Neuronens Fysiologi 3 Receptorer G-protein kopplade Ligand aktiverade, dvs receptorkanaler Neurotransmission – excitatoriska ligand aktiverade jonkanaler G-protein kopplade receptorer G-protein kopplade receptorer - 7 transmembrane receptors - > 1% of human genome - > 1000 proteins - ~ 80% of hormones/neurotransmitters exert action - 30-45% of current drug targets - >25% of the 100 top-selling drugs Y DR Accessory protein binding G-protein selectivity Coupling Aktivatorer Några transmittorer och deras receptorer transmitter receptor glutamat metabotropa glutamatreceptorer mGluR1-6 GABAB-receptorn muskarinireceptorerna (M1-M5) 1-, 2- och D1-D5-receptorer 5-HT1-5-HT2, 5-HT4-5-HT7 mfl H1-H4 GABA Asetyylkolin (Nor)adrenalin Dopamin Serotonin Histamin GTP cykeln G -enhetens signalering Gs Adenylyl cyclase ATP cAMP Gq/11/16 Phspholipase C PIP2 • • • • Gi/o/z Gs stimulerar Adenylat cyklas (AC) Gi hindrar Adenylat cyklas Gq stimulerar Fosfolipas C Go öppnar/stänger olika kanaler IP3 + DAG G -signalering enheterna aktiverar adelylatcyklas och PLC G -signalering G Gi/ förorsakar en presynaptisk inhibition Genom att aktivera GiRK K+ kanaler Eller genom att stänga N-typens Ca2+ kanaler vilket leder till en blockering av transmitter frisättningen Presynaptisk inhibition – normal transmission Feed-back Presynaptisk synaps Frisättningen blockers Postsynaptisk respons Gq systemet • • • • • Gq – systemet är normalt exiterande. Bäst känner man till hur inward rectifier K+ (KIR, GiRK) kanalen stängs via en protein kinasi C beroende mekanism. I enlighet med Goldmans ekvation leder detta till en depolarisation Depolarisationen kallas för en långsam EPSP Öppnar också Na+ genomsläppliga TRP kanaler Gq systemet • • • Bidrar till uppkomsten av aktionspotentialer via Ca2+ aktiverade delayed rectifier K+ kanaler Detta ökar på aktionspotentialens frekvens Gq systemet bidrar dvs både till uppkomsten och frekvensen av aktionspotentialen Gs/cAMP systemet Bäst känner man till den starka aktiveringen av Ltypens Ca2+ kanaler Detta bidrar till Ca2+ jonens långtidseffekter • • cAMP öppnar också den samma inward rectifier kanalen som Gq systemet stänger. I detta fall är cAMP inhibitoriskt. Gs/cAMP systemet öppnar även de sk cykliska nukleotid aktiverade kanalerna (CNG kanaler) vilka huvudsakligen aktiveras i olika sinnesorgan. -ARs 2 GABA Rs opiate Rs • Består av två kommunicerande neuroner • postsynaptisk modulering • feedback • presynaptisk modulering Excitation Na+ Na+ Na+ Na+ +++ Na+ ClClClCl- Cl- Excitation och inhibition Cl- flödet släcker depolariseringen Na+ ClCl- Na+ Na+ +++ Cl- Na+ Cl- Na+ Cl- ---- Ligand aktiverade jonkanler EXCITATORISKA RECEPTORER Ligand/receptor permeabel jon Acetylkolin • Nicotin receptor, nAchR Na+ / K+/ Ca2+ 5HT, serotonin • 5-HT3 receptor " ATP • P2X receptor " Ligand aktiverade jonkanler EXCITATORISKA RECEPTORER • Glutamatreceptorer NMDA AMPA Kainate Ca/ Na/ K Na/K / Ca " Ligand aktiverade jonkanler INHIBITORISKA RECEPTORER -aminobutyrat (GABA) • GABAA receptor Cl- Hjärnan GLYCIN • glycin ryggmärgen receptor ” Nicotinreceptorn • Nikotinreceptorn är den bäst kända excitatoriska ligand aktiverade jonkanalen eller jonotropa receptorn. Den endogena stimulerande transmitter-substansen är acetylkolin (Ach). • Nikotinreceptorn förorsakar EPSP • Receptorn fungerar främst i muskelcellen men finns även i en anna molekylär form i hjärnans neuroner. Nicotinreceptorns egenskaper • Receptorn/kanalen karaktäriserades,isolerades och klonades först av alla och gav de första inblickarna i receptorers och jonkanalers molekylära struktur • Att detta lyckades berodde på diverse forskningsresultat från olika områden. • Namnet kommer från att receptorn också stimuleras av njutningsmedlet nikotin. • Man kunde på detta sätt åtskilja nikotinreceptorn från muskarin acetylkolinreceptorn som igen kan stimuleras av muskarin ett gift från röda flugsvampen. Faktorer som ökat vår kunskap om nicotinreceptorn 1. 2. 3. Elektriciteten som alstras via den elektriska rockans (torpedo marmorata) elektriska organ beror på nikotinreceptorer. Giftet hos korallormen (bungarus bungarus) -bungarotoxin hämmar specifikt nikotinreceptorns kanal och kunde utnyttjas för rening av receptorna från det elektriska organet. Curare som används i giftpilar av vissa pygmestammar hämmar acetylkolinets bindning till sin receptor. Curareanaloger används fortfarande i anestesi för relaxering av patienten. Nikotin Skyddar mot • Parkinsons och • Alzheimers sjukdom Terapi vid • Ulcerös kolit • Tourettes syndrom • ADHD – hyperaktivitet hos barn Nikotin Receptorer involverade bla i • Pemphigus • dysautonomier • epilepsi (genetiskt betingad) • myastenia gravis Torpedo marmorata bungarus bungarus Nicotinreceptorns egenskaper • Nicotinreceptorer finns främst i skelettmuskel och utlöser muskelkontraktionen • Nicotinreceptorer finns dock även i centrala nervsystemet – nicotinet har en mängd effekter i hjärnan • Nicotinreceptorer kopplar även mellan celler i det autonoma nervsystemet Nicotinreceptors förstörs vid autoimmun Myastenia gravis Nicotinreceptorns struktur • Den andra transmembrana helixen i samtliga subenheter bildar en jonkanal • Till vänster ses subenheternas och helixarnas arrangemang från ovan Neuronala Nicotinreceptorer • Strukturellt och funktionellt olika muskelreceptorerna • Enheterna är förekommer i flera isoformer och heter samt • Vanligt förekommande kombinationer är samt den unika homomeren • , Neuronala nikotinreceptorer är inte endast genomsläppliga för Na+/K+ utan även Ca2+ flödar in i cellen via dessa kanaler Glutamatreceptorer • I hjärnan är glutamat receptorerna de främsta excitatoriska. • Den endogena tramnsmittern är I detta fall aminosyran glutamat. • Receptorerna förekommer som flera familjer med olika subtyper. • Receptorerna uppdelas i NMDA receptorer och icke NMDA (non NMDA) på basen av reaktivitet på aminosyran N-metyl-D-aspartat. Glutamatreceptorundertyper (subtyper, subeneheter) icke NMDA icke NMDA NMDA namn AMPA Kainate NMDA subtyp GlurI-IV (A-D) KA-1 KBP NR1 combined with NR2A-D agonist Kainate AMPA >quiqualate Kainate AMPA NMDA cis ACPD response Na+/K+ Na+/K+ Na+/K+ /Ca2+ Glutamatreceptorers funktion • Glutamatreceptorernas funktion liknar nikotinreceptorns men de är ej genetiskt besläktade • Liksom nicotinrecetporn så åstadkommer de EPSP • Glutamatreceptorer finns på sgs alla nervceller i hjärnan och står för merparten av excitationen i hjärnan Inhibition GABA-RECEPTORN • Transmittorn för GABA receptorn är aminosyran aminobutyrat eller GABA. • GABA receptorns effekt är inhibitorisk. • Aktivering av GABA receptorn leder till att excitationen hämmas. • GABA receptorn fungerar som en broms om man antar att exciterande receptorer fungerar som gaspedal GABA-RECEPTORN • GABA bildas från glutamat via decarboxylering Inhibitionen • GABA- och glycin receptorerna är kopplade till Cl- kanal. Ligand • Na+ flödet via excitatoriska receptorer förmår inte depolarisera cellen eftersom Cl-flödet kompenserar för flödet av positiva laddningar. Na+ Cl- + + -- Ligand Bindningställen på GABA receptorn • Liksom NMDA receptorna har GABA receptorn bindningställen för flera olika ligander. Många av dessa har klinisk betydelse. • Barbiturater används för induktion av anestesi • Benzodiazepiner används som lugnande medel. De fungerar genom att göra Cl- kanalen mera känslig för GABAs verkan. tabell 6: olika bindningsställen på GABA-receptorn GABA/muscimol stimulerande agonister bicucullin antagonist benzodiazepiner barbiturater ökar på GABAs effect på Cl- kanalen används som lugnande medel binder sannolikt inne i jonkanalen och har en stimulerande effekt på Cl- flödet används som sömnmedel och vid anestesi picrotoxin blockerar jonkanaler alkohol stimulerar GABAs effekt på jonkanalen Alkohol verkar via GABA receptorn Bindningställen på GABA receptorn Cl Benzodiazepine Picrotoxin - GABA Muscimol Barbiturates Glycin-RECEPTORN • Medan GABA är den främsta inhibitoriska transmittorn i hjärnan så fungerar glycin som en inhiberande transmiter i ryggmärgen. • Glycinreceptorerna hämmas a det kända toxinet Stryknin. Glycin-RECEPTORN • Medan GABA är den främsta inhibitoriska transmittorn i hjärnan så fungerar glycin som en inhiberande transmiter i ryggmärgen. • Där reglerar Glycinfrisättningen från nervterminaler motoriska enheter