Neuronens Fysiologi 3
Jonkanaler
Ligand aktiverade
Neurotransmission – excitatoriska ligand
aktiverade jonkanaler
Excitation
Na+
Na+
Na+
Na+
+++
Na+
ClClClCl- Cl-
Excitation och inhibition
Cl- flödet släcker depolariseringen
Na+
ClCl-
Na+
Na+
+++
Cl-
Na+
Cl-
Na+
Cl-
----
Ligand aktiverade jonkanler
EXCITATORISKA RECEPTORER
Ligand/receptor
permeabel jon
Acetylkolin
• Nicotin receptor, nAchR Na+ / K+/ Ca2+
5HT, serotonin
• 5-HT3 receptor
"
ATP
• P2X receptor
"
Ligand aktiverade jonkanler
EXCITATORISKA RECEPTORER
• Glutamatreceptorer
NMDA
AMPA
Kainate
Ca/ Na/ K
Na/K / Ca
"
Ligand aktiverade jonkanler
INHIBITORISKA RECEPTORER
-aminobutyrat (GABA)
• GABAA receptor
Cl-
Hjärnan
GLYCIN
• glycin
ryggmärgen
receptor
”
Nicotinreceptorn
• Nikotinreceptorn är den bäst kända excitatoriska ligand
aktiverade jonkanalen eller jonotropa receptorn. Den
endogena
stimulerande
transmitter-substansen
är
acetylkolin (Ach).
• Nikotinreceptorn förorsakar EPSP
• Receptorn fungerar främst i muskelcellen men finns även i
en anna molekylär form i hjärnans neuroner.
Nicotinreceptorns egenskaper
• Receptorn/kanalen karaktäriserades,isolerades och
klonades först av alla och gav de första inblickarna i
receptorers och jonkanalers molekylära struktur
• Att detta lyckades berodde på diverse forskningsresultat
från olika områden.
• Namnet kommer från att receptorn också stimuleras av
njutningsmedlet nikotin.
• Man kunde på detta sätt åtskilja nikotinreceptorn från
muskarin acetylkolinreceptorn som igen kan stimuleras av
muskarin ett gift från röda flugsvampen.
Faktorer som ökat vår kunskap om
nicotinreceptorn
1.
2.
3.
Elektriciteten som alstras via den elektriska rockans
(torpedo marmorata) elektriska organ beror på
nikotinreceptorer.
Giftet hos korallormen (bungarus bungarus)
-bungarotoxin hämmar specifikt nikotinreceptorns
kanal och kunde utnyttjas för rening av receptorna från
det elektriska organet.
Curare som används i giftpilar av vissa pygmestammar
hämmar acetylkolinets bindning till sin receptor.
Curareanaloger används fortfarande i anestesi för
relaxering av patienten.
Nikotin
Skyddar mot
• Parkinsons och
• Alzheimers sjukdom
Terapi vid
• Ulcerös kolit
• Tourettes syndrom
• ADHD –
hyperaktivitet hos barn
Nikotin
Receptorer involverade
bla i
• Pemphigus
• dysautonomier
• epilepsi (genetiskt
betingad)
• myastenia gravis
Nicotinreceptorns egenskaper
• Nicotinreceptorer finns främst i skelettmuskel
och utlöser muskelkontraktionen
• Nicotinreceptorer finns dock även i centrala
nervsystemet – nicotinet har en mängd effekter i
hjärnan
• Nicotinreceptorer kopplar även mellan celler i
det autonoma nervsystemet
Nicotinreceptors förstörs vid autoimmun
Myastenia gravis
Nicotinreceptorns struktur
• Receptorn består av strukturellt liknande
och
subenheter med strukturen
enheten binder
acetylkolin
• Varje subenhet består av 4 stycken -helix segment M1M4 (eller I-IV) av vilka segment M2 i samtliga subenheter
bildar en jonkanal
• De olika subenheterna förekommer som olika isoformer
• De olika isoformerna ger olika egenskaper åt receptorn
• I skelettmuskel finns
och
Nicotinreceptorns struktur
I II III IV
En subenhet från sidan
Nicotinreceptorns struktur
• Receptorns N- och Cterminus finns utanför
cellen
I II III IV
En subenhet från sidan
Nicotinreceptorns struktur
• Den andra
transmembrana
helixen i samtliga
subenheter bildar en
jonkanal
• Till vänster ses
subenheternas och
helixarnas
arrangemang från
ovan
Neuronala Nicotinreceptorer
• Strukturellt och funktionellt olika muskelreceptorerna
• Enheterna är förekommer i flera isoformer och heter
samt
• Vanligt förekommande kombinationer är
samt den unika homomeren
•
,
Neuronala nikotinreceptorer är inte endast genomsläppliga
för Na+/K+ utan även Ca2+ flödar in i cellen via dessa
kanaler
Neuronala Nicotinreceptorer
potentiella subtypselektiva läkemedel
- DMXB/GTS21- neuroprotektiv - minne
- cytisine (partiell agonist) - tobaksavänjning
Alzheimers sjukdom- minne
smärta – minne, neuroprotektion – tex
epibatidin starkt smärtstillande
– minne, smärta
Glutamatreceptorer
• I hjärnan är glutamat receptorerna de främsta
excitatoriska.
• Den endogena tramnsmittern är I detta fall
aminosyran glutamat.
• Receptorerna förekommer som flera familjer med
olika subtyper.
• Receptorerna uppdelas i NMDA receptorer och
icke NMDA (non NMDA) på basen av reaktivitet
på aminosyran N-metyl-D-aspartat.
Glutamatreceptorundertyper (subtyper, subeneheter)
icke NMDA
icke NMDA
NMDA
namn
AMPA
Kainate
NMDA
subtyp
GlurI-IV
(A-D)
KA-1
KBP
NR1 combined
with
NR2A-D
agonist
Kainate AMPA
>quiqualate
Kainate
AMPA
NMDA
cis ACPD
response
Na+/K+
Na+/K+
Na+/K+ /Ca2+
Glutamatreceptorers function
• Glutamatreceptorernas
funktion
liknar
nikotinreceptorns men de är ej genetiskt
besläktade
• Liksom nicotinrecetporn så åstadkommer de EPSP
• Glutamatreceptorer finns på sgs alla nervceller i
hjärnan och står för merparten av excitationen i
hjärnan
Glutamatreceptorers struktur
• De transmembrana -helix segmentens topologi
anses skilja sig från nikotinreceptorns såtillvida att
den andra helixen inte går över membranen utan
bildar en slinga inne i membranen.
Glutamatreceptorers struktur
I
II III
IV
• En glutamatreceptor
subenhet
• Det finns en mängd
resultat som tyder på
att TM II inte går över
membranen utan
bildar en slinga i
membranen
• C-terminalen är inne i
cellen
NMDA-RECEPTORN
NMDA-receptorn har flera egenskaper
och specifika funktioner som åtskiljer den
från övriga jonotropa receptorer.
I Jonkanalen har hög Ca2+ permeabilitet
II Mg2+ blockerar jonkanalen vid negativ
membranpotential
III Glycin är en koagonist för receptorn
NMDA receptor kanalen är permeabel för
Ca2+
glutamate
Na+/Ca2+
NMDA receptorn - Mg2+ blocket
• Vid
vilomembranpotentialer
är
receptorkanalen blockerad av Mg2+
NMDA-
• En Depolarisation upphäver Mg2+-blockaden
• Detta innebär att NMDA-kanalen behöver en
annan receptor eller en ”ledande” / föregående
depolarisation av annan orsak för sin funktion.
NMDA receptorn - Mg2+ blocket
depol.
Mg2+ blocket förorsakar en böjd I/V kurva
för NMDA kanalen
Glycin är en co - agonist för NMDA
receptorn
• Glycin måste binda till sitt speciella
bindningsställe på NMDA-receptorn, innan denna
kan bli aktiverad av glutamat
• Man säger att glycin är en co-agonist
• Det behövs altså frisättning av glycin från en anna
nervterminal
NMDA receptorn kräver altså depolarisering tex via
AMPA receptorer för att upphäva Mg2+ blocket
GLUTAMATE
NMDAR
++
++
2+
Ca
Na+
AMPAR
Samt glycin
för att jonkanalen skall kunna aktiveras
GLUTAMATE
NMDAR
Glycine
++
++
2+
Ca
Na+
AMPAR
Receptorkanalen reglerast ytterligare via
andra transmittorer som påverkar Gprotein kopplade receptorer
GLUTAMATE
NMDAR
Glycine
++
A
Pe mine
pti
de
++
G
2+
Ca
Na+ GPCR
NMDA receptorn - Mg2+ blocket
• Detta betraktas som
viktigt
i
många
sammanhang, t.ex när
två neuroners signaler
skall
sammanstråla
(konvergera) i samma
cell
och ”ge eld”
samtidigt ”coincidence
detection”.
Signal 1
Signal 2
Signal 4
Andra bindningställen på NMDA
receptorn
• Flera andra ligandbindningsställen finns på
och i NMDA-receptorn, exempelvis det för
polyaminer
• Många ligander som är kända
hallucinogener binder till det såkallade
kanalbindningsstället
Bindningsställen på NMDA receptorn
The NMDA receptor sites
glycine
kanal
bindningst
glutamate
Zn
PCP
Mg
2+
Polyamine
NMDA receptorns struktur
• NMDA Receptorn består av subenheter av NR1och NR2-typ.
• NR1-subenheter måste komma i kontakt med
någon av NR2-(A,B,C,D) subenheterna för att
skapa en funktionell kanal.
• NR2- subenheterna bestämmer affiniteten för
glycin, Mg2+ och droger.
NMDA receptorns funktioner
•
•
•
•
•
Snabb transmission
Neuronal utveckling
Inlärning och minne
Kontroll av andning och blodtryck
Sinnestransmission
Excitoxicitet
• NMDA receptorerna anses ha betydelse vid
såkallad excitoxicitet dvs vid neuronskada
läcker glutamat ut från celler och orsakar
stark icke-ändamålsenlig aktivering av
glutamatreceptorer som leder till ytterligare
cellskada
Excitoxicitet – Cellskada leder till frisättning
av glutamat som aktiverar glutamatreceptorer
Cell damage
Cell damage
GLUTAMATE
GLUTAMATE
GLUTAMATE
NMDAR
++
++
+
Ca2+ Na
AMPAR
Ytterligare skada och celldöd sker då Na+
flödar in i cellen och orsakar osmotisk skada
med celldöd som följd
Cell damage
Cell damage
GLUTAMATE
GLUTAMATE
GLUTAMATE
NMDAR
AMPAR
Ca2+ Na
Ca2+
2+
Ca
+
Na
+
+
Na
osmotic and chemical
damage
Stroke är en typisk situation vid vilken
excitoxicitet har en central betydelse i
patofysiologin.
En betydande komponent av
excitocicitet också vid
•
•
•
•
•
Parkinsons sjukdom
Huntingtons Chorea
Alzheimer sjukdom
Trauma
infektion etc
tabell 5: NMDA receptorernas farmakologi
agonister
antagonister
till NMDA site
antagonister
till gly site
antagonister
till kanalen
NMDA
cis-ACPD
AP5
CNQX
DNQX
HA966
Cl-kynureinat
MK801
PCP
ketamin
dextrofan
PCP står för fenylcyklidin, som är en typisk hallucinogen drog.
Ketamin är ett anaesteticum som används för barn och djur.
Nya farmaka har utvecklats för behandling av stroke etc. De
orskar dock obehagliga hallucinationer
AMPA och Kainatreceptorer
• Fungerar i princip som Nikotinreceptorer
• Samverkar ofta med NMDA receptorer i LTP och
excitoxicitet
• Är främst permeabla för Na+
• Via såkallad RNA editering av den såkallade QRN
sekvensen inne i kanalen uppstår även Ca2+ permebla
AMPA receptorunderenheter
Inhibition
GABA-RECEPTORN
• Transmittorn för GABA receptorn är aminosyran
aminobutyrat eller GABA.
• GABA receptorns effekt är inhibitorisk.
• Aktivering av GABA receptorn leder till att excitationen
hämmas.
• GABA receptorn fungerar som en broms om man antar att
exciterande receptorer fungerar som gaspedal
GABA-RECEPTORN
•
GABA bildas från glutamat via decarboxylering
Inhibitionen
• GABA- och glycin
receptorerna är kopplade
till Cl- kanal.
Ligand
• Na+ flödet via
excitatoriska receptorer
förmår inte depolarisera
cellen eftersom Cl-flödet
kompenserar för flödet av
positiva laddningar.
Na+
Cl-
+ + --
Ligand
Bindningställen på GABA receptorn
• Liksom NMDA receptorna har GABA receptorn
bindningställen för flera olika ligander. Många av
dessa har klinisk betydelse.
• Barbiturater används för induktion av anestesi
• Benzodiazepiner används som lugnande medel.
De fungerar genom att göra Cl- kanalen mera
känslig för GABAs verkan.
tabell 6: olika bindningsställen på GABA-receptorn
GABA/muscimol
stimulerande agonister
bicucullin
antagonist
benzodiazepiner
barbiturater
ökar på GABAs effect på Cl- kanalen
används som lugnande medel
binder sannolikt inne i jonkanalen och har en stimulerande
effekt på Cl- flödet
används som sömnmedel och vid anestesi
picrotoxin
blockerar jonkanaler
alkohol
stimulerar GABAs effekt på jonkanalen
Alkohol verkar via GABA receptorn
Bindningställen på GABA receptorn
Cl
Benzodiazepine
Picrotoxin
-
GABA
Muscimol
Barbiturates
Glycin-RECEPTORN
• Medan GABA är den
främsta inhibitoriska
transmittorn i hjärnan så
fungerar glycin som en
inhiberande transmiter i
ryggmärgen.
• Glycinreceptorerna
hämmas a det kända
toxinet Stryknin.
Glycin-RECEPTORN
• Medan GABA är den främsta
inhibitoriska transmittorn i hjärnan
så fungerar glycin som en
inhiberande transmiter i
ryggmärgen.
• Där reglerar Glycinfrisättningen
från nervterminaler motoriska
enheter
