Individuell läkemedelsbehandling, Mia von Euler

Individuell läkemedelsbehandling
Docent Mia von Euler
Neurolog och Klinisk Farmakolog
Karolinska Universitetssjukhuset
Läkemedelsbehandling måste anpassas
efter individuella faktorer
 Ålder
 Barn
 Gamla
 Kön
 Män
 Kvinnor
 Graviditet
 Amning
 Etnicitet
Mia von Euler
 Co-morbiditet
 Njursvikt
 Leversvikt
 Hjärtsvikt
 Andra läkemedel
 Interaktioner
 Biverkningar
 Livsstil
 Rökning
 Kost
 Följsamhet
27 april 2016
2
Farmakokinetik
Vad kroppen gör med läkemedlet
 Absorption
8
6
AUC
4
2
0
1
2
10
Concentration
 Gastrointestinal motilitet
påverkas av könshormoner – längre transittid
hos kvinnor generellt
 Kort tarm –risk för minskad absorption
 Distribution
 Metabolism
Concentration
10
3
4
5
6
Time
Tmax
t1/2
4
5
6
Time
7
8
9
7
8
9
Cmax
8
6
4
2
0
1
2
3
Hutson et al Gastroenterol. 1989;96:11-7.
Singer & Brandt Am J Gastroenterol 1991;86:1695-712.
Sadik et al Scand J Gastoenterol 2003;38:36-42.
Mearadji et al. Am J Gastroenterol 2001;96:2066-73.
Frezza et al. NEJM 1990;322:95-9.
Mia von Euler
27 april 2016
3
Gastric by-pass
• Minskad sönderdelning (mekanisk och
syrarelaterad)
• Minskad tid i tunntarm (duodenum)
• Minskat upptag av vissa läkemedel
• Takrolimus
• Cyklosporin
• Fenytoin
• Tyroxin
Farmakokinetik
Vad kroppen gör med läkemedlet
 Absorption
 Distribution
 Läkemedel som transporteras av Pgp:s har lägre biotillgänglighet hos
kvinnor
 Kvinnor har större andel kroppsfett och därmed högre Vd för lipofila
läkemedel
 Män har högre kroppsvikt och mer kroppsvätskor och därmed högre Vd för
hydrofila läkemedel
 Överviktiga: fettlösliga ämnen med stor fördelningsvolym – räkna med hela
kroppsvikten
 Överviktiga: vattenlösliga ämnen – lean body mass (dvs normalvikt i
förhållande till längd och kön) annars överskattas distributionsvolymen
 Metabolism
Mia von Euler
Nicolson et al TIPS 2009;31:108-14
27 april 2016
5
Farmakokinetik
 Första passage effekten: Metabolism i
levern minskar den del som når
systemcirkulationen - leversjukdom
 Gastrointestinalt alkoholdehydrogenas
aktivitet högre hos män =>
mer alkohol bryts ned i GI kanalen.
 CYP450
Mia von Euler
Concentration
 Absorption
 Distribution
 Metabolism
10
8
6
AUC
4
2
0
1
2
10
Concentration
Vad kroppen gör med läkemedlet
3
4
5
6
Time
Tmax
t1/2
4
5
6
Time
7
8
9
7
8
9
Cmax
8
6
4
2
0
1
2
3
Nicolson et al TIPS 2009;31:108-14
27 april 2016
6
CYP450 enzymer: kön, graviditet och hormoner
Kvinnor jmf
med män
Effekt av p-piller
Effekt av HRT
Effekt av
graviditet
CYP1A2
CYP2A6
CYP2B6
CYP2C9
CYP2C19
CYP2D6
?
=
*
=
CYP2E1
?
CYP3A4
Pgp
NAT2
=
(
)**
UGT
Mia von Euler
Franconi et al. Pharmacol Res 2007;55:81-95, Nicolson et al TIPS2009;31:108-14.
7
FDA NEWS RELEASE: Aug. 15, 2012
FDA warns of risk of death from codeine use in
some children following surgeries
Population
UM Genotypes/Phenotypes
(↑ Activity)
Prevalence %
(UM/Total n)
African/Ethiopian4
UM (active duplicate genes)
29% (35/122)
African American5, 6
UM (three duplicate genes)
3.4% (3/87)
6.5% (60/919)
Asian7, 8, 9
UM (active duplicate genes)
1.2% (5/400)
Caucasian5, 6
UM (three duplicate genes)
3.6% (33/919) 6.5% (18/275)
CYP2D6 * 2xN/UM
6.0% (17/283)
Hungarian11
UM (active duplicate genes)
1.9%
Northern European10, 12
UM (active duplicate genes)
1-2%
Greek10
Table 1. Prevalence of Ultra-rapid Metabolizers in Different Populations
UM = ultra-rapid metabolizer; CYP2D6 = cytochrome P450 2D6
Exempel på hur etnicitet påverkar CYP450
Yasuda, Zhang, Huang, Clin Pharmacol Therapeut. 2008
Mia von Euler
27 april 2016
9
Kost och livsstil
 Svält:
minskad proteinsyntes (albumin)
minskad läkemedelsmetabolism
 Grillat kött:
induceras CYP1A2
 Grapefruktjuice: hämmar CYP3A4
 Kalcium:
hämmar absorption av ex. tetracyklin,
kinoloner
 Rökning:
inducerar CYP1A2
ändrad proteinbindning
försämrad subkutant upptag
Farmakokinetik
Vad kroppen gör med läkemedlet
 Glomerular Filtration Rate (GFR) är
proportionell till kroppsvikten
 Kvinnor ca 10 % lägre GFR än män.
 Njurfunktionen påverkas av ålder
 Afroamerikaner (>50 %) har högre GFR
än andra amerikanska grupper och högre
än afroeuropéer.
Mia von Euler
Concentration
Absorption
Distribution
Metabolism
Elimination
8
6
AUC
4
2
0
1
2
10
Concentration




10
3
4
5
6
Time
Tmax
t1/2
4
5
6
Time
7
8
9
7
8
9
Cmax
8
6
4
2
0
1
2
3
Franconi et al. Pharmacol Res 2007;55:81-95,
Nicolson et al TIPS. 2009;31:108-14
Udler et al. J Am Soc Nephrol. 2015
Flamant et al. Am J Kidney Dis 2013
27 april 2016
11
Njurfunktion
Sjunker med 1 mL/min
per år hos vuxna
Viktjusterad GFR
Når max vid 6 mån
Mycket låg hos nyfödda
Ålder
12 Rätt dos
GFR
 GFR beräknas ofta med hjälp av fomler som Cockroft-Gault,
MDRD eller CKD-EPI.
 Formlerna beaktar:
 Kreatinin
 Ålder
 Kön
 vikt
 ibland etnicitet
Mia von Euler
27 april 2016
13
Läkemedel med renal eliminering




Minskat plasma-clearance
Ökad t1/2 och längre tid till steady state
Längre tid till - och från - effekt
Minskad proteinbindning
(obs! den fria aktiva fraktionen kan
vara oförändrad)
Dosjustering vid njursvikt
Dosjustera om >50% av elimineringen är renal OCH
njurfunktionen är sänkt >25%
 Minska dosen och/eller öka doseringsintervallet
Dosjustera inte
 Läkemedel som metaboliseras fullständigt i levern
 Läkemedel som oxideras eller konjugeras med glukuronsyra
Mia von Euler
27 april 2016
15
Dialys
 Läkemedelsomsättning vid dialys
är en vetenskap i sig.
 Elimination av enskild substans
viktigt att känna till
 Extrados efter dialys?
 När dosera?
Akut hepatit
Levern har stor reservkapacitet
Hepatit påverkar läkemedelsmetabolismen i liten
utsträckning, utom i fulminanta fall
Hepatitvektorer
Levercirrhos ger:
 Minskad mängd leverenzymer
 Minskad produktion av
plasmaproteiner
 Ökad känslighet för CNS-hämmande
läkemedel (vid leverencefalopati)
 Minskat blodflöde genom levern
(shuntning)
Shuntning
 Ger minskad första-passagemetabolism för, vilket ökar
biotillgängligheten för läkemedel
med stor sådan
Ex: morfins biotillgänglighet kan öka
från 30 till 100 procent
Läkemedelsanvändning vid allvarligare
leversjukdom





Undvik läkemedel med risk för levertoxicitet
Välj om möjligt läkemedel som utsöndras renalt
Dosera läkemedel med CNS effekter försiktigt
Börja med små doser
Följ lab. värden och, om möjligt,
läkemedelkoncentrationer
Farmakokinetik och hjärtsvikt




Minskat blodflöde i lever, njure, tarm och perifer vävnad
Ofta minskad oxygenering i levern
Nedsatt tarmmotilitet => fördröjd absorption
Om ödem - ökar distributionsvolymen för hydrofila läkemedel
med liten distributionsvolym
Brodin Läkartidningen 2007
Farmakodynamik
 Vad läkemedlet gör med kroppen
 Verkningsmekanismer oftast lika mellan kvinnor och män
 Koncentration-effekt /bieffekt vanligen lika men kan skilja
 Skillnader i receptor-täthet, -bindning och –affinitet kan
förekomma vid olika åldrar, etnicitet
 Hormonella interaktioner
Wu et al. Clin Sci (Lond). 2014;126(6):441-9
Flather et al. Lancet 2000;355:1575-81
Bano et al. J Coll Phys. Surg Pak 2004;14:161-5
Mia von Euler
27 april 2016
22
Hormoner påverkar farmakodynamik
Hormoner kan påverka risken för QT förlängning
 Försöksdjur som behandlas med estradiol har mer
aktionspotentialförlängning än de som behandlas med
dihydrotestosteron.


Hara et al J Pharmacol Exp Ther. 1998;285:1068-72.
Arya et al. J Cardiovasc electrohysiol. 2005;16:525-7.
 Kvinnor har längre QT-tid än män.
 Kvinnor har högre risk för kammararytmi av typ Torsade de Point
 Kvinnor har större risk för QT-förlängning i ovulatorisk fas i
menscykeln.

Mia von Euler
Rodriguez et al. JAMA 2001;285:1322-26.
27 april 2016
23
Genetiskt ökad risk för QT förlängning
 Manliga LQT 3 patienter har högre risk än kvinnliga
 Kvinnliga LQT 2 patienter har högre risk än manliga
 Hos LQT 1 patienter har män högre risk före puberteten och
kvinnor efter
 Risk för Torsade de Pointes är högre hos kvinnor
Rane & Patton. Curr Cardiol Rep. 2015
Mia von Euler
27 april 2016
24
Ålder
Mia von Euler
27 april 2016
25
Barn








Läkemedelsmetabolism skiljer sig mellan olika åldrar
Ingen linjär utveckling från födelsen
Skillnader på receptornivå?
Dosen måste ständigt ändras och anpassas till barnets ålder
och mognadsgrad
Nyfödda omogna njurar och lever
Små barn (1-2 år) har högre levermetabolism än vuxna
- större lever i förhållande till sin kropp
Lever- och njurfunktion hos 1-2 åringar är relaterat till kroppsyta
(mg/m2)
Kroppen består av mer vatten än hos äldre
Läkemedelsfördelning och ålder
Äldre
Sämre njurfunktion – GFR minskar med 1ml/år
Mindre kroppsvatten än yngre
CYP-aktivitet kan ändras
Mindre reservkapacitet
Ökad känslighet för vissa preparat t.ex. antikolinergika och CNS
verkande läkemedel
 Ökad risk för biverkningar
 Co-morbiditet
 Andra sjukdomar
 Interaktioner
 Risk biverkningar
 Få studier gjorda i riktigt gamla – dålig evidens för behandling





Mia von Euler
27 april 2016
28
Graviditet
 Teratogenicitet
 http://www.janusinfo.se/Beslutsstod/Lakemedel-och-fosterpaverkan/
 Påverkan på barnet
 Ex höga valproatdoser och sänkt IQ
 Utsättningseffekt vid förlossning
 Ex. SSRI, bensodiazepiner
 Behandlingsrisk-vinst
 Ändrad distributionsvolym under
graviditet för vissa läkemedel kräver
dosjustering
 Lamotrigin
 Amoxicillin
Mia von Euler
27 april 2016
29
Amning





Övergång i bröstmjölk
Dos för barnet
Effekt på barnet
Behandling av mamman – amningsvinst –risk för barnet
http://www.janusinfo.se/Beslutsstod/Lakemedel-amning/
1
2
3
Förenligt med amning
Särskilda överväganden och/eller med förbehåll
Amning avrådes
Mia von Euler
27 april 2016
30
Biverkningar – kön och ålder
 Läkemedelsbiverkningar är vanligare hos kvinnor.
 Lazarou et al. JAMA 1998; 279:1200–1205
 von Euler et al. Pharmacol and Drug Saf. 2006;15:179-84.





Mia von Euler
Läkemedelsbiverkan var huvudorsak för inläggning i 11% på AVA.
Fler kvinnor än män
Äldre och mer polyfarmaci
Läkemedelsinteraktion hos 22%
Typ A biverkningar i 89%
27 april 2016
31
Biverkningar och etnicitet
 HAN-kineser och karbamazepin
 Vanligt med HLA B*1502 och då mycket hög risk för StevenJohnson syndrom (toxisk epidermal nekrolys)
 Förekomst i sydostasien (ej Japan) 2-22 %
 Förekomst hos japaner <0.3 %
 Förekomst hos européer 0-1 %
Om karbamazepin ska användas hos
sydostasiat – screena för förekomst av
HLA B*1502! (remiss till immunologen)
Mia von Euler
27 april 2016
32
Läkemedelsanvändning: kön och ålder
 Kvinnor använder mer läkemedel förutom i de yngsta och äldsta
åldrarna även om p-piller exkluderas
Mia von Euler
27 april 2016
33
Vårdsökande
 Barn och gamla söker ungefär lika mycket
 Kvinnliga patienter söker oftare än manliga, ffa i åldern 16-60 år.


Wang et al BMJ Open 2013;3:e003320
Hippsley-Cox et al. 2009
 Manliga patienter söker ofta vård senare i sjukdomsförloppet.
 Flera maligna sjukdomar diagnosticeras senare hos män i UK.
 Män >50 år har dubbelt så stor risk som kvinnor att ha
odiagnosticerad diabetes mellitus II i UK.

Mia von Euler
Banks & Baker. Trends in Urol Men´s Health. 2013.
27 april 2016
34
Janusinfo.se
 Graviditet
 http://www.janusinfo.se/Beslutsstod/Lakemedel-och-fosterpaverkan/
 Amning
 http://www.janusinfo.se/Beslutsstod/Lakemedel-amning/
 Kön och genus
 http://www.janusinfo.se/Beslutsstod/Genus/
 Njurfunktion
 http://njuren.sll.se/
2016-04-27
Janus
Projekt Genus på
Mia von Euler
27 april 2016
37