekvenssiffror upp till 50 % rapporterats (18–20). Inom
denna högriskgrupp ansåg man att kortikosteroider,
avsaknad av anti-HBs hos donatorn och graft versus
host (GVHD) var viktiga indikatorer för reaktivering.
Även andra grupper icke-maligna diagnoser som
behandlas med immunsuppression (inklusive systemisk steroidbehandling) kan riskera att reaktivera
HBV-infektion. Nya terapeutiska monoklonala anti-
kroppar med påtaglig och långvarig immunhämmande effekt som infliximab (anti-TNF), alemtuzumab
(anti-CD52) och rituximab (anti-CD20) har alla associerats med reaktivering hos HBsAg-bärare men
också hos dem med ockult infektion (21–26).
Förebyggande av HBV-reaktivering hos
immunhämmade patienter
Preventiva åtgärder bygger på att alla patienter som
riskerar att utsättas för immunhämmande behandling
screenas serologiskt för HBV-markörer. Vitsen är att
de som har tecken på pågående eller ockult infektion
ska erbjudas specifik antiviral behandling och att de
som inte har tecken på endera ska kunna erbjudas
vaccinering (inkluderande donatorer för benmärg
och stamceller).
Screening och prevention
Alla patienter som kommer att genomgå benmärgseller organtransplantation rekommenderas idag att
screenas för HBV-markörer. I första hand analyseras anti-HBc, HBsAg och anti-HBs. Om patienten
är seronegativ kan vaccinering övervägas. Eftersom
många av dessa patienter inte kan invänta ett vaccinsvar innan den immunhämmande behandlingen startas kan snabbvaccination (0, 1 respektive 3 veckor)
övervägas samt att en senare boosterdos ges ett par
månader efter det att den immunsupprimerande behandlingen upphört. Monitorering av vaccinsvaret
rekommenderas (anti-HBs > 10 IU/L anses vara
svar på vaccination). HBsAg-positiva patienter (kroniskt bärarskap där akut infektion inte misstänks) bör
skyddas med specifik antiviral behandling före insatt
immunhämmande behandling, så kallad pre-emptiv
behandling. Hos alla patienter med serologiska tecken på pågående eller ockult/tidigare genomgången
HBV-infektion bör kompletterande analyser av HBeAg/anti-HBe (anti-HBc IgM) och HBV-DNA lik-
Figur 1. “Naturalförlopp” vid kronsik HBV-infektion och reaktivering efter immunhämmande behandling med
serologimönster, HBV-DNA-nivåer, och ALAT-nivåer.
80 Information från Läkemedelsverket 5:2007
Bakgrundsdokumention
Behandling av kronisk hepatit B-infektion hos vuxna och barn
Behandling av reaktivering
Det saknas prospektiva placebokontrollerade studier
avseende denna patientkategori och det lär inte heller
vara etiskt att utföra dylika framgent, då belägg ändå
är starka för att snabbt insatt antiviral behandling vid
en reaktivering snabbt hämmar virusreplikationen
och minskar risken för leverskada och möjliggör fortsatt immunhämmande behandling. Vid mer uttalad
leverskada/dekompensation är det inte säkert att den
antivirala behandlingen är tillräcklig och mortalitet
upp till 40 % finns rapporterat (31). Slutsatsen blir att
så snart reaktivering konstateras ska specifik antiviral
behandling startas.
Pre-emptiv behandling
Flera rapporter pekar på fördelar med pre-emptiv behandling. I tolv olika studier med över 200 patienter
med risk för reaktivering gavs pre-emptiv behandling med lamivudin och en beräknad reduktion från
25–85 % till 0–9 % beräknades uppnås jämfört med
historiska kontroller (32).
Det saknas data för när den pre-emptiva behandlingen ska startas, men med tanke på den antivirala
kinetiken med initial snabb virusminskning torde tre
till fyra veckor före immunsuppression vara tillräckligt, åtminstone före start av densamma. Likväl som
tidpunkt för start av den antivirala behandlingen vet
vi inte hur länge behandlingen ska pågå sedan immunhämmande terapi avslutats. Faktorer som HBVDNA-nivåer och serologiskt mönster och eventuell
leverskada och kvarvarande immunitetsläge får sammanvägas och generella rekommendationer synes
svåra att ge idag, varför individualisering rekommenderas i det enskilda fallet.
som leverenzymer/funktion göras.
Ett speciellt problem är de patienter som uppvisar
enbart ett positivt anti-HBc-test men där HBV-DNA
är negativt liksom övriga serologiska markörer. Om
detta står för ett falskt positivt anti-HBc eller om det
signalerar en ockult infektion (cccDNA inkorporerat
i hepatocyterna) med risk för senare reaktivering kan
vara svårt att avgöra. Denna patient rekommenderas en boosterdos HBV-vaccin med analys av antiHBs-svaret två till fyra veckor senare. Om patienten
uppvisar ett anti-HBs-svar > 10 IU/L indikerar detta
kvarvarande immunitet mot tidigare infektion och en
låg men inte utesluten risk för reaktivering.
Behandling av pågående eller ockult
HBV-infektion vid immunsuppression
Nyligen har nya och högpotenta antivirala läkemedel
klart förbättrat våra möjligheter att behandla och förebygga HBV-reaktivering hos immunsupprimerade
patienter. Standardbehandling har varit lamivudin, en
nukleosidanalog, som vi nu har över tio års erfarenhet
av. Detta preparat har en snabb och effektiv antiviral
effekt med minimala toxiska bieffekter men har en
hög risk för resistensutveckling. Utöver lamivudin har
under senare år flera nya preparat lanserats och idag
finns adefovirdipivoxil samt entecavir tillgängliga. Av
dessa tre preparat verkar entecavir ha högst antiviral
potens. Risken för resistensutveckling är lägre för de
senare preparaten jämfört med lamivudin, åtminstone under de första åren, och de är fortsatt effektiva
vid lamivudinresistenta virusstammar (27–29).
Interferon-alfa är på grund av sina bieffekter med
trombocytopeni och leukopeni mindre lämpligt för
denna kategori patienter även om vissa studier visat
viss effekt under kemoterapi (30).
Figur 2. Screening och riktlinjer för prevention av hepatit B-virusreaktivering vid immunsuppressiv behandling.
Information från Läkemedelsverket 5:2007
81
Bakgrundsdokumentation
Behandling av kronisk hepatit B-infektion hos vuxna och barn
Referenser
1. Margolis HS. Hepatitis B virus infection. Bull World Health
Organ 1998;76(Suppl 2):152–3.
2. Kao JH, Chen DS. Global control of hepatitis B virus infection. Lancet Infect Dis 2002;2:395–403.
3. Struve J, Giesecke J, Olcen P, et al. Prevalence of hepatitis B virus markers in Sweden: a community-based serosurvey of 4,000
young Swedish adults. Am J Epidemiol 1992;135:409–17.
4. Beasley RP, Hwang LY, Lin CC, et al. Hepatocellular carcinoma and hepatitis B virus. A prospective study of 22 707
men in Taiwan. Lancet 1981;2(8256):1129–33.
5. Hall AJ, Winter PD, Wright R. Mortality of hepatitis
B positive blood donors in England and Wales. Lancet
1985;1(8420):91–3.
6. Dodd RY, Nath N. Increased risk for lethal forms of liver
disease among HBsAg-positive blood donors in the United
States. J Virol Methods 1987;17:81–94.
7. Yeo W, Chan PK, Zhong S, et al. Frequency of hepatitis B
virus reactivation in cancer patients undergoing cytotoxic chemotherapy: a prospective study of 626 patients with identification of risk factors. J Med Virol 2000;62:299–307.
8. Yim HJ, Lok AS. Natural history of chronic hepatitis B virus
infection: what we knew in 1981 and what we know in 2005.
Hepatology 2006;43(2 Suppl 1):173–81.
9. Yeo W, Zee B, Zhong S, et al. Comprehensive analysis of risk
factors associating with Hepatitis B virus (HBV) reactivation
in cancer patients undergoing cytotoxic chemotherapy. Br J
Cancer 2004;90:1306–11.
10. Lok AS, Liang RH, Chiu EK, et al. Reactivation of hepatitis B
virus replication in patients receiving cytotoxic therapy. Report
of a prospective study. Gastroenterology 1991;100:182–8.
11. Lau GK, Leung YH, Fong DY, et al. High hepatitis B virus
(HBV) DNA viral load as the most important risk factor for
HBV reactivation in patients positive for HBV surface antigen
undergoing autologous hematopoietic cell transplantation.
Blood 2002;99:2324–30.
12. Zhong S, Yeo W, Schroder C, et al. High hepatitis B virus
(HBV) DNA viral load is an important risk factor for HBV
reactivation in breast cancer patients undergoing cytotoxic
chemotherapy. J Viral Hepat 2004;11:55–9.
13. Cheng AL, Hsiung CA, Su IJ, et al. Steroid-free chemotherapy decreases risk of hepatitis B virus (HBV) reactivation in
HBV-carriers with lymphoma. Hepatology 2003;37:1320–8.
14. Yeo W, Johnson PJ. Diagnosis, prevention and management
of hepatitis B virus reactivation during anticancer therapy. Hepatology 2006;43:209–20.
15. Hsu CH, Hsu HC, Chen HL, et al. Doxorubicin activates
hepatitis B virus (HBV) replication in HBV-harboring hepatoblastoma cells. A possible novel mechanism of HBV reactivation in HBV carriers receiving systemic chemotherapy.
Anticancer Res 2004;24(5A):3035–40.
16. Tur-Kaspa R, Burk RD, Shaul Y, et al. Hepatitis B virus DNA
contains a glucocorticoid-responsive element. Proc Natl Acad
Sci U S A 1986;83:1627–31.
17. Liaw YF. Hepatitis viruses under immunosuppressive agents. J
Gastroenterol Hepatol 1998;13:14–20.
82 Information från Läkemedelsverket 5:2007
18. Dhedin N, Douvin C, Kuentz M, et al. Reverse seroconversion of hepatitis B after allogeneic bone marrow transplantation: a retrospective study of 37 patients with pretransplant
anti-HBs and anti-HBc. Transplantation 1998;66:616–9.
19. Knoll A, Boehm S, Hahn J, et al. Reactivation of resolved hepatitis B virus infection after allogeneic haematopoietic stem cell
transplantation. Bone Marrow Transplant 2004;33:925–9.
20. Onozawa M, Hashino S, Izumiyama K, et al. Progressive disappearance of anti-hepatitis B surface antigen antibody and
reverse seroconversion after allogeneic hematopoietic stem
cell transplantation in patients with previous hepatitis B virus
infection. Transplantation 2005;79:616–9.
21. Calabrese LH, Zein NN, Vassilopoulos D. Hepatitis B virus (HBV) reactivation with immunosuppressive therapy in
rheumatic diseases: assessment and preventive strategies. Ann
Rheum Dis 2006;65:983–9.
22. Iannitto E, Minardi V, Calvaruso G, et al. Hepatitis B virus reactivation and alemtuzumab therapy. Eur J Haematol
2005;74:254–8.
23. Westhoff TH, Jochimsen F, Schmittel A, et al. Fatal hepatitis
B virus reactivation by an escape mutant following rituximab
therapy. Blood 2003;102:1930.
24. Law JK, Ho JK, Hoskins PJ, et al. Fatal reactivation of hepatitis B post-chemotherapy for lymphoma in a hepatitis B
surface antigen-negative, hepatitis B core antibody-positive
patient: potential implications for future prophylaxis recommendations. Leuk Lymphoma 2005;46:1085–9.
25. Niscola P, Del Principe MI, Maurillo L, et al. Fulminant B hepatitis in a surface antigen-negative patient with B-cell chronic lymphocytic leukaemia after rituximab therapy. Leukemia
2005;19:1840–1.
26. Sarrecchia C, Cappelli A, Aiello P. HBV reactivation with fatal
fulminating hepatitis during rituximab treatment in a subject
negative for HBsAg and positive for HBsAb and HBcAb. J
Infect Chemother 2005;11:189–91.
27. Chang TT, Lai CL. Hepatitis B virus with primary resistance to
adefovir. N Engl J Med 2006;355:322–3; author reply 323.
28. Lai CL, Shouval D, Lok AS, et al. Entecavir versus lamivudine
for patients with HBeAg-negative chronic hepatitis B. N Engl
J Med 2006;354:1011–20.
29. Osborn MK, Lok AS. Antiviral options for the treatment of chronic hepatitis B. J Antimicrob Chemother 2006;57:1030–4.
30. Leaw SJ, Yen CJ, Huang WT, et al. Preemptive use of interferon or lamivudine for hepatitis B reactivation in patients with
aggressive lymphoma receiving chemotherapy. Ann Hematol
2004;83:270–5.
31. Markovic S, Drozina G, Vovk M, et al. Reactivation of hepatitis B but not hepatitis C in patients with malignant lymphoma
and immunosuppressive therapy. A prospective study in 305
patients. Hepatogastroenterology 1999;46:2925–30.
32. Lalazar G, Rund D, Shouval D. Screening, prevention and treatment of viral hepatitis B reactivation in patients with haematological malignancies. Br J Haematol 2007;136:699–712.
Bakgrundsdokumention
Behandling av kronisk hepatit B-infektion hos vuxna och barn
Behandling av kronisk hepatit B-infektion hos barn
Björn Fischler, uppdatering av ursprunglig version skriven av Ann Söderström 2000
Bakgrund
uppföljning finner man ingen signifikant skillnad i
frekvens av serokonversion mellan behandlingsgrupp
och kontrollgrupp (10,11). Vinsten med att tidigarelägga serokonversionen med antiviral behandling
skulle vara att minska risken för leverskada genom att
bryta inflammationsprocessen i levern tidigare och
att minska integrationen av HBV-DNA i hepatocyterna. Därutöver ses en högre frekvens av HBsAgnegativitet i behandlingsgrupp jämfört med kontrollgrupp vid långtidsuppföljning. Detta gäller speciellt
de barn som serokonverterar tidigt under behandling
(10). Långtidsstudier hos vuxna visar att interferonbehandling förbättrar överlevnad och minskar risken
för cirrosutveckling (12,13). En nyligen publicerad
långtidsuppföljning hos barn kunde inte påvisa någon
inverkan på cirrosutveckling (10). Å andra sidan är
hepatit B-associerad cirros hos barn sällsynt och förefaller snarare vara en tidig komplikation än resultat av
en långvarig kronisk inflammation i levern (1). Trots
serokonversion kan cirros och hepatocellulär cancer
utvecklas senare i livet (3,12). Någon bra markör för
att välja ut de barn som löper störst risk att utveckla
leverskada saknas. I en studie från Asien visade man
att ett år efter det att man noterat det första förhöjda
ALAT-värdet har ungefär 50 % av barnen serokonverterat; frekvensen ökar desto högre ALAT (15). Barn
som serokonverterat antingen spontant eller efter interferonbehandling har låga virusmängder och normala ALAT-nivåer. Till skillnad från vuxna är det hos
barn ovanligt med aktiv hepatit efter serokonversion
till anti-HBe och erfarenhet av behandling av antiHBe-positiva barn saknas.
De flesta barn med hepatit B smittas tidigt i livet antingen i samband med förlossning (vanlig smittväg i
Asien där fertila kvinnor i hög grad är HBeAg-positiva) eller under småbarnsåren. Risken att utveckla en
kronisk infektion är omvänt proportionell till ålder
vid smittotillfället, < 1 år 90 % risk, > 5 år 5–10 %
risk. Barn som smittas med hepatit B-virus tidigt i
livet går in i en toleransfas med höga virusnivåer men
sparsamt med inflammation i levern. Studier från
Sydeuropa visar att 80 % av barnen, efter en immunaktiveringsfas, spontant serokonverterar före vuxen
ålder, med en årlig frekvens HbeAg-serokonversion
på 15 % (1,2). Långtidsuppföljning från Asien visar
lägre motsvarande årlig frekvens på 2–5 % (3). Barn
som ej tar sig ur immunaktiveringsfasen löper risk för
bestående leverskada som ett resultat av den pågående inflammationen i levern.
Hepatit B-smitta tidigt under barnaåren ger sällan
upphov till kliniska symtom, vilket innebär att infektionen ofta kan pågå obemärkt. Från skolåldern och
framför allt i tonåren ger däremot förvärvad hepatit
B upphov till mer påtagliga och ”vuxenlika” kliniska
symtom.
Även om kronisk hepatit B-virus (HBV)-infektion
hos barn vanligen är asymtomatisk förekommer i enstaka fall tidig utveckling av cirros och/eller levercancer (1,2).
Behandling med konventionellt interferon leder
hos cirka 30 % av patienterna (jämförbara resultat
vuxna och barn) till serokonversion (clearance av
HBeAg och utvecklande av anti-HBe), normalisering av ALAT, sänkning av eller odetekterbara HBVDNA-nivåer och minskad inflammatorisk aktivitet i
levern. Liknande eller något sämre effekt erhålls vid
behandling med lamivudin. Kombinationen av dessa
båda preparat tycks inte erbjuda någon förbättring i
utfall (4,5).
Behandlingsschema
Störst erfarenhet finns fortfarande för konventionellt
interferon, där rekommenderad dos är 5 MU/m2 alfa-interferon subkutant tre gånger/vecka i sex månader (6). Förbehandling med prednisolon rekommenderas ej. Med ledning av publicerade vuxenstudier
är det rimligt att anta att behandling med pegylerat
interferon dels skulle vara mer effektivt och dels erbjuda vissa praktiska fördelar framför konventionellt
interferon även vid pediatrisk behandling. I en nyligen publicerad studie avseende farmakokinetik och
behandlingsutfall vid monoterapi med peg-interferon
alfa2a (40 kd) för pediatrisk hepatit C-behandling visade sig dosen 100 µg/m2 vara adekvat vid behandling av barn i åldern 6–18 år (17).
Varken behandling med lamivudin ensamt eller i
kombination med någon av interferonsorterna tycks
erbjuda vinster jämfört med enbart interferon (4,5).
Vilka barn ska behandlas?
De barn som svarar bäst på behandling är de som har
tecken på immunaktivering i form av förhöjt ALAT,
medelhögt HBV-DNA (< 100 pg/mL alternativt
< 300 miljoner kopior/mL) eller högre grad av inflammation i leverbiopsi (6–8). Dessa parametrar är
också de som antyder god chans till spontan serokonversion från HBeAg till anti-HBe. En statistisk
modell för att försöka särskilja prediktiva faktorer för
spontan serokonversion och för serokonversion efter
interferonbehandling har publicerats (9).
Flera studier visar att interferonbehandling accelererar spontan serokonversion, men vid långtids-
Information från Läkemedelsverket 5:2007
83
Bakgrundsdokumentation
Behandling av kronisk hepatit B-infektion hos vuxna och barn
Behandlingsresultat
Behandlingsresultaten i flera kontrollerade studier
ligger mellan 3 och 66 % räknat i HBeAg-serokonversion (Tabell I). Den stora skillnaden i behandlingsresultat kan sannolikt förklaras av olika grad av
immunaktivering hos barnen vid inklusion i de olika
studierna. Den genomsnittliga siffran för serokonversion i studierna som redovisas i tabellen är 30 %
för behandlade barn (109 av 364) och motsvarande
siffra för obehandlade kontroller blir 12 % (32 av
273). Längre uppföljningstid ger i allmänhet en högre frekvens serokonversion i kontrollgruppen. I de
europeiska studierna är huvudsakligen barn med förhöjda transaminaser inkluderade, medan de asiatiska
studierna framför allt beskriver barn med normala
transaminaser. Barn som är vertikalt smittade har ofta
en längre toleransfas och svarar sämre på behandling.
Bruguera, et al. (20) visade att ingen av de vertikalt
smittade jämfört med 72 % av de horisontellt smittade barnen i deras studie svarade på behandling. En
nyligen publicerad studie från London antyder att
sekventiell behandling till barn i toleransfas med först
lamivudin i två månader och därefter tillägg av interferon till sammanlagt ett års behandling kan ge bättre
utfall avseende kvarstående virologisk respons än monoterapi med ettdera av dessa preparat (21).
Hos barn förefaller HBeAg-serokonversion och
ALAT-normalisering vara stabila såväl efter interferonbehandling som efter spontan serokonversion (22). I
konsensusutlåtande från 1999 (6) rapporterades relaps
i form av återkomst av HBV-DNA tillsammans med
ALAT-stegring hos 1–6 % av barnen som serokonverterat. HBsAg-serokonversion noterades hos 3–20 % i
de olika studierna i Tabell I. Sammantaget blev 4,9 %
av barnen i behandlingsgrupperna jämfört med 0,3 %
i kontrollgrupperna HBsAg-negativa.
Leverbiopsier före och efter behandling visar en
signifikant skillnad i histologi mellan responders och
non-responders (23,24). Någon skillnad mellan behandlade och obehandlade barn som serokonverterat i form av reaktivering eller histologisk förbättring
kunde ej påvisas. Förekomst av precore-mutationer
hos barn har inte visat någon påverkan på behandlingsresultat med interferon (25). Det finns få costbenefit-analyser av interferonbehandling av barn med
kronisk hepatit B-infektion (26) och det är svårt att
värdera medicinska vinster med att tidigarelägga serokonversion. Det är inte visat att frekvensen av cirros
eller levercancer minskar hos interferonbehandlade
barn; sådana studier är å andra sidan svårgenomförbara. Genom att påskynda serokonversion förkortar
man den högviremiska fasen som innebär ökad risk
för smitta, vilket är en faktor som också bör beaktas.
Biverkningar
De vanligaste biverkningarna vid interferonbehandling är feber och influensaliknande symtom, som
uppträder hos cirka 80 % under de första veckorna
84 Information från Läkemedelsverket 5:2007
av behandlingen men som därefter brukar försvinna.
Besvären kan dämpas med paracetamol. Anorexi och
viktnedgång uppträder hos cirka en tredjedel av barnen och asteni och/eller huvudvärk hos cirka 20 %.
Håravfall ses hos cirka 10 %. Den sammanlagda erfarenheten från konsensusutlåtandet 1999 var att endast 18 av 1 122 interferonbehandlade barn ej kunnat fullfölja behandlingen. Den vanligaste orsaken till
avbrytande var feberkramper (6). Den vanligaste orsaken till dosreduktion eller utsättande av behandling
är neutropeni som i ett poolat material uppträdde i
en frekvens av 22 % (6). Biverkningarna är reversibla.
Jämfört med vuxna ses färre allvarliga biverkningar
som hjärt-, lung- eller njurbiverkningar, autoimmuna
sjukdomar och hypo- eller hypertyreoidism.
Gottrand, et al. studerade viktutveckling hos
elva barn 4–16 år gamla som fick interferon i doser
5–10 MU/m2 tre gånger per vecka under sex månader (27). Viktnedgången var i medeltal 1,4 kg vilket
motsvarade 4,5 % av ingångsvikten. Maximal viktnedgång noterades efter tre månaders behandling.
Tredje till sjätte behandlingsmånaden ökade vikten
igen men var ej normaliserad förrän sex månader efter avslutad behandling. Avseende längdtillväxt sågs i
två olika studier ingen säker påverkan efter sex månaders behandling med interferon i doser mellan 5 och
10 MU/m2 tre gånger per vecka. Om man utsträckte
behandlingen till tolv månader så föll 40–50 % av patienterna en standarddeviation (8,28). De flesta hade
dock en återhämtning efter utsatt behandling men
ännu efter tolv månader hade inte alla barn återgått
till sin längdkurva. De flesta författare förordar därför att man undviker behandling under perioder med
kraftig tillväxt, det vill säga före tre års ålder och i
samband med puberteten.
Nyare preparat
I en randomiserad studie behandlades 199 barn i åldern 2–17 år i ett år med lamivudin i dosen 3 mg/kg,
dock maximalt 100 mg/dag, och 97 med placebo.
Virologisk respons (definierat som förlust av HBeAg
vid prov efter avslutad behandling) sågs hos 23 % i
behandlingsgruppen och 13 % i placebogruppen
(p = 0,04). Bäst behandlingseffekt sågs hos patienter
med ALAT > 5 gånger övre normalområdesgränsen
före behandlingsstart (29). Fortsatt behandling med
lamivudin under ytterligare två år gav ytterligare fall
med virologisk respons, men samtidigt även tilltagande andel patienter med YMMD-mutanter (30).
Det finns idag inga publicerade studier avseende
användning av adefovir, entecavir eller tenofovir till
barn med hepatit B. Sistnämnda preparat har dock
givits i kontrollerade studier till hiv-infekterade barn.
Med en dosering av 175–300 mg/m2 sågs påtaglig transaminasstegring som föranledde avbrytande
hos två av 18 patienter och signifikant minskning av
bendensitet hos ytterligare två patienter (36).
Bakgrundsdokumention
Behandling av kronisk hepatit B-infektion hos vuxna och barn
Tabell I. Kontrollerade behandlingsstudier med interferon +/- prednisolon till barn med kronisk hepatit B-infektion.
Behandlingsschema
Ref
Antal
patienter
IFN dos 3 ggr/
vecka
Beh-tid
(Beräknad totaldos)
Uppföljningstid
(mån)
(18)
12
IFN 10 MU/m2
Kontrollgrupp
3,5
mån
(330 MU/m2)
15
4 mån
4 mån
(240 MU/m2)
(240 MU/m2)
18
3 mån
(360 MU/m2)
15
13 (16)
3 (3)
0
33 (33)
6 mån
(720 MU/m2)
9
25 (25)
58 (58)
6
42 (42)
17 (17)
20 (30)
8
10 (10)
38 (48)
12
8 (17)
(19)
31
(23)
29
30
12
Prednisolon 6 v
IFN 5 MU/m2
IFN 5 MU/m2
Kontrollgrupp
IFN 10 MU/m2
(24)
12
12
Kontrollgrupp
IFN 10 MU/m2
(360 MU/m2)
12 mån
(468 MU)
(32)
10
29
IFN 5 MU/m2
Kontrollgrupp
IFN 3 MU
IFN (ej doserat/
m2) Kontrollgrupp
6 mån
(31)
12
12
10
IFN 9 MU/m
4 mån
(450 MU/m )
(33)
25
22
(34)
21
20
(10)
19
37
9
(16)
12
9
34
(35)
2
kontrollgrupp
Prednisolon 4 v
IFN 3 MU/m2
Kontrollgrupp
IFN 7,5 MU/m2
HbeAg-clearance
(HBV-DNA
under detektionsnivå) %
8 (17)
2
8 (8)
12 mån
(468 MU/m2)
8
6 mån
(585 MU/m2)
12
IFN 3 MU/m2
Kontrollgrupp
Prednisolon 6 v
IFN 10 MU/m2
IFN 10 MU/m2
Kontrollgrupp
Prednisolon 4 v
IFN 5 MU/m2
6 mån
(234 MU/m2)
12 mån
12 mån
(1 560 MU/m2)
(1 560 MU/m2)
24
56 (56)
66 (66)
33 (44)
3 mån
(190 MU/m2)
18
38 (41)
30
31
70
IFN 5 MU/m2
Kontrollgrupp
IFN 6 MU/m2
3 mån
(190 MU/m2)
Kontrollgrupp
(297–441 MU/
m2)
6
74
4–6
mån
40 (37)
16 (26)
26 (26)
Referenser
41 (41)
9,5 (9,5)
30 (35)
21 (37)
13,5 (21)
11 (11)
Typ av
IFN
r-IFN
alfa 2a
r-IFN
alfa 2b
r-IFN
alfa 2a
r-IFN
alfa 2b
r-IFN
alfa 2a
r-IFN
alfa 2b
r-IFN
alfa 2a
r-IFN
alfa 2a
r-IFN
alfa 2b
lymfIFN
alfa-n1
r-IFN
alfa 2b
5. Ozgenc F, Dikici B, Targan S, et al. Comparison of antiviral
effect of lamivudin with interferon-alpha2a versus -alpha2b
in children with chronic hepatitis B infection. Antivir Ther
2004;9:23–6.
6. Jara P, Bortolotti F. Interferon-alpha treatment of chronic hepatitis B in childhood: a consensus advice based on experience
in European children (see comments). J Pediatr Gastroenterol
Nutr 1999;29:163–70.
7. Torre D, Tambini R. Interferon-alpha therapy for chronic hepatitis B in children: a meta-analysis. Clin Infect Dis
1996;23:131–7.
8. Vajro P, Migliaro F, Fontanella A, et al. Interferon: a metaanalysis of published studies in pediatric chronic hepatitis B.
Acta Gastroenterol Belg 1998;61:219–23.
1. Bortolotti F, Jara P, Crivellaro C, et al. Outcome of chronic
hepatitis B in Caucasian children during a 20-year observation
period. J Hepatol 1998;29:184–90.
2. Bortolotti F, Cuido M, Bartolacci S, et al. Chronic hepatitis
B in children after e antigen seroclearance : Final report of a
29-year longitudinal study. Hepatology 2006;43:556–62.
3. Chang MH, Hsu HY, Hsu HC, et al. The significance of spontaneous hepatitis B e antigen seroconversion in childhood:
with special emphasis on the clearance of hepatitis B e antigen
before 3 years of age. Hepatology 1995;22:1387–92.
4. Sokucu S, Gokce S, Suoglu OD, et al. Comparison of interferon monotherapy with interferon-lamivudin combination
treatment in children with chronic hepatitis B. Indian J Gastroenterol 2006;25:136–9.
Information från Läkemedelsverket 5:2007
85
Bakgrundsdokumentation
Behandling av kronisk hepatit B-infektion hos vuxna och barn
9. Comanor L, Minor J, Conjeevaram HS, et al. Statistical models for predicting response to interferon-alpha and spontaneous seroconversion in children with chronic hepatitis B. J
Viral Hepat 2000;7:144–52.
10. Bortolotti F, Jara P, Barbera C, et al. Long term effect of alpha interferon in children with chronic hepatitis B (see comments). Gut 2000;46:715–8.
11. Vo Thi Diem H, Bourgois A, Bontems P, et al. Chronic hepatitis B infection: long term comparison of children receiving
interferon alpha and untreated controls. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2005;40:141–5.
12. Lau DT, Everhart J, Kleiner DE, et al. Long-term follow-up
of patients with chronic hepatitis B treated with interferon
alfa. Gastroenterology 1997;113:1660–7.
13. Niederau C, Heintges T, Lange S, et al. Long-term follow-up of HBeAg-positive patients treated with interferon
alfa for chronic hepatitis B (see comments). N Engl J Med
1996;334:1422–7.
14. Fujisawa T, Komatsu H, Inui A, et al. Long-term outcome of chronic hepatitis B in adolescents or young adults
in follow-up from childhood. J Pediatr Gastroenterol Nutr
2000;30:201–6.
15. Lee PI, Chang MH, Lee CY, et al. Changes of serum hepatitis
B virus DNA and aminotransferase levels during the course
of chronic hepatitis B virus infection in children. Hepatology
1990;12:657–60.
16. Gregorio GV, Jara P, Hierro L, et al. Lymphoblastoid interferon alfa with or without steroid pre-treatment in children with
chronic hepatitis B:a multicenter controlled trial. Hepatology
1996;23:700–7.
17. Schwarz KB, Mohan P, Narkewicz MR, et al. Safety, efficacy
and pharmacokinetics of peginterferon alpha2a (40 kd) in
children with chronic hepatitis C. J Pediatr Gastroenterol
Nutr. 2006;43:499–505.
18. Lai CL, Lok AS, Lin HJ, et al. Placebo-controlled trial of
recombinant alpha 2-interferon in Chinese HBsAg-carrier
children. Lancet 1987;2(8564):877–80.
19. Lai CL, Lin HJ, Lau JN, et al. Effect of recombinant alpha
2 interferon with or without prednisone in Chinese HBsAg
carrier children. Q J Med 1991;78(286):155–63.
20. Bruguera M, Amat L, Garcia O, et al. Treatment of chronic
hepatitis B in children with recombinant alfa interferon. Different response according to age at infection. J Clin Gastroenterol 1993;17:296–9.
21. D’Antiga L, Aw M, Atkins M, et al. Combined lamivudin/
interferon-alpha treatment in «immunotolerant» children
perinatally infected with hepatitis B: a pilot study. J Pediatr
2006;148:228–33.
22. Ruiz-Moreno M, Otero M, Millan A, et al. Clinical and histological outcome after hepatitis B e antigen to antibody seroconversion in children with chronic hepatitis B. Hepatology
1999;29:572–5.
86 Information från Läkemedelsverket 5:2007
23. Ruiz Moreno M, Jimenez J, Porres JC, et al. A controlled trial
of recombinant interferon-alpha in Caucasian children with
chronic hepatitis B. Digestion 1990;45:26–33.
24. Ruiz Moreno M, Rua MJ, Molina J, et al. Prospective, randomized controlled trial of interferon-alpha in children with
chronic hepatitis B. Hepatology 1991;13:1035–9.
25. Cabrerizo M, Bartolome J, Ruiz-Moreno M, et al. Distribution of the predominant hepatitis B virus precore variants in
hepatitis B e antigen-positive children and their effect on treatment response. Pediatr Res 1996;39:980–4.
26. Louis Jacques O, Olson AD. Cost-benefit analysis of interferon therapy in children with chronic active hepatitis B. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1997;24:25–32.
27. Gottrand F, Michaud L, Guimber D, et al. Influence of recombinant interferon alpha on nutritional status and growth
pattern in children with chronic viral hepatitis. Eur J Pediatr
1996;155:1031–4.
28. Iorio R, Pensati P, Botta S, et al. Side effects of alpha-interferon therapy and impact on health-related quality of life
in children with chronic viral hepatitis. Pediatr Infect Dis J
1997;16:984–90.
29. Jonas M, Kelly DA, Mizerski J, et al. Clinical trial of lamivudin in children with chronic hepatitis B. N Engl J Med
2002;346:1706–13.
30. Sokal EM, Kelly DA, Badia IB, et al. Long-term Lamivudin
therapy for children with HBeAg-positive chronic hepatitis B.
Hepatology 2006;43:225–32.
31. Utili R, Sagnelli E, Galanti B, et al. Prolonged treatment of
children with chronic hepatitis B with recombinant alpha 2ainterferon: a controlled, randomized study. Am J Gastroenterol 1991;86:327–30.
32. Sokal EM, Wirth S, Goyens P, et al. Interferon alfa-2b therapy in children with chronic hepatitis B. Gut 1993;34(Suppl
2):87–90.
33. Utili R, Sagnelli E, Gaeta GB, et al. Treatment of chronic hepatitis B in children with prednisone followed by alfa-interferon:
a controlled randomized study. J Hepatol 1994;20:163–7.
34. Barbera C, Bortolotti F, Crivellaro C, et al. Recombinant interferon- alpha 2a hastens the rate of HBeAg clearance in children
with chronic hepatitis B. Hepatology 1994;20:287–90.
35. Sokal EM, Conjeevaram HS, Roberts EA, et al. Interferon alfa
therapy for chronic hepatitis B in children: a multinational randomized controlled trial. Gastroenterology 1998;114:988–95.
36. Hazra R, Gafni RI, Maldarelli F, et al. Tenofovir disoproxil fumarate and an optimized background regimen of aniretroviral
agents as salvage therapy for pediatric HIV infection. Pediatrics 2005;116:846–54.
Biverkningsnytt
Acomplia ska inte förskrivas till patienter med
depression
Acomplia (rimonabant), som är godkänt för behandling av fetma och övervikt, ökar risken för att
drabbas av depression. Därför har varningar angående detta funnits i produktinformationen alltsedan
godkännandet 2006. Säkerhetsuppföljning har visat att Acomplia i stor omfattning förskrivs till personer med depression och/eller behandling för depression. Eftersom dessa personer löper störst risk
att drabbas av dessa biverkningar rekommenderar den europeiska läkemedelsmyndigheten (EMEA) att
förskrivning av Acomplia till personer med pågående depression och/eller som behandlas för depression
kontraindiceras. Man rekommenderar dessutom skärpta varningar med stor restriktivitet vid behandling av personer med självmordstankar eller tidigare problem med depression eller självmordstankar.
biverkningar, främst depressioner, identifierades som
det största säkerhetsproblemet i samband med godkännandet och detta beskrevs i produktinformationen, som också innehöll varningar för att använda
Acomplia till personer med depressioner. Resultaten
av den säkerhetsuppföljning som skett sedan godkännandet i juni 2006 har bekräftat att depressioner är
en av de allvarligaste biverkningarna. Personer med
pågående depressionssjukdom och/eller behandling
för depression har en ökad risk för att drabbas.
Läkare kommer även individuellt att informeras
om dessa ändringar av produktinformationen.
EMEA har beslutat att rekommendera en kontraindikation för Acomplia när det gäller personer med pågående depression och/eller med behandling för depression. Utöver kontraindikationen rekommenderar
EMEA skärpta varningar i produktinformationen när
det gäller personer med tidigare depressioner eller annan psykisk sjukdom som inte är under kontroll. Man
rekommenderar också att behandlingen med Acomplia ska avbrytas om en depression uppkommer.
Acomplia är godkänt för att, tillsammans med diet,
användas för att behandla feta patienter eller överviktiga patienter med ytterligare riskfaktorer, till exempel typ 2-diabetes eller blodfettsrubbningar. Psykiska
Använd inte Magnevist vid MRT till patienter med
gravt nedsatt njurfunktion
På grund av risken för allvarliga hud- och bindvävsbiverkningar är det gadoliniuminnehållande kontrastmedlet Magnevist nu kontraindicerat vid MRT till patienter med allvarligt nedsatt njurfunktion.
Magnevist är ett gadoliniuminnehållande kontrastmedel som används vid magnetisk resonanstomografi
(MRT). Kontrastmedlet kan i sällsynta fall ge upphov
till svåra biverkningar från hud och bindväv (NFD/
NSF), liksom även kontrastmedlet Omniscan som
också innehåller gadolinium. Det är endast patienter
med allvarligt nedsatt njurfunktion som har drabbats.
Magnevist ska därför inte längre användas vid MRTundersökningar av patienter med allvarlig njurfunktionsnedsättning
Information från Läkemedelsverket 5:2007
87
Biverkningsnytt
Begränsa användningen av piroxicam
Den europeiska läkemedelsmyndigheten EMEA rekommenderar begränsad användning av piroxicam på
grund av biverkningar i mag-tarmkanalen och svåra hudbiverkningar.
Efter en förnyad utvärdering av nytta-risk rekommenderar den europeiska läkemedelsmyndigheten
EMEA begränsad användning av det antiinflammatoriska läkemedlet piroxicam (Brexidol, Piroxicam NM
Merck) på grund av risken för mag-tarmbiverkningar,
främst magblödning, och allvarliga hudbiverkningar.
Piroxicam bör inte användas för tillstånd med smärta
och inflammation av kortvarigt slag. Det kan fortfarande förskrivas för lindring av symtom vid artros,
reumatoid artrit och Bechterews sjukdom men ska
inte vara det antiinflammatoriska läkemedel (NSAID)
som väljs i första hand vid dessa tillstånd.
Piroxicam ska användas i så låg dos som möjligt
och den dagliga dosen ska vara högst 20 mg. Medicinering med piroxicam ska ske så kort tid som möjligt.
Utvärdering av effekten och ställningstagande till
fortsatt behandling med piroxicam bör ske 14 dagar
efter inledd medicinering.
Den europeiska läkemedelsnämnden CHMP har
också föreslagit nya kontraindikationer och förstärkta
varningar för piroxicam.
Nya restriktioner för förskrivning av Prexige
En europeisk utredning av rapporter om svåra leverbiverkningar vid behandling med lumiracoxib (Prexige) har nu utmynnat i skärpta regler för hur patienternas leverfunktion ska följas samt begränsning av
vilka patienter som är lämpliga för behandling.
Efter rapporter om allvarliga leverbiverkningar vid
behandling med lumiracoxib (Prexige) påbörjades en
utredning av läkemedlet inom EU. Utredningen är
nu genomförd och utmynnar i skärpta regler för hur
patienternas leverfunktion ska följas samt begränsning
av vilka patienter som är lämpliga för behandling.
Lumiracoxib ska inte förskrivas till patienter med
leversjukdom, patienter som tidigare haft leverpåverkan i samband med läkemedelsbehandling eller
patienter som medicinerar med läkemedel som kan
påverka levern. Leverns funktion ska kontrolleras före
och under behandling och behandlingen skall vara så
kort som möjligt. Tillverkaren av läkemedlet informerar nu förskrivare om de nya kontraindikationerna
88 Information från Läkemedelsverket 5:2007
och råden för behandling.
Lumiracoxib, som är en selektiv COX-2-hämmare,
är endast godkänt för att lindra symtom vid artros i
knä och höft. Mer än sju miljoner patienter beräknas
ha behandlats med lumiracoxib. Totalt i världen har
elva fall av allvarlig leverpåverkan rapporterats, varav
två dödsfall och tre som lett till levertransplantation.
Inga fall har rapporterats i Sverige. De allvarliga leverbiverkningarna har framför allt uppkommit vid
doser högre än de 100 mg dagligen som är godkända
inom EU.
En utredning av lumiracoxibs nytta i relation till
riskerna med behandlingen pågår inom EU och ny
information kan komma när utredningen är slutförd.
Läkemedelsmonografier
Fluorescite (fluoresceinnatrium)
ATC-kod: S01JA01
ATC-kod: Injektionslösning, 100 mg/mL
Alcon Sverige AB
Sammanfattning
Fluorescite är ett diagnostikum innehållande fluorokromen fluoresceinnatrium. Fluorescite är indicerat för att
synliggöra blodkärl i ögonbotten (fluoresceinangiografi av retina och koroidea).
Fluorescite har funnits tillgängligt som ett licenspreparat sedan ett flertal år, men har nu godkänts i en ömsesidig procedur. Då preparatet har använts i över 30 år är godkännandet baserat på publicerade studier.
Fluorescensangiografi är en väletablerad diagnostisk rutin vid till exempel kartläggning av makulaödem och
kärlläckage vid diabetesretinopati (1), vid karakterisering av koroidal kärlnybildning vid åldersrelaterad makuladegeneration (2) samt vid diagnos av retinala arteriella ocklusioner och ventromboser (3,4).
Fluorescite (5 mL) administreras via en snabb intravenös injektion. Luminiscens uppträder vanligen i retina
och koroideakärlen inom 7–14 sekunder.
Fluorescein är ett relativt inert färgämne och de vanligast rapporterade behandlingsrelaterade biverkningarna är illamående, kräkning, synkope och klåda. Dock har allvarliga överkänslighetsreaktioner, såsom angioödem, andningsproblem, anafylaktisk chock, hypotension, andnings- och hjärtstillestånd, rapporterats strax
efter injektion av fluorescein. Patienten måste därför noga övervakas i samband med undersökningen. Dessutom skall försiktighetsåtgärder mot extravasering vidtas då fluoresceinlösningen har ett högt pH-värde, vilket
kan medföra allvarlig lokal vävnadsskada.
Godkännandedatum: 2007-06-15 (ömsesidig procedur).
Läkemedelsverkets värdering
Fluorescite är ett värdefullt diagnostikum för fluoresceinangiografi av ögonbotten. Likvärdiga alternativ saknas.
Referenser
1. Diabetesretinopati. State of the Art. Elisabet Agardh. www.
swedeye.org
2. Åldersrelaterad makuladegeneration. State of the Art. Birgitta
Bauer. www.swedeye.org
3. Retinala arteriella ocklusioner. State of the Art. Magnus Gjötterberg. www.swedeye.org
4. Retinala ventromboser. State of the Art. Jörgen Larsson. www.
swedeye.org
Information från Läkemedelsverket 5:2007
89
Monografier
Herceptin (trastuzumab) – nya indikationer
ATC-kod: L01XC03
Pulver till koncentrat till infusionsvätska, lösning. Varje injektionsflaska innehåller 150 mg trastuzumab.
Roche AB
Sammanfattning
Nya indikationer för Herceptin (trastuzumab)
Vid tidig bröstcancer: Trastuzumab har godkänts för behandling av tidig bröstcancer, som adjuvans till
patienter med tumörer som överuttrycker HER2 eller har en påvisad amplifiering av HER2-genen. Det
skall ges som tillägg till relevant kemo- respektive strålterapi efter kirurgi. Godkännandet baserades på HERA-studien där trastuzumab gavs som monoterapi efter avslutad annan primärbehandling. HERA-studien
var en randomiserad multicenterstudie där trastuzumab gavs var tredje vecka under ett år och jämfördes
mot ingen behandling (1). Studien avbröts i förtid vid en planerad interimsanalys på grund av statistiskt
övertygande resultat till fördel för behandlingen. Sjukdomsfri överlevnad utgjorde den primära effektvariabeln och vid observationstidens slut (median tolv månader) var antalet patienter med återinsjuknande
219/1 693 (12,9 %) i gruppen som inte fick behandling och 127/1 696 (7,5 %) i gruppen som fick trastuzumab (p < 0,0001). Riskkvoten (Hazard ratio) var 0,54 med behandling.
Sjukdomsfri överlevnad i HERA-studien (ITT-analys)
Trots en betydande överkorsning till trastuzumabgruppen efter det att studien avbröts kunde en överlevnadsvinst detekteras efter två års medianuppföljningstid, vilken innebar 59 händelser i trastuzumabgruppen
mot 90 i kontrollgruppen, med en riskkvot på 0,66 (p = 0,0115) (2).
Det finns även erfarenhet av adjuvant användning av trastuzumab i kombination med cytostatika. I två
amerikanska studier (3) gavs antracyklin och cyklofosfamid följt av paklitaxel i kombination med trastuzumab, vilket jämfördes med enbart paklitaxel. Resultaten av en samanalys av dessa två studier är i överensstämmelse med dem i HERA-studien.
De vanligaste biverkningarna är allmänna, lokaliserade till mag-tarmkanalen, muskuloskeletala och hudutslag. De skiljer sig inte från vad som rapporterats i tidigare studier på patienter med metastaserad sjukdom. Det är också sedan tidigare känt att trastuzumab kan ge upphov till kardiell påverkan, särskilt när det
ges i kombination med eller efter exponering av andra hjärttoxiska läkemedel. I HERA-studien fick 0,6 %
av patienterna i trastuzumabgruppen symtomatisk hjärtsvikt (NYHA klass III–IV) och 3,0 % asymtomatisk
eller lätt symtomatisk (svårighetsgrad av NYHA klass I–II) hjärtsvikt. I observationsgruppen fick 0,5 %
hjärtsvikt av NYHA klass I–II. I de amerikanska adjuvantstudierna där kombinationen paklitaxel och trastuzumab gavs såg man allvarliga hjärtbiverkningar, mestadels hjärtsvikt, hos 3–4 % av patienterna.
För att närmare utreda risken för hjärttoxicitet vid adjuvant behandling ålades företaget i samband med
godkännandet att utföra en observationell uppföljningsstudie med ett årligen återkommande rapporteringskrav.
Vid metastaserad bröstcancer: Trastuzumab i kombination med aromatashämmande läkemedel har godkänts för behandling av kvinnor med HER2-positiv och hormonreceptorpositiv metastaserad bröstcancer.
Det finns inga data på användning av trastuzumab vid behandling av patienter som tidigare fått läkemedlet
i adjuvant behandlingssituation, varför denna grupp inte ingår i indikationen. En öppen randomiserad fas
90 Information från Läkemedelsverket 5:2007
Monografier
III-studie inkluderande 207 patienter med metastaserad bröstcancer och som inte fått kemoterapi tidigare, stöder godkännandet. Tidigare behandling med tamoxifen adjuvant eller som första linjens behandling var tillåten. I studien användes aromatashämmaren anastrozol ensamt respektive i kombination med
trastuzumab. Progressionsfri överlevnad förlängdes från 2,4 till 4,8 månader med kombinationsbehandling
(p = 0,0016) (4). Tumörrespons var 16,5 % när trastuzumab gavs i tillägg till anastrozol, som ensamt gav
responser i 6,7 % av fallen. Överlevnadsdata visade inte någon signifikant skillnad mellan behandlingsgrupperna, vilket dock ska ses i ljuset av att mer än hälften av patienterna som fått enbart anastrozol också fick
trastuzumab vid sjukdomsprogress. Säkerhetsprofilen för trastuzumab är likartad jämfört med tidigare studier vid metastaserad bröstcancer. Incidens av biverkningar av grad 3/4 ökade från 15 till 25 % när trastuzumab gavs tillsammans med anastrozol, jämfört med monoterapi med anastrozol.
Godkännandedatum: 2006-05-22 och 2007-04-24 (centralt godkännande).
Läkemedelsverkets värdering
Vid tidig bröstcancer
Trastuzumab givet adjuvant till HER2-positiva bröstcancerpatienter innebär ett mycket värdefullt tillskott
till behandlingsarsenalen. Det minskar risken för återfall av bröstcancer i en population som har en ökad
sådan risk, ger förlängd överlevnad och är förknippat med en acceptabel risk för biverkningar.
Vid metastaserad bröstcancer
Trastuzumab i kombination med aromatashämmare bedöms som ytterligare ett användbart alternativ för en
begränsad grupp bröstcancerpatienter, som är postmenopausala och har kombinerad hormonreceptor- och
HER2-positivitet och inte tidigare är behandlade med trastuzumab. Dess effekt i förhållande till kombination
med kemoterapi är inte undersökt. Patientens status och tolerabilitet för cytostatika- respektive aromatashämmarinducerad toxicitet skall beaktas och en individuell risk/nyttabedömning göras i varje enskilt fall.
Referenser
3. Romond EH, Perez EA, Bryant J, et al. Trastuzumab plus
adjuvant chemotherapy for operable HER2-positive breast
cancer. N Engl J Med 2005;353:1673–84.
4. Kaufman, et al. Trastuzumab plus anastrozole prolongs
progression-free survival in postmenopausal women with
HER2-positive, hormone-dependent metastatic breast cancer
(MBC), abstract BA2 ESMO 2006 (oral presentation).
1. Piccart-Gebhart MJ, Procter M, Leyland-Jones B, et al.
Trastuzumab after adjuvant chemotherapy in HER2-positive
breast cancer. N Engl J Med 2005;353:1659–72.
2. Smith I, Procter M, Gelber RD, et al. 2-year follow-up of
trastuzumab after adjuvant chemotherapy in HER2-positive breast cancer: a randomised controlled trial. Lancet.
2007;369(9555):29–36.
Information från Läkemedelsverket 5:2007
91
Monografier
Humira (adalimumab) – ny indikation
ATC-kod: L04AA12
Humira 40 mg injektionsvätska, lösning, förfylld spruta
Humira 40 mg injektionsvätska, lösning, förfylld injektionspenna
Abbot
Sammanfattning
Humira innehåller adalimumab som är ett rekombinant humant immunglobulin mot ”tumour necrosis
factor alpha” (TNFα). TNFα är förhöjt vid inflammation.
Humira är sedan tidigare godkänt för behandling av reumatoid artrit, psoriasisartrit och pelvospondylit.
Det har nu också godkänts för behandling av patienter med svår Crohns sjukdom som inte svarar på behandling med glukokortikoider och/eller immunmodulerande medel eller som har kontraindikationer mot
sådan behandling, vilket är ämnet för denna monografi. Godkännandet bygger på tre av företaget insända
huvudstudier som undersökt effekt och säkerhet vid behandling av Crohns sjukdom.
Två studier undersökte effekt och säkerhet vid aktiv sjukdom, induktionsbehandling. I den första av
dessa undersöktes olika subkutana dosregimer. Av de patienter som behandlades med 160 mg dag 1 och 80
mg efter två veckor var 36 % i remission (Crohns Sjukdom Aktivitets Index [CDAI] < 150) vid utvärdering
efter fyra veckor, jämfört med 12 % som fått placebo (p < 0,001). Motsvarade resultat för de patienter som
fick 80 mg dag 1och 40 mg vecka efter två veckor visade att 24 % var i remission, vilket var gränssignifikant
jämfört med placebo (p = 0,061). Vid en kompletterande analys vecka 8 fann man dock att remissionsfrekvensen var likvärdig för de båda induktionsregimerna 160/80 mg och 80/40 mg. Biverkningar sågs oftare
i 160/80 mg-gruppen. Därför rekommenderas i första hand induktionsbehandling med 80 mg initialt och
40 mg efter två veckor. När det bedöms som extra viktigt med ett snabbt svar finns möjlighet att använda
den högre doseringen på 160/80 mg, men med observans på att risken för biverkningar är högre.
I den andra induktionsstudien undersöktes patienter som tidigare svarat på behandling med infliximab
men utvecklat överkänslighet eller förlorat behandlingseffekt. Behandling med 160 mg dag 1 samt 80 mg
efter två veckor jämfördes mot placebo. Vid utvärdering efter fyra veckor var 21 % av patienterna i den aktiva behandlingsgruppen i remission jämfört med 7 % i placebogruppen (p < 0,001).
I underhållsstudien undersöktes om adalimumab 40 mg varje eller varannan vecka var effektivt för att bevara remission. Studien hade en öppen start där alla patienter behandlades med adalimumab 80 mg initialt
och 40 mg efter två veckor. De patienter som svarade med en minskning av minst 70 poäng i CDAI-score
inkluderades i den primära effektpopulationen. Dessa patienter randomiserades till behandling med adalimumab 40 mg subkutant varje eller varannan vecka eller till placebo. Vid vecka 56 var 41 % respektive 36 %
av patienterna som fått adalimumab 40 mg varje eller varannan vecka i remission. Skillnaden i effekt mellan
dosgrupperna var inte statistiskt signifikant, varför 40 mg varannan vecka rekommenderas i första hand. I
placebogruppen var 12 % av patienterna i remission.
Säkerhetsprofilen motsvarar den som är känd för denna typ av preparat med en riskökning för infektioner
generellt inklusive opportunistiska infektioner.
Godkännandedatum: 2007-06-04 (central procedur).
Läkemedelsverkets värdering
Humira är ett värdefullt behandlingsalternativ för patienter med svår Crohns sjukdom som inte svarar på
steroider och/eller immunmodulerande behandling.
Verksam beståndsdel
Indikationer
Humira (adalimumab) är ett rekombinant humant
immunoglobulin som innehåller endast humana peptidsekvenser. Adalimumab binder med hög affinitet
och specificitet till TNFα (tumour necrosis factor).
Adalimumab produceras med hjälp av rekombinant
DNA-teknik. Det består av 1 330 aminosyror och har
en molekylvikt på cirka 148 kilo-Dalton.
Tidigare godkända indikationer
Reumatoid artrit
Humira i kombination med metotrexat är indicerat
för:
• behandling av måttlig till svår aktiv reumatoid artrit hos vuxna patienter när andra sjukdomsmodifierande antireumatiska läkemedel, inklusive metotrexat, inte haft tillräcklig effekt
92 Information från Läkemedelsverket 5:2007
Monografier
Efter induktionsbehandling är den rekommenderade dosen 40 mg varannan vecka genom subkutan
injektion. Alternativt, om en patient har slutat med
Humira och tecken och symtom på sjukdomen återkommer, kan Humira återinsättas. Erfarenhet av återinsättande efter mer än åtta veckor sedan den senaste
dosen är begränsad.
Vid underhållsbehandling kan kortikosteroiderna
trappas ut i enlighet med kliniska riktlinjer.
Patienter som försämras avseende terapisvar kan
ha fördel av att höja dosen till 40 mg Humira varje
vecka.
• behandling av svår, aktiv och progredierande reumatoid artrit hos vuxna som inte tidigare behandlats med metotrexat
Humira kan ges som monoterapi då metotrexat
inte tolereras eller när fortsatt behandling med metotrexat är olämplig.
Humira har visats reducera progressionhastigheten
av ledskadan mätt med röntgen och förbättra den fysiska funktionen, när det används i kombination med
metotrexat.
Psoriasisartrit
Humira är indicerat för behandling av aktiv och progredierande psoriasisartit hos vuxna när andra sjukdomsmodifierande antireumatiska läkemedel inte
haft tillräcklig effekt.
Ankyloserande spondylit
Humira är indicerat för behandling av vuxna med
svår aktiv ankyloserande spondylit när annan konventionell behandling inte haft tillräcklig effekt.
Klinik
Klinisk effekt
Säkerhet och effekt av adalimumab har utvärderats i
randomiserade, dubbelblinda, placebo-kontrollerade
studier inkluderande över 1 400 patienter med måttlig till uttalat aktiv Crohns sjukdom (CDAI ≥ 220
och ≤ 450). Av dessa patienter bedömdes 478 (32 %)
ha en allvarlig sjukdom (CDAI score > 300 och
samtidig kortikosteroid och/eller immunsuppressiv
behandling), vilket motsvarar populationen som definieras i indikationen. Samtidig behandling med stabila doser av aminosalicylater, kortikosteroider och/
eller immunmodulerande medel tilläts. Cirka 78 % av
patienterna hade haft eller hade behandling med kortikosteroider och eller immunmodulerare vid inklusion. Cirka 18 % av patienterna hade både steroider
och immunmodulerare vid inklusion.
Induktionsbehandling för att uppnå remission
(definierad som CDAI < 150) utvärderades i två studier, CLASSIC I och GAIN. I CLASSIC I randomiserades 299 TNF-antagonistnaiva patienter till en
av fyra behandlingsgrupper: placebo dag 1 och efter
två veckor, 160 mg Humira initialt och 80 mg efter
två veckor, 80 mg initialt och 40 mg efter två veckor samt 40 mg initialt och 20 mg efter två veckor. I
GAIN randomiserades 325 patienter som inte längre
svarade på behandling med eller var intoleranta mot
infliximab till behandling med antingen 160 mg Humira initialt och 80 mg efter två veckor eller placebo
vid motsvarande tidpunkter.
Ny indikation – Crohns sjukdom
Humira är indicerat för behandling av svår aktiv
Crohns sjukdom hos patienter som inte svarat trots
fullständig och adekvat behandling med kortikosteroider och/eller immunsuppressiv behandling eller
som är intoleranta eller har medicinska kontraindikationer för sådan behandling.
Vid induktionsbehandling av Humira bör denna
ges i kombination med kortikosteroider. Humira kan
ges som monoterapi vid intolerans mot kortikosteroider eller när fortsatt behandling med kortikosteroider inte är lämpligt.
Dosering – Crohns sjukdom
Den rekommenderade induktionsdosen av Humira
för vuxna patienter med allvarlig Crohns sjukdom är
80 mg vecka 0 följt av 40 mg vecka 2. Om det är
nödvändigt med ett snabbare svar på behandlingen
kan dosen 160 mg vecka 0 (dosen kan administreras
som fyra injektioner på en dag eller som två injektioner per dag två dagar i följd) och 80 mg vecka 2 användas med vetskapen om att risken för biverkningar
är högre under induktion.
Tabell I. Induktion av klinisk remission och respons på behandling efter 4 veckor.
Klinisk remission
Kliniskt svar (CR100)
CLASSIC I: Infliximabnaiva patienter
Placebo
Humira
Humira
80/40 mg
160/80 mg
N = 74
N = 75
N = 76
12 %
24 %
36 %*
(9/74)
(18/75)
(27/76)
24 %
37 %
49 %**
GAIN: Infliximaberfarna patienter
Placebo
Humira 160/80 mg
N = 166
7%
(12/166)
25 %
N = 159
21 %*
(34/159)
38 %**
Alla p-värden är parvisa jämförelser mellan proportionen för Humira jämfört med placebo.
*p < 0,001
**p < 0,01
(CR-100 – Clinical response-minskning med minst 100 poäng i CDAI score).
Information från Läkemedelsverket 5:2007
93
Monografier
Vid vecka 8 (CLASSIC I) visade det sig att remissionsfrekvensen var likvärdig för de båda induktionsregimerna 160/80 mg och 80/40 mg 38 %
respektive 36 %. Biverkningar sågs oftare i 160/80
mg-gruppen. Därför rekommenderas i första hand
induktionsbehandling med 80 mg initialt och 40 mg
efter två veckor. När det bedöms som extra viktigt
med ett snabbt svar finns möjlighet att använda den
högre doseringen på 160/80 mg men med observans på att risken för biverkningar är högre. Vidare
fann man att patienter som behandlades med steroider vid induktionsbehandling med adalimumab svarade i högre utsträckning på aktiv behandling jämfört
med dem som inte hade steroider.
För de patienter som fick dosen 40/20 mg var
skillnaden jämfört mot placebo inte signifikant.
Underhållsbehandling för att bevara klinisk remission undersöktes i CHARM, där 854 patienter fick
öppen behandling med 80 mg initialt och 40 mg efter två veckor. Vid vecka 4 randomiserades patienterna till 40 mg varannan vecka, 40 mg varje vecka
eller placebo med en total studielängd av 56 veckor.
Patienter med kliniskt svar (sänkning i CDAI ≥ 70)
vid vecka 4 stratifierades och analyserades separat från
dem som inte hade svarat kliniskt vid vecka 4. Nedtrappning av kortikosteroider tilläts efter vecka 8.
Resultat
Vid vecka 4 i CHARM hade 58 % (499/854) av patienterna svarat kliniskt och utvärderades i den primära analysen. Av dem som hade svarat kliniskt vid
vecka 4 hade 48 % tidigare exponerats för annan antiTNF-behandling. Resultat avseende klinisk remission
var relativt konstant oberoende av tidigare TNF-antagonistexponering.
Farmakodynamik och farmakokinetik
Verkningsmekanism
Adalimumab binder specifikt till TNF och neutraliserar TNF:s biologiska funktion genom att blockera
dess interaktion med TNF-receptorerna p55 och p75
på cellmembranen.
Adalimumab modulerar också det biologiska svar
som induceras eller regleras genom TNF, inklusive
förändringarna i nivåerna av adhesionsmolekyler
ansvariga för leukocytmigration (ELAM-1, VCAM-1
och ICAM-1 med en IC50 på 1–2 × 10-10 M).
Hos patienter med Crohns sjukdom ger laddningsdosen 80 mg Humira vid vecka 0 följt av 40
mg Humira vecka 2 predos serumkoncentrationer
av adalimumab på ungefär 5,5 µg/mL under induktionsperioden. En laddningsdos av 160 mg Humira
vid vecka 0 följt av 80 mg Humira vecka 2 ger predos
serumkoncentrationer av adalimumab på ungefär 12
µg/mL under induktionsperioden. Steady state-predos medelvärde på ungefär 7 µg/mL sågs hos patienter med Crohns sjukdom som fick en underhållsdos
av 40 mg Humira varannan vecka.
Ingen dosjustering krävs vid behandling av äldre
patienter. Data saknas vad gäller behandling av barn
samt patienter med nedsatt njur- och leverfunktion
varför ingen dosrekommendation kan ges.
Studierna vid reumatoid artrit och psoriasisartrit
har visat att bildningen av antiadalimumab-antikroppar var lägre när Humira gavs tillsammans med metotrexat i jämförelse med användning i monoterapi.
Säkerhet
I utvecklingsprogrammet för adalimumabanvändning vid Crohns sjukdom ingår erfarenhet från 1 459
Tabell II. Längden på klinisk remission och svar.
Placebo
40 mg Humira varannan
vecka
Vecka 26
N = 170
N = 172
Klinisk remission
17 %
40 %*
Kliniskt svar (CR-100)
27 %
Patienter i steroidfri remission i > = 90 dagara 3 % (2/66)
Vecka 56
Klinisk remission
Kliniskt svar (CR-100)
Patienter i steroidfri remission i > = 90 dagara
N = 170
12 %
(20/170)
17 %
5 % (3/66)
*p < 0,001 för Humira jämfört med placebo i parvisa jämförelser av proportioner
**p < 0,02 för Humira jämfört med placebo i parvisa jämförelser av proportioner
a
Av dem som fick kortikosteroider vid inklusion
(CR-100 – Clinical response-minskning med minst 100 poäng i CDAI-score)
94 Information från Läkemedelsverket 5:2007
40 mg Humira varje
vecka
N = 157
47 %*
52 %*
52 %*
19 %**
15 %**
(11/58)
(11/74)
N =172
N = 157
36 %*
41 %*
(62/172)
(65/157)*
41 %*
48 %*
29 %*
20 %**
(17/58)
(15/74)
Monografier
Immunreaktioner och överkänslighetsreaktioner
Av totalt 1 459 individer rapporterade 41 individer
minst en immunreaktion. Av dessa avbröt nio patienter studien i förtid, på grund av serumsjuka (n = 3),
överkänslighet (n = 4) samt SLE- eller lupusliknande
syndrom (n = 3).
Tretton individer (varav fem placebobehandlade)
rapporterade överkänslighet mot studiedrog. Av de
åtta som behandlades med adalimumab bedömdes
fem bero på överkänslighet mot adalimumab. De
flesta av dessa hade rodnad och klåda vid injektionsstället som enda symtom. Det rapporterades inga fall
av typ I-reaktion eller anafylaxi.
Immunogenicitet
Frekvensen av antiadalimumabantikroppar (AAA)
mättes inte i den pivotala underhållsstudien CHARM
utan endast i induktionsstudierna och en supportiv
underhållsstudie. Emellertid verkar det som om att
det tar en viss tid för antikroppar att utvecklas, då
dessa var detekterbara först från vecka 30, hos sex av
de sju patienter som utvecklade antikroppar. Av denna anledning beräknades frekvensen AAA endast på
de patienter som ingick i en långtidsstudie. I denna
studie befanns frekvensen av AAA-positiva individer
vara 2,6 % (sju av 269). Det fanns en viss tendens
till minskad effekt av läkemedlet hos patienter som
utvecklat antikroppar.
Ökade säkerhetsproblem hos patienter med antikroppsutveckling hos Crohn-patienter eller i någon
annan studerad patientgrupp har dock ej kunnat påvisas. I reumatoid artritstudierna har frekvensen av
AAA varit 5 %.
Referenser
patienter som fått minst en dos med en sammanlagd
behandlingslängd på minst 1 506 patientår. Biverkningsprofilen för adalimumab vid Crohns sjukdom
förefaller överensstämma med den tidigare kända säkerhetsprofilen för anti-TNFα-läkemedel med ökad
risk för infektioner inklusive opportunistiska infektioner. Eftersom information angående långtidssäkerheten fortfarande är osäker bör behandlingen förbehållas patienter med svårare former av Crohns sjukdom
som inte svarar på sedvanlig terapi.
Efter kompletterande analyser framkom att den
totala frekvensen av biverkningar, och speciellt allvarliga biverkningar (framför allt infektioner och injektionsrelaterade biverkningar), var högre i den grupp
som fick den högsta induktionsdosen 160/80 mg
jämfört med gruppen som fick 80/40 upp till tolv
veckor efter första dos. Därför beslutades att den primära dosrekommendationen skulle vara 80/40 mg
för induktionsbehandling, då man fann likvärdig remissionsfrekvens på något längre sikt.
Opportunistiska infektioner
Hos 28 patienter (26 adalimumab och 2 placebo)
rapporterades minst en behandlingsrelaterad opportunistisk infektion varav det hos 14 patienter bedömdes som möjligen/sannolikt behandlingsrelaterade.
Endast ett av fallen ledde till att patienten avbröt
studien.
Tre patienter utvecklade tuberkulos, vilka bedömdes som behandlingsrelaterade. Två av fallen uppträdde hos initialt PPD-negativa individer. Det tredje fallet
utvecklades trots profylax mot latent tuberkulos.
Maligniteter
Hos 18 individer (16 adalimumab och två placebo)
rapporterades neoplasier, av vilka 14 konfirmerades
som maligniteter. I fem av dessa fall rörde det sig om
hudtumörer av icke melanom typ, t.ex. tre basalcellstumörer. Det noterades att det standardiserade incidensratiot (SIR) var lätt förhöjt för flera typer av
maligniteter. Antalet fall av maligniteter var dock litet
och skillnaden mot placebo var inte signifikant. Det
kan dock inte uteslutas att det finns en liten riskökning för utveckling av maligniteter.
Demyeliniserande sjukdomar
Två fall rapporterades och ett av dessa fall bedömdes som adalimumabrelaterad och behandlingen avbröts.
EPAR (www.emea.eu.int/)
Resultat och värdering i denna monografi baseras på de fullständiga studierapporter som legat till grund för godkännandet. Nedanstående publicerade referenser har inte granskats av
Läkemedelsverket.
Hanauer SB, Sandborn WJ, Rutgeerts P, et al. Human antitumor necrosis factor monoclonal antibody (adalimumab)
in Crohn’s disease: the CLASSIC-I trial. Gastroenterology.
2006;130:323–33.
Colombel JF, Sandborn WJ, Rutgeerts P, et al. Adalimumab
for maintenance of clinical response and remission in patients
withCrohn’s disease: the CHARM trial. Gastroenterology.
2007;132:52–65. Epub 2006 Nov 29.
Sandborn WJ, Rutgeerts P, Enns R, et al. Adalimumab induction therapy for Crohn disease previously treated with infliximab: a randomized trial. Ann Intern Med. 2007;146:829–38.
Sandborn WJ, Hanauer SB, Rutgeerts P, et al. Adalimumab
for maintenance treatment of Crohn’s disease: results of the
CLASSIC II trial. Gut 56:1232–9.
Information från Läkemedelsverket 5:2007
95
Monografier
Veterinärmedicinska läkemedel
Metacam – ny indikation
ATC-kod: QM01AC06
Oral suspension 0,5 mg/mL
Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH
Sammanfattning
Metacam vet. är en NSAID (non-steroidal anti-inflammatory drug) för veterinärt bruk, som innehåller
meloxikam. Metacam finns godkänt i ett antal olika beredningsformer och för flera djurslag. En injektionsvätska finns sedan 2002 godkänd för katt i dosen 0,3 mg/kg med indikationen postoperativ smärtlindring.
Det terapeutiska fönstret i katt är smalt och säkerheten för produkten ansågs tillfredsställande bara vid
singelbehandling.
Nu har även en oral suspension på 0,5 mg/mL godkänts till katt med indikationen lindring av inflammation och smärta vid både akuta och kroniska sjukdomar i muskler och skelett. Underhållsdosen är 0,05 mg/
kg/dag (med en inledande startdos på 0,1 mg/kg).
En liten experimentell pilotstudie med en uratkristallmodell (3 djur/grupp) visade att 0,1 mg/kg i
underhållsdos gav god smärtlindring. Det största utslaget på en 5-gradig skala sågs vid cirka 4 h. Då var
smärtintensiteten mätt med belastningstest i medeltal 2,0 i testgruppen och 3,8 i placebogruppen. I en
uppföljande studie på 8 djur/grupp som behandlades med upp till 0,075 mg/kg var effekten inte lika tillfredsställande. Motsvarande utslag på skalan var 3,4 för placebo och 3,0 för testgrupperna (oberoende av
dos). När ytan under kurvan (AUC) för hela mätperioden (30 h) jämfördes kunde man dock se att underhållsdoserna 0,05 och 0,075 mg/kg gav signifikant bättre effekt än placebo. Studiedesignen, där smärtan
introducerades efter flera dagars läkemedelsbehandling, kan dock antas överestimera effektens storlek jämfört med vad som kan förväntas när behandling sker av ett djur som redan har smärta.
I en konfirmerande dubbelblindad fältstudie med 125 katter jämfördes den rekommenderade dosen
0,05 mg/kg/dag (efter en inledande startdos på 0,1 mg/kg) med placebo. Djuren som inkluderades hade
enligt protokollet kronisk smärta från rörelseapparaten. Behandlingstiden var fyra veckor och under denna
tid förbättrades tillståndet i såväl test- som placebogrupp påtagligt. Den primära effektparametern mättes med en skala (0–16) sammansatt av fyra olika delparametrar (rörlighet, ställning, rörelsemönster och
palpationsömhet). Skillnaderna mellan grupperna bedömdes som AUC över 28 dagar. Några skillnader
mellan grupperna sågs ej utan resultatet i placebogruppen (255 skalenheter × dagar) var jämförbart med
den i testgruppen (244 enheter). En post hoc-analys visade att för parametern palpationsömhet sågs något
bättre effekt i testgruppen jämfört med placebo. Resultaten kan dock inte anses statistiskt säkerställda.
Skillnaden var störst dag 7 (52 % i testgruppen hade förbättrats minst en skalenhet [0–4] jämfört med
28 % i placebogruppen). Vid den slutgiltiga bedömningen dag 28 var skillnaden 8 % (67 % för test- och
58 % för kontrollgrupp) och det var ingen skillnad i AUC över perioden. Två komplicerande faktorer som
gör resultaten svårbedömda var att katternas tillstånd förbättrades så påtagligt under studien oberoende av
läkemedelsbehandlingen och att djur med svår smärta inte inkluderats då det ansågs vara oetiskt att göra
studier i denna patientgrupp.
En toleransstudie på unga, friska djur (sex i varje grupp) visar att doser upp till 0,5 mg/kg tolereras väl.
I fältstudien noterades ingen ökad risk för biverkningar hos äldre katter men tidigare kända biverkningar
antyder att risken för njursvikt vid behandling är betydligt större för katt än för andra djurslag. Några incidensberäkningar har inte kunnat göras eftersom bedömningen grundas på spontanrapportering och det
är oklart hur många katter som behandlats. De flesta biverkningsrapporterna rörande katt kommer från
USA och representerar användning utanför godkänd indikation, eftersom Metacam oral suspension där är
kontraindicerad till katt.
I den övergripande nytta-riskbedömingen drogs slutsatsen att Metacam oral suspension kan godkännas
till katt för långtidsbehandling i dosen 0,05 mg/kg trots den osäkra effekten. Vid högre doser bedömdes
risken för njursvikt och biverkningar från mag-tarmkanalen vara oacceptabelt hög.
Godkännandedatum: 2007-09-11 (central procedur).
96 Information från Läkemedelsverket 5:2007
Monografier
Läkemedelsverkets värdering
Godkännandet av Metacam 0,5 mg/mL oral suspension ska ses i ljuset av att det tidigare inte funnits något
läkemedel godkänt för långtidsbehandling av smärta hos katt. Under utredningens gång har Läkemedelsverket påtalat brister i dokumentationen avseende såväl dosval som effekt och säkerhet. Förskrivningen
bör mot den bakgrunden vara restriktiv och djurägarna bör uppmanas att noga observera djurens svar på
behandlingen avseende såväl effekt som biverkningar.
Referens
EPAR (www.emea.europa.eu)
Information från Läkemedelsverket 5:2007
97
Läkemedelsförmånsnämnden
Läkemedelsförmånsnämnden, LFN, är den myndighet som beslutar vilka läkemedel och förbrukningsartiklar som ska subventioneras av samhället. Besluten fattas av en nämnd som finns inom myndigheten.
Nämnden består av en ordförande och tio ledamöter. Ledamöterna har tillsammans en bred medicinsk,
såväl praktisk som vetenskaplig, och hälsoekonomisk kompetens. Två av ledamöterna har erfarenhet
från brukargrupper.
Flera hostmediciner förlorar sin subvention
LFN har granskat subventionerna för läkemedel mot astma, kroniskt obstruktiv lung­sjukdom
(KOL), cystisk fibros och hosta. Granskningen
innebär att totalt sju läkemedel förlorar sina subventioner den 1 oktober 2007.
I maj i år presenterade LFN sin granskning av
drygt 50 läkemedel som används mot astma, KOL,
cystisk fibros och hosta (se även Information från
Läkemedelsverket nr 4 2007, s. 74). Från och med
den första oktober träder dessa beslut i kraft vilket
innebär att fyra hostmediciner och tre läkemedel mot
astma försvinner ur högkostnadsskyddet.
Granskningen är en del av genomgången av hela
läkemedelssortimentet, där vi prövar vilka läkeme­del
som ska vara subventionerade och ingå i högkostnadsskyddet.
LFN anser att det är angeläget att samhället subventionerar ett stort antal läkemedel mot astma, KOL
och cystisk fibros. Det är allvarliga sjukdomar som
inte går att bota. Tre läkemedel mot astma förlorar
dock sina subventioner. Det beror på att det finns
billigare alternativ med lika bra eller bättre medi­cinsk
effekt.
LFN anser vidare att hosta och slem till följd av en
förkylning ger upphov till så kortvariga och lindriga
besvär att det inte är rimligt att subventionera läkemedel mot dessa symtom. Dessutom är effekten av läkemedlen generellt ganska svag och otillfredsställande
dokumenterad. Totalt förlorar fyra host­mediciner sin
subvention och i ett fall begränsas subventionen.
Besluten avseende Asmanex och Efedrinhydroklorid APL (kapsel) överklagades. Dessa besluten börjar
därmed inte gälla förrän frågan avgjorts i domstol.
Besluten innebär att 40 miljoner kronor per år frigörs. Pengarna kan användas till angelägna områ­den
inom sjukvården.
I genomgången av läkemedelssortimentet prövar vi
läkemedel sjukdomsområde för sjukdomsområde.
Totalt ska vi gå igenom 49 läkemedelsgrupper med
sammanlagt cirka 2 000 läkemedel.
Ytterligare information om LFN:s genomgångar
finns på vår hemsida www.lfn.se.
Granskningen av läkemedel mot astma, KOL, cystisk fibros och hosta finns redovisad i en slutrapport.
Rapporten innehåller bland annat en redovisning av
kunskapsläget för dessa läkemedel. I rapporten finns
även en sammanfattning av våra slutsatser och en
redovisning av våra beslut. Sammanfattningen finns
även i ett särtryck. Slutrapport och sammanfattning
finns att ladda ned i pdf-format från vår hemsida
www.lfn.se. Den går också att beställa via e-post till
[email protected].
Tabell. Lista över de läkemedel som förlorar och
får begränsad subvention från den 1 oktober.
Läkemedel som inte får subvention
Mollipect
Lepheton-Desentol APL
Efedrinhydroklorid i Quilla Simplex APL
Efedrinhydroklorid APL (oral lösning)
Theo-Dur
Teovent (tablett)
Lomudal (inhalationspulver)
Läkemedel som får begränsad subvention
Bisolvon *
* Bisolvon subventioneras bara för patienter med cystisk
fibros eller primär ciliär dysfunktion.
För dessa sidor ansvarar LFN:
Läkemedelsförmånsnämnden, kontakt: Fredrik Larsson, Box 55, 171 11 Solna,
Telefon: +46 8 56 84 20 68, e-post: [email protected], www.lfn.se
98 Information från Läkemedelsverket 5:2007
Läkemedelsförmånsnämden
Nytt läkemedel mot smärta i högkostnadsskyddet
Smärtläkemedlet Prialt ska ingå i högkostnadsskyddet. Prialt används för behandling av svår
kronisk smärta hos patienter där andra smärtlindrande läkemedel inte hjälper.
Prialt ska ses som ett komplement eller alternativ
för patienter, som trots behandling med starka smärtläkemedel eller andra smärtlindrande metoder fortfarande lider av svår smärta. Det kan exempelvis handla
om personer som har cancer, AIDS eller sjukdomar i
det centrala nervsystemet, som till exempel MS.
Uppskattningsvis kan cirka 500 svenskar per år
komma att behandlas med Prialt. Patienten får läkemedlet intratekalt, vilket innebär att det injiceras
direkt i ryggmärgskanalen. Behandlingen kostar cirka
90 000 kronor per år.
Subventionen för parkinsonläkemedel löper ut
Den tidsbegränsade subventionen för parkinsonläkemedlet Duodopa gick ut den 1 september.
Läkemedelsföretaget Solvay Pharma AB har inte
visat att hälsovinsterna vid behandling med Duodopa motiverar det höga pris som det vill ta ut.
Priset är sex gånger högre än för standardbehandlingen.
Duodopa är ett läkemedel som används vid behandling av Parkinsons sjukdom i ett sent skede då
vanlig tablettbehandling inte längre har god effekt.
Läkemedlet är ny användningsform av parkinsonläkemedlet L-DOPA och tillförs kroppen via en sond
till tunntarmen.
Behandlingen med Duodopa skulle kosta cirka
400 000 kronor per år vilket kan jämföras med standardbehandlingen som kostar cirka 65 000 kronor.
Idag får cirka 80 personer i Sverige behandling
med Duodopa. För att dessa svårt sjuka patienter
inte ska behöva avbryta sin behandling kommer de få
Duodopa subventionerat även fortsättningsvis. Däremot kommer inga nya patienter att kunna få Duodopa subventionerat.
För att Duodopa ska få subvention igen krävs antingen att företaget kommer in med en ny ansökan
med ett lägre pris eller att det kan lämna in ny information om läkemedlets effekter vid behandling av
Parkinsons sjukdom.
LFN beslutade i januari 2005 att tidsbegränsa subventionen för Duodopa till den 1 september 2007.
Orsaken var att det fanns en stor osäkerhet i det underlag som företaget lämnade in i sin ansökan. LFN
begärde därför att bolaget skulle komma in med ytterligare information kring läkemedlet för att motivera det höga priset som det ville ta ut.
Tre magsyraläkemedel förlorar subvention
Läkemedlen Inside Brus, Ranitidin Merck NM
och Ranitidin Recip är inte längre subventionerade. Företagen bakom dessa produkter går inte
vidare till nästa instans, varför länsrättens beslut att avslå överklagandena för dessa produkter
kvarstår.
I januari 2006 avslutades LFN:s granskning av läkemedel mot sjukdomar orsakade av magsyra. LFN
beslutade att slopa subventionerna för drygt 30 av de
granskade läkemedlen, däribland samtliga så kallade
H2-blockerare. Besluten för sju av H2-blockerarna
överklagades. I juni i år meddelade länsrätten att man
avslagit samtliga dessa överklaganden.
Företagen bakom Inside Brus, Ranitidin Merck
NM och Ranitidin Recip har valt att inte överklaga
länsrättens beslut till nästa instans, kammarrätten.
LFN:s och länsrättens beslut står därmed fast och dessa läkemedel är därmed inte längre subventionerade.
Besluten för de övriga H2-blockerarna, Artonil,
Famotidin Hexal, Ranitidin Hexal och Ranitidin
Sandoz, har överklagats till kammarrätten. Dessa läkemedel kommer därför att få behålla sin subvention
tills vidare.
H2-blockerare är äldre läkemedel, som främst används för mindre allvarliga tillstånd som orsakas av
magsyra. LFN har tidigare sagt att lindrigare former
av halsbränna och sura uppstötningar ger upphov till
så små livskvalitetsförluster att behandlingen inte ska
subventioneras av samhället. Detta har nu slagits fast
av länsrätten.
För dessa sidor ansvarar LFN:
Läkemedelsförmånsnämnden, kontakt: Fredrik Larsson, Box 55, 171 11 Solna,
Telefon: +46 8 56 84 20 68, e-post: [email protected], www.lfn.se
Information från Läkemedelsverket 5:2007
99
Läkemedelsförmånsnämden
Snabbguide till LFN:s beslut
Beviljas generell subvention
Byetta – Läkemedel som används vid behandling av
åldersdiabetes (diabetes mellitus typ 2).
Dapsone Scanpharm – Licensläkemedel som används för behandling av dermatitis herpetiformis, en
blåsbildande hudinflammation med ett kroniskt förlopp.
Ergenyl Retard – Depotgranulat som används för
behandling av epilepsi. Finns sedan tidigare inom förmånerna som tabletter.
Equasym – Equasym och Equasym Depot ska ingå
i förmånerna. De används som en del av det totala
behandlingsprogrammet för barn över sex år med
ADHD. Läkemedlet ska ges då stödåtgärder inte har
varit tillräckligt.
Januvia – Ännu ett läkemedel som används för behandling av åldersdiabetes (diabetes mellitus typ 2).
Levemir – Diabetesläkemedel som nu även är subventionerat för patienter med diabetes typ 2.
Lucentis – Läkemedel för behandling av den våta formen av åldersrelaterad makuladegeneration (AMD).
Har tidigare funnits tillgängligt som licensprodukt.
Metadon DnE – Används för att hålla opiatberoende
patienter fria från missbruk. Har tidigare funnits tillgängligt som licensprodukt.
Mircera – Läkemedel som används för behandling av
blodbrist till följd av nedsatt njurfunktion.
Omnitrope – Injektionsvätska som innehåller tillväxthormonet somatropin. Läkemedlet ingår sedan
tidigare i förmånerna i beredningsformerna pulver
och vätska till injektionsvätska.
Orencia – Orencia används vid behandling av reumatoid artrit (RA). Läkemedlet rättar till obalansen mellan de ämnen som driver inflammation och de ämnen
som hämmar den.
Prialt – Läkemedel som används mot svår kronisk
smärta hos patienter där andra smärtlindrande läkemedel inte hjälper (se artikel ovan).
Surmontil – Depressionsläkemedel som tillhandahålls till de patienter som beviljats licens.
Vfend – Används för att behandla svåra svampinfektioner hos i första hand patienter med nedsatt immunförsvar.
Xagrid – Läkemedel som får fortsatt subvention. Används vid behandling av så kallad essentiell trombocytemi, vilket leder till en förhöjd mängd blodplättar
i blodet.
Avslag
Efedrinhydroklorid i Quilla Simplex APL – Hostmedicin som förlorar sin subvention den 1 oktober
med anledning av LFN:s genomgång av läkemedel
mot astma, KOL och hosta (se artikel ovan).
Efedrinhydroklorid APL (oral lösning) – Hostmedicin som förlorar sin subvention den 1 oktober med
anledning av LFN:s genomgång av läkemedel mot
astma, KOL och hosta (se artikel ovan).
Lepheton-Desentol APL – Hostmedicin som förlorar sin subvention den 1 oktober med anledning
av LFN:s genomgång av läkemedel mot astma, KOL
och hosta (se artikel ovan).
Lomudal (inhalationspulver) – Astmamedicin som
förlorar sin subvention den 1 oktober med anledning
av LFN:s genomgång av läkemedel mot astma, KOL
och hosta (se artikel ovan).
Mollipect – Hostmedicin som förlorar sin subvention den 1 oktober med anledning av LFN:s genomgång av läkemedel mot astma, KOL och hosta (se
artikel ovan).
Teovent (tablett) – Astmamedicin som förlorar sin
subvention den 1 oktober med anledning av LFN:s
genomgång av läkemedel mot astma, KOL och hosta
(se artikel ovan).
Theo-Dur – Astmamedicin som förlorar sin subvention den 1 oktober med anledning av LFN:s genomgång av läkemedel mot astma, KOL och hosta (se
artikel ovan).
Beviljas begränsad subvention
Bisolvon – Subventioneras från och med den 1 oktober endast för patienter med cystisk fibros eller primär ciliär dysfunktion (se artikel ovan).
Duodopa – Läkemedel som används mot Parkinsons
sjukdom och vars tidsbegränsade subvention gick ut
den 1 september (se artikel ovan). Duodopa ingår nu
endast i läkemedelsförmånerna för de patienter som
inlett behandlingen före den 1 september 2007.
Replens – Replens ingår i läkemedelsförmånerna för
behandling av vaginal torrhet endast för kvinnor med
bröstcancer som behandlas med aromatashämmare.
De nya läkemedelsförmånerna
– ett produktinriktat system med två
subventionsmöjligheter.
• Generell subvention innebär att ett läkemedel är subventionerat för hela det godkända användningsområdet.
• Begränsad subvention innebär att ett läke-
medel bara är subventionerat för ett visst
användningsområde.
För dessa sidor ansvarar LFN:
Läkemedelsförmånsnämnden, kontakt: Fredrik Larsson, Box 55, 171 11 Solna,
Telefon: +46 8 56 84 20 68, e-post: [email protected], www.lfn.se
100 Information från Läkemedelsverket 5:2007
Anmälan/Rapport
Medicinteknisk avvikelse
0. Denna rapport har sänts till
□ Tillverkaren/leverantören
□ Läkemedelsverket
□ Socialstyrelsen
Datum
Vårdenhetens dnr
Datum: Datum: Datum: 1. Vårdenhet (sjukhus, avdelning, mottagning, primärvård, särskild boendeform, tandvård ) eller
motsvarande:
Telefon:
Enhetens namn:
Adress och postadress:
Kontaktperson:
Telefax:
Telefon:
E-postadress:
2. Medicinteknisk produkt
Tillverkare/fabrikat: Produktnamn/
benämning:
Artikelnr/
typbeteck­ning/
programversion:
Lot nr/ batch nr/
Serienummer:
CE-märkning:
Inköpsår:
□ Ja
□ Nej,
□ Upphandlad innan 1998-06-14
□ Produkten är specialanpassad (jfr. LVFS 2001:5, 2003:11)
□ Produkten är under klinisk prövning (jfr. LVFS 2001:5, 2003:11)
□ Produkten är avsedd för utvärdering av prestanda (jfr. LVFS 2001:7)
□ Produkten är egentillverkad (jfr. SOSFS 2001:12)
□ Annan → 3. Leverantör
Företag:
Adress
adress:
och
Kontaktperson:
E-postadress:
Telefon:
post- Telefax:
4. Datum och plats för avvikelsen
Datum:
Plats:
Datum för kontakt:
5. Händelseförlopp (använd bilaga om utrymmet inte är tillräckligt)
6. Aktuell följd av avvikelsen
□ Dödsfall
□ Allvarligt försämrad hälsa
□ Kunnat orsaka dödsfall eller allvarligt försämrad hälsa
□ Ingen känd skada
□ Annat → 7. Trolig olycks-/felorsak (flera alternativ är möjliga)
□ Produktfel
□ Använd för fel ändamål
□ Bristande information
□ Bristande underhåll
□ Handhavandefel
□ Annan
Kommentarer till ovanstående bedömning:
8. Planerade och vidtagna åtgärder/ kommentarer
9. Rapportör
Namnteckning:
Namnförtydligande:
E-postadress:
Adress:
Telefon:
Telefax:
Formuläret avsett för:
anmälan till tillverkare av medicintekniska produkter och till Läkemedelsverket enligt SOSFS 2001:12
anmälan till Socialstyrelsen enligt SOSFS 2001:12, avseende egentillverkade medicintekniska produkter, eller
kompletterande anmälan till Socialstyrelsen enligt SOSFS 2002:4 (Lex Maria) eller annan rapport till Socialstyrelsen
i fråga om avvikelser (olyckor, tillbud och iakttagelser avseende användning och hantering av medicintekniska produkter). (Se bilaga
med adresser till Läkemedelsverket och Socialstyrelsens regionala tillsynsenheter)
Bilaga
Läkemedelsverket
• Läkemedelsverket
Medicinteknik
Box 26
751 03 Uppsala
tel 018-17 46 00
fax 018-50 31 15
e-post [email protected]
Internet www.lakemedelsverket.se
Socialstyrelsens regionala tillsynsenheter:
•
•
•
•
•
•
Göteborg (för Västra Götalands län samt kommunerna Falkenberg, Kungsbacka och Varberg)
Socialstyrelsen
Vasagatan 45
411 37 Göteborg
Tel 031-759 59 00 , fax 031-778 19 30
Besök: Vasagatan 45
Jönköping (för Östergötlands, Jönköpings och Kalmar län)
Socialstyrelsen
Box 2163
550 02 Jönköping
Tel: 036-30 94 00, fax 036-30 78 79
Besök: Målargatan 3, plan 5
Malmö (för Skåne, Kronobergs och Blekinge län samt kommunerna Halmstad, Hylte och Laholm)
Socialstyrelsen
Box 4106
203 12 Malmö
Tel: 040-10 79 00, fax 040-10 79 98
Besök: Torggatan 4, vån 10
Stockholm (för Stockholms och Gotlands län)
Socialstyrelsen
Regionala tillsynsenheten
106 30 Stockholm
Tel: 08-555 530 00, fax 08-555 531 62
Besök: Rålambsvägen 3
Umeå (för Västernorrlands, Jämtlands, Västerbottens och Norrbottens län)
Socialstyrelsen
Box 34
901 02 Umeå
Tel: 090-71 43 20, fax 090-71 43 39
Besök: Nygatan 18-20
Örebro (för Uppsala, Gävleborgs, Västmanlands, Dalarnas, Värmlands, Örebro och Södermanlands län)
Socialstyrelsen
Box 423
701 48 Örebro
Tel 019-670 77 00, fax 019-611 05 90
Besök: Olaigatan 15
e-post [email protected]
Internet www.socialstyrelsen.se
Posttidning B
LÄKEMEDELSVERKET
BOX 26
Rapportering av läkemedelsbiverkningar hos människa
751 03 UPPSALA
Läkemedel för vilka alla misstänkta biverkningar skall rapporteras
som inte står upptagna som ”vanliga” i FASS
Godkända 2005
Preparat
Aftasol
Aloxi
Alvesco/Amavio/Freathe
Aptivus
Avastin
Azilect
Corlentor/Procoralan
Duac Eligard
FDG Mallinckrodt
Fendrix
Fosavance
Indocyaningrön Pulsion
Inegy/Vytorin
Kepivance
Litiumklorid Lidico
Medicinsk Oxygen AGA
Mekostest
Nixema
Noxafil/Posaconazole SP
Octanate
Orfadin
Prialt
Protaminsulfat Leo Pharma
Purimune
Quintanrix
Revatio
Ritalin
Serdolect
Tamiflu Trileptal Tarceva
Truvada
Vacciflu
Vasovist
Vivaglobin
Xolair
Xyrem
Zonegran
Substans
Amlexanox
Palonosetron
Ciklesonid
Tipranavir
Bevacizumab
Rasagilin
Ivabradin
Klindamycin + bensoylperoxid
Leuprorelin
Fludeoxyglukos
Vaccin mot hepatit B
Alendronsyra, kolekalciferol
Indocyaningrön
Ezetimib + simvastatin
Palifermin
Litiumklorid
Oxygen
Allergitest
Allergitest
Posakonazol
Koagulationsfaktor VIII
Nitisinon
Ziconotid
Protaminsulfat
Immunoglobulin, humant
Vaccin mot difteri, stelkramp, kikhosta,
hepatit B och Haemophilus influenzae B
Sildenafil
Metylfenidat
Sertindol
Oseltamivir (Ny indik: Barn från 1 år)
Oxkarbazepin (Ny indik: Barn från 1 månad)
Erlotinib
Emtricitabin + tenofovir
Vaccin mot influensa
Gadofosveset
Immunoglobulin, humant
Omalizumab
Hydroxismörsyra
Zonisamid
Godkända 2006
Preparat
Acomplia
Avaglim
Baraclude
Bravelle
Byetta
Cardioxane/Savene
Champix
Combigan
Cubicin
DuoTrav
Evoltra
Exjade
Exubera
Ganfort
Gardasil
Glypressin
Kiovig
Macugen
Medicinsk luft
M-M-Rvaxpro
Myozyme
Naglazyme
Neupro
Nexavar
Niontix
Preotact
ProQuad
Remodulin
Rotarix
Substans
Rimonabant
Glimepirid+rosiglitazon
Entekavir
Urofollitropin
Exenatid
Dexrazoxan
Vareniklin
Timolol + brimonidin
Daptomycin
Timolol+travoprost
Klofarabin
Deferasirox
Insulin
Timolol+bimatoprost
Vaccin mot humant papillomvirus
Terlipressin
Humant immunglobulin
Pegaptanib
Medicinsk luft
Vaccin mot mässling, påssjuka, röda hund
Alglukosidas alfa
Galsulfase
Rotigotin
Sorafenib
Nitrous oxid
Paratyroidhormon
Vaccin mot mässling, påssjuka, röda hund
och vattkoppor
Treprostinil
Vaccin mot rotavirus
104 Information från Läkemedelsverket 5:2007
RotaTeq
Silgard
Sprycel
Strattera
Suboxone
Sutent
Thelin
Tygacil
Tysabri
Zimulti
Vaccin mot rotavirus
Vaccin mot humant papillomvirus
Dasatinib
Atomoxetin
Buprenorfin + naloxon
Sunitinib
Sitaxentan
Tigecyklin
Natalizumab
Rimonabant
Godkända till och med 1 september 2007
Preparat
Aerinaze
Altargo
Atriance
Ciproxin
Substans
Pseudoefedrin, kombinationer
Retapamulin
Nelarabin
Ciprofloxacin (Ny indik: Barn från
1-17 år)
Circadin Melatonin
Copalia/Dafiro/Exforge/Imprida Amlodipin + valsartan
Daronrix Vaccin mot influensa
Diacomit Stiripentol
Elaprase Idursulfas
Enviage Aliskiren
Focetria Vaccin mot influensa
Increlex Mekasermin
Inovelon Rufinamid
Invega Paliperidon
Januvia Sitagliptin
Lucentis Ranibizumab
Mircera Pegzerepoetin alfa
Movprep Osmotiskt aktiva medel
Mydriasert Tropikamid + Fenylefrinhydroklorid
Optaflu (f.d. FCC Vaccin) Vaccin mot influensa
Optimark Gadoversetamid
Orencia Abatacept
Pergoveris Gonadotropiner och andra
ovulationsstimulerande medel
Prexige Lumiracoxib
Prezista Darunavir
Prolastina Alfa-1-antitrypsin
Rapydan Lidokain + tetrakain
Rasilez Aliskiren
Revlimid Lenalidomid
Riamet Artemeter, kombinationer
(Ny indik: vuxna, barn och spädbarn
som väger 5 kg eller mer)
Riprazo Aliskiren
Sebivo Telbivudin
Siklos Hydroxikarbamid
Soliris Ekulizumab
Sprimeo Aliskiren
Tekturna Aliskiren
Toviaz Fesoterodin
Xelevia Sitagliptin
OBS! Alla preparat marknadsförs inte i Sverige.
Hur rapporterar man?
Rapportering till Läkemedelsverket bör ske på särskild blankett.
Enklast kan rapportering ske genom att:
• blanketthuvudet på blanketten ifylles
• biverkningens art (diagnos) ifylles
• kopia medsändes på epikris + annan relevant information.
Adresskällor: LV:s adressregister samt
Cegedim AB
HAR DU ÄNDRAT ADRESS?
Är adressen fel ber vi dig klippa ur etiketten med den
gamla adressen och skicka den tillsammans med din
nya adress till Läkemedelsverket, Informationsskriften, Box 26, 751 03 Uppsala